CN111356674B - 具有改善的稳定性的新型类神经酰胺化合物和包含其的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型类神经酰胺化合物。更具体地，本发明提供了一种具有皮肤湿润和屏障功能恢复特性的化学式1表示的新型类神经酰胺化合物和一种包含新型类神经酰胺化合物的用于外用于表皮的制剂的组合物。

Description

具有改善的稳定性的新型类神经酰胺化合物和包含其的组 合物
技术领域
本申请涉及一种具有皮肤保护和湿润、屏障功能恢复特性和头发湿润作用的类神经酰胺(pseudoceramide，或称为假神经酰胺)化合物和包含类神经酰胺化合物且具有皮肤湿润和屏障功能恢复特性的组合物。此外，本申请涉及一种具有改善的稳定性的化合物，其被设计用于对多种配制品的研究。
背景技术
皮肤角质层是对皮肤的保湿和保护功能相当重要的结构。具体地，角质细胞间(intercorneocytic)脂类形成角化细胞间层状结构以起到例如硬骨水泥的作用，这可形成皮肤屏障功能的基础。角质细胞间脂类包含脂质组分，诸如神经酰胺类、胆甾醇、脂肪酸类等，并且尤其，神经酰胺类为角质细胞间脂类中最关键的脂类，以便基于角质细胞间脂类的总重量，以大约50重量％的量被包含且发挥皮肤屏障功能。
此外，神经酰胺类与胆甾醇、脂肪酸类一起构成层状液晶结构以形成提供皮肤屏障功能的稳健结构。因此，神经酰胺类的病损可弱化皮肤屏障功能，因此对皮肤的内部功能造成不利作用，并且导致多种皮肤问题或疾病(诸如特应性皮炎等)或皮肤问题或疾病的聚集症状。
此外，构成细胞间脂类的神经酰胺类还存在于头发中。皮肤的角质层和头发的表皮层执行类似的功能。存在于头发最外部的头发表皮层阻止头发被损伤且起到用于保护头发免于外部刺激的屏障的作用。神经酰胺类存在于头发表皮层中且执行增强和保护头发的内部组织的功能。
因为已知神经酰胺类为必要的，很多化妆品公司和制药公司将重点放在使用神经酰胺类的产品的研发。然而，由于获得天然存在的神经酰胺类特别困难，开发了结构和功能与皮肤中存在的神经酰胺类基本相同的类神经酰胺化合物。现在在商业基础上应用于韩国的神经酰胺类包括从微生物提取的神经酰胺类(天然神经酰胺类)、由Amore PacificCorporation(Korea)开发且制造的商品名称为PC-104(国际专利公开号WO2014-084676)的类神经酰胺化合物、由本申请人开发和制造的商品名称为PC-9S(美国专利号6,221,371)的类神经酰胺等。然而，由于复杂制造工艺导致的成本问题，现存的类神经酰胺化合物受限于一般目的的用途。由于其结构特性，神经酰胺类可具有不可溶的另一缺点。
相应地，非常需要对可容易制备以能够实现一般目的的用途且具有改善的稳定性的、新的类神经酰胺材料进行研究。
发明内容
技术问题
为了解决该问题，本申请提供了一种具有改善的稳定性的新型类神经酰胺化合物，其具有皮肤保护/湿润和屏障功能恢复特性。
本申请还提供了一种皮肤湿润的外用于表皮的制剂组合物，其作为脂质组分发挥皮肤屏障功能以提供对皮肤的高亲和力和优异的保湿能力。
本申请还提供了一种头发化妆品组合物，其可保护头发，提高内部头发组织的结合力，使头发再生且发挥头发保护功能。
此外，本申请通过设计一种能够实现对多种配制品的研究的化合物结构而提供了一种具有改善的稳定性的化合物。
解决问题的方案
为了实现以上和其他目的，在本申请的一个方面，提供了一种式1表示的化合物：
[式1]
Figure BDA0002491998120000021
其中R1表示饱和直链C8-C18烷基基团，并且R2表示不饱和直链C4-C22烷基基团。
具有式1表示的类神经酰胺结构的化合物通过琥珀酸衍生物与烷基胺之间的一步反应来制备。
具有式1表示的类神经酰胺结构的化合物的实例可为式2表示的化合物：
[式2]
Figure BDA0002491998120000031
其中R2表示不饱和直链C4-C22烷基基团。
在本申请的另一方面，提供了一种皮肤湿润的外用于表皮的制剂组合物，其包含类神经酰胺化合物。皮肤湿润的外用于表皮的制剂组合物可配制为选自由以下组成的组中的一种或多种：霜剂(cream，或称为乳膏剂)、精华剂(essence)、乳剂(lotion)、爽肤水剂(toner)、凝胶剂和软膏剂。
在本申请的再另一方面，提供了一种包含类神经酰胺化合物的头发化妆品组合物，头发化妆品组合物配制为洗发剂或护发精华剂。
本申请的有益效果
如上所述，根据本申请，具有类神经酰胺结构的新型化合物在结构和功能上类似于皮肤中存在的神经酰胺类且可容易地制备，由此能够实现一般目的的用途。此外，溶解度问题可通过将化合物设计为具有不对称结构来解决。
此外，根据本申请的具有类神经酰胺结构的新型化合物可应用于多种类型的化妆品配制品以及皮肤可外用于表皮的制剂组合物，其可通过形成发挥皮肤屏障功能的结构而用作湿润剂。
另外，根据本申请的具有类神经酰胺结构的新型化合物还可通过保护头发、提高内部头发组织的结合力、使头发再生和发挥头发保护功能而应用于多种头发化妆品组合物。
此外，溶解度问题可通过将化合物设计为具有不对称结构来解决。此外，本申请的化合物具有改善的热溶解度，由此能够实现对多种配制品的研究。
附图说明
图1示出了身体部分，本申请的实验实施例1中制备的湿润乳剂的湿润能力从该身体部分测量。
图2示出了根据本申请的实验实施例1的经表皮失水量的变化。
图3示出了用角质层水分测试仪(corneometer)测量的根据实验实施例2的保湿能力的值的变化。
图4示出了根据实验实施例2的保湿能力改善率。
图5示出了用拉伸试验机(Dia-Stron Limited，MTT175小型拉伸试验机)测量的根据实验实施例3的拉伸强度的值的变化。
具体实施方式
在下文中，将详细描述本申请，使得本领域技术人员可容易地实践本申请。
本申请提供了一种具有皮肤湿润和屏障功能恢复特性的由式1表示的新型类神经酰胺化合物：
[式1]
Figure BDA0002491998120000041
其中R1表示饱和直链C8-C18烷基基团，并且R2表示不饱和直链C4-C22烷基基团。
本发明涉及结构与神经酰胺类类似的类神经酰胺类的合成，其为用于皮肤屏障功能的主要脂类且在皮肤中被发现且体现为基于鞘氨醇结构。式1表示的化合物为新的化合物，其通过琥珀酸衍生物与烷基胺之间的反应来容易地制备且能够实现一般目的的用途。更具体地，本发明通过琥珀酸酐衍生物与烷基胺之间的开环反应提供一种新型类神经酰胺化合物，其作为对皮肤屏障功能必要的脂质组分而提供对皮肤的高亲和力和优异的保湿能力。
此外，为了提高类神经酰胺化合物的溶解度，通过改变烷基基团的长度使类神经酰胺化合物具有不对称结构。
通过实验确认了，当开发的化合物中包含的两个烷基链的R1中的烷基链具有双键时，化合物呈现出差的热稳定性。还确认了，该化合物具有取决于温度而变化的分解速率且当温度变高时，化合物的分解加快。
根据一个实施方案，开发的化合物中包含的两个烷基链中，R2中的烷基链优选具有仅一个双键。
本申请的式1的具有类神经酰胺结构的新型化合物包含式2表示的化合物：
[式2]
Figure BDA0002491998120000051
其中R2表示不饱和直链C4-C22烷基基团。
式1和式2的具有类神经酰胺结构的新型化合物通过琥珀酸酐衍生物与烷基胺之间的开环反应来合成。
根据本申请的实施例，式1的具有类神经酰胺结构的新型化合物的实例可包括式3的化合物：
[式3]
Figure BDA0002491998120000052
其中硬脂胺用作胺基团且通过与含有具有至少一个双键的C12的琥珀酸酐的开环反应来获得。
根据本申请的实施例，式1表示的具有类神经酰胺结构的新型化合物的实例可包括式4表示的化合物：
[式4]
Figure BDA0002491998120000053
其中硬脂胺用作胺基团且通过与含有具有至少一个双键的C14的琥珀酸酐的开环反应来获得。
根据本申请的实施例，式1表示的具有类神经酰胺结构的新型化合物的实例可包括式5表示的化合物：
[式5]
Figure BDA0002491998120000061
其中硬脂胺用作胺基团且通过与含有具有至少一个双键的C16的琥珀酸酐的开环反应来获得。
根据本申请的实施例，式1表示的具有类神经酰胺结构的新型化合物的实例可包括式6表示的化合物：
[式6]
Figure BDA0002491998120000062
其中硬脂胺用作胺基团且通过与含有具有至少一个双键的C18的琥珀酸酐的开环反应来获得。
式1表示的根据本申请的新型类神经酰胺化合物通过将琥珀酸酐与硬脂胺以1：(0.5至2)的重量比混合且将混合物搅拌10至60分钟来制备。可用于反应的溶剂可包括二氯甲烷、氯仿和甲苯，并且二氯甲烷是最优选的。
根据本申请的新型类神经酰胺化合物通常可单独使用或基于化妆品组合物的总重量以0.0001至10.0重量％、优选0.0005至10.0重量％、且更优选0.005至10重量％的量与其他功能性组分组合使用。
当用于医用局部组合物时，根据本申请的新型类神经酰胺化合物可基于局部组合物的总重量以0.1至10重量％且优选0.4至2.0重量％的量使用。
本申请的化妆品组合物可进一步包括选自由以下组成的组的一种或多种组合物：水溶性维生素、油溶性维生素、高分子肽、高分子多糖和鞘脂。
水溶性维生素可无限制地使用，只要其可与化妆品掺合。优选地，水溶性维生素可包括维生素B1、维生素B2、维生素B6、吡哆醇、盐酸吡哆醇、维生素B12、泛酸、烟酸、烟酰胺、叶酸、维生素C或维生素H。而且，可用于本申请的水溶性维生素中可包括上述组分的盐类(盐酸硫胺素、抗坏血酸钠等)或其衍生物(抗坏血酸-2-磷酸钠、抗坏血酸-2-磷酸镁等)。水溶性维生素可通过使用常规方法(诸如，微生物转化、由微生物的培养液纯化、酶促合成或化学合成)来获得。
油溶性维生素可无限制地使用，只要其可与化妆品掺合。优选地，油溶性维生素可包括维生素A、胡萝卜素、维生素D2、维生素D3、维生素E(d1-α生育酚、d-α生育酚、d-α生育酚)等。而且，可用于本申请的油溶性维生素中包括上述组分的衍生物(抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、乙酸d1-α生育酚、烟酸d1-α生育酚维生素E、DL-泛酰醇、D-泛酰醇、泛酰醇基乙基醚(pantothenyl ethyl ether，或称为泛醇基乙基醚或泛醇乙醚)等)。油溶性维生素可使用常规方法(诸如，微生物转化、由微生物的培养液纯化、酶促合成或化学合成)来获得。
高分子肽可无限制地使用，只要其可与化妆品掺合。优选地，高分子肽可包括胶原蛋白、水解胶原蛋白、明胶、弹性蛋白、水解弹性蛋白、角蛋白等。可使用常规方法(诸如，由微生物的培养液纯化、酶促合成或化学合成或由常规天然来源(诸如，来自猪或牛的厚皮肤(thick skin，或称为真皮)或来自蚕的蚕丝蛋白)纯化)获得纯化形式的高分子肽。
高分子多糖可无限制地使用，只要其可与化妆品掺合。优选地，高分子多糖可包括羟乙基纤维素、黄原胶、透明质酸钠、硫酸软骨素或其盐类(钠盐等)。例如，通常可由哺乳动物或鱼纯化得到硫酸软骨素或其盐。
鞘脂可无限制地使用，只要其可与化妆品掺合。优选地，鞘脂可包括神经酰胺、植物鞘氨醇、鞘糖脂等。通常可由哺乳动物、鱼、贝类、酵母或植物使用常规方法纯化、或使用诸如化学合成的常规方法来获得鞘脂。
除必要组分外，本申请的化妆品组合物可包括当需要时可被掺合至常规化妆品组合物的其他组分。
除上述组分外，本申请中可加入的掺合组分可包括油脂组分、保湿剂、润肤剂、表面活性剂、有机或无机颜料、有机粉末、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、草药提取物、pH调节剂、醇、着色剂、芳香剂、血液流动兴奋剂、冷却剂、止汗剂、净化水等。
油脂组分可包括酯类油脂、烃类油脂、硅酮类油脂、氟类油脂、动物油脂、植物油脂等。
酯类油脂可包括三-2-乙基己酸甘油酯、2-乙基己酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸丁酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸乙酯、棕榈酸辛酯、异硬脂酸异鲸蜡酯、硬脂酸丁酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异鲸蜡酯、肉豆蔻酸异硬脂醇酯、棕榈酸异硬脂醇酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯(myristic acid octyldodecyl ester，或称为肉豆蔻酸辛基十二醇酯)、异硬脂酸异鲸蜡酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、新戊酸异烷基酯、三(辛酸、癸酸)甘油酯、三-2-乙基己酸三羟甲基丙烷酯(tri-2-ethylhexanetrimethylolpropane ester)、三异硬脂酸三羟甲基丙烷酯、四-2-乙基己酸季戊四醇酯、辛酸鲸蜡酯、月桂酸癸酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸鲸蜡酯、硬脂酸硬脂醇酯、油酸癸酯、蓖麻油酸鲸蜡酯、月桂酸异硬脂醇酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、棕榈酸异鲸蜡酯、硬脂酸辛酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油酸异癸酯、油酸辛基十二烷基酯、亚油酸辛基十二烷基酯、异硬脂酸异丙酯、2-乙基己酸鲸蜡硬脂醇酯、2-乙基己酸硬脂醇酯、异硬脂酸己酯、二辛酸乙二醇酯、二油酸乙二醇酯、二癸酸丙二醇酯、二(辛酸、癸酸)丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、二辛酸新戊二醇酯、三辛酸甘油酯、三十一酸甘油酯(triundecylic acid glyceryl ester)、三异棕榈酸甘油酯、三异硬脂酸甘油酯、新戊酸辛基十二烷基酯、辛酸异硬脂醇酯、异壬酸辛酯、新癸酸己基癸酯、新癸酸辛基十二烷基酯、异硬脂酸异鲸蜡酯、异硬脂酸异硬脂醇酯、异硬脂酸辛基癸酯、聚油酸甘油酯、聚异硬脂酸甘油酯、柠檬酸三异鲸蜡酯、柠檬酸三异烷基酯、柠檬酸三异辛酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸鲸蜡酯、乳酸辛基癸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三辛酯、苹果酸二异硬脂醇酯、羟基硬脂酸2-乙基己酯、琥珀酸二-2-乙基己酯、己二酸二异丁酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛酯、硬脂酸胆甾醇酯、异硬脂酸胆甾醇酯、羟基硬脂酸胆甾醇酯、油酸胆甾醇酯、油酸二氢胆甾醇酯、异硬脂酸植物甾醇酯、油酸植物甾醇酯、12-硬脂酰羟基硬脂酸异鲸蜡酯(12-stearoylhydroxystearic acidisocetyl ester，或称为12-硬脂酰氧基硬脂酸异鲸蜡酯)、12-硬脂酰羟基硬脂酸硬脂醇酯、12-硬脂酰羟基硬脂酸异硬脂醇酯等。
烃类油脂可包括角鲨烯、液体石腊、α-烯烃低聚物、异链烷烃、地蜡(ceresin)、石蜡、液体异链烷烃、聚丁烯、微晶蜡、凡士林等。
硅酮类油脂可包括聚甲基硅酮、甲苯基硅酮、甲基环聚硅氧烷、八甲基聚硅氧烷、十甲基聚硅氧烷、十二甲基环硅氧烷、二甲基硅氧烷-甲基十六烷氧基硅氧烷(methylcetyloxysiloxane)共聚物、二甲基硅氧烷-甲基十八烷氧基硅氧烷(methylstearoxysiloxane)共聚物、烷基改性的硅油、氨基改性的硅油等。
氟类油脂可包括全氟聚醚等。
动物或植物油脂可包括鳄梨油、扁桃仁油、橄榄油、芝麻油、米糠油、红花油、大豆油、玉米油、菜籽油、杏仁油、棕榈仁油、棕榈油、蓖麻油、葵花籽油、葡萄籽油、棉籽油、椰子油、麦芽油、大米胚芽油、牛油树脂、月见草油、澳洲坚果油(macadamia nut oil)、白芒花籽油(meadowfoam oil)、卵黄油、牛油、马油、貂油、橘棘鲷鱼油(orange roughy oil，或称为深海鱼油)、荷荷巴油(jojoba oil)、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、液体羊毛脂、氢化蓖麻油等。
保湿剂可包括水溶性低分子保湿剂、脂溶性低分子保湿剂、水溶性聚合物、脂溶性聚合物等。
水溶性低分子保湿剂可包括丝氨酸、谷氨酰胺、山梨糖醇、甘露糖醇、吡咯烷酮羧酸钠、甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、乙二醇、聚乙二醇B(至少2的聚合度(n))、聚丙二醇(至少2的聚合度(n))、聚甘油B(至少2的聚合度(n))、乳酸、乳酸盐等。
脂溶性低分子保湿剂可包括胆甾醇、胆甾醇酯等。
水溶性聚合物可包括羧乙烯基聚合物、聚天冬氨酸、黄蓍胶、黄原胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、水溶性甲壳质、壳聚糖、糊精等。
脂溶性聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮-二十碳烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-十六碳烯共聚物、硝化纤维素、糊精脂肪酸酯、聚合物硅氧烷等。
润肤剂可包括长链酰基谷氨酸胆甾醇酯、羟基硬脂酸胆甾醇酯、12-羟基硬脂酸、硬脂酸、松香酸、羊毛脂脂肪酸胆甾醇酯等。
表面活性剂可包括非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂等。
非离子表面活性剂可包括自乳化的单硬脂酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯(POE)山梨聚糖脂肪酸酯、POE山梨醇脂肪酸酯、POE甘油脂肪酸酯、POE烷基醚、POE脂肪酸酯、POE氢化蓖麻油、POE蓖麻油、POE-POP(聚氧丙烯)共聚物、POE/POP烷基醚、聚醚改性的硅酮(polyether-modified silicon)、月桂酸链烷醇酰胺、烷基胺氧化物、氢化大豆磷脂等。
阴离子表面活性剂可包括脂肪酸皂、α-酰基磺酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基萘磺酸盐、烷基硫酸盐、POE烷基醚硫酸盐、烷基酰胺硫酸盐、烷基磷酸盐、POE烷基磷酸盐、烷基酰胺磷酸盐、烷酰基烷基牛磺酸盐(alkyloylalkyltaurate，或称为烷酰基烷基氨基乙磺酸盐)、N-酰基氨基酸盐、POE烷基醚羧酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、烷基磺基乙酸钠、酰化水解胶原蛋白肽盐、磷酸全氟烷基酯等。
阳离子表面活性剂可包括烷基三甲基氯化铵、硬脂基三甲基氯化铵、硬脂基三甲基溴化铵、鲸蜡硬脂基三甲基氯化铵、二硬脂基二甲基氯化铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、山嵛基三甲基溴化铵(behenyltrimethyl ammonium bromide)、苯扎氯铵、二乙氨基乙基硬脂酰胺(diethylaminoethylamide stearate，或称为二乙氨基乙基酰胺硬脂酸盐)、二甲氨基丙基硬脂酰胺(dimethylaminopropylamide stearate，或称为二甲氨基丙基酰胺硬脂酸盐)、羊毛脂的季铵衍生物等。
两性表面活性剂可包括羧基甜菜碱型、酰胺甜菜碱型、磺基甜菜碱型、羟基磺基甜菜碱型、酰胺磺基甜菜碱型、磷酸甜菜碱型、氨基羧酸盐型、咪唑啉衍生物型、酰胺基胺型两性表面活性剂等。
有机和无机颜料可包括无机颜料，诸如硅酸、无水硅酸、硅酸镁、滑石、绢云母、云母、高岭土、红铁粉(rouge，或称为过氧化铁粉)、粘土、膨润土、钛涂布的云母、氯氧化铋、氧化锆、氧化镁、氧化锌、氧化钛、氧化铝、硫酸钙、硫酸钡、硫酸镁、碳酸钙、碳酸镁、氧化铁、群青、氧化铬、氢氧化铬、炉甘石和其络合物；有机颜料，诸如聚酰胺、聚酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、乙烯基树脂、尿素树脂、酚醛树脂、氟树脂、硅树脂、丙烯酸树脂、三聚氰胺树脂、环氧树脂、聚碳酸酯树脂、二乙烯苯-苯乙烯共聚物、蚕丝粉末、纤维素、CI颜料黄、或CI颜料橙；和无机颜料与有机颜料的复合颜料等。
有机粉末可包括金属皂，诸如硬脂酸钙；金属烷基磷酸盐，诸如鲸蜡基磷酸锌钠、月桂基磷酸锌或月桂基磷酸钙；多价酰基氨基酸金属盐，诸如N-月桂酰-β-丙氨酸钙、N-月桂酰-β-丙氨酸锌或N-月桂酰甘氨酸钙；多价酰胺磺酸金属盐，诸如N-月桂酰-牛磺酸钙或N-棕榈酰-牛磺酸钙；N-酰基碱性氨基酸，诸如N-ε-月桂酰-L-赖氨酸、N-ε-棕榈酰赖氨酸、N-α-棕榈酰鸟氨酸、N-α-月桂酰精氨酸或N-α-氢化牛脂脂肪酸酰基精氨酸；N-酰基多肽，诸如N-月桂酰甘氨酰甘氨酸；α-氨基脂肪酸，诸如α-氨基辛酸或α-氨基月桂酸；聚乙烯、聚丙烯、尼龙、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、二乙烯苯-苯乙烯共聚物、四氟乙烯等。
紫外线吸收剂可包括对氨基苯甲酸、对苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸戊酯、对氨基苯甲酸辛酯、水杨酸乙二醇酯、水杨酸苯酯、水杨酸辛酯、水杨酸苄酯、水杨酸丁基苯酯、水杨酸高孟酯(homomentyl salicylate，或称为水杨酸高薄荷醇酯)、肉桂酸苄酯、对甲氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、二-对甲氧基肉桂酸单-2-乙基己烷甘油酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯、肉桂酸二异丙基/二异丙基酯混合物、尿刊酸、尿刊酸乙酯、羟基甲氧基二苯甲酮、羟基甲氧基二苯甲酮磺酸及其盐类、二羟基甲氧基二苯甲酮、二羟基甲氧基二苯甲酮二磺酸钠、二羟基二苯甲酮、四羟基二苯甲酮、4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷、2,4,6-三苯胺基-对-(羰基-2′-乙基己基-1′-氧)-1,3,5-三嗪、2-(2-羟基-5-甲基苯基)苯并三唑等。
杀菌剂可包括扁柏酚、三氯生、三氯羟基二苯醚、葡萄糖酸氯己定、苯氧乙醇、间苯二酚、异丙基甲酚、甘菊环、水杨酸、巯氧吡啶锌(zinc pyrithione，或称为吡啶硫酮锌或吡硫锌)、苯扎氯铵、光敏剂301、一硝基愈创木酚钠、十一烯酸等。
抗氧化剂可包括丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、异抗坏血酸等。
pH调节剂可包括柠檬酸、柠檬酸钠、苹果酸、苹果酸钠、富马酸、富马酸钠、琥珀酸、琥珀酸钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠等。
醇可包括高级醇，诸如鲸蜡醇。
此外，可加入本申请的掺合组分不限于上述组分，并且任意组分可以以不妨碍本申请的目的和作用的范围来掺合。也就是说，基于组合物的总重量，优选将该组分以0.01至5重量％的含量且更优选0.01至3重量％的含量掺合。
本申请的化妆品组合物可以溶液、乳液或粘性混合物的形式来制备。
除该化合物外，本申请的化妆品组合物中包括的组分可进一步包括通常作为活性成分用于化妆品组合物的组分。例如，化妆品组合物包括常规佐剂和载体，诸如稳定剂、增溶剂、维生素、颜料或芳香剂。
本申请的化妆品组合物可制备成本领域通常制备的任意配制品，并且配制品的实例可包括乳状乳剂、霜剂、面部乳剂、贴剂(pack，或称为面膜)、粉底乳剂(foundationlotion)、乳剂、精华剂、护发组合物等。
具体地，本申请的化妆品组合物可包括皮肤乳剂、皮肤软化剂、皮肤爽肤水剂、收敛剂、乳剂、乳状乳剂、湿润乳剂、营养乳剂、按摩霜剂、营养霜剂、护手霜剂、粉底霜剂、精华剂、营养精华剂、贴剂、肥皂、清洁泡沫、清洁乳剂、清洁霜剂、身体乳剂、身体清洁剂等的配制品。
当本申请的配制品为糊剂、霜剂或凝胶剂形式时，载体组分的可用实例可包括动物纤维、植物纤维、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌。
当本申请的配制品为粉剂或喷雾剂形式时，载体组分的可用实例可包括乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末。特别地，当本申请的配制品为喷雾剂形式时，配制品可进一步包括推进剂，诸如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚。
当本申请的配制品为溶液剂或乳液剂形式时，载体组分的可用实例可包括溶剂、溶剂化剂或乳化剂。例如，载体组分可包括水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、脂族甘油酯、聚乙二醇或山梨聚糖脂肪酸酯。
当本申请的配制品为混悬剂形式时，载体组分的可用实例可包括液体稀释剂(诸如水、乙醇或丙二醇)、悬浮液(诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯或聚氧乙烯山梨聚糖酯)、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum methahydroxide)、膨润土、琼脂或黄蓍胶。
当本申请的配制品为含表面活性剂的清洁剂的形式时，载体组分的可用实例可包括脂族醇硫酸盐、脂族醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸盐、咪唑鎓盐衍生物、牛磺酸甲酯、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚磺酸盐、烷基酰胺基甜菜碱、脂族醇、脂肪酸甘油脂、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯。
此外，本申请提供了一种用于治疗和预防皮肤疾病的药物组合物，其包括通过制造方法获得且证明了皮肤保护功能和保湿能力的类神经酰胺化合物作为有效成分。
皮肤疾病的实例包括特应性皮炎、由于皮肤皲裂导致的皮炎、汗疹、糜烂、冻疮、尿布疹、接触性皮炎、脂溢性皮炎、维达尔苔藓(lichen Vidal)、钱币状湿疹、主妇湿疹、光敏性皮炎、虫咬、皮肤瘙痒、痒疹、药疹、中毒性红斑、银屑病、类银屑病、掌跖脓疱病、扁平苔藓、光泽苔藓、毛发红糠疹、吉贝特玫瑰糠疹、红斑病、剥脱性皮炎、盘状红斑狼疮、全身性红斑狼疮、天疱疮、大疱性类天疱疮、杜林疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformisDuhring)、斑秃、寻常白斑、肉瘤样病、皮肤淀粉样变性病、疤痕疙瘩、肥大性疤痕、伤口、褥疮、皮肤溃疡和脱发。
基于药物组合物的总重量，药物组合物包含0.1至50重量％的根据本申请的化合物。
包含根据本申请的化合物的药物组合物可进一步包含通常在制备药物组合物中使用的载体、赋形剂和稀释剂。
根据本申请的化合物可以以其药学上可接受的盐的形式来药学地给药，并且可单独使用或组合或与其他药学活性化合物组合或适当成组的形式使用。
可使用常规方法将包含根据本申请的化合物的药物组合物配制为外用制剂，诸如粉剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、混悬剂、乳液剂、糖浆剂或气雾剂和无菌注射溶液。优选地，以皮肤局部用制剂(诸如软膏剂、硬膏剂、乳剂、搽剂、糊剂或泥敷剂)的形式提供药物组合物。包含根据本申请的化合物的药学组合物中可包括的载体、赋形剂和稀释剂的实例可包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。当配制根据本申请的药物组合物时，可使用普遍使用的稀释剂或赋形剂(诸如填料、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂和表面活性剂)制备配制品。用于肠胃外给药的配制品包括无菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳液剂、冻干配制品和栓剂。非水溶剂和混悬剂的可用实例可包括植物油(诸如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油)和可注射酯，诸如油酸乙酯。
本申请的药物组合物的期望剂量可根据患者的状况和体重、疾病的严重性、药物的类型和给药的途径和持续时间而改变，或由本领域技术人员合适地选择。然而，为了达到期望的作用，本申请的化合物可每天以0.0001至100mg/kg且优选0.001至10mg/kg的剂量给药。给药可每天一次或以每天分份剂量的形式进行。因此，剂量不意在在任何方面限制本申请的范围。
本申请的模式
在下文中，将通过以下实施例和实验实施例详细描述本申请。然而，以下实施例仅作为说明性实例、为了容易理解本申请而提供，但是本申请的范围不限于此。
为了与本申请的类神经酰胺化合物的活性对比，使用式7的化合物(韩国专利号10-1641702)作为对比例。
[式7]
Figure BDA0002491998120000131
合成实施例1：具有类神经酰胺结构的新型化合物的合成
将5.02g式8表示的2-十二碳烯基琥珀酸酐和5.08g式9表示的硬脂胺放入250ml烧瓶。这里，将硬脂胺在作为溶剂的二氯甲烷中稀释之后使用。之后，将产生的产物搅拌30分钟以允许反应发生。作为反应的结果，获得式3表示的类神经酰胺化合物(在下文中称为“式3”)。
[式8]
Figure BDA0002491998120000132
[式9]
Figure BDA0002491998120000133
实施例1和对比例1-2：湿润乳剂的制备
使用表1中列出的成分通过本申请所属领域已知的一般方法，在实施例1和对比例1和2中制备包括本申请的新型类神经酰胺化合物的湿润乳剂配制品。
表1
Figure BDA0002491998120000141
实验实施例1：人体的经表皮失水恢复能力
就经表皮失水恢复能力而言，评估包括实施例1和对比例1和2中制备的具有类神经酰胺结构的新型化合物的乳剂配制品的湿润剂。以以下方式测试每种湿润剂的保湿能力。
对作为试验受试者的年龄为20-35岁的8个健康女性和男性进行用于评估经表皮失水恢复能力的试验。试验部位为每个人手臂的内侧。在局部施加湿润剂样品之前，用流动的水将试验部位清洗干净。这里，将不会使用包括湿润组分或强清洁组分的产品。将水分轻轻地从试验部位除去且将试验部位缓慢干燥20-30分钟。如图1所示，在试验部位(上臂)上标记与样品数一样多的2.0×2.0cm矩形。在施加样品之前，使用蒸汽渗透性测试仪(vapometer)测量5次经表皮失水量(TEWL)，排除最小值和最大值，获得3次测量的平均值。为了诱导急性皮肤屏障损伤，在相同试验部位反复(约30次)进行带剥离。在诱导了急性皮肤屏障损伤之后，将预定量的样品施加于损伤部位以然后允许样品被损伤部位充分吸收。每天一次地将样品施加于相同的试验部位，在诱导皮肤损伤之前和诱导皮肤损伤之后的3、6、24、30和48小时，测量容量，并且获得测量的平均值。
结果总结在以下表2中。
表2显示了经表皮失水测量的平均值。
图2显示了根据本申请的实验实施例1的经表皮失水测量的变化。
表2
Figure BDA0002491998120000151
实施例2和对比例3和4：湿润霜剂的制备
使用表3中列出的成分通过本申请所属领域已知的一般方法制备包括本申请的新型类神经酰胺化合物的湿润霜剂的配制品(实施例2)、包括可商购的常规类神经酰胺化合物PC-9S(美国专利号6221371)的湿润霜剂的配制品(对比例3)和没有类神经酰胺化合物的湿润霜剂的配制品(对比例4)。
表3
Figure BDA0002491998120000152
实验实施例2：改善人体的皮肤保湿能力的效果
就保湿能力而言，评估实施例2中制备的配制为包括类神经酰胺的新型化合物的乳剂的湿润剂、对比例3中的包括由其他公司生产的已知类神经酰胺的湿润剂和对比例4中制备的没有类神经酰胺的湿润剂。以以下方式测试每种湿润剂的保湿能力。
对作为试验受试者的年龄为20-35岁的8个健康女性和男性进行用于评估保湿能力的改善率的试验。试验部位为每个人手臂的内侧。在局部施加湿润剂样品之前，用流动的水将试验部位清洗干净。这里，将不会使用包括湿润组分或强清洁组分的产品。将水分轻轻地从试验部位除去且将试验部位缓慢干燥20-30分钟。如图1所示，在试验部位(上臂)上标记与样本数一样多的2.0×2.0cm矩形。在施加样品之前，使用角质层水分测试仪测量5次容量，排除最小值和最大值，获得3次测量的平均值。每天一次地将样品施加于相同的试验部位，在施加样品之前和施加样品之后的3、5和8小时，测量容量，并且获得测量的平均值。
用于测量的角质层水分测试仪可在100至240V AC、0.3A、50至60Hz下以可测量面积49mm2＝3％的准确度测量身体的任意部位。此外，角质层水分测试仪测量可在很短时间内获得，由此有利于重复测量。试验结果显示在图3和4中。可使以下等式计算保湿能力的改善率：
保湿性改善率＝[(对每种材料的平均值-施加样品之前的平均值)/施加样品之前的平均值]×100
结果总结在以下表4中。
表4显示了角质层水分测试仪测量的平均值。
表5中总结的结果为以百分数显示的、基于刚好在实验开始之前的角质层水分测试仪测量的治疗预定时间之后测量的增加值。
图3示出了角质层水分测试仪测量的、实验实施例2中制备的湿润乳剂的保湿能力的值的变化。
图4示出了实验实施例2中制备的湿润乳剂的保湿能力的改善率。
表4
皮肤损伤之前 皮肤损伤之后 3小时 5小时 8小时
未施加 44.65 48.46 56.77 53.32 61.04
对比例4 44.76 48.40 67.58 65.45 70.10
实施例2 44.08 49.12 69.23 67.84 71.89
对比例3 43.92 48.75 68.33 66.40 70.95
表5
皮肤损伤之后 3小时 5小时 8小时
未施加 8.53 27.14 19.42 36.71
对比例4 8.13 50.98 46.22 56.61
实施例2 11.43 57.06 53.90 63.09
对比例3 11.00 55.58 51.18 61.54
实施例3-4和对比例5和6：护发精华剂的制备
使用表6中列出的成分通过本申请所属的领域已知的一般方法，在实施例3-4和对比例5-6中分别制备包括本申请的新型类神经酰胺化合物的护发精华剂的配制品和包括常规类神经酰胺化合物的护发精华剂的配制品。
表6
成分(重量) 实施例3 实施例4 对比例5 对比例6
净化水 至100 至100 至100 至100
化合物3 0.3 0.5 - -
化合物7 - - 0.5 -
二辛醚 0.5 0.5 0.5 0.5
山嵛基三甲基铵甲基硫酸盐 0.5 0.5 0.5 0.5
鲸蜡硬脂醇 6 6 6 6
苯氧乙醇 0.5 0.5 0.5 0.5
环甲硅油 1 1 1 1
芳香剂 适量 适量 适量 适量
实验实施例3：头发拉伸强度评估
为了评估使用实施例和实验实施例中制备的头发化妆品组合物之后的内部头发组织损伤治疗效果，进行了头发拉伸强度试验，并且结果总结在表7中。
作为用于测量头发对以恒定速度施加的力的抵抗力的试验，如果通过对头发施加力来拉头发，则头发的长度逐渐增加，并且通过施加于头发直到头发断裂的力的重量来评估头发拉伸强度。
为了进行用于拉伸强度试验的实验，切断从De-Meo Brothers Co.(US)购买的亚洲女性完好头发丝中的30根丝，并且然后选择具有类似厚度的20根丝。
在用实施例中制备的头发化妆品组合物处理损伤头发(漂白两次)之后，使用Dia-Stron试验机测量施加的直到头发断裂的力，并且计算相对于平均值的损伤头发丝的头发断裂改善率。
用于测量拉伸强度的Dia-Stron试验机为小型拉伸试验机(Dia-Stron Limited，MTT175)。
表7显示了拉伸强度测量(Dia-Stron Limited，MTT175小型拉伸试验机)的平均值。
表8中显示的结果为通过在用上述实施例中制备的头发化妆品组合物处理损伤头发之后使用Dia-Stron试验机测量被采用直到头发断裂的力得到的损伤头发丝的平均头发断裂改善率的计算数据。
图5示出了由小型拉伸试验机(Dia-Stron Limited，MTT175)测量的实验实施例3中的拉伸强度测量的变化。
表7
Figure BDA0002491998120000171
表8
评估项目 实施例3 实施例4 对比例5 对比例6
损伤头发的改善率(％) 13.2％ 17.4％ 12.5％ 12.7％
如从实验实施例1至3确认的，对比评估结果证明了，就性能而言，式3的化合物等于或高于式7的化合物。
此外，如表9所显示的，经由HPLC分析进行热稳定性实验，并且结果显示，式3的化合物比式7的化合物呈现出更好的高温稳定性。通过在保持在90℃下的烘箱中加热式3和7的化合物样品且测量每个样品的分解度来进行热稳定性试验。当比较样品的峰面积的变化时，即使在24小时之后，式3的化合物在90℃下的峰面积几乎未呈现出变化，而式7的化合物显示了很大程度的分解，也就是说，在24小时之后的峰面积几乎为起始峰面积的三分之一。
表9
Figure BDA0002491998120000181
与式7的常规类神经酰胺化合物(韩国专利号10-1641702)相比，根据本申请的式3表示的新型类神经酰胺化合物在皮肤和头发上具有改善的稳定性和更好的性能。
实施例5：软膏剂组合物(药物组合物的制备实施例)
使用表10中列出的成分通过本申请所属的领域已知的一般方法制备包括根据本申请的新型类神经酰胺化合物的软膏剂组合物。
表10
Figure BDA0002491998120000182

Claims (5)

1.一种新型类神经酰胺化合物，其由式3至6中的一个表示：
[式3]
Figure FDA0003936154420000011
[式4]
Figure FDA0003936154420000012
[式5]
Figure FDA0003936154420000013
[式6]
Figure FDA0003936154420000014
2.一种皮肤湿润化妆品组合物，其包含权利要求1所述的新型类神经酰胺化合物。
3.根据权利要求2所述的皮肤湿润化妆品组合物，其配制为选自由以下组成的组中的一种或多种：霜剂、精华剂、乳剂、爽肤水剂、凝胶剂和软膏剂。
4.一种头发化妆品组合物，其包含权利要求1所述的新型类神经酰胺化合物。
5.一种皮肤湿润的外用于表皮的制剂组合物，其包含权利要求1所述的新型类神经酰胺化合物。
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