CN102408347B - 一种分离制备l-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，包括向反应容器中投入L-天门冬氨酸和碳酸钾或氢氧化钾作为原料，以去离子水为溶剂，配料反应完毕后校正pH值，然后将反应液脱色、压滤、浓缩、降温后，向反应溶液中添加L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体作为晶种，诱导反应溶液中的L-天门冬氨酸螯合钾结晶形成含水量稳定的L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体，加入有机溶剂浸泡后直接过滤去除母液，并干燥得L-天门冬氨酸螯合钾二水物。该方法所得的结晶颗粒度大而且均匀，且每批产品水分稳定，满足二水物的要求。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一种分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，具体涉及一种诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法。
背景技术
L-天门冬氨酸螯合钾二水物(Monopotassium L-Aspartate Dihydrate)，别名：L-天冬氨酸钾盐，分子式：C4H6KNO4·2H2O，分子量：207.19，分子结构式：
其在食品添加剂和医药原料药领域具有广泛的应用。
L-天门冬氨酸螯合钾在调节心肌功能及电生理和治疗心脑血管疾病、低血钾等各种心率失常、肝炎、肝功能不全等方面有显著疗效。是一种医药中间体，可用作食品添加剂和生物化学研究制剂。
主要用于急性黄疸型肝炎、肝细胞功能不全，也可用于其他急慢性肝病。本品还可用于低钾血症、洋地黄中毒引起的心律失常、心肌炎后遗症、慢性心功能不全、冠心病等。
L-天门冬氨酸螯合钾可提高细胞内钾离子浓度，在多种酶反应和肌肉收缩过程中扮演者重要的角色，细胞内外钾离子、钙离子、钠离子、镁离子浓度的比例影响心肌收缩性。钾离子可改善心肌代谢，促进细胞除极化，维持心肌收缩张力，从而改善心肌收缩功能并降低耗氧量；L-天门冬氨酸是草酰乙酸的前体，可加速肝细胞内三羟酸循环，改善肝功能；同时也参与鸟氨酸循环，促进氨和二氧化碳生产尿素，从而降低血中氨和二氧化碳的含量。门冬氨酸与细胞有很强的亲和力，可作为钾离子进入细胞的载体，使钾离子重返细胞内，促进细胞除极化和细胞代谢，维持其正常功能。
目前L-天门冬氨酸螯合钾一般都是制备的半个结晶水的产品，二个结晶水的目前还没有相关文献和资料的报道。半个结晶的生产制备方法：在水溶液中L-天门冬氨酸和碳酸钾酸或氢氧化钾中和反应溶解后，经过脱色、压滤、浓缩到一定浓度(44～48Be)，降温到室温后采用喷雾结晶取得产品。即在反应容器中投入计算量的L-天门冬氨酸和碳酸钾或氢氧化钾作为原料，以去离子水为溶剂。配料反应完毕后校正PH＝6.0-8.0，加入活性炭脱色、压滤、浓缩到一定浓度后，降温至室温直接喷雾干燥制得产品。现有技术中采用直接喷雾干燥方法制备L-天门冬氨酸螯合钾时无法获得L-天门冬氨酸螯合钾二水物。
此方法生产的产品为粉末状固体，无法取得颗粒度非常好的产品；而且每批产品的水分很难控制、干燥腔内各部位产品的水分差异比较大，难以生产出稳定的、均匀的、合格的L-天门冬氨酸钾半水物；同时对生产环境的湿度和温度要求控制的非常低以防物料潮解。此方法固定成本厂房和设备投入比较大、收率相对偏低、能耗非常高。最重要的是该方法无法生产L-天门冬氨酸螯合钾二水物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，包括向反应容器中投入L-天门冬氨酸和碳酸钾或氢氧化钾作为原料，以去离子水为溶剂，配料反应完毕后校正PH值，然后将反应液脱色、压滤、浓缩、降温后，分离提纯L-天门冬氨酸螯合钾二水物；其在于分离提纯L-天门冬氨酸螯合钾二水物的过程为：将浓缩的反应溶液降温后，向反应溶液中添加L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体作为晶种，诱导反应溶液中的L-天门冬氨酸螯合钾结晶形成含水量稳定的L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体，加入有机溶剂浸泡后直接过滤去除母液，并干燥得L-天门冬氨酸螯合钾二水物。干燥条件为常温减压真空干燥。
上述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其在于所述的晶种L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体的添加量，按重量计为反应物L-天门冬氨酸投入量的1％～5％。优选为3％。
上述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其在于添加晶种L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体时，反应溶液温度为10℃～22℃。优选为15℃。
上述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其在于添加有机溶剂的体积为料液体积的10％-50％。优选为35％。所述的料液体积为添加有机溶剂前反应液的体积。
上述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其在于加入有机溶剂浸泡1～3小时后直接过滤去除母液。
上述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其在于所述的有机溶剂为无水乙醇。
上述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其在于所述的反应物L-天门冬氨酸和去离子水的重量体积比(Kg∶L)为0.1～0.3∶1，待配料反应完毕后校正PH＝6.0-8.0。
上述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其在于向反应容器中投入计算量的L-天门冬氨酸和碳酸钾或氢氧化钾作为原料。
具体过程为：在反应容器内加入去离子水加热到一定温度，投入计算量的L-天门冬氨酸和碳酸钾或氢氧化钾，反应物L-天门冬氨酸和去离子水的重量体积比(Kg∶L)为0.1～0.3∶1，待反应液澄清后校正PH＝6.0-8.0。然后将反应液加入活性炭脱色、压滤、浓缩、降温到10℃-22℃后，加入重量为L天门冬氨酸投料量的1％-5％的L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体，搅拌诱导L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体析出，继续加入料液体积的10％-50％的有机溶剂，1～3小时后分离固体物料和母液，常温减压真空干燥成品，即可取得L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体。母液回收溶剂后可以继续套用。
计算量的L-天门冬氨酸和碳酸钾或氢氧化钾为：理论状态下，L-天门冬氨酸与碳酸钾或氢氧化钾完全反应所需的量。
作为晶种的L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体为自制或者市售(上海田源生物技术有限公司)
本发明的有益效果：
(1)通过该方法可以生产到稳定的合格产品(正好是二水物)检测产物水分含量在17.3％左右。
(2)可以制备的颗粒均匀的结晶产品。
具体实施方式
实施例1
在1000ml烧杯中加入500ml去离子水，于磁力搅拌器上加热搅拌，当温度上升至70℃～75℃时，加入L-天门冬氨酸100g、K2CO3 52g。反应溶液澄清后取样测PH，校正终点PH＝6.0～8.0。加入活性炭0.01Kg/L，经过脱色、压滤、浓缩至200ml，降温到16℃后，加入晶种L-天门冬氨酸螯合钾二水物2g搅拌冷却结晶，加入50ml无水乙醇浸泡2小时后抽滤。抽滤所得固体物料装入单口烧瓶，旋转蒸发仪上常温减压真空干燥4小时候后倒出得成品125g，收率79.61％，检测合格，检测结果见表1。
实施例2
在1000ml烧杯中加入500ml去离子水，于磁力搅拌器上加热搅拌，当温度上升至75℃时，加入L-天门冬氨酸100g、K2CO352g。反应溶液澄清后取样测PH，校正终点PH＝6.0-8.0。加入活性炭0.01Kg/L，经过脱色、抽滤、浓缩至200ml，降温到16℃后，加入晶种L-谷氨酸钾3g搅拌冷却结晶，加入50ml无水乙醇浸泡2小时后抽滤。抽滤所得固体物料装入单口烧瓶，旋转蒸发仪上常温减压真空干燥4小时候后倒出得成品132g，收率83.54％，检测合格，检测结果见表1。
实施例3
在1000ml烧杯中加入500ml去离子水，于磁力搅拌器上加热搅拌，当温度上升至75℃时，加入L-天门冬氨酸100g、K2CO3 52g。反应溶液澄清后取样测PH，校正终点PH＝6.0-8.0。加入活性炭0.01Kg/L，经过脱色、抽滤、浓缩至200ml，降温到16℃后，加入晶种L-谷氨酸钾4g搅拌冷却结晶，加入50ml无水乙醇浸泡2小时后抽滤。抽滤所得固体物料装入单口烧瓶，旋转蒸发仪上常温减压真空干燥4小时候后倒出得成品132g，收率83.01％，检测合格，检测结果见表1。
实施例4
在1000ml烧杯中加入500ml去离子水，于磁力搅拌器上加热搅拌，当温度上升至75℃时，加入L-天门冬氨酸100g、K2CO3 52g。反应溶液澄清后取样测PH，校正终点PH＝6.0-8.0。加入活性炭0.01Kg/L，经过脱色、抽滤、浓缩至200ml，降温到16℃后，加入晶种L-谷氨酸钾3g搅拌冷却结晶，加入70ml无水乙醇浸泡2小时后抽滤。抽滤所得固体物料装入单口烧瓶，旋转蒸发仪上常温减压真空干燥4小时候后倒出得成品143g，收率90.50％，检测合格，检测结果见表1。
实施例5
在2吨不锈钢反应釜中中加入1吨去离子水，加热搅拌，当温度上升至70℃时，加入L-天门冬氨酸300Kg、K2CO3 156Kg。反应溶液澄清后取样测PH，校正终点PH＝6.0-8.0。加入活性炭0.01Kg/L，经过脱色、抽滤、浓缩至600-700L，降温到16℃后，加入晶种L-天门冬氨酸螯合钾9Kg搅拌冷却结晶，加入220L无水乙醇浸泡2小时后抽滤。抽滤所得固体物料装入双锥回转真空干燥机，常温减压真空干燥4小时候后倒出得成品420Kg，收率88.60％，检测合格，检测结果见表2。
比较例
在100L不锈钢反应釜中加入70-80L去离子水，加热搅拌，当温度上升至70℃时，加入15Kg L-天门冬氨酸、k2CO3 7.8Kg。反应溶液澄清后取样测PH，校正终点PH＝6.0-8.0。加入活性炭0.01Kg/L，经过脱色、压滤、浓缩至40L，降温至室温后，直接喷雾干燥制得成品16Kg，收率78.81％，所得成品为白色粉末状晶体。经检测所的产品的水分为4.62％，不合格，其余指标均合格。检测结果见表2。
表1实施例1、2、3、4所的产物的检测结果
表2实施例5和比较例所的产物的检测结果
改进后的成果除了成本的降低、收率的提高外，从检测结果上来看主要就是可以生产出稳定的合格产品(正好是二水物)就是正好是17.3％左右，而通过喷雾干燥得到的产品水分皆为2.4-6.5％，要想正好半水物都很难，基本不能够实现。
Claims (8)
1.一种诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，包括向反应容器中投入计算量的L-天门冬氨酸和碳酸钾或氢氧化钾作为原料，以去离子水为溶剂，配料反应完毕后校正pH值，然后将反应液脱色、压滤、浓缩、降温后，分离提纯L-天门冬氨酸螯合钾二水物，其特征在于分离提纯L-天门冬氨酸螯合钾二水物的过程为：将浓缩的反应溶液降温后，向反应溶液中添加L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体作为晶种，诱导反应溶液中的L-天门冬氨酸螯合钾结晶形成含水量稳定的L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体，加入有机溶剂浸泡后直接过滤去除母液，并干燥得L-天门冬氨酸螯合钾二水物；所述的有机溶剂为无水乙醇；所述的反应物L-天门冬氨酸和去离子水的重量体积比Kg：L为0.1~0.3：1，待配料反应完毕后校正pH=6.0-8.0。
2.根据权利要求1所述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其特征在于所述的晶种L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体的添加量，按重量计为反应物L-天门冬氨酸投入量的1%~5%。
3.根据权利要求2所述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其特征在于所述的晶种L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体的添加量，按重量计为反应物L-天门冬氨酸投入量的3%。
4.根据权利要求1所述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其特征在于添加晶种L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体时，反应溶液温度为10℃~22℃。
5.根据权利要求4所述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其特征在于添加晶种L-天门冬氨酸螯合钾二水物晶体时，反应溶液温度为15℃。
6.根据权利要求1所述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其特征在于添加有机溶剂的体积为料液体积的10%-50%。
7.根据权利要求6所述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其特征在于添加有机溶剂的体积为料液体积的35%。
8.根据权利要求1所述的诱导结晶结合溶剂萃取法分离制备L-天门冬氨酸螯合钾二水物的方法，其特征在于加入有机溶剂浸泡1~3小时后直接过滤去除母液。
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