CN111359020A - 软组织修复材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种软组织修复材料及其制备方法和应用。该软组织修复材料的制备方法，包括如下步骤：将动物组织脱细胞、脱水及脱脂处理，得到干燥物；将干燥物溶解于酸溶液中，得到浆料；在浆料中加入交联剂进行交联反应，得到反应液；将人羊膜干燥后粉碎，得到羊膜粉；将羊膜粉分散在所述反应液中，再经干燥，得到软组织修复材料，其中，软组织修复材料中的羊膜粉与干燥物的质量比为1:4～1:1。上述制备方法制备得到的软组织修复材料具有较好的机械支撑性能和良好的生物相容性。

Description

软组织修复材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，特别是涉及一种软组织修复材料及其制备方法和应用。
背景技术
足够数量的附着角化组织有助于维持牙齿、牙周韧带和植牙。健康人群牙龈退缩的发病率高达50％以上，退缩程度随着人的年龄增加而加重。临床上治疗牙龈退缩的方法—牙周膜龈手术已逐渐发展成熟，其应用范围也已从牙周病患者扩展到种植牙修复前的牙美学修复患者和正畸患者，是目前临床上非常重要的技术。牙周膜龈手术中用到的修复材料可大致分为两类，即自体软组织移植和软组织替代材料。自体组织移植一直是行业的金标准，但是仍存在不足之处，比如新的创伤部位会带来疼痛及并发症、移植组织供给量有限、移植黏膜坏死、受者部位颜色纹理整合不良、手术难度大等，为了能够有效避免这些缺点，软组织修复材料逐渐被开发利用起来。
而口腔软组织修复材料在用于口腔软组织修复时，必须具有良好的生物相容性，体内可降解，允许牙龈组织长入，具有一定的机械支撑性能(可维持软组织的体积)，防止伤口发炎或开裂，促进创面愈合，然而，目前的口腔软组织修复材料仍然难以维持组织体积与组织整合性(发炎或开裂)之间的平衡，即不能很好地解决具有良好机械支撑性能的同时具有较好的生物相容性的问题。
发明内容
基于此，有必要提供一种具有较好的机械支撑性能且具有较好的生物相容性的软组织修复材料的制备方法。
此外，还提供一种软组织修复材料及其应用。
一种软组织修复材料的制备方法，包括如下步骤：
将动物组织脱细胞、脱水及脱脂处理，得到干燥物；
将所述干燥物溶解于酸溶液中，得到浆料；
在所述浆料中加入交联剂进行交联反应，得到反应液；
将人羊膜干燥后粉碎，得到羊膜粉；及
将所述羊膜粉分散在所述反应液中，再经干燥，得到软组织修复材料，其中，所述软组织修复材料中的所述羊膜粉与所述干燥物的质量比为1:4～1:1。
在其中一个实施例中，所述将动物组织脱细胞、脱水及脱脂处理的步骤包括：将所述动物组织用强碱溶液和强酸溶液交替清洗以进行脱细胞处理，然后分别使用有机溶剂对清洗后的所述动物组织进行所述脱水及脱脂处理。
在其中一个实施例中，所述强碱溶液选自氢氧化钠及氢氧化钾中的至少一种；及/或，所述强碱溶液的质量百分浓度为1％～5％；及/或，所述强酸溶液选自盐酸、氯酸及高氯酸中的至少一种；及/或，所述强酸溶液的质量百分浓度为0.1％～1％。
在其中一个实施例中，所述将所述干燥物溶解于酸溶液中的步骤之前，还包括将所述干燥物粉碎，然后过筛以使所述干燥物的中位粒径为0.5毫米～2毫米的步骤。
在其中一个实施例中，所述在所述浆料中加入交联剂进行交联反应的步骤之后，还包括将所述反应液进行透析以去除剩余的所述交联剂的步骤。
在其中一个实施例中，所述将所述羊膜粉分散在所述反应液中的步骤之前，还包括将所述羊膜粉过筛，以使所述羊膜粉的中位粒径为0.05毫米～1毫米的步骤。
在其中一个实施例中，所述将人羊膜干燥的步骤包括：在无菌条件下，将胎盘洗净，然后将所述人羊膜从所述胎盘上剥离，再将所述人羊膜洗净，接着将所述人羊膜真空冷冻干燥；
及/或，所述将所述羊膜粉分散在所述反应液中后的干燥方法为真空冷冻干燥。
在其中一个实施例中，所述动物组织选自哺乳动物的腹膜、心包膜、真皮组织、跟腱及小肠粘膜下层组织中的至少一种；及/或，所述酸溶液选自盐酸、醋酸及柠檬酸中的至少一种；及/或，所述酸溶液的pH值为2～4；及/或，所述交联剂选自甲醛、戊二醛、环氧化合物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、单宁酸及京尼平中的至少一种；及/或，所述浆料中的所述干燥物的质量百分含量为4％～10％。
上述软组织修复材料的制备方法制备得到的软组织修复材料。
上述软组织修复材料在制备口腔软组织修复支架中的应用。
由于单层膜(采用脱细胞或静电纺丝技术)、多层膜或交联的胶原蛋白海绵用于软组织修复，膜结构比较致密不利于血管长入，影响软组织的再生，单纯的胶原海绵降解快，不能起到体积支撑作用，而交联的胶原蛋白海绵虽然能够提高胶原蛋白材料的机械稳定性，维持组织的体积，但化学交联度增加会降低材料的生物相容性，增加伤口发生炎症或开裂的情况。而上述软组织修复材料的制备方法通过将人羊膜粉分散于交联的浆料中，再经干燥得到软组织修复材料，将该材料植入体内后，材料中的羊膜粉的降解速率比交联后的胶原蛋白要快，可以释放出羊膜的生物活性因子(可通过多种途径阻断或减轻炎症反应)，能发挥抗炎作用，降低术后感染，保护创面，减轻或消除创面疼痛，减少创面渗出，促进创面愈合，防止伤口发炎和开裂，且羊膜粉降解后能增加软组织修复材料的孔隙率，增加连通孔，促进血管化，从而使该软组织修复材料生物相容性良好，具有良好组织整合能力；另外，软组织修复材料中的交联胶原蛋白具有一定的机械强度，且降解较慢，能在植入后伤口愈合的过程中维持软组织的体积，并承受咬合的机械力，使口腔软组织恢复美学效果，而上述方法通过按照羊膜粉与干燥物的质量比为1:4～1:1来制备软组织修复材料，能够维持组织体积与生物相容性之间的平衡，以使软组织修复材料能够具有较好的机械支撑性能的同时，还具有较好的生物相容性。
附图说明
图1为一实施方式的软组织修复材料的制备方法的流程图；
图2为实施例1的软组织修复材料植入两周后的苏木素伊红(HE)染色图；
图3为对比例1的软组织修复材料植入两周后的苏木素伊红(HE)染色图；
图4为对比例2的软组织修复材料植入两周后的苏木素伊红(HE)染色图；
图5为对比例3的软组织修复材料植入两周后的苏木素伊红(HE)染色图；
图6为对比例4的软组织修复材料植入两周后的苏木素伊红(HE)染色图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
如图1所示，一实施方式的软组织修复材料的制备方法，包括如下步骤：
步骤S110：将动物组织脱细胞、脱水及脱脂处理，得到干燥物。
此时，获得的干燥物主要成分为胶原蛋白纤维。
具体地，将动物组织脱细胞、脱水及脱脂处理的步骤包括：将动物组织用强碱溶液和强酸溶液交替清洗以进行脱细胞处理，然后分别使用有机溶剂对清洗后的动物组织进行脱水及脱脂处理。
具体地，强碱溶液的质量百分浓度为1％～5％。更具体地，强碱溶液选自氢氧化钠水溶液及氢氧化钾水溶液中的至少一种。
具体地，强酸溶液的质量百分浓度为0.1％～1％。更具体地，强酸溶液选自盐酸、氯酸及高氯酸中的至少一种。
具体地，脱水处理的方法为梯度脱水。更具体地，脱水处理的步骤为使用质量百分浓度依次递增的有机溶剂浸泡动物组织，每次浸泡时间为0.5小时～6小时。其中，脱水处理的有机溶剂为水溶性有机溶剂，具体地，脱水处理的有机溶剂选自丙酮(水为溶剂)及乙醇中的至少一种。
具体地，脱脂处理的步骤为：使用有机溶剂浸泡动物组织，浸泡时间为1小时～24小时。其中，脱脂处理的有机溶剂选自丙酮、乙醇、二氯乙烷、己烷、乙醚及石油醚中的至少一种。
其中，动物组织为富含胶原蛋白的动物组织。具体地，动物组织选自哺乳动物的腹膜、心包膜、真皮组织、跟腱及小肠粘膜下层组织中的至少一种，这些组织含细胞较少，较容易获得胶原蛋白。其中，哺乳动物为猪、牛或羊。
步骤S120：将干燥物溶解于酸溶液中，得到浆料。
具体地，浆料中的干燥物的质量百分含量为4％～10％，以使制备得到的软组织修复材料具有适当的孔隙率，以使其孔隙率大于80％。
具体地，酸溶液的pH值为2～4。更具体地，酸溶液选自盐酸、醋酸及柠檬酸中的至少一种。
进一步地，将干燥物溶解于酸溶液中的步骤之前，还包括将干燥物粉碎，然后过筛，以使干燥物的中位粒径为0.5毫米～2毫米的步骤，以使干燥物较容易分散在酸溶液中，以便于形成均匀的浆料。
步骤S130：在浆料中加入交联剂进行交联反应，得到反应液。
具体地，通过步骤S130以通过化学交联来提高产品的机械稳定性，维持组织的体积，以使材料具有较好的机械支撑性能。
具体地，反应液中的交联剂的质量百分浓度为0.1％～6％。
具体地，交联剂选自甲醛、戊二醛、环氧化合物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、单宁酸及京尼平中的至少一种。具体地，环氧化合物为乙二醇二缩水甘油醚及1,4-丁烷二缩水甘油醚的至少一种。
具体地，将在浆料中加入交联剂进行交联反应的步骤之前，还包括将反应液进行透析以去除剩余的交联剂的步骤。
步骤S140：将人羊膜干燥后粉碎，得到羊膜粉。
经研究发现，人羊膜具有促进新生毛细血管形成，加速表层粘膜生长的作用，能够促进牙龈上皮，肉芽组织、胶原蛋白的形成，并能控制炎症。因为人羊膜中含有各种蛋白酶的抑制因子，如α1-抗胰蛋白酶、α2-巨球蛋白酶、α2-抗糜蛋白酶，这些因子通过抑制相应的蛋白酶而发挥抗炎作用。另外，人羊膜含有独特的无血管基质，可以防止纤维瘢痕组织的过度形成，控制排斥反应发生。
具体地，将人羊膜干燥的步骤包括：在无菌条件下，将胎盘洗净，然后将人羊膜从胎盘上剥离，再将人羊膜洗净，接着将人羊膜真空冷冻干燥。冷冻干燥人羊膜可尽量保存其原有的生物学性能，便于室温的长期保存，方便临床使用。冷冻干燥羊膜虽然活性成分含量有一定下降，但与新鲜和冷冻保存羊膜成分一致，保留了羊膜原有的生物学特性。
更具体地，将人羊膜真空冷冻干燥步骤包括：将人羊膜于-40℃～-80℃下预冻1小时～24小时，然后在-40℃～-50℃下真空冷冻干燥5小时～24小时。
步骤S150：将羊膜粉分散在反应液中，再经干燥，得到软组织修复材料。
其中，软组织修复材料中的羊膜粉与干燥物的质量比为1:4～1:1，以使制备得到的软组织修复材料具有合适的孔隙率及降解速率。由于羊膜的降解速率较交联的胶原蛋白要快，若羊膜粉过多，材料降解速度太快，材料结构容易坍塌；另外，上述比例羊膜粉能够提高胶原支架的生物相容性，发挥抗炎作用，同时还能够保证材料具有合适的降解速度。
具体地，将羊膜粉分散在反应液中后的干燥方法为真空冷冻干燥。
进一步地，将羊膜粉分散在反应液中的步骤之前，还包括将羊膜粉过筛以使羊膜粉的中位粒径为0.05毫米～1毫米的步骤，以使羊膜粉能够均匀分散在反应液中。
进一步地，在步骤S150之后，还包括将软组织修复材料进行灭菌的步骤。具体地，灭菌的方法为辐照灭菌。更具体地，灭菌的方法电子束为辐照灭菌或钴-60γ射线辐照。
需要说明的是，上述软组织修复材料的制备方法不限于采用上述顺序，例如，步骤S140和步骤S110～S130可以同时进行，或者步骤S140先于步骤S110～步骤S130中任一个步骤。
由于单层膜(采用脱细胞或静电纺丝技术)、多层膜或交联的胶原蛋白海绵用于软组织修复，膜结构比较致密不利于血管长入，影响软组织的再生，单纯的胶原海绵降解快不能起到体积支撑作用，而交联的胶原蛋白海绵虽然能够提高胶原蛋白材料的机械稳定性，维持组织的体积，但化学交联度增加会降低材料的生物相容性，增加伤口发生炎症或开裂的情况。而上述软组织修复材料的制备方法通过将人羊膜粉分散于交联的浆料中，再经干燥得到软组织修复材料，将该材料植入体内后，材料中的羊膜粉的降解速率比交联后的胶原蛋白要快，可以释放出羊膜的生物活性因子(可通过多种途径阻断或减轻炎症反应)，能发挥抗炎作用，降低术后感染，保护创面，减轻或消除创面疼痛，减少创面渗出，促进创面愈合，防止伤口发炎和开裂，且羊膜粉降解后能增加软组织修复材料的孔隙率，增加连通孔，促进血管化，从而使该软组织修复材料生物相容性良好，具有良好组织整合能力；另外，软组织修复材料中的交联胶原蛋白具有一定的机械强度，且降解较慢，能在植入后伤口愈合的过程中维持软组织的体积，并承受咬合的机械力，使口腔软组织恢复美学效果，而上述方法通过按照羊膜粉与干燥物的质量比为1:4～1:1来制备软组织修复材料，能够维持组织体积与组织整合性(发炎或开裂)之间的平衡，以使软组织修复材料能够具有较好的机械支撑性能的同时，还能够有效地防止伤口发炎和开裂，具有较好的生物相容性。
一实施方式的软组织修复材料的制备方法制备得到的软组织修复材料，该软组织修复材料能够具有较好的机械支撑性能的同时，还能够有效地防止伤口发炎和开裂，具有较好的生物相容性。
上述软组织修复材料能够用于制备口腔软组织修复支架，以使口腔软组织修复支架具有较好的机械支撑性能的同时，还能够有效地防止伤口发炎和开裂，具有较好的生物相容性。
需要说明的是，上述软组织修复材料不限于用于制备口腔软组织修复支架，还可以用于制备其它软组织修复支架，例如，血管修复支架、神经修复支架或软骨修复支架等。
以下为具体实施例部分(以下实施例如无特殊说明，则不含有除不可避免的杂质以外的其它未明确指出的组分。)：
实施例1
本实施例的软组织修复材料的制备过程具体如下：
(1)将猪的真皮组织用质量百分浓度为3％的氢氧化钾的水溶液和质量百分浓度为0.5％的盐酸进行交替清洗，交替2次；然后依次浸泡在质量百分浓度分别为70％、80％、90％及100％的乙醇中各3小时，接着浸泡在无水乙醇中12小时，得到干燥物。
(2)使用切割研磨机研磨步骤(1)得到的干燥物，然后过筛，以使干燥物的中位粒径为1mm，得到粉状的干燥物，将粉状的干燥物溶解在pH为3的酸溶液中，得到浆料，其中，浆料中的干燥物的质量百分含量为7％。其中，酸溶液为盐酸。
(3)在步骤(2)的浆料中加入交联剂进行交联反应，然后再透析以去除剩余的交联剂，得到反应液。其中，交联剂为甲醛，反应液中的交联剂的质量百分浓度为3％。
(4)取健康的人胎盘，在无菌条件下将胎盘表面淤血冲洗干净，在超净工作台中，将胎盘的羊膜与绒毛膜及海绵层钝性剥离得到羊膜，用无菌生理盐水反复擦洗羊膜，清除羊膜上的血块和浆液至干净，然后将羊膜置于无菌方盘中。将羊膜固定在冻干模具上，放入-80℃的冻干室内预冻1h，开启冷阱制冷，当冷阱温度达-50℃时开启真空泵，然后真空冷冻干燥24h。冷冻干燥后的羊膜使用切割研磨机研磨，得到羊膜粉。
(5)将羊膜粉过筛，以使羊膜粉的中位粒径为0.5mm，然后将羊膜粉分散于步骤(3)的反应液中，得到混合液，将混合液真空冷冻干燥，得到软组织修复材料。其中，软组织修复材料中的羊膜粉与干燥物的质量比为1:4。
(6)将软组织修复材料进行包装，然后采用钴-60γ射线辐照灭菌。
实施例2
本实施例的软组织修复材料的制备过程具体如下：
(1)将猪的腹膜用质量百分浓度为1％的氢氧化钠水溶液和质量百分浓度为1％的盐酸进行交替清洗，交替4次；然后依次浸泡在质量百分浓度分别为70％、80％、90％及100％的丙酮溶液中各0.5小时，再浸泡在丙酮中24小时，得到干燥物。
(2)使用切割研磨机研磨步骤(1)得到的干燥物，然后过筛，以使干燥物的中位粒径为2mm，得到粉状的干燥物，将粉状的干燥物溶解在pH为2的酸溶液中，得到浆料，其中，浆料中的干燥物的质量百分含量为4％。其中，酸溶液为醋酸。
(3)在步骤(2)的浆料中加入交联剂进行交联反应，然后再透析以去除剩余的交联剂，得到反应液。其中，交联剂为戊二醛，反应液中的交联剂的质量百分浓度为6％。
(4)取健康的人胎盘，在无菌条件下将胎盘表面淤血冲洗干净，在超净工作台中，将胎盘的羊膜与绒毛膜及海绵层钝性剥离得到羊膜，用无菌生理盐水反复擦洗羊膜，清除羊膜上的血块和浆液至干净，然后将羊膜置于无菌方盘中。将羊膜固定在冻干模具上，放入-40℃的冻干室内预冻24h，开启冷阱制冷，当冷阱温度达-50℃时开启真空泵，然后真空冷冻干燥5h。冷冻干燥后的羊膜使用切割研磨机研磨，得到羊膜粉。
(5)将羊膜粉过筛，以使羊膜粉的中位粒径为1.0mm，然后将羊膜粉分散于步骤(3)的反应液中，得到混合液，将混合液真空冷冻干燥，得到软组织修复材料。其中，软组织修复材料中的羊膜粉与干燥物的质量比为1:1。
(6)将软组织修复材料进行包装，然后采用电子束辐照灭菌。
实施例3
本实施例的软组织修复材料的制备过程具体如下：
(1)将牛的小肠粘膜下层组织用质量百分浓度为5％的氢氧化钾的水溶液和质量百分浓度为0.1％的高氯酸进行交替清洗，交替3次；然后浸泡在乙醇和丙酮的总质量百分浓度为70％、80％、90％及100％的乙醇和丙酮的混合液中各6小时，再浸泡在无水乙醇中1小时，得到干燥物，其中，乙醇和丙酮的混合液中乙醇和丙酮的质量比为1:1。
(2)使用切割研磨机研磨步骤(1)得到的干燥物，然后过筛以使干燥物的中位粒径为0.5mm，得到粉状的干燥物，将粉状的干燥物溶解在pH为4的酸溶液中，得到浆料，其中，浆料中的干燥物的质量百分含量为10％。酸溶液为盐酸和醋酸的混合液，酸溶液中的HCl和CH3COOH的质量比为1:1。
(3)在步骤(2)的浆料中加入交联剂进行交联反应，然后再透析以去除剩余的交联剂，得到反应液。其中，交联剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺，反应液中的交联剂的质量百分浓度为0.1％。
(4)取健康的人胎盘，在无菌条件下将胎盘表面淤血冲洗干净，在超净工作台中，将胎盘的羊膜与绒毛膜及海绵层钝性剥离得到羊膜，用无菌生理盐水反复擦洗羊膜，清除羊膜上的血块和浆液至干净，然后将羊膜置于无菌方盘中。将羊膜固定在冻干模具上，放入-60℃的冻干室内预冻12h，开启冷阱制冷，当冷阱温度达-40℃时开启真空泵，然后真空冷冻干燥12h。冷冻干燥后的羊膜使用切割研磨机研磨，得到羊膜粉。
(5)将羊膜粉过筛，以使羊膜粉的中位粒径为0.05mm，然后将羊膜粉分散于步骤(3)的反应液中，得到混合液，将混合液真空冷冻干燥，得到软组织修复材料。其中，软组织修复材料中的羊膜粉与干燥物的质量比为1:2。
(6)将软组织修复材料进行包装，然后采用电子束辐照灭菌。
实施例4
本实施例的软组织修复材料的制备过程具体如下：
(1)将猪的跟腱用质量比为1:1的氢氧化钾和氢氧化钠的混合水溶液和质量百分浓度为0.8％的氯酸进行交替清洗，交替2次，其中，氢氧化钾和氢氧化钠的混合水溶液中，氢氧化钾和氢氧化钠的总质量百分浓度为2％；然后浸泡在质量百分浓度为70％、80％、90％及100％的乙醇中各3小时，再浸泡在质量比为1:1的二氯乙烷和己烷的混合液中20小时，得到干燥物。
(2)使用切割研磨机研磨步骤(1)得到的干燥物，然后过筛，以使干燥物的中位粒径为1.5mm，得到粉状的干燥物，将粉状的干燥物溶解在pH为2.5的酸溶液中，得到浆料，其中，浆料中的干燥物的质量百分含量为5％。酸溶液为柠檬酸。
(3)在步骤(2)的浆料中加入交联剂进行交联反应，然后再透析以去除剩余的交联剂，得到反应液。其中，交联剂为N-羟基琥珀酰亚胺，反应液中的交联剂的质量百分浓度为0.2％。
(4)取健康的人胎盘，在无菌条件下将胎盘表面淤血冲洗干净，在超净工作台中，将胎盘的羊膜与绒毛膜及海绵层钝性剥离得到羊膜，用无菌生理盐水反复擦洗羊膜，清除羊膜上的血块和浆液至干净，然后将羊膜置于无菌方盘中。将羊膜固定在冻干模具上，放入-50℃的冻干室内预冻10h，开启冷阱制冷，当冷阱温度达-50℃时开启真空泵，然后真空冷冻干燥14h。冷冻干燥后的羊膜使用切割研磨机研磨，得到羊膜粉。
(5)将羊膜粉过筛，以使羊膜粉的中位粒径为0.8mm，然后将羊膜粉分散于步骤(3)的反应液中，得到混合液，将混合液真空冷冻干燥，得到软组织修复材料。其中，软组织修复材料中的羊膜粉与干燥物的质量比为1:3。
(6)将软组织修复材料进行包装，然后采用电子束辐照灭菌。
实施例5
本实施例的软组织修复材料的制备过程具体如下：
(1)将质量比为1:1:1的牛的真皮组织、羊的心包膜和羊的小肠粘膜下层组织用质量百分含量为4％的氢氧化钾的水溶液和质量比为1:1的盐酸和高氯酸的混合液进行交替清洗，交替2次，其中，盐酸和高氯酸的质量百分浓度均为0.5％；然后依次浸泡在质量百分浓度分别为70％、80％、90％及100％的乙醇中各3小时，接着浸泡在丙酮中12小时，得到干燥物。
(2)使用切割研磨机研磨步骤(1)得到的干燥物，然后过筛，以使干燥物的中位粒径为0.8mm，得到粉状的干燥物，将粉状的干燥物溶解在pH为2.5的酸溶液中，得到浆料，其中，浆料中的干燥物的质量百分含量为8％。酸溶液为盐酸和柠檬酸的混合物，酸溶液中的HCl和C6H8O7的质量比为1:1。
(3)在步骤(2)的浆料中加入交联剂进行交联反应，然后再透析以去除剩余的交联剂，得到反应液。其中，交联剂为单宁酸，反应液中的交联剂的质量百分浓度为4％。
(4)取健康的人胎盘，在无菌条件下将胎盘表面淤血冲洗干净，在超净工作台中，将胎盘的羊膜与绒毛膜及海绵层钝性剥离得到羊膜，用无菌生理盐水反复擦洗羊膜，清除羊膜上的血块和浆液至干净，然后将羊膜置于无菌方盘中。将羊膜固定在冻干模具上，放入-50℃的冻干室内预冻8h，开启冷阱制冷，当冷阱温度达-50℃时开启真空泵，然后真空冷冻干燥17h。冷冻干燥后的羊膜使用切割研磨机研磨，得到羊膜粉。
(5)将羊膜粉过筛，以使羊膜粉的中位粒径为0.1mm，然后将羊膜粉分散于步骤(3)的反应液中，得到混合液，将混合液真空冷冻干燥，得到软组织修复材料。其中，软组织修复材料中的羊膜粉与干燥物的质量比为1:2.5。
(6)将软组织修复材料进行包装，然后采用电子束辐照灭菌。
实施例6
本实施例的软组织修复材料的制备过程具体如下：
(1)将质量比为1:1的猪的腹膜和猪的心包膜用质量百分含量为的2％的氢氧化钾的水溶液和质量百分含量为0.4％的氯酸进行交替清洗，交替2次；然后依次浸泡在质量百分浓度分别为70％、80％、90％及100％的乙醇中各5小时，接着浸泡质量比为1:1:1的无水乙醇、乙醚和石油醚的混合液中10小时，得到干燥物。
(2)使用切割研磨机研磨步骤(1)得到的干燥物，然后过筛，以使干燥物的中位粒径为1.8mm，得到粉状的干燥物，将粉状的干燥物溶解在pH为3.5的酸溶液中，得到浆料，其中，浆料中的干燥物的质量百分含量为9％。酸溶液为盐酸、柠檬酸和醋酸的混合液，酸溶液中的HCl、CH3COOH和C6H8O7的质量比为1:1:1。
(3)在步骤(2)的浆料中加入交联剂进行交联反应，然后再透析以去除剩余的交联剂，得到反应液。其中，交联剂为质量比为1:1:1的单宁酸、京尼平及乙二醇二缩水甘油，反应液中的交联剂的质量百分浓度为1％。
(4)取健康的人胎盘，在无菌条件下将胎盘表面淤血冲洗干净，在超净工作台中，将胎盘的羊膜与绒毛膜及海绵层钝性剥离得到羊膜，用无菌生理盐水反复擦洗羊膜，清除羊膜上的血块和浆液至干净，然后将羊膜置于无菌方盘中。将羊膜固定在冻干模具上，放入-45℃的冻干室内预冻15h，开启冷阱制冷，当冷阱温度达-50℃时开启真空泵，然后真空冷冻干燥15h。冷冻干燥后的羊膜使用切割研磨机研磨，得到羊膜粉。
(5)将羊膜粉过筛，以使干燥物的中位粒径为0.8mm，然后将羊膜粉分散于步骤(3)的反应液中，得到混合液，将混合液真空冷冻干燥，得到软组织修复材料。其中，软组织修复材料中的羊膜粉与干燥物的质量比为1:3.5。
(6)将软组织修复材料进行包装，然后采用电子束辐照灭菌。
实施例7
本实施例的软组织修复材料的制备过程具体如下：
(1)将质量比为1:1的牛的腹膜和羊的跟腱用质量百分含量为3％的氢氧化钾的水溶液和质量百分含量为0.5％的盐酸进行交替清洗，交替4次；然后依次浸泡在质量百分浓度分别为70％、80％、90％及100％的乙醇中各2小时，接着浸泡在己烷中18小时，得到干燥物。
(2)使用切割研磨机研磨步骤(1)得到的干燥物，然后过筛，以使干燥物的中位粒径为1.2mm，得到粉状的干燥物，将粉状的干燥物溶解在pH为3.5的酸溶液中，得到浆料，其中，浆料中的干燥物的质量百分含量为8％。酸溶液为柠檬酸和醋酸的混合液，酸溶液中的CH3COOH和C6H8O7的质量比为1:1。
(3)在步骤(2)的浆料中加入交联剂进行交联反应，然后再透析以去除剩余的交联剂，得到反应液。其中，交联剂为1,4-丁烷二缩水甘油醚，反应液中的交联剂的质量百分浓度为5％。
(4)取健康的人胎盘，在无菌条件下将胎盘表面淤血冲洗干净，在超净工作台中，将胎盘的羊膜与绒毛膜及海绵层钝性剥离得到羊膜，用无菌生理盐水反复擦洗羊膜，清除羊膜上的血块和浆液至干净，然后将羊膜置于无菌方盘中。将羊膜固定在冻干模具上，放入冻干室内预冻5h，开启冷阱制冷，当冷阱温度达-50℃时开启真空泵，然后真空冷冻干燥20h。冷冻干燥后的羊膜使用切割研磨机研磨，得到羊膜粉。
(5)将羊膜粉过筛，以使羊膜粉的中位粒径为0.1mm，然后将羊膜粉分散于步骤(3)的反应液中，得到混合液，将混合液真空冷冻干燥，得到软组织修复材料。其中，软组织修复材料中的羊膜粉与干燥物的质量比为1:2.8。
(6)将软组织修复材料进行包装，然后采用电子束辐照灭菌。
对比例1
对比例1的软组织修复材料的制备过程与实施例1大致相同，区别在于，对比例1的没有步骤(4)和步骤(5)。对比例1是将步骤(3)得到的反应液真空冷冻干燥后作为软组织修复材料。
对比例2
对比例2的软组织修复材料的制备过程与实施例1大致相同，区别在于，步骤(5)中软组织修复材料中的羊膜粉与干燥物的质量比为1:5。
对比例3
对比例3的软组织修复材料的制备过程与实施例1大致相同，区别在于，步骤(5)中羊膜粉与干燥物的质量比为1.5:1。
对比例4
对比例4的软组织修复材料的制备过程与实施例1大致相同，区别在于，对比例4的浆料没有进行交联反应，即对比例4的制备过程如下：
(1)与实施例1的步骤(1)相同。
(2)与实施例1的步骤(2)相同。
(3)与实施例1的步骤(4)相同。
(4)将羊膜粉通过孔径为0.5mm的筛子筛分，然后将羊膜粉分散于步骤(2)的浆料中，得到混合液，将混合液真空冷冻干燥，得到软组织修复材料。其中，软组织修复材料中的羊膜粉与干燥物的质量比为1:4。
(5)与实施例1的步骤(5)相同。
测试：
1、将实施例1～实施例7及对比例1～4的软组织修复材料分别裁切成哑铃状，制备的试样总长度35.0mm，端部宽度6.0±0.5mm，狭窄部分长度12.0±0.5mm，狭窄部分宽度2.0±0.1mm，外侧过渡边半径3.0±0.1mm，内侧过渡边半径3.0±0.1mm。使用微机控制电子万能试验机(美特斯，CMT6103)检测样品，试验速度设定为20mm/min，分别测试实施例1～7及对比例1～4的软组织修复材料对应的样品的拉伸强度，即为实施例1～7及对比例1～4的软组织修复材料的拉伸强度。其中，实施例1～7及对比例1～4的软组织修复材料的拉伸强度如表1所示。
2、称取胶原酶溶解于0.05M Tris-HCl缓冲液中，使胶原酶的浓度为50U/mL，得到胶原酶溶液，该试剂需现配现用。将实施例1～～实施例7及对比例1～4的软组织修复材料均裁剪成规格25mm*25mm的样品，在45℃真空烘箱中干燥至恒重后精确称量，记录初始重量。然后放入干净试管中，加入10mL上述胶原酶溶液后置于37±1℃恒温摇床中，转速30r/min缓慢摇振。在2h时进行测试，将残留样品用去离子水清洗干净后，冷冻干燥，测量样品的质量，计算样品的降解率，其中，降解率＝(初始重量-测试后的重量)/初始重量*100％，其中，实施例1～实施例7及对比例1～4的软组织修复材料的降解率如表1所示。
3、将实施例1～实施例7及对比例1～4的软组织修复材料按GB/T 1966-1996中的抽真空法测定孔隙率，用水作为介质，测定时试样应完全淹没，试样上无气泡，其中，实施例1～实施例7及对比例1～4的软组织修复材料的孔隙率如表1所示。
其中，实施例1～7及对比例1～4的软组织修复材料的拉伸强度、降解率及孔隙率如表1所示。
表1
Figure BDA0001922274500000181
Figure BDA0001922274500000191
从表1中可以看出，实施例1～7的软组织修复材料的拉伸强度至少为2.81MPa，具有比对比例3和对比例4更高的拉伸强度，能耐缝合，且孔隙率至少为90.5％，还具有较高的孔隙率。另外实施例1～7的软组织修复材料还具有适宜的降解速率，50U/mL的胶原酶溶液中降解2h后，降解率约为30％，适宜的降解速率及羊膜含量能使胶原支架具有更好的生物相容性。
4、实施例1～7及对比例1～4的软组织修复材料的生物相容性测试，分别使用实施例1～7及对比例1～4的软组织修复材料对新西兰大白兔进行皮下植入试验，观察植入2周后的炎症反应情况，具体测试如下：
取新西兰兔，称重并按30mg/kg比例耳缘静脉注射3％戊巴比妥钠溶液麻醉动物。去除背部被毛，尽量避免机械损伤皮肤。麻醉后观察10min，确认无明显结膜反射后，背部用浓度为5g/L的碘伏与75％酒精对手术区消毒。在新西兰兔的一侧切取长约15mm的皮囊，向两侧皮下钝性分离，至距切口约15mm处每侧各形成皮囊。分别将已制备好的样品植入皮囊内，缝合皮囊切口，并消毒。植入2周后，空气栓塞处死动物，分别进行组织取材。固定于10％甲醛溶液中，常规石蜡包埋，半连续切片，HE(苏木素伊红)染色后，在光学显微镜下进行切片观察。
图2～图6分别为实施例1及对比例1～4的软组织修复材料植入两周后的苏木素伊红(HE)染色图，从图中可以看出，实施例1的软组织修复材料结构完整，植入部位无明显的炎症反应，对比例1及对比例2的植入部位有大量炎症细胞，对比例3的软组织修复材料降解较快，软组织修复材料结构不完整，对比例4的软组织修复材料已经基本降解，对比例3及对比例4植入部位也无明显炎症反应。实施例2～7的软组织修复材料的苏木素伊红(HE)染色图与实施例1相似，植入两周后的软组织修复材料结构完整，植入部位无明显的炎症反应，在此不再赘述。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种软组织修复材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将动物组织脱细胞、脱水及脱脂处理，得到干燥物；
将所述干燥物溶解于酸溶液中，得到浆料；
在所述浆料中加入交联剂进行交联反应，得到反应液；
将人羊膜干燥后粉碎，得到羊膜粉；及
将所述羊膜粉分散在所述反应液中，再经干燥，得到软组织修复材料，其中，所述软组织修复材料中的所述羊膜粉与所述干燥物的质量比为1:4～1:1。
2.根据权利要求1所述的软组织修复材料的制备方法，其特征在于，所述将动物组织脱细胞、脱水及脱脂处理的步骤包括：将所述动物组织用强碱溶液和强酸溶液交替清洗以进行脱细胞处理，然后分别使用有机溶剂对清洗后的所述动物组织进行所述脱水及脱脂处理。
3.根据权利要求2所述的软组织修复材料的制备方法，其特征在于，所述强碱溶液选自氢氧化钠及氢氧化钾中的至少一种；及/或，所述强碱溶液的质量百分浓度为1％～5％；及/或，所述强酸溶液选自盐酸、氯酸及高氯酸中的至少一种；及/或，所述强酸溶液的质量百分浓度为0.1％～1％。
4.根据权利要求1所述的软组织修复材料的制备方法，其特征在于，所述将所述干燥物溶解于酸溶液中的步骤之前，还包括将所述干燥物粉碎，然后过筛以使所述干燥物的中位粒径为0.5毫米～2毫米的步骤。
5.根据权利要求1所述的软组织修复材料的制备方法，其特征在于，所述在所述浆料中加入交联剂进行交联反应的步骤之后，还包括将所述反应液进行透析以去除剩余的所述交联剂的步骤。
6.根据权利要求1所述的软组织修复材料的制备方法，其特征在于，所述将所述羊膜粉分散在所述反应液中的步骤之前，还包括将所述羊膜粉过筛，以使所述羊膜粉的中位粒径为0.05毫米～1毫米的步骤。
7.根据权利要求1所述的软组织修复材料的制备方法，其特征在于，所述将人羊膜干燥的步骤包括：在无菌条件下，将胎盘洗净，然后将所述人羊膜从所述胎盘上剥离，再将所述人羊膜洗净，接着将所述人羊膜真空冷冻干燥；
及/或，所述将所述羊膜粉分散在所述反应液中后的干燥方法为真空冷冻干燥。
8.根据权利要求1所述的软组织修复材料的制备方法，其特征在于，所述动物组织选自哺乳动物的腹膜、心包膜、真皮组织、跟腱及小肠粘膜下层组织中的至少一种；及/或，所述酸溶液选自盐酸、醋酸及柠檬酸中的至少一种；及/或，所述酸溶液的pH值为2～4；及/或，所述交联剂选自甲醛、戊二醛、环氧化合物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、单宁酸及京尼平中的至少一种；及/或，所述浆料中的所述干燥物的质量百分含量为4％～10％。
9.权利要求1～8任一项所述的软组织修复材料的制备方法制备得到的软组织修复材料。
10.权利要求9所述的软组织修复材料在制备口腔软组织修复支架中的应用。
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GR01 Patent grant
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