CN111471022A - 磺胺间甲氧嘧啶钠晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅰ、晶型Ⅱ及其制备方法。晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱在2θ为7.28°±0.2、8.02°±0.2、9.82°±0.2、19.22°±0.2、21.94°±0.2、22.32°±0.2、25.96°±0.2、29.12°±0.2处有特征峰。晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图谱在2θ为8.18°±0.2、12.98°±0.2、14.32°±0.2、16.46°±0.2、23.60°±0.2、24.82°±0.2、26.10°±0.2处有特征峰。本发明公开的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ的性质稳定，不易引湿，制备工艺简单、成本低。

Description

磺胺间甲氧嘧啶钠晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药、化学工程结晶技术领域，具体涉及磺胺间甲氧嘧啶钠晶型及其制备方法。

背景技术

磺胺类药物属于人工合成的对氨基苯磺酰胺类衍生物，最早发现是在1935年，因其抗菌谱广，使用广泛，是畜牧及水产养殖中重要的抗感染类药物，其作用机理是通过干扰细菌叶酸的代谢而抑制其生长繁殖。磺胺间甲氧嘧啶对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有较强抑制作用，细菌产生耐药性较慢。主要用于敏感菌、弓形体、附红细胞体所引起的各种疾病(如链球菌病、高热病、附红细胞体病、副猪嗜血杆菌病、弓形虫病、猪水肿病、传染性胸膜肺炎、巴氏杆菌性肺炎等)及其混合感染。在预防动物细菌感染和抗菌作用药物中效果最为显著。

对于药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化学性质，而这些理化性能直接决定了药品的使用效果。比如现有技术方法获得的磺胺间甲氧嘧啶钠吸湿性大，在常温储存的温度范围内，湿度变化幅度大，固体状态不理想，长时间放置或做成粉剂易结块，不易储存，给生产企业和用户带来经济损失的同时，结块后作为废弃物在后期处理过程中还会造成能源消耗、环境污染。

因此，提供一种具有不易吸湿、稳定性好、易于存储的磺胺间甲氧嘧啶钠原料是兽药领域急需解决的一大问题。

发明内容

本发明旨在克服现有技术中存在的缺陷，提供了磺胺间甲氧嘧啶钠优势晶型及其制备方法。

本发明所述磺胺间甲氧嘧啶钠的晶型，包括晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。

所述磺胺间甲氧嘧啶钠的晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱显示，该晶型在2θ为7.28°、8.02°、9.82°、19.22°、21.94°、22.32°、25.96°、29.12°(±0.2)处有特征峰。

所述磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

所述磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅰ的制备方法包括如下步骤：

(1)将磺胺-6-甲氧嘧啶加入到70～80℃的10％氢氧化钠水溶液中，降温至50～60℃恒温搅拌1h；

(2)向步骤(1)溶液中加入活性炭搅拌脱色0.5h，过滤，滤液中加入有机溶剂，降温至0～5℃保温2～4h，过滤，所得固体经60～65℃减压干燥得到晶型Ⅰ。

步骤(1)所述磺胺-6-甲氧嘧啶与氢氧化钠水溶液的质量体积比为1:1.2～1.6(g:ml)。

步骤(2)所述活性炭的加入量为磺胺-6-甲氧嘧啶质量的0.4～0.6％。

步骤(2)所述有机溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃与磺胺-6-甲氧嘧啶的体积质量比为2～5:1(ml:g)。

所述磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图谱显示，该晶型在2θ为8.18°、12.98°、14.32°、16.46°、23.60°、24.82°、26.10°(±0.2)处有特征峰。

所述磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。

所述磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ的制备方法是依据超临界流体技术和结晶技术原理进行，首先制备磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液，然后利用超临界流体技术去除有机溶剂，通过调节压力和温度，在结晶池中对磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液进行结晶分离，具体操作步骤如下：

(1)制备磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液：将磺胺-6-甲氧嘧啶加入到70℃的20％氢氧化钠水溶液中，60℃恒温搅拌1h，加入活性炭搅拌脱色0.5h，经过滤后，在滤液中加入有机溶剂制得。

(2)超临界萃取：将磺胺间甲氧嘧啶钠溶液混合溶液加入萃取池中，通入CO₂流体至10～30Mpa，温度提升至40～60℃，搅拌，并保持压力和温度5～20分钟。

(3)调节高压泵至结晶池内压力为1～10Mpa，温度20～30℃，保持此压力和温度15～40分钟。

(4)待系统降温后，通过减压干燥，得到磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ。

步骤(1)中所述有机溶剂为在超临界CO₂流体中的分配系数大于磺胺间甲氧嘧啶钠分配系数的溶剂，选自醇溶剂或酮溶剂。醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种，酮溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁酮中的一种或几种。所述加入的有机溶剂与磺胺-6-甲氧嘧啶固体的体积质量比为2:1～3:1(ml:g)。

步骤(1)中所述磺胺-6-甲氧嘧啶与氢氧化钠水溶液的质量体积比为1:0.5～1(g:ml)。所述活性炭的加入量为磺胺-6-甲氧嘧啶质量的0.4～0.6％。

有益效果：

本发明工艺简单，产生的废液少，环保，且制备得到的磺胺间甲氧嘧啶钠晶型不易吸湿，稳定性好，60℃下放置30天，晶型无变化。

附图说明

图1本发明晶型Ⅰ的X射线衍射图；

图2本发明晶型Ⅱ的X射线衍射图；

图3本发明晶型Ⅰ60℃加速试验XRD对比图谱；

图4本发明晶型Ⅱ60℃加速试验XRD对比图谱。

具体实施方式

以下将通过实施例方式，对上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明内容所实现的技术均属于范围内。

实施例1

将50g磺胺-6-甲氧嘧啶加入70℃的10％氢氧化钠水溶液70ml中，降温至50℃恒温搅拌1h，加入活性炭0.25g搅拌脱色0.5h，经过滤后，滤液中加入四氢呋喃100ml，降温至0～5℃保温2h，过滤得固体，60℃减压干燥，得到晶型Ⅰ。

实施例2

将50g磺胺-6-甲氧嘧啶加入80℃的10％氢氧化钠水溶液80ml中，降温至60℃恒温搅拌1h，加入活性炭0.2g搅拌脱色0.5h，经过滤后，滤液中加入四氢呋喃150ml，降温至0～5℃保温3h，过滤得固体，65℃减压干燥，得到晶型Ⅰ。

实施例3

将50g磺胺-6-甲氧嘧啶加入80℃的10％氢氧化钠水溶液70ml中，降温至60℃恒温搅拌1h，加入活性炭0.3g搅拌脱色0.5h，经过滤后，滤液中加入四氢呋喃250ml，降温至0～5℃保温4h，过滤得固体，60℃减压干燥，得到晶型Ⅰ。

实施例4

(1)将100g磺胺-6-甲氧嘧啶加入70℃的20％氢氧化钠水溶液75ml，60℃恒温搅拌1h，加入活性炭0.5g搅拌脱色0.5h，经过滤后，在滤液中加入200ml甲醇制得。

(2)将磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液加入萃取池中，温度升至40℃，通入CO₂流体至10Mpa，持续搅拌并维持此压力和温度15分钟。

(3)调节高压泵至结晶池内压力为5Mpa，温度20℃，保持此压力和温度30分钟。

(4)系统卸压后，经减压干燥，得磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ。

实施例5

(1)将100g磺胺-6-甲氧嘧啶加入70℃的20％氢氧化钠水溶液75ml，60℃恒温搅拌1h，加入0.5g活性炭搅拌脱色0.5h，经过滤后，在滤液中加入200ml乙醇制得。

(2)将磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液加入萃取池中，温度升至60℃，通入CO₂流体至30Mpa，持续搅拌并维持此压力和温度5分钟。

(3)调节高压泵至结晶池内压力为1Mpa，温度25℃，保持此压力和温度40分钟。

(4)系统卸压后，经减压干燥，得磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ。

实施例6

(1)将100g磺胺-6-甲氧嘧啶加入70℃的20％氢氧化钠水溶液75ml，60℃恒温搅拌1h，加入0.5g活性炭搅拌脱色0.5h，经过滤后，在滤液中加入250ml丙酮制得。

(2)将磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液加入萃取池中，温度升至50℃，通入CO₂流体至20Mpa，持续搅拌并维持此压力和温度10分钟。

(3)调节高压泵至结晶池内压力为10Mpa，温度30℃，保持此压力和温度15分钟。

(4)系统卸压后，经减压干燥，得磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ。

实施例7

(1)将100g磺胺-6-甲氧嘧啶加入70℃的20％氢氧化钠水溶液75ml，60℃恒温搅拌1h，加入0.5g活性炭搅拌脱色0.5h，经过滤后，在滤液中加入300ml甲基异丁酮制得。

(2)将磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液加入萃取池中，温度升至40℃，通入CO₂流体至15Mpa，持续搅拌并维持此压力和温度20分钟。

(3)调节高压泵至结晶池内压力为5Mpa，温度20℃，保持此压力和温度20分钟。

(4)系统卸压后，经减压干燥，得磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ。

实施例8

(1)将100g磺胺-6-甲氧嘧啶加入70℃的20％氢氧化钠水溶液75ml，60℃恒温搅拌1h，加入0.5g活性炭搅拌脱色0.5h，经过滤后，在滤液中加入300ml异丙醇制得。

(2)将磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液加入萃取池中，温度升至50℃，通入CO₂流体至20Mpa，持续搅拌并维持此压力和温度15分钟。

(3)调节高压泵至结晶池内压力为6Mpa，温度20℃，保持此压力和温度25分钟。

(4)系统卸压后，经减压干燥，得磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ。

按以上实施例均能得到相应晶型结构物质，优选实施例1和实施例7。

实施例9药物引湿性

药物引湿性实验，依据药典《药物引湿性试验指导原则》，将实施例1-7得到的晶型进行引湿性实验，采用人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)，精密称重，样品平铺于称量瓶内，供试品厚度为1mm，将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24h，计算增重百分率。结果如表1。

表1引湿性检测

产品	增重百分率(％)
		实施例1	0.18
实施例2	0.20
		实施例3	0.19
实施例4	0.17
		实施例5	0.17
实施例6	0.16
		实施例7	0.16
实施例8	0.17

实施例10加速稳定性

将实施例1和实施例7制备的晶体放置60℃恒温箱中，放置30天，取出后进行X射线粉末衍射，各自特征峰未发生变化，X射线衍射图如图3(实施例1晶体)和图4(实施例7晶体)所示。此外，放置前后活性成分含量均无变化，结果如表2。

表2 60℃加速稳定性试验

样品	加速前含量	加速后含量
			实施例1	99.8％	99.8％
实施例7	99.9％	99.8％

Claims (10)

1.一种磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅰ，其特征在于，所述晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱在2θ为7.28°±0.2、8.02°±0.2、9.82°±0.2、19.22°±0.2、21.94°±0.2、22.32°±0.2、25.96°±0.2、29.12°±0.2处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅰ，其特征在于，所述晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱如图1所示。

3.一种如权利要求1或2所述的磺胺间甲氧嘧啶钠的晶型Ⅰ的制备方法，具体步骤如下：(1)将磺胺-6-甲氧嘧啶加入到70～80℃的10％氢氧化钠水溶液中，50～60℃恒温搅拌1h；(2)向步骤(1)溶液中加入活性炭搅拌脱色0.5h，过滤，滤液中加入有机溶剂，降温至0～5℃保温2～4h，过滤，所得固体经60～65℃减压干燥，得到晶型Ⅰ。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述磺胺-6-甲氧嘧啶与氢氧化钠水溶液的质量体积比为1:1.2～1.6；步骤(2)中所述活性炭的加入量为磺胺-6-甲氧嘧啶质量的0.4～0.6％。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃与磺胺-6-甲氧嘧啶的体积质量比为2～5:1。

6.一种磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ，其特征在于，所述晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图谱在2θ为8.18°±0.2、12.98°±0.2、14.32°±0.2、16.46°±0.2、23.60°±0.2、24.82°±0.2、26.10°±0.2处有特征峰。

7.根据权利要求6所述的磺胺间甲氧嘧啶钠的晶型Ⅱ，其特征在于，所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。

8.一种如权利要求6或7所述的磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于，采用超临界流体技术制备，具体步骤如下：

(1)将磺胺-6-甲氧嘧啶加入到70℃的20％氢氧化钠水溶液中，60℃恒温搅拌1h，加入活性炭搅拌脱色0.5h，过滤后，在滤液中加入有机溶剂，得到磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液；

(2)将磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液加入萃取池中进行萃取，通入CO₂流体至一定压力，升温，搅拌，并保持压力和温度一定时间；

(3)调节高压泵至结晶池内压力和温度，保持一定时间；

(4)待系统降温后，减压干燥，得到此磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂选自醇溶剂或酮溶剂，为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁酮中的一种或几种；所述加入的有机溶剂与磺胺间甲氧嘧啶钠固体的体积质量比为2:1～3:1。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述超临界流体技术制备中对磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液进行结晶分离的反应条件为：步骤(2)中萃取压力为10～30Mpa，温度为40～60℃，时间为5～20分钟；步骤(3)中结晶压力为1～10Mpa，结晶温度20～30℃，结晶时间15～40分钟。

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