CN108546236B - 一种门冬氨酸钾晶体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种门冬氨酸钾晶体的制备方法，步骤如下：1）向反应容器中加入相对门冬氨酸质量0.25倍的纯水，搅拌状态下加入门冬氨酸和碳酸钾，制备门冬氨酸钾水溶液；2）待反应澄清后，用碳酸钾调pH值至6.5～6.8；3）向所得的溶液中加入药用活性炭脱色过滤；4）向滤液加入有机溶剂；5）控制析晶温度在0～20℃冷却析晶析晶8～12小时，滤饼再真空干燥即得产品。本发明是通过用0.25倍的纯水（相对门冬氨酸质量）为反应溶剂，以此减少大量的废水排放；其次通过控制结晶温度来降低能耗；合理地使用异丙醇、正丁醇、甲基异丁酮等溶剂获得更稳定存放的门冬氨酸钾成品；整个晶体制备过程操作简单、成本能耗低，产品易保存，非常适合工业化生产。

Description

一种门冬氨酸钾晶体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种晶体的制备方法，尤其涉及一种门冬氨酸钾晶体的制备方法。
背景技术
门冬氨酸钾分子式为C4H6KNO4·1/2H2O，分子量为180.20，分子结构式为
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门冬氨酸钾为电解质补充药，钾是细胞内的主要阳离子，其浓度为150～160mmol/L。机体主要依靠细胞膜上的Na+-K+ATP酶来维持细胞内外的K+、Na+浓度差。体内的酸碱平衡状态对钾代谢有影响，如酸中毒时H+进入细胞内，为了维持细胞内外的电位差，K+释出到细胞外，引起或加重高钾血症。而代谢紊乱也会引起酸碱平衡，正常的细胞内外钾离子及浓度差与细胞的某些功能有着密切的关系，如碳水化合物的代谢、糖原贮存和蛋白质代谢、神经、肌肉包括心肌的兴奋性和传导性等；门冬氨酸是草酰乙酸前体，在三羧酸循环中起重要作用，并参与鸟氨酸循环，使NH3和CO2生成尿素；门冬氨酸对细胞的亲和力很强，可作为钾离子的载体并为其提供能量，使其重返细胞内，提高细胞内钾离子浓度。目前门冬氨酸钾在临床上主要用于：各种原因引起的低钾血症；低钾血症引起的周期性四肢麻痹；洋地黄中毒引起的心率失常。
文献报道的门冬氨酸钾结晶的方法有以下两种：
中国专利CN103130669A 公开报道了一种门冬氨酸钾的制备方法，具体内容：于水中加入处方量的氢氧化钾，搅拌下加入L-门冬氨酸，加热使其反应，经过一次活性炭和两次滤膜的三级过滤，向滤液中加入有机溶剂乙醇或丙酮，控制其析晶温度是在-30～-20℃下冷却析晶，过滤、并取滤饼沸腾干燥得产品。此方法产生的费水量较大，而且能耗较高，成本较高，不利于工业化生产。
中国专利CN101234992A 公开报道了一种门冬氨酸钾的制备方法，具体内容：于水中加入处方量的氢氧化钾，搅拌下加入L-门冬氨酸，加热使其反应，过滤，滤液浓缩近干，搅拌下加入到-20～0℃的无水乙醇中，静置，过滤，取固体干燥得产品。此方法产生的费水量较大，而且能耗较高，成本较高，操作时间过长，不利于工业化生产。
综上，现有的这些门冬氨酸钾制备方法不仅三废、能耗和成本较高，而且所得门冬氨酸钾成品极易吸潮，保存条件非常苛刻。
发明内容
本发明的目的是提供一种门冬氨酸钾晶体的制备方法，解决传统门冬氨酸钾制备方法产生的费水量较大的问题。
为了达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供一种门冬氨酸钾晶体的制备方法，具体包括以下步骤：1）向反应容器中加入相对门冬氨酸质量0.25倍的纯水，搅拌状态下加入门冬氨酸和碳酸钾，进行反应，制备门冬氨酸钾水溶液；
2）待所述步骤1）中的反应澄清后，用的碳酸钾调pH值至6.5～6.8；
3）向所述步骤2）溶液中加入药用活性炭脱色，过滤；
4）向所述步骤3）中加入有机溶剂；
5）将所述步骤4）控制析晶温度在0～20℃冷却析晶，过滤，滤饼真空干燥，即得产品。
优选地，所述步骤1）中门冬氨酸与碳酸钾的摩尔比为1︰0.5。
优选地，所述步骤1）在20～25℃下向反应容器中加入纯水，搅拌状态下加入门冬氨酸，反应容器内温度升至50～60℃时，分批加入碳酸钾。
优选地，所述步骤1）中控制所得的门冬氨酸钾和纯水的质量比为3.5～4.5︰1.0。
优选地，所述步骤2）中待所述步骤1）中的反应澄清后，50～60℃保温搅拌1～2小时，用重量百分比为1～2%的碳酸钾调pH值至6.5～6.8。
优选地，所述步骤3）在40～50℃下，向所述步骤2）中加入活性炭为药用活性炭，脱色过滤。
优选地，所述步骤4）中加入的有机溶剂为：异丙醇、正丙醇、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、正丁醇、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁酮中的一种或多种混合溶剂。
优选地，向所述步骤4）中加入的有机溶剂体积为门冬氨酸钾溶液的8～12倍。
优选地，所述步骤5）中析晶时间控制在8～12小时，滤饼真空干燥温度在45～60℃之间，干燥时间为8～12小时。
优选地，所述步骤3）中所用活性炭为药用碱性活性炭，pH值为7.0～8.0。
本发明的有益效果：
本发明的目的是通过用0.25倍的纯水（相对门冬氨酸质量）为反应溶剂，以此减少大量的废水排放；其次通过控制结晶温度来降低能耗；合理地使用异丙醇、正丁醇、甲基异丁酮等溶剂获得更稳定存放的门冬氨酸钾成品；整个晶体制备过程操作简单、成本能耗低，产品易保存，非常适合工业化生产，解决了传统门冬氨酸钾制备方法产生的费水量较大、能耗和成本较高，而且所得门冬氨酸钾成品极易吸潮的问题。
附图说明
图 1 是本发明的无定型门冬氨酸钾半水合物XRD衍射谱图。
图 2 是本发明的无定型门冬氨酸钾半水合物TGA热失重谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例一：
20～25℃下，向2L三口反应瓶中加入40ml纯水，开启机械搅拌，加入133.0g门冬氨酸，开启加热到内温50～60℃，分批加入69.0g碳酸钾，待反应澄清后，50～60℃保温搅拌1～2小时，测pH值5.8～6.0，用1～2%（碳酸钾重量百分比）的碳酸钾调pH值6.5～6.8；降温至40～50℃加入药用活性炭搅拌1～2小时过滤，滤液降温至15～25℃,向反应液中加入1130ml异丙醇，保持内温在-5～20℃析晶8～12小时，抽滤，滤饼置于45℃真空烘箱中干燥9小时，收集物料，得到类白色无定型门冬氨酸钾半水合物成品，收率96.2%。
实施例二：
20～25℃下，向5L三口反应瓶中加入80ml纯水，开启机械搅拌，加入266.2g门冬氨酸，开启加热到内温50～60℃，分批加入138.2g碳酸钾，待反应澄清后，50～60℃保温搅拌1～2小时，测pH值5.8～6.0，用1～2%（碳酸钾重量百分比）的碳酸钾调pH值6.5～6.8，降温至40～50℃加入药用活性炭搅拌1～2小时过滤，滤液降温至15～25℃,向反应液中加入2260ml异丙醇，保持内温在-5～20℃析晶8～12小时，抽滤，滤饼置于45℃真空烘箱中干燥9小时，收集物料，得到类白色无定型门冬氨酸钾半水合物成品，收率96.5%。
对门冬氨酸钾成品做XRD衍射及TGA热失重分析，得到谱图1和谱图2，从TGA热失重谱图可以看出，在0-100℃约有1.5%的热失重损失，在100-200℃约有4.5%的热失重损失，故证明得到半水型门冬氨酸钾粉末；XRD谱图知门冬氨酸钾粉末为无定型，故得到半水无定型门冬氨酸钾粉末，能够常规保存，不易吸潮，而且整个操作过程简单，三废和能耗低，能够很好地应用到工业化生产。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种门冬氨酸钾晶体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
1）在20～25℃下向反应容器中加入相对门冬氨酸质量0.25倍的纯水，搅拌状态下加入门冬氨酸，反应容器内温度升至50～60℃时，分批加入碳酸钾，进行反应，制备门冬氨酸钾水溶液，加入的门冬氨酸与碳酸钾的摩尔比为1︰0.5；
2）待所述步骤1）中的反应澄清后，用的碳酸钾调pH值至6.5～6.8；
3）向所述步骤2）溶液中加入药用活性炭脱色，过滤；
4）向所述步骤3）中加入有机溶剂；
5）将所述步骤4）控制析晶温度在0～20℃冷却析晶，过滤，滤饼真空干燥，即得产品。
2.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸钾晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中待所述步骤1）中的反应澄清后，50～60℃保温搅拌1～2小时，用重量百分比为1～2%的碳酸钾调pH值至6.5～6.8。
3.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸钾晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤3）在40～50℃下，向所述步骤2）中加入活性炭为药用活性炭，脱色过滤。
4.根据权利要求3所述的一种门冬氨酸钾晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中加入的有机溶剂为：异丙醇、正丙醇、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、正丁醇、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁酮中的一种或多种混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的一种门冬氨酸钾晶体的制备方法，其特征在于，向所述步骤4）中加入的有机溶剂体积为门冬氨酸钾溶液的8～12倍。
6.根据权利要求1所述的一种门冬氨酸钾晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤5）中析晶时间控制在8～12小时，滤饼真空干燥温度在45～60℃之间，干燥时间为8～12小时。
7.根据权利要求3所述的一种门冬氨酸钾晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中所用活性炭为药用碱性活性炭，pH值为7.0～8.0。
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