CN111393356A - N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮及其衍生物的制备方法 - Google Patents

N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮及其衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了N‑叔丁氧羰基‑3‑哌啶酮的制备方法，所述方法包括以下步骤：通过NaDCC‑TEMPO体系对N‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶进行氧化，生成N‑叔丁氧羰基‑3‑哌啶酮。本发明还公开了通过NaDCC‑TEMPO体系，经过氧化反应和还原反应制备(S)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶的方法。本发明的方法操作步骤简单，转化率高，产品纯度高。

Description

N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成-酶催化技术领域，具体涉及高纯度N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮及其衍生物的制备方法。
背景技术
在现有技术中制备N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮时，通常使用的氧化体系为NaClO-TEMPO体系，然而通过多次试验验证，该体系基本反应效率较低，转化率也很低，且容易产生高危害性毒气。次氯酸钠易与浓度较高的盐酸反应生成氯气，或者快速释放的次氯酸容易见光分解产生氯气。也有采用Oxone(过氧单磺酸钾)体系进行氧化反应，但效果也不理想。
另外，制得的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮通常用来制备依鲁替尼的中间体(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，该中间体的化学结构式如下：
Figure BDA0002439199610000011
现有技术中(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的合成方法一般为化学拆分法和生物提取转化法，其中，化学拆分法存在收率低、单元操作多、成本高等缺点，生物提取转化法存在无法获得大量的含有效成分的植物原料，且手性纯度低等缺点，实际应用价值较小。
此外，还可采用生物酶法。在酶催化技术中，由于酶催化反应优势巨大，在一些关键步骤上，往往比合成反应更具优势。但是因为现有技术中采用的大多数酶属于蛋白质，在催化反应完成以后，容易造成严重的乳化，很难进行后处理。然而，如果将酶制备成固定化酶，一方面，酶本身的稳定性较差，即使做成固定化酶，稳定性提升效果也不明显，另一方面，成本也将大幅增大，很难实现工业化生产。
一些改进的化学合成-生物酶法虽然可以获得较高纯度的产品，但是存在化学合成步骤效率低、转化率不理想、容易产生有毒气体、酶催化反应后的后处理困难、产品色泽差等问题，难以直接进行工业放大生产。
因此，需要开发能够提高产物纯度、提高转化率、操作简单、环境友好的方法制备N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮及其衍生物。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮及其衍生物的制备方法。
第一方面，本发明提供N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的制备方法，所述方法包括以下步骤：
通过NaDCC-TEMPO体系对N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶进行氧化，生成N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮。
其中，NaDCC代表二氯异腈尿酸钠，TEMPO代表2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物。
作为本发明的优选方案，所述通过NaDCC-TEMPO体系对N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶进行氧化的步骤包括将N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶与NaBr、NaDCC和TEMPO进行反应，其中，N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶:NaBr:NaDCC:TEMPO的当量比为1.0:(0.03～1.5):(0.5～2.0):(0.01～0.15)，优选的反应温度为5～35℃，优选的反应时间为5～20h。
在本发明的上述方法中，令人惊讶的是，本发明的方法在氧化步骤中使用NaDCC-TEMPO体系，反应效率大幅提高，基本能将底物反应完全，毒害作用减小，基本没有杂质生成。
作为本发明的优选方案，所述N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶可通过如下步骤制备得到：
以3-羟基哌啶为原料，与叔丁氧羰基-酸酐反应，生成N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。
其中，3-羟基哌啶与叔丁氧羰基-酸酐反应的当量比为1:(1～2)，优选的反应温度为20～35℃，优选的反应时间为4～20h。
以3-羟基哌啶为原料，在叔丁氧羰基-酸酐的保护下，采用“一锅法”生成N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，无需任何后处理，直接进行下一步的氧化反应。此“一锅法”与现有技术中的分步反应相比，在效果不减的情况下，很大程度简化了操作步骤。
第二方面，本发明提供(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法，所述方法包括以下步骤：
通过NaDCC-TEMPO体系对N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶进行氧化，生成N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮；
将N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮还原，生成(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。
其中，NaDCC代表二氯异腈尿酸钠，TEMPO代表2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物。
作为本发明的优选方案，所述通过NaDCC-TEMPO体系对N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶进行氧化的步骤包括将N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶与NaBr、NaDCC和TEMPO进行反应，其中，N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶:NaBr:NaDCC:TEMPO的当量比为1.0:(0.03～1.5):(0.5～2.0):(0.01～0.15)，优选的反应温度为5～35℃，优选的反应时间为5～20h。
在本发明的上述方法中，令人惊讶的是，本发明的方法在氧化步骤中使用NaDCC-TEMPO体系，反应效率大幅提高，基本能将底物反应完全，毒害作用减小，基本没有杂质生成。
作为本发明的优选方案，所述N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶可通过如下步骤制备得到：
以3-羟基哌啶为原料，与叔丁氧羰基-酸酐反应，生成N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。
其中，3-羟基哌啶与叔丁氧羰基-酸酐反应的当量比为1:(1～2)，优选的反应温度为20～35℃，优选的反应时间为4～20h。
以3-羟基哌啶为原料，在叔丁氧羰基-酸酐的保护下，采用“一锅法”生成N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，无需任何后处理，直接进行下一步的氧化反应。此“一锅法”与现有技术中的分步反应相比，在效果不减的情况下，很大程度简化了操作步骤。
作为本发明的优选方案，对N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮进行还原的步骤包括将N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮与葡萄糖、酶催化剂、辅因子NADP+进行反应，其中，N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮:葡萄糖:酶催化剂:辅因子NADP+的质量比为1:(2～5):(0.5～1.5):(0.0001～0.01)，优选的反应pH值为6.0～8.0，优选的反应温度为20～50℃，优选的反应时间为1～20h，优选的反应缓冲体系为磷酸盐缓冲液或柠檬酸及其钠盐缓冲液。
作为本发明的优选方案，(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法可包括以下步骤：
(1)以3-羟基哌啶为原料，与叔丁氧羰基-酸酐反应生成N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶；
(2)通过NaDCC-TEMPO体系对N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶进行羟基的氧化，生成N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮；
(3)利用酶催化剂，将N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮还原成(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。
作为本发明的优选方案，本发明的制备(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的反应工艺路线可参见下面的反应式：
Figure BDA0002439199610000051
其中，BOC代表叔丁氧羰基，DCM代表二氯甲烷，KRED代表酮还原酶，GDH代表葡萄糖脱氢酶。
作为本发明的优选方案，本发明制备(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法还包括后处理步骤：用有机溶剂对产物进行萃取，采用三相离心机进行分离，粗结晶，脱色，重结晶，干燥。
作为本发明的优选方案，在萃取步骤中，有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；以质量计，有机溶剂的加入量为产物的40～60倍；萃取次数为1～3次。
作为本发明的优选方案，在离心步骤中，三相离心机的出口流量为500～1000L/h。
令人惊讶的是，本发明在产物的后处理方面，通过在反应完成后采用有机溶剂直接萃取的方法，将目标物溶解在有机溶剂中，然后再采用高分离度的三相离心机对有机溶剂进行离心回收，经浓缩得到产品粗品，达到了非常好的效果。三相离心机密封性好，有低温回流、氮气保护等安全装置，安全可行，能有效去除酶反应后导致的乳化作用，成功解决因为严重乳化导致产物提取困难问题，且能实现连续工艺化生产。优选地，三相离心机可采用三相碟片离心机。
作为本发明的优选方案，在粗结晶步骤中，正己烷的加入量为待粗结晶底物的2～6倍(m/v)。
作为本发明的优选方案，在脱色步骤中，采用活性炭脱色，优选的脱色温度为30～50℃，优选的脱色时间为3～16h。
在粗品精制方面，由于在粗品制备过程中，产品容易出现泛黄等现象，且杂质较高。因此，在粗结晶后，可先进行脱色处理，然后使用正己烷重结晶，能很好去除产品色素，进一步提高产品纯度。
作为本发明的优选方案，在重结晶步骤中，正己烷的加入量为待重结晶底物的2～6.5倍(m/v)。
在重结晶方面，由于(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的晶型是一个重要的参数，而在重结晶过程中，很容易出现制备的晶体晶型与对照品存在差异的现象，对此，本发明人经过创造性劳动，研发出了上述稳定制备特定晶型晶体的重结晶工艺。
作为本发明的优选方案，在干燥步骤中，干燥温度为25～50℃，干燥时间为4～16h。
作为一个优选的具体实施方案，本发明提供一种制备高纯度依鲁替尼中间体(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法，所述方法包括以下步骤：
以3-羟基哌啶为原料，采用一锅法先通过叔丁氧羰基-酸酐保护氨基，生成外消旋的N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，再通过NaDCC-TEMPO体系进行羟基的氧化，生成N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，然后利用酶催化剂，将N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮还原为(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。反应完成后，先采用二氯甲烷或者乙酸乙酯进行萃取，然后通过三相离心机进行有机相的分离和收集，浓缩，粗结晶，脱色，重结晶，干燥，得到目标产物(白色固体)。
采用本发明的方法，转化率最高可接近100％，目标产物的纯度可达99.9％以上，GC纯度、ee值均为99.9％以上，总收率在70％以上。
本发明针对现有工艺的缺陷和不足，进行工艺优化和创新，提供一种可工业化的高纯度的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮及其衍生物(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法。
本发明方法的有益效果主要体现在以下几个方面：
1)氧化反应采用NaDCC-TEMPO反应体系，与现有技术中的NaClO氧化体系相比，优势明显，主要体现在：反应效率大幅提升，转化率也大为提高，从而此步骤的收率随之提高，基本能将底物反应完全，毒害作用大幅减小，基本没有杂质生成；而原有的NaClO体系的转化率相当低，甚至会出现反应无法进行的现象；
2)在对N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮进行还原时，采用酶催化剂，大大降低了发酵成本，同时简化了工艺步骤；优选酮还原酶和葡萄糖脱氢酶；
3)在(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的后处理方面，采取有机溶剂萃取与三相离心机分离的方式，成功的解决了酶反应的乳化现象严重、后处理产物分离困难的问题；
4)在(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的精制过程中，提供一种稳定的制备特定晶型晶体的重结晶工艺；利用正己烷进行重结晶，一方面，能很好去除产品色素，大幅改善产品色泽，提高产品纯度，另一方面，能稳定制备指定晶型的晶体。
附图说明
图1示出在采用NaDCC-TEMPO体系的情况下，产物N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(RT＝18min)的生成量为89.87％。
图2为产物(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(S-NBHP)的色谱纯度图。
图3示出在一个实施方案中采用NaClO-TEMPO体系的情况下，无产物N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(RT＝18min)生成。
图4示出在一个实施方案中采用NaClO-TEMPO体系的情况下，无产物N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(RT＝18min)生成。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但本发明内容不仅限于实施例中所涉及的内容。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1 N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的制备
向反应釜中加入N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶198g、二氯甲烷2.5Kg，搅拌下加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物3g与溴化钠4g，再将二氯异腈尿酸钠固体198g用1.8Kg水溶解，滴加至混合液中反应，继续5℃下搅拌反应4h；中控LC检测底物N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶剩余1.0％(<2.0％)，反应完全后用饱和亚硫酸钠溶液374mL淬灭反应，分出二氯甲烷相，减压浓缩至无回流液为止，用23g甲醇溶出所得物，即N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮。
实施例2 N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的制备
向反应釜中加入N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶198g、二氯甲烷4Kg，搅拌下加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物5g与溴化钠7g，再将二氯异腈尿酸钠固体300g用3Kg水溶解，滴加至混合液中反应，继续25℃下搅拌反应16h；中控LC检测底物N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶剩余0.8％(<2.0％)，反应完全后用饱和亚硫酸钠溶液410mL淬灭反应，分出二氯甲烷相，减压浓缩至无回流液为止，用30g甲醇溶出所得物，即N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮。
实施例3 N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的制备
(1)将NaHCO3固体6Kg用80Kg纯水溶解，加入500L反应釜中，同时依次加入3-羟基哌啶7.0Kg、二碳酸二叔丁酯20Kg，室温反应20h，GC检测3-羟基哌啶为0.8％(<1.0％)。
(2)向反应釜中加入二氯甲烷260Kg，搅拌下加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物0.4Kg与溴化钠0.6Kg，再将二氯异腈尿酸钠固体13Kg用180Kg水溶解，滴加至混合液中反应，继续10℃下搅拌反应20h，中控LC检测底物N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶剩余0.5％(<2.0％)，反应完后用饱和亚硫酸钠溶液30L淬灭反应，分出二氯甲烷相，减压浓缩至无回流液为止，用3Kg甲醇溶出所得物，即N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮。
实施例4(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备
(1)N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备
将NaHCO3固体50g用1.5Kg纯水溶解，加入10L反应釜中，同时依次加入3-羟基哌啶100g、二碳酸二叔丁酯220g，室温反应4h，GC检测3-羟基哌啶为0.5％(<1.0％)。
(2)N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的制备
向反应釜中加入二氯甲烷2.5Kg，搅拌下加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物3g与溴化钠4g，再将二氯异腈尿酸钠固体198g用1.8Kg水溶解，滴加至混合液中反应，继续5℃下搅拌反应4h；中控LC检测底物N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶剩余1.0％(<2.0％)，反应完全后用饱和亚硫酸钠溶液374mL淬灭反应，分出二氯甲烷相，减压浓缩至无回流液为止，用23g甲醇溶出所得物，用于下一步反应。
(3)(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备
向10L反应釜中加入1.2Kg磷酸钠缓冲溶液(0.2M、pH＝6.5)，搅拌下加入葡萄糖600g，以及KRED/GDH菌体100g(来自大肠杆菌重组表达，发酵液于3900rpm下离心20min所得沉淀，即菌体)。再加入0.05g NADP+和底物(甲醇溶出物)；25℃下反应18h，反应pH值为6.0，中控检测N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮剩余0.1％(<0.2％)。
(4)反应后处理
向反应液中加入4.0Kg二氯甲烷，搅拌20min，混合液离心，收集萃取相，萃取两次，合并萃取相，40℃下浓缩至干；加入260g正己烷，保温析晶10h；过滤，加2.5倍质量的正己烷于50℃下搅拌溶清，加入10％303A粉末活性炭脱色4h，过滤，滤液于30℃下搅拌溶清，梯度降低至5℃下搅拌重结晶，10℃时加少量晶核，析晶过夜；过滤，滤饼用40～45g正己烷洗涤，固体于30℃干燥12h，干燥后固体称重141g，送检，装袋，GC纯度99.98％，手性纯度99.95％，总收率70％。
实验例1：采用本发明的NaDCC-TEMPO体系
(1)将NaHCO3固体1g用30mL纯水溶解，加入250mL反应瓶中，同时依次加入3-羟基哌啶3g、二碳酸二叔丁酯7.77g，室温反应20h，GC检测3-羟基哌啶为0.7％(<1.0％)。
(2)向反应瓶中加入二氯甲烷72mL，搅拌下加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物0.044g与溴化钠0.122g，再将二氯异腈尿酸钠固体6.52g用50mL水溶解，滴加至混合液中反应，继续5℃下搅拌反应4h，检测N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的转化率为89.87％，参见附图1。
(3)对步骤(2)的所得物进行后处理，得到终产物(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(S-NBHP)，其色谱纯度图参见图2。
比较例1：采用NaClO-TEMPO体系
(1)与实验例1的步骤(1)相同。
(2)向反应瓶中加入二氯甲烷45mL，搅拌下加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物0.044g与溴化钠0.6g，再加入次氯酸钠溶液48mL，继续室温反应20h；中控LC检测底物N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶剩余100％，整个过程中基本没有检测到产物N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的生成，即转化率为0％，参见附图3。
比较例2：采用NaClO-TEMPO体系
(1)将NaHCO3固体0.5g用30mL纯水溶解，加入100mL反应瓶中，同时依次加入3-羟基哌啶1.5g、二碳酸二叔丁酯3.9g，室温反应15h，GC检测3-羟基哌啶为0.5％(<1.0％)。
(2)向反应瓶中加入二氯甲烷20mL，搅拌下加入2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物0.022g与溴化钠0.3g，再加入次氯酸钠溶液24mL，继续室温反应15h；中控LC检测底物N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶剩余100％，整个过程中基本没有检测到产物N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的生成，即转化率为0％，参见附图4。
比较例3：采用Oxone(过氧单磺酸钾)体系
(1)将NaHCO3固体1g用30mL纯水溶解，加入250mL反应瓶中，同时依次加入3-羟基哌啶3g、二碳酸二叔丁酯7.77g，室温反应20h，GC检测3-羟基哌啶为0.6％(<1.0％)。
(2)称取Oxone(过氧单磺酸钾)氧化剂25.5g加水80mL升温至50℃搅拌溶解，然后自然冷却至室温待用，向反应瓶中加入二氯甲烷30mL，体系降温至5℃，开始滴加Oxone溶液(10min)，滴加完毕后开始保温反应5h，LC检测底物N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶剩余100％，整个过程中基本没有检测到产物N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的生成，即转化率为0％。
以上实施例仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，如反应物料配比、反应温度、反应时间以及增加精制过程等，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
通过NaDCC-TEMPO体系对N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶进行氧化，生成N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮。
2.(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
通过NaDCC-TEMPO体系对N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶进行氧化，生成N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮；
将N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮还原，生成(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述通过NaDCC-TEMPO体系对N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶进行氧化的步骤包括将N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶与NaBr、NaDCC和TEMPO进行反应，其中，N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶:NaBr:NaDCC:TEMPO的当量比为1.0:(0.03～1.5):(0.5～2.0):(0.01～0.15)，优选的反应温度为5～35℃，优选的反应时间为5～20h。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶通过如下步骤制备得到：
以3-羟基哌啶为原料，与叔丁氧羰基-酸酐反应，生成N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，3-羟基哌啶与叔丁氧羰基-酸酐反应的当量比为1:(1～2)，优选的反应温度为20～35℃，优选的反应时间为4～20h。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，对N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮进行还原的步骤包括将N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮与葡萄糖、酶催化剂、辅因子NADP+进行反应，其中，N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮:葡萄糖:酶催化剂:辅因子NADP+的质量比为1:(2～5):(0.5～1.5):(0.0001～0.01)，优选的反应pH值为6.0～8.0，优选的反应温度为20～50℃，优选的反应时间为1～20h，优选的反应缓冲体系为磷酸盐缓冲液或柠檬酸及其钠盐缓冲液。
7.根据权利要求2或6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括后处理步骤：用有机溶剂对产物进行萃取，采用三相离心机进行分离，粗结晶，脱色，重结晶，干燥。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在萃取步骤中，所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；以质量计，所述有机溶剂的加入量为所述产物的40～60倍；萃取次数为1～3次；
和/或，在离心步骤中，所述三相离心机的出口流量为500～1000L/h。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在粗结晶步骤中，采用正己烷进行粗结晶，正己烷的加入量为待粗结晶底物的2～6倍(m/v)；
和/或，在脱色步骤中，采用活性炭脱色，优选的脱色温度为30～50℃，优选的脱色时间为3～16h。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在重结晶步骤中，采用正己烷进行重结晶，正己烷的加入量为待重结晶底物的2～6.5倍(m/v)；
和/或，在干燥步骤中，干燥温度为25～50℃，干燥时间为4～16h。
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