CN111471022B - 磺胺间甲氧嘧啶钠晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅰ、晶型Ⅱ及其制备方法。晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱在2θ为7.28°±0.2、8.02°±0.2、9.82°±0.2、19.22°±0.2、21.94°±0.2、22.32°±0.2、25.96°±0.2、29.12°±0.2处有特征峰。晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图谱在2θ为8.18°±0.2、12.98°±0.2、14.32°±0.2、16.46°±0.2、23.60°±0.2、24.82°±0.2、26.10°±0.2处有特征峰。本发明公开的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ的性质稳定，不易引湿，制备工艺简单、成本低。
Description
技术领域
本发明属于兽药、化学工程结晶技术领域，具体涉及磺胺间甲氧嘧啶钠晶型及其制备方法。
背景技术
磺胺类药物属于人工合成的对氨基苯磺酰胺类衍生物，最早发现是在1935年，因其抗菌谱广，使用广泛，是畜牧及水产养殖中重要的抗感染类药物，其作用机理是通过干扰细菌叶酸的代谢而抑制其生长繁殖。磺胺间甲氧嘧啶对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有较强抑制作用，细菌产生耐药性较慢。主要用于敏感菌、弓形体、附红细胞体所引起的各种疾病(如链球菌病、高热病、附红细胞体病、副猪嗜血杆菌病、弓形虫病、猪水肿病、传染性胸膜肺炎、巴氏杆菌性肺炎等)及其混合感染。在预防动物细菌感染和抗菌作用药物中效果最为显著。
对于药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化学性质，而这些理化性能直接决定了药品的使用效果。比如现有技术方法获得的磺胺间甲氧嘧啶钠吸湿性大，在常温储存的温度范围内，湿度变化幅度大，固体状态不理想，长时间放置或做成粉剂易结块，不易储存，给生产企业和用户带来经济损失的同时，结块后作为废弃物在后期处理过程中还会造成能源消耗、环境污染。
因此，提供一种具有不易吸湿、稳定性好、易于存储的磺胺间甲氧嘧啶钠原料是兽药领域急需解决的一大问题。
发明内容
本发明旨在克服现有技术中存在的缺陷，提供了磺胺间甲氧嘧啶钠优势晶型及其制备方法。
本发明所述磺胺间甲氧嘧啶钠的晶型，包括晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。
所述磺胺间甲氧嘧啶钠的晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱显示，该晶型在2θ为7.28°、8.02°、9.82°、19.22°、21.94°、22.32°、25.96°、29.12°(±0.2)处有特征峰。
所述磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
所述磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅰ的制备方法包括如下步骤：
(1)将磺胺-6-甲氧嘧啶加入到70～80℃的10％氢氧化钠水溶液中，降温至50～60℃恒温搅拌1h；
(2)向步骤(1)溶液中加入活性炭搅拌脱色0.5h，过滤，滤液中加入有机溶剂，降温至0～5℃保温2～4h，过滤，所得固体经60～65℃减压干燥得到晶型Ⅰ。
步骤(1)所述磺胺-6-甲氧嘧啶与氢氧化钠水溶液的质量体积比为1:1.2～1.6(g:ml)。
步骤(2)所述活性炭的加入量为磺胺-6-甲氧嘧啶质量的0.4～0.6％。
步骤(2)所述有机溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃与磺胺-6-甲氧嘧啶的体积质量比为2～5:1(ml:g)。
所述磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图谱显示，该晶型在2θ为8.18°、12.98°、14.32°、16.46°、23.60°、24.82°、26.10°(±0.2)处有特征峰。
所述磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
所述磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ的制备方法是依据超临界流体技术和结晶技术原理进行，首先制备磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液，然后利用超临界流体技术去除有机溶剂，通过调节压力和温度，在结晶池中对磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液进行结晶分离，具体操作步骤如下：
(1)制备磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液：将磺胺-6-甲氧嘧啶加入到70℃的20％氢氧化钠水溶液中，60℃恒温搅拌1h，加入活性炭搅拌脱色0.5h，经过滤后，在滤液中加入有机溶剂制得。
(2)超临界萃取：将磺胺间甲氧嘧啶钠溶液混合溶液加入萃取池中，通入CO2流体至10～30Mpa，温度提升至40～60℃，搅拌，并保持压力和温度5～20分钟。
(3)调节高压泵至结晶池内压力为1～10Mpa，温度20～30℃，保持此压力和温度15～40分钟。
(4)待系统降温后，通过减压干燥，得到磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ。
步骤(1)中所述有机溶剂为在超临界CO2流体中的分配系数大于磺胺间甲氧嘧啶钠分配系数的溶剂，选自醇溶剂或酮溶剂。醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种，酮溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁酮中的一种或几种。所述加入的有机溶剂与磺胺-6-甲氧嘧啶固体的体积质量比为2:1～3:1(ml:g)。
步骤(1)中所述磺胺-6-甲氧嘧啶与氢氧化钠水溶液的质量体积比为1:0.5～1(g:ml)。所述活性炭的加入量为磺胺-6-甲氧嘧啶质量的0.4～0.6％。
有益效果：
本发明工艺简单，产生的废液少，环保，且制备得到的磺胺间甲氧嘧啶钠晶型不易吸湿，稳定性好，60℃下放置30天，晶型无变化。
附图说明
图1本发明晶型Ⅰ的X射线衍射图；
图2本发明晶型Ⅱ的X射线衍射图；
图3本发明晶型Ⅰ60℃加速试验XRD对比图谱；
图4本发明晶型Ⅱ60℃加速试验XRD对比图谱。
具体实施方式
以下将通过实施例方式，对上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明内容所实现的技术均属于范围内。
实施例1
将50g磺胺-6-甲氧嘧啶加入70℃的10％氢氧化钠水溶液70ml中，降温至50℃恒温搅拌1h，加入活性炭0.25g搅拌脱色0.5h，经过滤后，滤液中加入四氢呋喃100ml，降温至0～5℃保温2h，过滤得固体，60℃减压干燥，得到晶型Ⅰ。
实施例2
将50g磺胺-6-甲氧嘧啶加入80℃的10％氢氧化钠水溶液80ml中，降温至60℃恒温搅拌1h，加入活性炭0.2g搅拌脱色0.5h，经过滤后，滤液中加入四氢呋喃150ml，降温至0～5℃保温3h，过滤得固体，65℃减压干燥，得到晶型Ⅰ。
实施例3
将50g磺胺-6-甲氧嘧啶加入80℃的10％氢氧化钠水溶液70ml中，降温至60℃恒温搅拌1h，加入活性炭0.3g搅拌脱色0.5h，经过滤后，滤液中加入四氢呋喃250ml，降温至0～5℃保温4h，过滤得固体，60℃减压干燥，得到晶型Ⅰ。
实施例4
(1)将100g磺胺-6-甲氧嘧啶加入70℃的20％氢氧化钠水溶液75ml，60℃恒温搅拌1h，加入活性炭0.5g搅拌脱色0.5h，经过滤后，在滤液中加入200ml甲醇制得。
(2)将磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液加入萃取池中，温度升至40℃，通入CO2流体至10Mpa，持续搅拌并维持此压力和温度15分钟。
(3)调节高压泵至结晶池内压力为5Mpa，温度20℃，保持此压力和温度30分钟。
(4)系统卸压后，经减压干燥，得磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ。
实施例5
(1)将100g磺胺-6-甲氧嘧啶加入70℃的20％氢氧化钠水溶液75ml，60℃恒温搅拌1h，加入0.5g活性炭搅拌脱色0.5h，经过滤后，在滤液中加入200ml乙醇制得。
(2)将磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液加入萃取池中，温度升至60℃，通入CO2流体至30Mpa，持续搅拌并维持此压力和温度5分钟。
(3)调节高压泵至结晶池内压力为1Mpa，温度25℃，保持此压力和温度40分钟。
(4)系统卸压后，经减压干燥，得磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ。
实施例6
(1)将100g磺胺-6-甲氧嘧啶加入70℃的20％氢氧化钠水溶液75ml，60℃恒温搅拌1h，加入0.5g活性炭搅拌脱色0.5h，经过滤后，在滤液中加入250ml丙酮制得。
(2)将磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液加入萃取池中，温度升至50℃，通入CO2流体至20Mpa，持续搅拌并维持此压力和温度10分钟。
(3)调节高压泵至结晶池内压力为10Mpa，温度30℃，保持此压力和温度15分钟。
(4)系统卸压后，经减压干燥，得磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ。
实施例7
(1)将100g磺胺-6-甲氧嘧啶加入70℃的20％氢氧化钠水溶液75ml，60℃恒温搅拌1h，加入0.5g活性炭搅拌脱色0.5h，经过滤后，在滤液中加入300ml甲基异丁酮制得。
(2)将磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液加入萃取池中，温度升至40℃，通入CO2流体至15Mpa，持续搅拌并维持此压力和温度20分钟。
(3)调节高压泵至结晶池内压力为5Mpa，温度20℃，保持此压力和温度20分钟。
(4)系统卸压后，经减压干燥，得磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ。
实施例8
(1)将100g磺胺-6-甲氧嘧啶加入70℃的20％氢氧化钠水溶液75ml，60℃恒温搅拌1h，加入0.5g活性炭搅拌脱色0.5h，经过滤后，在滤液中加入300ml异丙醇制得。
(2)将磺胺间甲氧嘧啶钠混合溶液加入萃取池中，温度升至50℃，通入CO2流体至20Mpa，持续搅拌并维持此压力和温度15分钟。
(3)调节高压泵至结晶池内压力为6Mpa，温度20℃，保持此压力和温度25分钟。
(4)系统卸压后，经减压干燥，得磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅱ。
按以上实施例均能得到相应晶型结构物质，优选实施例1和实施例7。
实施例9药物引湿性
药物引湿性实验，依据药典《药物引湿性试验指导原则》，将实施例1-7得到的晶型进行引湿性实验，采用人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)，精密称重，样品平铺于称量瓶内，供试品厚度为1mm，将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24h，计算增重百分率。结果如表1。
表1引湿性检测
| 产品 | 增重百分率(％) |
| 实施例1 | 0.18 |
| 实施例2 | 0.20 |
| 实施例3 | 0.19 |
| 实施例4 | 0.17 |
| 实施例5 | 0.17 |
| 实施例6 | 0.16 |
| 实施例7 | 0.16 |
| 实施例8 | 0.17 |
实施例10加速稳定性
将实施例1和实施例7制备的晶体放置60℃恒温箱中，放置30天，取出后进行X射线粉末衍射，各自特征峰未发生变化，X射线衍射图如图3(实施例1晶体)和图4(实施例7晶体)所示。此外，放置前后活性成分含量均无变化，结果如表2。
表2 60℃加速稳定性试验
| 样品 | 加速前含量 | 加速后含量 |
| 实施例1 | 99.8％ | 99.8％ |
| 实施例7 | 99.9％ | 99.8％ |
Claims (3)
1.一种磺胺间甲氧嘧啶钠晶型Ⅰ，其特征在于，所述晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
2.一种如权利要求1所述的磺胺间甲氧嘧啶钠的晶型Ⅰ的制备方法，具体步骤如下：(1)将磺胺-6-甲氧嘧啶加入到70～80℃的10％氢氧化钠水溶液中，50～60℃恒温搅拌1h；(2)向步骤(1)溶液中加入活性炭搅拌脱色0.5h，过滤，滤液中加入有机溶剂，降温至0～5℃保温2～4h，过滤，所得固体经60～65℃减压干燥，得到晶型Ⅰ，其中，步骤(2)中所述有机溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃与磺胺-6-甲氧嘧啶的体积质量比为2～5:1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述磺胺-6-甲氧嘧啶与氢氧化钠水溶液的质量体积比为1:1.2～1.6；步骤(2)中所述活性炭的加入量为磺胺-6-甲氧嘧啶质量的0.4～0.6％。
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