JP6872673B2 - 安定性が改善された新規な類似セラミド化合物及びこれを含む組成物 - Google Patents

Description

本発明は、皮膚の保護保湿効果及びバリア機能回復の特性を有し、毛髪保湿効果のある類似セラミド化合物及びこれを含んでおり、優れた皮膚保湿効果及びバリア機能回復を示す組成物に関する。また、安定性がより向上した構造の化合物を考案した。

皮膚の角質層の構造は、皮膚固有の保湿保護機能を発揮するのに非常に重要であり、このうち、特に角質細胞間脂質は、角化した細胞間でラメラ構造を形成し、硬いセメントのような役割を果たすことで、これが即ち皮膚バリア機能のもとになる。角質細胞間脂質は、セラミド、コレステロール、脂肪酸などの脂質成分から構成されており、このうち、特にセラミドは、全体の約５０％以上になるほどの非常に重要な成分であり、皮膚バリア機能を果たす、より主要な脂質成分といえる。

また、セラミドは、コレステロール、脂肪酸などとともにラメラ液晶構造を形成することにより、皮膚バリア機能を発揮する丈夫な構造物を作ってくれる。したがって、セラミドに対する異常が生じると、バリア機能が弱まり、これによって皮膚固有の機能も低下することになり、結果として、アトピーのようないくつかの皮膚のトラブルや皮膚疾患が発生したり、皮膚症状が悪化することがある。

また、セラミドは、細胞間脂質を構成する成分として毛髪にも存在する。皮膚における角質層と同じような役割を果たすものがキューティクルである。毛髪におけるキューティクルは、毛髪の最外殻に存在する物質であって、毛髪の損傷を防ぎ、外部からの刺激を防ぐバリアの役割を果たす。このようなセラミドは、キューティクルに存在し、毛髪内部の成分を強化する役割と保護機能の両方を遂行している。

このようなセラミドの重要性が広く知られており、これを用いた製品を開発するために多くの化粧品及び製薬会社が研究を進めている。ただし、これらのセラミドを現実的に自然界から得ることは非常に困難であるので、皮膚内に存在するセラミドと構造的に類似し、機能的に同じ効果を与えることができる類似セラミドが開発されている。国内で現在製品に応用されているセラミドを察し見ると、微生物から抽出したセラミド（天然セラミド）、有名なＰ社で開発した類似セラミドＰＣ−１０４（国際公開番号ＷＯ２０１４−０８４６７６）、Ｎ社の類似セラミドＰＣ−９Ｓ（米国特許ＵＳ６２２１３７１）などが挙げられるが、難しい製造方法に起因する単価問題で汎用的な使用に制限を受ける。また、セラミド構造上の理由によって溶解が困難であるという欠点がある。

したがって、製造が容易であるので、汎用的な使用が可能であり、溶解力を向上させるた新規な類似セラミド素材の研究がさらに必要である。

前記問題点を解決するための本発明の目的は、皮膚の保護保湿効果及びバリア機能回復の特性を有する安定性が改善された新規な類似セラミド化合物を提供することである。

本発明の他の目的は、皮膚バリア機能を発揮する脂質成分として、肌の親和性が高く、優れた保湿力を提供する皮膚保湿外用剤組成物を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、毛髪を保護し、毛髪の内部組織の結合力を強化し、毛髪の構造を再生させ、毛髪の保護機能を果たす毛髪用化粧料組成物を提供することである。

また、様々な剤形的な研究のため、安定性が改善された化合物の構造を考案して提供することである。

前記目的を達成するため、本発明は、下記化１で表される化合物を提供する。

[化１]

（前記式において、Ｒ_１は、炭素数８〜１８の飽和された直鎖アルキル基であり、Ｒ_２は、炭素数４〜２２の不飽和された直鎖アルキル基である。）

前記化１の類似セラミド構造を有する化合物は、コハク酸誘導体とアルキルアミンのワンストップ（ｏｎｅ−ｓｔｅｐ）反応を介して製造される。

前記化１の類似セラミド構造を有する化合物の一例としては、下記化２の化合物であってもよい。

[化２]

（前記式において、Ｒ_２は、炭素数４〜２２の不飽和された直鎖アルキル基である。）

本発明の他の態様は、前記類似セラミド化合物を含む皮膚保湿外用剤組成物に関する。前記皮膚保湿外用剤組成物は、クリーム、エッセンス、ローション、スキン、ゲル、及び軟膏の中から選ばれた１種以上で剤形化されてもよい。

本発明のさらに他の態様は、前記類似セラミド化合物を含む毛髪用化粧料組成物であり、前記毛髪用化粧料組成物は、シャンプー、ヘアエッセンスなどで剤形化されてもよい。

本発明の類似セラミド構造を有する新規化合物は、皮膚内に存在するセラミドと構造的、機能的に類似した効果を与えることができる化合物であって、製造が容易であるので、より汎用的な使用を可能にするものである。また、化合物の構造を非対称的に考案することにより、溶解性の問題を解決した。

本発明の類似セラミド構造を有する新規化合物は、皮膚バリア機能を発揮する構造物を製造して保湿剤として使用されてもよい皮膚外用剤はもちろん、様々な剤形の化粧品に適用されてもよい。

本発明の類似セラミド構造を有する新規化合物は、毛髪を保護し、毛髪の内部組織の結合力を強化し、毛髪の構造を再生させ、毛髪の保護機能を発揮するため、様々な毛髪用化粧料組成物に適用されてもよい。

また、化合物の構造を非対称的に考案することにより、溶解性の問題を解決し、熱安定性を改善することにより、様々な剤形における研究を可能にする。

図１は、本発明の実験例１の保湿ローションに対する保湿力の測定部位を示したものである。
図２は、本発明の実験例１による皮膚水分損失率（ｔｒａｎｓｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｗａｔｅｒ ｌｏｓｓ）の測定値の変化を示したものである。
図３は、本発明の実験例２による水分計（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）の測定値の変化を示したものである。
図４は、実験例２による保湿力向上率を示したものである。
図５は、本発明の実験例３による引張強度（Ｄｉａ−Ｓｔｒｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＭＴＴ１７５ Ｍｉｎｉａｔｕｒｅ Ｔｅｎｓｉｌｅ Ｔｅｓｔｅｒ）測定値の変化を示したものである。

以下、当業者が容易に実施できるように、本発明を詳細に説明する。

本発明による皮膚保湿効果及びバリア機能回復機能を有する化１の新規な類似セラミド化合物を提供する。

[化１]

（前記式において、Ｒ_１は、炭素数８〜１８の飽和された直鎖アルキル基であり、Ｒ_２は、炭素数４〜２２の不飽和された直鎖アルキル基である。）

本発明は、皮膚バリア機能に主要な脂質であり、皮膚に存在するセラミドと構造的に似た類似セラミドを合成するもので、スフィンゴシン基盤の構造に基づいて構想した。前記化１の化合物は、コハク酸誘導体とアルキルアミンの反応を介して製造が容易であるので、汎用的に使用可能な新規化合物である。より具体的には、無水コハク酸誘導体とアルキルアミンの開環反応を介して皮膚バリア機能を果たす脂質成分で肌の親和性が高く、優れた保湿力を提供する新規な類似セラミド化合物を提供しうる。

また、類似セラミドの溶解性を増加させるため、それぞれのアルキル基の長さが異なるように非対称化した。

前記開発した化合物に存在する二つのアルキル鎖のうち、Ｒ_１のアルキル体が二重結合を有する場合、化合物の熱安定性が低いことを実験的に確認した。温度に応じて分解速度が変わり、温度が高いほど分解が加速化されることを確認した。

本発明の一実施例によれば、二つのアルキル鎖のうち、Ｒ_２のアルキル体は、一つの二重結合のみを含むことが好ましい。

本発明の類似セラミド構造を有する化１の新規化合物は、下記化２で表される化合物を含む。

[化２]

（前記式において、Ｒ_２は、炭素数４〜２２の不飽和された直鎖アルキル基である。）

前記化１及び化２の類似セラミド構造を有する新規化合物は、アルキル無水コハク酸とアルキルアミンとの開環反応を介して合成する。

本発明の例に基づいて、前記化１の類似セラミド構造を有する新規化合物の例として、化３の化合物が挙げられる。

[化３]

前記式において、アミンは、ステアリルアミンを使用し、炭素数１２の二重結合が少なくとも一つ存在する無水コハク酸との開環反応を介して得た。

本発明の例に基づいて、前記化１の類似セラミド構造を有する新規化合物の例として化４の化合物が挙げられる。

[化４]

前記式において、アミンは、ステアリルアミンを使用し、炭素数１４の二重結合が少なくとも一つ存在する無水コハク酸との開環反応を介して得た。

本発明の例に基づいて、前記化１の類似セラミド構造を有する新規化合物の例として、化５の化合物が挙げられる。

[化５]

前記式において、アミンは、ステアリルアミンを使用し、炭素数１６の二重結合が少なくとも一つ存在する無水コハク酸との開環反応を介して得た。

本発明の例に基づいて、前記化１の類似セラミド構造を有する新規化合物の例として化６の化合物が挙げられる。

[化６]

前記式において、アミンは、ステアリルアミンを使用し、炭素数１８の二重結合が少なくとも一つ存在する無水コハク酸との開環反応を介して得た。

本発明による化１の新規な類似セラミド化合物は、例えば、無水コハク酸とステアリルアミンとを１対０.５〜２の重量比で混合した後、１０〜６０分間攪拌して製造される。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンが可能であり、ジクロロメタンが最も好ましい。

本発明による類似セラミド化合物は、単独で又は他機能性成分と混合して化粧料組成物を基準として０.０００１〜１０.０重量％が一般的であり、好ましくは、０.０００５〜１０.０重量％であり、より好ましくは、０.００５〜１０重量％で含まれていてもよい。

医薬的外用剤として使用される場合には、外用剤組成物を基準として類似セラミド０.１〜１０重量％、好ましくは、０.４〜２.０重量％で含まれていてもよい。

本発明による化粧料は、水溶性ビタミン、油溶性ビタミン、高分子ペプチド、高分子多糖、スフィンゴ脂質などから選ばれたものを１種以上さらに含んでもよい。

水溶性ビタミンとしては、化粧品に配合可能なものであればどんなものでもよいが、好ましくは、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ピリドキシン、塩酸ピリドキシン、ビタミンＢ１２、パントテン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、葉酸、ビタミンＣ、ビタミンＨなどが挙げられ、それらの塩（チアミン塩酸塩、アスコルビン酸ナトリウム塩など）や誘導体（アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩、アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム塩など）も本発明で使用可能な水溶性ビタミンに含まれる。水溶性ビタミンは、微生物変換法、微生物の培養物からの精製法、酵素法又は化学合成法などの通常の方法によって得ることができる。

油溶性ビタミンとしては、化粧品に配合可能なものであればどんなものでもよいが、好ましくは、ビタミンＡ、カロチン、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＥ（ｄ１−アルファトコフェロール、ｄ−アルファトコフェロール）などが挙げられ、それらの誘導体（パルミチン酸アスコルビン、ステアリン酸アスコルビン、ジパルミチン酸アスコルビン、酢酸ｄｌ−アルファトコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−アルファトコフェロールビタミンＥ、ＤＬ−パントテニルアルコール、Ｄ−パントテニルアルコール、パントテニルエチルエーテルなど）なども本発明で使用される油溶性ビタミンに含まれる。油溶性ビタミンは、微生物変換法、微生物の培養物からの精製法、酵素又は化学合成法などの通常の方法によって得ることができる。

高分子ペプチドとしては、化粧品に配合可能なものであればどんなものでもよいが、好ましくは、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、加水分解エラスチン、ケラチンなどが挙げられる。高分子ペプチドは、微生物の培養液からの精製法、酵素法又は化学合成法などの通常の方法によって精製して得ることができ、又は通常のブタやウシなどの真皮、カイコの絹纖維などの天然物から精製して使用してもよい。

高分子多糖としては、化粧品に配合可能なものであればどんなものでもよいが、好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸又はその塩（ナトリウム塩など）などが挙げられる。例えば、コンドロイチン硫酸又はその塩などは、通常、哺乳動物や魚類から精製して使用してもよい。

スフィンゴ脂質としては、化粧品に配合可能なものであればどんなものでもよいが、好ましくは、セラミド、フィトスフィンゴシン、スフィンゴ糖脂質などが挙げられる。スフィンゴ脂質は、通常、哺乳類、魚類、貝類、酵母又は植物などから通常の方法によって精製するか、化学合成法によって得ることができる。

本発明の化粧料には、前記必須成分に加えて、必要に応じて通常の化粧料に配合される他の成分を配合してもよい。

その他に添加してもよい配合成分としては、油脂成分、保湿剤、エモリエント剤、界面活性剤、有機及び無機顔料、有機粉体、紫外線吸収剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、植物抽出物、ｐＨ調整剤、アルコール、色素、香料、血行促進剤、冷感剤、制汗剤、精製水などが挙げられる。

油脂成分としては、エステル系油脂、炭化水素系油脂、シリコン系油脂、フッ素系油脂、動物油脂、植物油脂などが挙げられる。

エステル系油脂としては、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸エチル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソステアリル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソセチル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ネオペンタン酸イソアルキル、トリ（カプリル、カプリン酸）グリセリル、トリ２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリトリトール、カプリル酸セチル、ラウリン酸デシル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ステアリン酸ステアリル、オレイン酸デシル、リシノール酸セチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソトリデシル、パルミチン酸イソセチル、ステアリン酸オクチル、ステアリン酸イソセチル、オレイン酸イソデシル、オレイン酸オクチルドデシル、リノール酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソプロピル、２−エチルヘキサン酸セトステアリル、２−エチルヘキサン酸ステアリル、イソステアリン酸ヘキシル、ジオクタン酸エチレングリコール、ジオレン酸エチレングリコール、ジカフリン酸プロピレングリコール、ジ（カプリル、カプリン酸）プロピレングリコール、ジカフリン酸プロピレングリコール、ジカフリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、トリカプリル酸グリセリル、トリウンデシル酸グリセリル、トリイソパルミチン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、オクタン酸イソステアリル、イソノナン酸オクチル、ネオデカン酸ヘキシルデシル、ネオデカン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソステアリル、イソステアリン酸オクチルデシル、ポリグリセリンオレイン酸エステル、ポリグリセリンイソステアリン酸エステル、クエン酸トリイソセチル、クエン酸トリイソアルキル、クエン酸トリイソオクチル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸オクチルデシル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリオクチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸２−エチルヘキシル、コハク酸ジ２−エチルヘキシル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、ステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、オレイン酸ジヒドロコレステリル、イソステアリン酸フィトステリル、オレイン酸フィトステリル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸イソセチル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸ステアリル、１２−ステアロイルヒドロキシステアリン酸イソステアリルなどのエステル系などが挙げられる。

炭化水素系油脂としては、スクワラン、流動パラフィン、アルファ−オレフィンオリゴマー、イソパラフィン、セレシン、パラフィン、流動イソパラフィン、ポリブデン、マイクロクリスタリンワックス、ワセリン等の炭化水素系油脂などが挙げられる。

シリコン系油脂としては、ポリメチルシリコーン、メチルフェニルシリコーン、メチルシクロポリシロキサン、オクタメチルポリシロキサン、デカメチルポリシロキサン、ドデカメチルシクロシロキサン、ジメチルシロキサン・メチルセチルオキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルステアロキシシロキサン共重合体、アルキル変性シリコーン油、アミノ変性シリコーン油などが挙げられる。

フッ素系油脂としては、パーフルオロポリエーテルなどが挙げられる。

動物または植物油脂としては、アボカド油、アルモンド油、オリーブ油、ゴマ油、米ぬか油、サフラワー油、大豆油、コーン油、菜種油、杏仁油、パーム核油、パーム油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ブドウ種子油、綿実油、ヤシ油、ククイナッツ油、小麦胚芽油、米胚芽油、シアバター、月見草油、マカダミアナッツ油、メドウホーム油、卵黄油、牛脂、 馬油、ミンク油、オレンジラフィー油、ホホバ油、カンデリラワックス、カルナバワックス、液状ラノリン、硬化ヒマシ油などの動物または植物油脂が挙げられる。

保湿剤としては、水溶性低分子保湿剤、脂溶性分子保湿剤、水溶性高分子、脂溶性高分子などが挙げられる。

水溶性低分子保湿剤としては、セリン、グルタミン、ソルビトール、マンニトール、ピロリドン−カルボン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールＢ（重合度ｎ＝２以上）、ポリプロピレングリコール（重合度ｎ＝２以上）、ポリグリセリンＢ（重合度ｎ＝２以上）、乳酸、乳酸塩などが挙げられる。

脂溶性低分子保湿剤としては、コレステロール、コレステロールエステルなどが挙げられる。

水溶性高分子としては、カルボキシビニルポリマー、ポリアスパラギン酸塩、トラガカント、キサンタンガム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、水溶性キチン、キトサン、デキストリンなどが挙げられる。

脂溶性高分子としては、ポリビニルピロリドン・エイコセン共重合体、ポリビニルピロリドン・ヘキサデセン共重合体、ニトロセルロース、デキストリン脂肪酸エステル、高分子シリコンなどが挙げられる。

エモリエント剤としては、長鎖アシルグルタミン酸コレステリルエステル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、１２−ヒドロキシステアリン酸、ステアリン酸、ロジン酸、ラノリン脂肪酸コレステリルエステルなどが挙げられる。

界面活性剤としては、ノニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤などが挙げられる。

ノニオン性界面活性剤としては、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）ソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥ脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ・ＰＯＰ（ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン）共重合体、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル、ポリエーテル変性シリコーン、ラウリン酸アルカノールアミド、アルキルアミンオキシド、水素添加大豆リン脂質などが挙げられる。

アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石鹸、アルファ−アシルスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキルアリルスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、アルキルアミド硫酸塩、アルキルリン酸塩、ＰＯＥアルキルリン酸塩、アルキルアミドリン酸塩、アルキロイルアルキルタウリン塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、アルキルスルホ酢酸ナトリウム、アシル化加水分解コラーゲンペプチド塩、パーフルオロアルキルリン酸エステルなどが挙げられる。

カチオン性界面活性剤としては、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化セトステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化べヘニルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、ステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド、ラノリン誘導体第４級アンモニウム塩などが挙げられる。

両性界面活性剤としては、カルボキシベタイン型、アミドベタイン型、スルホベタイン型、ヒドロキシスルホベタイン型、アミドスルホベタイン型、ホスホベタイン型、アミノカルボン酸塩型、イミダゾリン誘導体型、アミドアミン型などの両性界面活性剤などが挙げられる。

有機及び無機顔料としては、ケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、タルク、セリサイト、マイカ、カオリン、ベンガラ、クレイ、ベントナイト、チタン被膜雲母、オキシ塩化ビスマス、酸化ジルコニウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化アルミニウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化鉄、群青、酸化クロム、水酸化クロム、カラミン及びこれらの複合体などの無機顔料；ポリアミド、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリウレタン、ビニル樹脂、尿素樹脂、フェノール樹脂、フッ素樹脂、ケイ素樹脂、アクリル樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、ポリカーボネート樹脂、ジビニルベンゼン・スチレン共重合体、シルクパウダー、セルロース、ＣＩピグメントイエロー、ＣＩピグメントオレンジなどの有機顔料及びこれらの無機顔料と有機顔料の複合顔料などが挙げられる。

有機粉体としては、ステアリン酸カルシウムなどの金属石鹸；セチルリン酸亜鉛ナトリウム、ラウリン酸亜鉛、ラウリン酸カルシウムなどのアルキルリン酸金属塩；Ｎ−ラウロイル−ベータ−アラニンカルシウム、Ｎ−ラウロイル−ベータ−アラニン亜鉛、Ｎ−ラウロイルグリシンカルシウムなどのアシルアミノ酸多価金属塩；Ｎ−ラウロイル−タウリンカルシウム、Ｎ−パルミトイル−タウリンカルシウムなどのアミドスルホン酸多価金属塩；Ｎ−エプシロン−ラウロイル−Ｌ−リジン、Ｎ−エプシロン−パルミトイリジン、Ｎ−アルファ−パリトイルオルニチン、Ｎ−アルファ−ラウロイルアルギニン、Ｎ−アルファ−硬化牛脂脂肪酸アシルアルギニンなどのＮ−アシル塩基性アミノ酸；Ｎ−ラウロイルグリシルグリシンなどのＮ−アシルポリペプチド；アルファ−アミノカプリル酸、アルファ−アミノラウリン酸などのアルファ−アミノ脂肪酸；ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリメチルメタクリレート、ポリスチレン、ジビニルベンゼン・スチレン共重合体、四フッ化エチレンなどが挙げられる。

紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸アミル、パラアミノ安息香酸オクチル、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸オクチル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸ブチルフェニル、サリチル酸ホモメンチル、けい皮酸ベンジル、パラメトキシけい皮酸−２−エトキシエチル、パラメトキシけい皮酸オクチル、ジパラメトキシけい皮酸モノ−２−エチルヘキサングリセリル、パラメトキシけい皮酸イソプロピル、ジイソプロピル・ジイソプロピルけい皮酸エステル混合物、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、ヒドロキシメトキシベンゾフェノン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸及びその塩、ジヒドロキシメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−メトキシジベンゾイルメタン、２，４，６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２'−エチルヘキシル−１'−オキシ）−１,３,５−トリアジン、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾールなどが挙げられる。

殺菌剤としては、ヒノキチオール、トリクロサン、トリクロロヒドロキシジフェニルエーテル、クロルヘキシジングルコン酸塩、フェノキシエタノール、レゾルシン、イソプロピルメチルフェノール、アズレン、サリチル酸、ジンクピリチオン、塩化ベンザルコニウム、感光素３０１号、モノニトログアヤコールナトリウム、ウンデシレン酸などが挙げられる。

酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシアニソール、ガーリック酸プロピル、エリソルビン酸などが挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、フマル酸、フマル酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸一水素ナトリウムなどが挙げられる。

アルコールとしては、セチルアルコールなどの高級アルコールが挙げられる。

また、その外に添加してもよい配合成分は、これに限定されるものではなく、また、前記いかなる成分も本発明の目的及び効果を損なわない範囲内で配合可能であるが、総重量に対して好ましくは、０.０１〜５％重量百分率、より好ましくは、０.０１〜３％重量百分率で配合される。

本発明の化粧料は、溶液、乳化物、粘性型混合物などの形状をとることができる。

本発明の化粧料組成物に含まれる成分は、有効成分として、前記化合物以外に化粧料組成物に通常用いられる成分を含んでいてもよく、例えば、安定化剤、溶解化剤、ビタミン、顔料及び香料のような通常の補助剤及び担体を含む。

本発明の化粧料組成物は、当業界で通常製造されるいかなる剤型で製造されてもよく、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、ファンデーション、ローション、美容液、毛髪化粧料などが挙げられる。

具体的には、本発明の化粧料組成物は、スキンローション、スキンソフナー、スキントナー、アストリンゼント、ローション、ミルクローション、モイスチャーローション、栄養ローション、マッサージクリーム、栄養クリーム、モイスチャークリーム、ハンドクリーム、ファンデーション、エッセンス、栄養エッセンス、パック、石鹸、クレンジングフォーム、クレンジングローション、クレンジングクリーム、ボディローション、及びボディクレンザーの剤形を含む。

本発明の剤形が、ペースト、クリーム又はゲルである場合には、担体成分として動物繊維、植物繊維、ワックス、パラフィン、澱粉、トラカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルク又は酸化亜鉛などが用いられてもよい。

本発明の剤形がパウダーやスプレーである場合には、担体成分としてラクトース、タルク、シリカ、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムシリケート又はポリアミドパウダーが用いられてもよく、特にスプレーである場合には、さらにクロロフルオロヒドロカーボン、プロパン/ブタン又はジメチルエーテルのような推進体を含んでもよい。

本発明の剤形が溶液又は乳濁液である場合には、担体成分として溶媒、溶媒和剤又は乳濁化剤が用いられ、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１,３−ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコール又はソルビタン脂肪酸エステルがある。

本発明の剤形が懸濁液である場合には、担体成分として、水、エタノール又はプロピレングリコールのような液状希釈剤、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びポリオキシエチレンソルビタンエステルのような懸濁剤、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガ又はトラカントなどが用いられてもよい。

本発明の剤形が界面−活性剤含有クレンジングである場合には、担体成分として脂肪族アルコールサルフェート、脂肪族アルコールエーテルサルフェート、スルホコハク酸モノエステル、イセチオン酸、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルサルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、 脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物性油、リノリン誘導体又はエトキシ化グリセロール脂肪酸エステルなどが用いられてもよい。

また、本発明は、皮膚の保護作用及び水分保有能力を示す前記製造方法で得られた類似セラミド化合物を有効成分として含有する皮膚疾患治療及び予防用医薬組成物を提供する。

前記疾患は、アトピー性皮膚炎、皮膚の荒れなどによる皮膚炎、あせも、ただれ、凍傷、おむつによる皮膚病、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ビーダル苔腺、貨幣状湿疹、主婦湿疹、日光皮膚炎、虫刺症、皮膚排出症、庠疹、薬疹、中毒疹、乾癬、類乾癬、手のひら膿疱症、扁平苔癬、光沢苔腺、毛孔性紅色粃糠疹、ジベルバラ色粃糠疹、紅斑症、紅皮症、円板状紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、デューリング疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、尋常性白斑、サルコイドーシス、皮膚アミロイドーシス、ケロイド、肥厚性瘢痕、創傷、褥瘡、皮膚潰瘍、脱毛、養毛、及び育毛を含む。

本発明の化合物を含む薬学組成物は、組成物の総重量に対して、前記化合物を０.１〜５０重量％で含む。

本発明の化合物を含む薬学組成物は、薬学的組成物の製造に通常使用される適切な担体、賦形剤、及び希釈剤をさらに含んでもよい。

本発明の化合物の薬学的投与形態は、これらの薬学的に許容可能な塩の形態でも使用されてもよく、また、単独で又は他薬学的活性化合物と結合だけでなく、適当な集合として使用されてもよい。

本発明による化合物を含む薬学組成物は、それぞれ通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの外用剤及び滅菌注射溶液の形態で剤型化して使用されてもよく、好ましくは、軟膏剤、硬膏剤、ローション剤、リニメント剤、パスタ剤又はカタプラズマ剤の皮膚外用剤の形態の薬学組成物を提供する。化合物を含む組成物に含まれてもよい担体、賦形剤、及び希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート、及び鉱物油が挙げられる。製剤化する場合には、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を使用して調製される。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用されてもよい。

本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者によって適切に選択されてもよい。しかし、好ましい効果のため、本発明の化合物は、１日０.０００１〜１００ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、０.００１〜１０ｍｇ／ｋｇで投与した方が良い。投与は、一日に一度投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。前記投与量は、いかなる面においても本発明の範囲を限定するものではない。

以下、本発明を下記実施例及び実験例によって具体的に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明に対する理解を助けるためのものであるのみであり、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。

本発明の類似セラミドの活性を比較するため、比較例として化７の化合物（韓国特許登録番号１０−１６４１７０２）を使用した。

[化７]

合成例１：類似セラミド構造を有する新規化合物の合成
２５０ｍｌのフラスコに下記化８の２−ドデセニル無水コハク酸５.０２ｇと化９のステアリルアミン５.０８ｇを投入する。このとき、ステアリルアミンは、溶媒として使用されるジクロロメタンで希釈して使用した。以後、３０分間攪拌して反応を行った。反応の結果、化３の類似セラミド（以下、「化３」という）を得た。

[化８]

[化９]

実施例１及び比較例１、２：保湿ローションの製造
下記表１に示すような成分を用いて、本発明の技術分野で知られている通常の方法で、本出願の類似セラミド新規化合物を含む保湿ローション剤形の実施例１及び比較例１、２を製造した。

実験例１：人体における皮膚水分回復能の実験
前記実施例１及び比較例１の類似セラミド新規化合物を含むローション剤形の保湿剤を用いて保湿力の効果を評価した。試験方法は、下記に説明した。

健康な２０〜３５歳の女性と男性８人を対象に皮膚水分回復能の評価実験を行った。試験部位は、腕の内側であり、塗布前に試験部位を流水できれいに洗った。このとき、保湿成分や強力な洗浄成分が含まれている製品は、使用しない。軽く水気を除去し、２０〜３０分間ゆっくりと乾燥する。図１のように試験部位（上膊部位）に２.０Ｘ２.０ｃｍの四角形を試料数だけ表示する。試料の塗布前にｖａｐｏｍｅｔｅｒでＴＥＷＬ（ｔｒａｎｓｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｗａｔｅｒ ｌｏｓｓ）を５回測定し、最低値と最高値を除いた３回の測定値の平均を求める。急性皮膚バリアの損傷を誘導するため、同じ部位に繰り返して（３０回程度）テープストリッピング（Ｔａｐｅ−ｓｔｒｉｐｐｉｎｇ）を行った。急性皮膚バリアの損傷後、バリアが損傷した部位に試料を一定量塗布し、試料が十分に吸収されるようにする。同じ部位に試料を１日１回塗布し、損傷前、損傷直後、３時間、６時間、２４時間、３０時間、４８時間ＴＥＷＬ（ｔｒａｎｓｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｗａｔｅｒ ｌｏｓｓ）を測定した後、測定値の平均を求める。

結果は、下記表２に示した。

表２は、皮膚水分損失率（ｔｒａｎｓｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｗａｔｅｒ ｌｏｓｓ）の測定値の平均を示したものである。

図２は、本発明の実験例１による皮膚水分損失率（ｔｒａｎｓｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｗａｔｅｒ ｌｏｓｓ）の測定値の変化を示したものである。

実施例２及び比較例３、４：保湿ローションの製造
下記表３に示すような成分を用いて、本発明の技術分野で知られている通常の方法で、本出願の類似セラミド新規化合物を含む実施例２及び既存の商用化された類似セラミドＰＣ−９Ｓ（米国特許ＵＳ６２２１３７１）化合物を含む保湿ローションの比較例３と類似セラミドを含んでいない比較例４の剤形を製造した。

実験例２：人体における皮膚保湿力改善効果の実験
前記実施例２の類似セラミド新規化合物を含むローション剤形の保湿剤と既に知られている他社の類似セラミドを含む保湿剤の比較例３と類似セラミドを含んでいない比較例４を用いて保湿力の効果を評価した。試験方法は、下記に説明した。

健康な２０〜３５歳の女性と男性の８人を対象に保湿力向上率の評価実験を行った。試験部位は、腕の内側であり、塗布前に試験部位を流水できれいに洗った。このとき、保湿成分や強力な洗浄成分が含まれている製品は、使用しない。軽く水気を除去し、２０〜３０分間ゆっくりと乾燥する。図１のように試験部位（上膊部位）に２.０Ｘ２.０ｃｍの四角形を試料数だけ表示する。試料の塗布前にｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒで静電容量（ｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ）を５回測定し、最低値と最高値を除いた３回の測定値の平均を求める。決められた部位に試料を塗布し、塗布前、塗布後３時間、５時間、８時間の静電容量（ｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ）を測定した後、測定値の平均を求める。

測定に使用されたｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒは、１００〜２４０Ｖ ＡＣ、０.３Ａ、５０〜６０Ｈｚの容量で測定可能な面積は４９ｍｍ^２、精度＝３％の機器で体の全ての部分を測定しうる。また、測定にかかる時間が短いため、繰り返し測定が容易である。テストの結果を図３及び図４に示した。

保湿力向上率＝(素材別平均値−塗布前の平均値）／塗布前の平均値＊１００

結果は、下記表に示した。

表４は、水分計（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）測定値の平均を示したものである。

表５の結果は、実験開始直前に測定した水分計（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）の値を基準として、一定時間処置した後の測定値の増加分を百分率で表示したものである。

図３は、本発明の実験例２による水分計（ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）の測定値の変化を示したものである。

図４は、実験例２による保湿力向上率を示したものである。

実施例３、４及び比較例５、６：ヘアエッセンスの製造
下記表６に示すような成分を用いて、本発明の技術分野で知られている通常の方法で、本出願の類似セラミド新規化合物を含むヘアエッセンス剤形の実施例３、４、及び比較例５、６を製造した。

実験例３：毛髪の引張強度の評価実験
前記実施例と試験例によって製造された毛髪化粧料組成物の使用後、毛髪の内部損傷補修効果を評価するため、毛髪の引張強度評価を行い、その結果を表７に示した。

一定の速度で加える力に対する毛髪の抵抗性を測定する試験として、力を加えて毛髪を引っ張ると、毛髪の長さが次第に伸びることになるが、切れるまで毛髪に加えた力の重量で毛髪の引張強度を評価する。

引張強度試験のための実験のため、先ず、アメリカのＤｅ−Ｍｅｏ Ｂｒｏｔｈｅｒｓ社から購入したアジアの女性の正常毛（Ｖｉｒｇｉｎ ｈａｉｒ）のうちの毛髪３０本を切って太さが似たような２０本を選別する。

毛髪に前述した実施例の毛髪化粧料組成物を損傷した毛髪（ブリーチング２回）に処理した後、ダイアストロンを用いて切れるときにかかる力を測定した後、損傷毛髪の平均値対比改善率を計算した。

（ダイアストロンは、Ｄｉａ−Ｓｔｒｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＭＴＴ１７５ Ｍｉｎｉａｔｕｒｅ Ｔｅｎｓｉｌｅ Ｔｅｓｔｅｒを用いた。）

表７は、引張強度（Ｄｉａ−Ｓｔｒｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＭＴＴ１７５ Ｍｉｎｉａｔｕｒｅ Ｔｅｎｓｉｌｅ Ｔｅｓｔｅｒ）測定値の平均を示したものである。

表８の結果は、毛髪に前述した実施例の毛髪化粧料組成物を損傷した毛髪に処理した後、ダイアストロンを用いて切れるときにかかる力を測定した後、損傷毛髪の平均値対比改善率を計算したものである。

図５は、本発明の実験例３による引張強度（Ｄｉａ−Ｓｔｒｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＭＴＴ１７５ Ｍｉｎｉａｔｕｒｅ Ｔｅｎｓｉｌｅ Ｔｅｓｔｅｒ）測定値の変化を示したものである。

前記実験例１〜３の結果のように、皮膚と毛髪における効能を比較評価した結果、化３の性能が化７に比べて同等以上又は優勢であることが確認された。

また、下記表９のようにＨＰＬＣ分析を介して高温安定性実験を行った結果、化３が化７に比べて高温での安定性が確保されることを確認した。高温安定性実験は、化３、７を９０℃のオーブンで加熱した後、試料の分解図を測定した。ピークの面積比を比較した結果、化３の場合、９０℃で２４時間が経過した後にも殆ど変化のないことを確認し、化７の場合には、初期に比べてほぼ１／３の水準で分解が進行されることを確認した。

既存の合成された類似セラミドである化７（特許登録番号１０−１６４１７０２）に比べて安定性が向上され、皮膚と毛髪における性能が向上した新規な類似セラミドである化３を合成した。

実施例５：軟膏剤（薬学組成物の製剤例）
下記表１０に示すような成分を用い、本発明の技術分野で知られている通常の方法で、本出願の類似セラミド新規化合物を含む軟膏剤組成物を製造した。

Claims (6)

1. 下記化２で表される新規な類似セラミド化合物。
   [化２]
   

   

   
   （前記式において、Ｒ_２は、炭素数４〜２２の不飽和された直鎖アルキル基であり、一つの二重結合のみを含む。）
2. 前記新規な類似セラミド化合物が、下記化３〜６のいずれか一つで表されるものである、請求項１に記載の新規な類似セラミド化合物。
   [化３]
   

   

   
   [化４]
   

   

   
   [化５]
   

   

   
   [化６]
   

   
3. 請求項１又は請求項２の新規な類似セラミド化合物を含む、皮膚保湿用化粧料組成物。
4. 前記化粧料組成物が、クリーム、エッセンス、ローション、スキンローション、ゲル及び軟膏の中から選ばれた１種以上で剤形化される、請求項３に記載の皮膚保湿用化粧料組成物。
5. 請求項１又は請求項２の新規な類似セラミド化合物を含む、毛髪用化粧料組成物。
6. 請求項１又は請求項２の新規な類似セラミド化合物を含む、皮膚保湿用外用剤組成物。
   

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