WO2020255865A1 - 外用組成物 - Google Patents

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希 伊藤
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小林製薬株式会社
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    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to an external composition having an improved whitening effect.
  • Pigmentation of skin stains, freckles, dullness, darkening, chloasma, senile pigmented spots, etc. causes excessive formation of melanin due to exposure to ultraviolet rays, hormonal abnormalities, physical irritation, etc. It is known to be caused by deposition in. Such skin pigmentation is a major cosmetic problem, especially for women.
  • components such as ascorbic acid and its derivatives that suppress melanin production and / or dilute the produced melanin are known as so-called whitening components, and are used for whitening for the purpose of obtaining a skin pigmentation suppressing effect.
  • whitening components Widely used in external compositions.
  • Patent Document 1 describes that by using ascorbic acid and its derivatives in combination with an extract of a plant belonging to the genus Magnolia of the family Magnolia, an excellent whitening effect can be obtained by enhancing the effect of suppressing the production of melanin in an external composition. Furthermore, it is described that the whitening effect can be improved by blending the flesh of a plant belonging to the genus Plum of the Rosaceae family, specifically, an extract of prune.
  • Patent Document 2 describes an antiallergic agent containing an extract obtained by using water, ethanol, 1,3-butylene glycol of cherry leaves, or a mixture of two or more of these.
  • An active oxygen scavenger and a lipid peroxide inhibitor are disclosed, and Patent Document 3 further contains a first component from which Sakura extract can be selected and a predetermined second component as active ingredients. It is disclosed that the first component enhances the antioxidant power of cells and suppresses active oxygen as well as the effect of reinforcing the skin moisturizing action. That is, it is known that the cherry extract has an anti-allergic effect, an active oxygen scavenging effect, a lipid peroxide suppressing effect, a moisturizing effect enhancing effect, and the like.
  • JP-A-2017-66080 Japanese Unexamined Patent Publication No. 8-245409 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2008-115098
  • an object of the present invention is to provide an external composition having a higher whitening effect.
  • the present inventor has reported a whitening effect on an external composition containing ascorbic acid and / or a derivative thereof, an extract of a plant belonging to the genus Magnolia of the Magnolia family, and an extract of prunes. It was found that the whitening effect of the external composition was further improved by blending the missing cherry leaf extract.
  • the present invention has been completed by further studies based on this finding. That is, the present invention provides the inventions of the following aspects.
  • Item 1 External use, characterized by containing (A) ascorbic acid and / or a derivative thereof, (B) an extract of a Magnolia family plant, (C) an extract of prunes, and (D) an extract of cherry leaves. Composition. Item 2. Item 2. The external composition according to Item 1, wherein the component (B) is an extract of Magnolia obovata. Item 3. Item 2. The external composition according to Item 1 or 2, wherein the component (A) is ascorbic acid 2-glucoside. Item 4. Item 2. The external composition according to any one of Items 1 to 3, wherein the content of the component (D) is 0.00001 to 0.1% by weight in terms of dry weight. Item 5. Item 2. The external composition according to any one of Items 1 to 4, wherein the content of the component (D) is 0.008 to 0.1% by weight in terms of dry weight. Item 6. Item 2. The external composition according to any one of Items 1 to 5, which is used for whitening.
  • the effect of suppressing melanin production is remarkably improved, so that a further improved whitening effect can be obtained.
  • the external composition of the present invention includes ascorbic acid and / or a derivative thereof (sometimes referred to as component (A)), an extract of a plant belonging to the genus Magnolia of the Magnolia family (sometimes referred to as component (B)), and prunes. It is characterized by containing an extract of Magnolia (sometimes referred to as component (C)) and an extract of magnolia leaves (sometimes referred to as component (D)).
  • component (A) ascorbic acid and / or a derivative thereof
  • component (B) an extract of a plant belonging to the genus Magnolia of the Magnolia family
  • prunes It is characterized by containing an extract of Magnolia (sometimes referred to as component (C)) and an extract of magnolia leaves (sometimes referred to as component (D)).
  • the external composition of the present invention contains ascorbic acid and / or its derivative as the component (A).
  • Ascorbic acid and / or its derivative is a known component having an antioxidant effect and a known whitening effect.
  • the ascorbic acid and its derivatives used in the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically or cosmetically acceptable, but for example, ascorbic acid; ascorbic acid 2-glucoside; ascorbic acid monostearate.
  • Ascorbic acid monoalkyl esters such as ascorbic acid monopalmitate and ascorbic acid monoolate; ascorbic acid monoesters such as ascorbic acid monophosphate ester and its magnesium salt; ascorbic acid disterate, ascorbic acid dipalmitate, ascorbic acid diolate and the like Acid dialkyl esters; Ascorbic acid diesters such as ascorbic acid diphosphate and salts thereof; Trialkyl esters such as ascorbic acid tristearate, ascorbic acid triparmitate, and ascorbic acid triolate; Ascorbic acid triphosphates and the like Ascorbic acid triesters; 3-O-ethyl, 6-acetyl-ascorbic acid, 3-O-ethyl, 6-butylascorbic acid, 3-
  • ascorbic acids and their derivatives may be used alone or in combination of two or more.
  • ascorbic acid and its derivatives ascorbic acid derivatives are preferable, and ascorbic acid 2-glucoside is more preferable, from the viewpoint of stability and whitening effect.
  • the content of the component (A) in the external composition of the present invention may be appropriately set according to the formulation form of the external composition, for example, 0.1 to 10% by weight, preferably 0.3. It is about 8% by weight, more preferably 0.5 to 7% by weight.
  • the external composition of the present invention contains an extract of Magnolia family Magnolia plant as a component (B).
  • the external composition of the present invention contains the component (B)
  • the effect of suppressing the production of melanin is enhanced, and an excellent whitening effect can be obtained.
  • An extract of a Magnolia family Magnolia plant can be obtained by performing a solvent extraction treatment using a Magnolia family Magnolia plant as an extraction raw material.
  • Magnolia magnolia plants used as extraction raw materials include those listed in the "Primary Color World Botanical Encyclopedia" (first edition published on April 20, 1986, Kitatakakan Co., Ltd.). Magnolia magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magnolia, magn
  • the extract of the Magnolia family Magnolia genus plant may be extracted from the bark of the plant, but the site to be extracted is not only the bark but also flowers, spikes, fruit bark, fruits and stems as needed. , Leaves, branches, branches and leaves, trunks, bark, roots, seeds and the like may be included, and may be a whole tree.
  • the extraction solvent used for the solvent extraction treatment of plants of the genus Mokuren of the family Mokuren is, for example, water; lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, and isobutanol; propylene glycol. , 1,3-butylene glycol, polyhydric alcohols such as glycerin; and mixtures thereof.
  • extraction solvents preferably water, a mixed solution of lower alcohol and water having 1 to 5 carbon atoms, a mixed solution of polyhydric alcohol and water, more preferably water, a mixed solution of ethanol and water, 1, 3 -A mixture of butylene glycol and water, and a mixture of propylene glycol and water can be mentioned.
  • the concentration of the lower alcohol and / or the polyhydric alcohol having 1 to 5 carbon atoms is not particularly limited. However, for example, the total of the lower alcohol having 1 to 5 carbon atoms and / or the polyhydric alcohol is 20 to 90% by weight, preferably 30 to 85% by weight.
  • the extract of the Magnolia family Magnolia genus plant is obtained by drying, chopping, crushing, squeezing, enzyme-treating, boiling or fermenting the plant site to be extracted as it is or, if necessary, using the extraction solvent. Obtained by As the solvent extraction treatment, a commonly used method for extracting a plant extract can be adopted. Specifically, a dipping method such as cold immersion or warm immersion; a method of stirring under warming; or a percolation method. And so on.
  • the extract obtained by the solvent extraction treatment may be used in a liquid state, or may be used as a concentrate or a dried product by subjecting it to treatments such as concentration and drying, if necessary. Good. Further, after concentration or drying, the obtained concentrate or dried product may be washed with an insoluble solvent to be purified and used, or this may be further dissolved or suspended in a suitable solvent for use.
  • examples of the bark extract of Magnolia obovata include "Falcolex Hoonoki B" and “Falcolex Hoonoki E” manufactured by Ichimaru Falcos Co., Ltd.
  • the content of the component (B) in the external composition of the present invention may be appropriately set according to the formulation form of the external composition, etc., but for example, 0.00001 in terms of dry weight of the component (B). It is by weight% or more, and specific examples thereof include 0.00001 to 0.1% by weight. From the viewpoint of producing an even more excellent whitening effect, the content of the component (B) in the external composition of the present invention is preferably 0.00005 to 0.05% by weight in terms of the dry weight of the component (B). , More preferably 0.0001 to 0.01% by weight, and particularly preferably 0.0008 to 0.003% by weight.
  • the ratio of the component (A) to the component (B) is determined according to each of the above-mentioned contents, but from the viewpoint of producing an even more excellent whitening effect, the component (A) In terms of dry weight of the component (B) per 100 parts by weight, 0.001 parts by weight or more, preferably 0.001 to 1 part by weight, more preferably 0.005 to 0.5 parts by weight, still more preferably 0. 01 to 0.1 parts by weight, particularly preferably 0.04 to 0.1 parts by weight.
  • the external composition of the present invention contains an extract of prunes as a component (C). By containing the component (C) in the external composition of the present invention, the whitening effect can be further improved.
  • An extract of prunes can be obtained by performing a solvent extraction treatment using prunes as an extraction raw material.
  • the prunes used as raw materials for extraction are prunes of the genus Plum of the Rosaceae family, specifically, "Primary Color World Botanical Encyclopedia” (first edition published on April 20, 1986, Kitatakakan Co., Ltd.). More specifically, prunes (Plums, European plums), apricots, plums (Plums), plums, etc. can be mentioned. From these extraction raw material plants, one kind of plant may be used alone, or two or more kinds of plants may be used in combination. Among these extraction raw materials, prunes (Plum, European plum) are preferably mentioned from the viewpoint of further enhancing the whitening effect improving effect.
  • the prune extract may be any one extracted from the flesh of the plant, but the plant part to be extracted may include pericarp, seeds and the like, if necessary, in addition to the flesh.
  • Examples of the extraction solvent used for the extraction treatment of prune include water; lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, and isobutanol; propylene glycol, 1,3-. Butylene glycol, 1,2-butylene glycol, 1,4-butylene glycol, 1,5-pentanediol, 1,2-pentanediol, 1,3-pentanediol, 1,4-pentanediol, 1,3,5 -Polyhydric alcohols such as pentantriol; phenoxyethanol, paraben, ethylparaben, methylparaben, propylparaben; and mixtures thereof.
  • lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, and isobutanol
  • propylene glycol 1,3-. Butylene glycol
  • water a mixture of polyhydric alcohol and water, a mixture of lower alcohol and water having 1 to 5 carbon atoms, more preferably water, and a mixture of 1,3-butylene glycol and water are preferable. Liquid is mentioned.
  • the concentration of the lower alcohol and / or the polyhydric alcohol having 1 to 5 carbon atoms is not particularly limited. However, for example, the total of the lower alcohol having 1 to 5 carbon atoms and / or the polyhydric alcohol is 20 to 90% by weight, preferably 30 to 85% by weight.
  • the prune extract can be obtained by extracting the plant part to be extracted as it is, or, if necessary, drying, chopping, crushing, squeezing, enzyme-treating, boiling or fermenting it with the above-mentioned extraction solvent. Be done.
  • the enzyme used for the enzyme treatment of prunes may be a fibrinolytic enzyme capable of decomposing fibrous elements in fruit flesh, and specific examples thereof include cellulase, hemicellulase, and pectinase. These enzymes may be used alone or in combination of two or more.
  • the enzyme treatment conditions are not particularly limited, and may be set within the range of the action temperature and the action pH of the enzyme to be used, and may be carried out until the enzyme reaction proceeds so that the desired effect can be obtained. Conditions include a condition of reacting at 20 to 45 ° C. for 3 to 24 hours. After the prunes are treated with the enzyme, the prunes may be inactivated by heating or the like, if necessary, and subjected to the solvent extraction treatment.
  • a commonly used method for extracting a plant extract can be adopted. Specifically, a dipping method such as cold immersion or warm immersion; a method of stirring under warming; or a percolation method. And so on.
  • the extract obtained by the solvent extraction treatment may be used in a liquid state, or may be used as a concentrate or a dried product by subjecting it to treatments such as concentration and drying, if necessary. Good. Further, after concentration or drying, the obtained concentrate or dried product may be washed with an insoluble solvent to be purified and used, or this may be further dissolved or suspended in a suitable solvent for use.
  • examples of the enzyme-decomposed prunes extract include "Creage” manufactured by Ichimaru Falcos Co., Ltd.
  • the content of the component (C) in the external composition of the present invention may be appropriately set according to the formulation form of the external composition, etc., but for example, 0.00001 in terms of dry weight of the component (C). By weight% or more, specifically, 0.00001 to 0.1% by weight can be mentioned. From the viewpoint of further enhancing the action of improving the whitening effect, the content of the component (C) in the external composition of the present invention is preferably 0.00005 to 0.01 weight in terms of the dry weight of the component (C). %, More preferably 0.0001 to 0.001% by weight, and particularly preferably 0.0005 to 0.001% by weight.
  • the ratio of the component (B) to the component (C) is determined according to each of the above-mentioned contents, but from the viewpoint of producing an even more excellent whitening effect,
  • (B) In terms of dry weight of component (C), it is 1 part by weight or more, preferably 1 to 5000 parts by weight, more preferably 5 to 500 parts by weight, and further preferably 5 to 5 parts by weight per 100 parts by weight of the component (converted to dry weight). Examples thereof include 100 parts by weight, particularly preferably 10 to 100 parts by weight, and most preferably 50 to 80 parts by weight.
  • the external composition of the present invention contains an extract of Sakura leaf as a component (D).
  • the external composition of the present invention can further improve the whitening effect by containing the component (D) together with the component (A), the component (B) and the component (C).
  • the extract of sakura leaves can be obtained by performing solvent extraction treatment using sakura leaves as an extraction raw material.
  • the cherry tree used as an extraction raw material is a group of cherry trees belonging to the genus Prunus speciosa of the Rosaceae family.
  • "Primary Color World Botanical Encyclopedia” (first edition published on April 20, 1986, Kitatakakan Co., Ltd.) More specifically, Kasumizakura (Keyamazakura), Choujizakura, Inuzakura, Uwamizuzakura, Yamazakura, Mamezakura (Fujizakura), Shidarezakura (Itozakura), Kanzan (Sekiyama), Oshimazakura, Miyamazakura.
  • cherry leaf extract examples include water; lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, and isobutanol; propylene glycol, 1,3-butylene glycol, 1, 2-butylene glycol, 1,4-butylene glycol, 1,5-pentanediol, 1,2-pentanediol, 1,3-pentanediol, 1,4-pentanediol, 1,3,5-pentanetriol, etc.
  • Polyhydric alcohols phenoxyethanol, parabens, ethylparabens, methylparabens, propylparabens; and mixtures thereof.
  • water a mixture of polyhydric alcohol and water, a mixture of lower alcohol and water having 1 to 5 carbon atoms, and more preferably a mixture of lower alcohol and water having 1 to 5 carbon atoms are preferable. Liquid is mentioned.
  • the concentration of the lower alcohol and / or the polyhydric alcohol having 1 to 5 carbon atoms is not particularly limited. However, for example, the total of the lower alcohol having 1 to 5 carbon atoms and / or the polyhydric alcohol is 20 to 90% by weight, preferably 30 to 85% by weight.
  • the cherry leaf extract can be obtained by extracting the leaves of sakura as they are or, if necessary, drying, chopping, crushing, squeezing, enzyme-treating, boiling or fermenting them with the above-mentioned extraction solvent. Be done.
  • a commonly used method for extracting a plant extract can be adopted. Specifically, a dipping method such as cold immersion or warm immersion; a method of stirring under warming; or a percolation method. And so on.
  • the extract obtained by the solvent extraction treatment may be used in a liquid state, or may be used as a concentrate or a dried product by subjecting it to treatments such as concentration and drying, if necessary. Good. Further, after concentration or drying, the obtained concentrate or dried product may be washed with an insoluble solvent to be purified and used, or this may be further dissolved or suspended in a suitable solvent for use.
  • the extract of Sakura leaf a commercially available extract can be easily used.
  • "Sakura Extract B” manufactured by Ichimaru Falcos Co., Ltd. can be mentioned.
  • the content of the component (D) in the external composition of the present invention may be appropriately set according to the formulation form of the external composition, etc., but for example, 0.00001 in terms of dry weight of the component (D). It is by weight% or more, and specific examples thereof include 0.00001 to 0.1% by weight. From the viewpoint of exerting an even more excellent whitening effect, the content of the component (D) in the external composition of the present invention is preferably 0.00005 to 0.1% by weight in terms of dry weight of the component (D). More preferably, 0.0001 to 0.1% by weight is mentioned.
  • a more preferable content of the component (D) is such that when the external composition of the present invention is a lotion, the dry weight of the component (D) is converted from the viewpoint of exerting an even more excellent whitening effect and the stability of the preparation.
  • 0.0001 to 0.01% by weight preferably 0.0002 to 0.0005% by weight
  • the external composition of the present invention is an emulsion, 0.0001 in terms of dry weight of component (D).
  • the present invention includes ⁇ 0.1% by weight, preferably 0.0002 to 0.1% by weight, more preferably 0.0005 to 0.01% by weight, still more preferably 0.001 to 0.005% by weight.
  • the external composition of (D) is a cream, 0.0001 to 0.1% by weight, preferably 0.0002 to 0.1% by weight, more preferably 0.008 to 0% by weight of the component (D) in terms of dry weight. 1% by weight, more preferably 0.01 to 0.05% by weight, still more preferably 0.01 to 0.02% by weight.
  • the ratio of the component (A) to the component (D) is determined according to each of the above-mentioned contents, but from the viewpoint of producing an even more excellent whitening effect, the component (A) It is 0.0005 parts by weight or more in terms of dry weight of the component (D) per 100 parts by weight, and specific examples thereof include 0.0005 to 5 parts by weight. From the viewpoint of producing an even more excellent whitening effect, the content of the component (D) in the external composition of the present invention is preferably 0 in terms of the dry weight of the component (D) per 100 parts by weight of the component (A). 0025 to 5 parts by weight, more preferably 0.005 to 5 parts by weight.
  • the content of the component (D) is more preferably per 100 parts by weight of the component (A) when the external composition of the present invention is a lotion agent from the viewpoint of exerting an even more excellent whitening effect and the stability of the preparation. , 0.005 to 0.5 parts by weight, preferably 0.01 to 0.025 parts by weight in terms of dry weight of the component (D), and when the external composition of the present invention is an emulsion, (A) Per 100 parts by weight of the component, 0.005 to 5 parts by weight, preferably 0.01 to 5 parts by weight, more preferably 0.025 to 0.5 parts by weight, still more preferably 0, in terms of dry weight of the component (D).
  • the external composition of the present invention is a cream
  • the ratio of the component (B) to the component (D) is determined according to each of the above-mentioned contents, but the component (B) is obtained from the viewpoint of producing an even more excellent whitening effect. It is 0.08 parts by weight or more in terms of dry weight of the component (D) per 100 parts by weight, and specific examples thereof include 0.08 to 8100 parts by weight. From the viewpoint of achieving an even more excellent whitening effect, the content of the component (D) in the external composition of the present invention is preferably 4 per 100 parts by weight of the component (B) in terms of dry weight of the component (D). 8 to 8100 parts by weight, more preferably 8 to 8100 parts by weight.
  • the content of the component (D) is more preferably per 100 parts by weight of the component (B) when the external composition of the present invention is a lotion agent from the viewpoint of exerting an even more excellent whitening effect and the stability of the preparation. , 8 to 820 parts by weight, preferably 16 to 45 parts by weight, in terms of dry weight of the component (D).
  • the external composition of the present invention is an emulsion
  • dry weight of the component 8 to 8150 parts by weight, preferably 16 to 8150 parts by weight, more preferably 40 to 850 parts by weight, still more preferably 80 to 450 parts by weight, and the external composition of the present invention is a cream.
  • the component (B) per 100 parts by weight of the component (B), 8 to 8150 parts by weight, preferably 16 to 8150 parts by weight, more preferably 650 to 8150 parts by weight, still more preferably 810 to the dry weight of the component (D). 4500 parts by weight, more preferably 810 to 1700 parts by weight.
  • the ratio of the component (C) to the component (D) is determined according to each of the above-mentioned contents, but the component (C) is obtained from the viewpoint of producing an even more excellent whitening effect. It is 1.2 parts by weight or more in terms of dry weight of the component (D) per 100 parts by weight, and specific examples thereof include 1.2 to 13000 parts by weight. From the viewpoint of achieving an even more excellent whitening effect, the content of the component (D) in the external composition of the present invention is preferably 6 per 100 parts by weight of the component (C) in terms of dry weight of the component (D). .4 to 13000 parts by weight, more preferably 12 to 13000 parts by weight.
  • the content of the component (D) is more preferably per 100 parts by weight of the component (B) when the external composition of the present invention is a lotion agent from the viewpoint of exerting an even more excellent whitening effect and the stability of the preparation. , 12 to 1300 parts by weight, preferably 25 to 65 parts by weight, in terms of dry weight of the component (D).
  • the external composition of the present invention is an emulsion
  • dry weight of the component 12 to 13000 parts by weight, preferably 25 to 13000 parts by weight, more preferably 64 to 1300 parts by weight, still more preferably 120 to 650 parts by weight, and the external composition of the present invention is a cream.
  • the component (B) per 100 parts by weight of the component (B), 12 to 13000 parts by weight, preferably 25 to 13000 parts by weight, more preferably 1000 to 13000 parts by weight, still more preferably 1200 to 13000 parts by weight in terms of dry weight of the component (D). 6500 parts by weight, more preferably 1200 to 2600 parts by weight.
  • the external composition of the present invention may contain other pharmacological ingredients in addition to the above-mentioned ingredients, if necessary.
  • pharmacological components include melanin production inhibitors (arbutin, tranexamic acid, L-cysteine, glutathione, kodiic acid, etc.), antihistamines (diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, chlorhexidine maleate, etc.), and local anesthetics.
  • Agents (allantin, methyl glycyrrhizinate, methyl glycyrrhizinate, stearyl glycyrrhizinate, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate, pyridoxin glycyrrhetinate, stearyl glycyrrhetinate, glyceryl glycyrrhetinate, monoglucuronide glycyrrhetinate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate, salicylate,
  • the external composition of the present invention may contain a base or an additive, if necessary, in order to obtain a desired formulation form.
  • bases and additives are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, but for example, water; lower monovalent alcohols (ethanol, isopropanol, etc.), polyhydric alcohols (propylene glycol, ethylene glycol, etc.).
  • Oils (olive oil, saflower oil, soybean oil, camellia oil, corn oil, rapeseed oil, sunflower oil, cottonseed oil) , Peanut oil, lard, squalane, fish oil, etc.), mineral oil (liquid paraffin, paraffin, gelled hydrocarbon, vaseline, etc.), waxes / waxes (mitsurou, carnauba wax, candelilla wax, ceresin, rice wax, microcrystallin) Wax, etc.), ester oil (isopropyl myristate, isopropyl adipate, diethyl sebacate, isopropyl sebacate, isopropyl palmitate, cetyl palmitate, cetyl 2-ethylhexanoate, ethyl oleate, glyceryl tri2-ethylhe
  • Glycerin Polyglycerin fatty acids Monocotton real oil fatty acid glycerin, monoerkaate glycerin, sesquioleate glycerin, monostearate glycerin, triethylhexanoin, ⁇ , ⁇ '-oleic acid pyroglutamate glycerin, monostearate glycerin malic acid, etc.); propylene glycol fatty acid esters (mono) Stearate propylene glycol, etc.); Hardened castor oil derivative; Glycerin alkyl ether, POE-sorbitan fatty acid esters (POE-sorbitan monooleate, POE-sorbitan monostearate, POE-sorbitan isostearate, POE-sorbitan monooleate, POE -Sorbitan tetraoleate, etc.); POE sorbit fatty acid esters (POE-Sorbit monolaurate, POE-Sorbit mono
  • Tetra POE / Tetra POP-ethylenediamine condensates Teetronic, etc.
  • POE-Himasi oil cured Hima oil derivative for example, POE-Himasi oil, POE-Cured Hima oil, POE-Cured Hima oil monoisostearate, POE-hardened castor oil triisostearate, POE-hardened castor oil monopyroglutamic acid monoisostearic acid diester, POE-hardened castor oil maleic acid, etc.
  • alkanolamide palm oil fatty acid diethanolamide, laurate monoethanolamide, fatty acid isopropanol) Amid, etc.
  • Sucrose fatty acid ester Alkylae Toxidimethylamine oxide; trioleyl sulfonic acid, etc.), anionic surfactant (fatty acid sulpene (sodium laurate, sodium palmitate, etc.); higher alkyl sulfate ester salt (sodium lauryl sulfate
  • the external composition is not particularly limited as long as it is a formulation form that can be applied transdermally, and is liquid, solid, semi-solid (cream, gel, ointment, paste). Etc. may be used.
  • the external composition of the present invention may be a non-emulsified preparation such as an aqueous preparation or an oil-based preparation, or may be an emulsified preparation such as an oil-in-water emulsified preparation or a water-in-oil emulsified preparation.
  • the formulation form of the external composition is preferably liquid or creamy, and more preferably creamy, from the viewpoint of exerting a whitening effect more effectively.
  • the external composition may be in any form of preparation such as an external medicine for skin, a cosmetic, and a skin cleansing agent as long as it is applied to the skin.
  • an external medicine for skin a cosmetic
  • a skin cleansing agent as long as it is applied to the skin.
  • Preferred are topical skin medicines and cosmetics.
  • the formulation form of the external composition include liquid preparations (including lotions, sprays, aerosols, and emulsions), water-soluble ointments, oily ointments, creams, foams, and gels.
  • Topical skin preparations such as patches; cosmetics such as ointments, creams, milky lotions, lotions, lotions, packs and gels; skin cleaning agents such as body shampoos, hair shampoos and rinses.
  • a skin external preparation is preferable, a liquid preparation and a cream preparation are more preferable, a lotion agent, a milky lotion preparation and a cream preparation are more preferable, and a milky lotion preparation and a cream preparation are further preferable.
  • These preparations can be prepared in the form of a formulation by using an additive according to the form of the formulation according to a known method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Formulations and the like.
  • the external composition of the present invention can suppress the production of melanin, and can prevent or improve skin stains, freckles, dullness, chloasma, senile pigment spots, darkening due to physical irritation, etc. It is suitably used as an external composition for whitening.
  • L-ascorbic acid 2-glucoside Brand name "AA2G” (manufactured by Hayashibara Co., Ltd.)
  • Magnolia obovata extract Trade name "Falcolex Magnolia B” (manufactured by Ichimaru Falcos Co., Ltd.), liquid, dry solid content concentration 0.175% by weight, Magnolia obovata Tumberg (Magnoliaceae) bark (Wakopaku) 1
  • An extract obtained by solvent extraction using an aqueous solution of 3-butylene glycol Prunes extract Trade name "Cleage” (manufactured by Ichimaru Falcos Co., Ltd.), liquid, dry solid content concentration 7.78% by weight, prunes (Prunus domestica Lindl.
  • Test Example 1 Evaluation of melanin production inhibitory effect (in vitro) The effect of suppressing melanin production was evaluated using a three-dimensional cultured skin model (MEL-300-A, manufactured by MatTek). The specific test method is as follows.
  • a MEL-300 skin model cup was set in each well of a 6-well plate containing 0.9 ml of maintenance medium (EPI-100LLMM) warmed to 37 ° C, and placed in an incubator (37 ° C, 5% CO 2 ) for 1 hour. It was left still.
  • 50 ⁇ l of each of the external compositions (pH 6.5) having the composition shown in Table 1 was added to the inside of the skin model cup, and the cells were cultured in an incubator (37 ° C., 5% CO 2 ) for 24 hours. Then, it was irradiated with ultraviolet rays (UV-B) under the condition of 0.5 mW ⁇ 12 seconds each time, and cultured for another 24 hours.
  • UV-B ultraviolet rays
  • the ultraviolet irradiation was carried out using a UVB lamp (manufactured by Toshiba Lighting & Technology Corporation, a fluorescent lamp for Toshiba Health Line) and a UV detector (manufactured by TOPCON, UV-1). Then, the medium was exchanged, and the cells were further cultured for 24 hours. In addition, 50 ⁇ l of a predetermined sample solution was added to the skin model cup each time the medium was changed. Further, by repeating the ultraviolet irradiation and the medium exchange four times under the same conditions, the ultraviolet irradiation was carried out a total of five times (total ultraviolet irradiation amount 30 mJ / cm 2 ), and the medium exchange was carried out a total of five times.
  • Cell viability was measured by MTT test. Specifically, 0.75 ml of the MTT assay drug and 8.25 ml of the maintenance medium (EPI-100LLMM) were mixed and added so as to be 300 ⁇ l per well. The skin model cup was transferred to the medium containing the MTT prepared above and cultured in the incubator for exactly 3 hours. The bottom of the tissue was then lightly washed with PBS wash and transferred to a new plate. 1 ml of 0.04N HCl acidic isopropanol was added to the inside of the skin model cup, a cover seal was attached to the plate to prevent evaporation, and the blue formazan was extracted in an incubator overnight.
  • isopropanol was mixed well and 200 ⁇ l of it was transferred to a 96-well plate.
  • the optical densities of 570 nm and 620 nm were measured with a microplate reader, and the difference between them was used as the cell activity.
  • the amount of melanin produced per cell was determined by dividing the amount of melanin produced by the cell viability. Further, the ratio of the amount of melanin produced per cell (melanin production ratio) when each sample solution was added was calculated with the amount of melanin produced per cell in Reference Example 1 (negative control; NC) as 100.
  • An external composition (Example 2) containing 0.01% by weight of arbutin (Reference Example 2: Positive Control; PC) is excellent enough to be diluted with arbutin, and further, in terms of dry weight, is obtained. , It was superior enough to surpass Arbutin.
  • an external composition containing a button extract known as an extract having an anti-inflammatory effect similar to the cherry leaf extract (comparative example). In 2 and Comparative Example 3), no enhancement of the melanin production inhibitory effect was observed.
  • Test Example 2 Evaluation of melanin production inhibitory effect (in vivo) A cream having the composition shown in Table 2 was prepared. For 17 women with senile pigment spots on the cheeks, the prepared cream was applied to the senile pigment spots twice a day for 6 weeks. The melanin level of senile pigment spots before and after application was measured using a mezzameter (Mexameter MX18).
  • Formulation Examples The creams, emulsions and lotions of the formulations shown in Tables 3 to 5 were prepared. In each of the formulations, the effect of suppressing melanin production was improved.

Abstract

【課題】本発明は、一層高い美白効果を有する外用組成物を提供することを目的とする。 【解決手段】（Ａ）アスコルビン酸及び／又はその誘導体、（Ｂ）モクレン科モクレン属植物の抽出物、（Ｃ）プルーンの抽出物、並びに（Ｄ）サクラ葉の抽出物を含有することを特徴とする外用組成物は、メラニン生成抑制効果を格段に向上させることで、より一層向上した美白効果を奏する。

Description

外用組成物
　本発明は、美白効果が向上した外用組成物に関する。
　皮膚のシミ、そばかす、くすみ、黒ずみ、肝斑、老人性色素斑等の色素沈着は、紫外線曝露、ホルモンの異常や物理的な刺激等が原因となってメラニンが過剰に形成され、これが皮膚内に沈着することによって生じることが分かっている。このような皮膚の色素沈着は、特に女性にとって美容上の大きな悩みとなっている。
従来、アスコルビン酸及びその誘導体等の、メラニン生成を抑制及び／又は生成メラニンを希釈化する成分は、いわゆる美白成分として知られており、皮膚の色素沈着抑制効果を得ることを目的として美白用の外用組成物に広く使用されている。しかしながら、皮膚の色素沈着抑制効果を美白成分の作用に依存するだけでは、消費者ニーズを十分に満足できているとは言えないのが現状である。
　そこで、美白成分による皮膚の色素沈着抑制効果を向上させる処方が検討されている。例えば特許文献１では、外用組成物において、アスコルビン酸及びその誘導体に、モクレン科モクレン属植物の抽出物を併用することによって、メラニンの生成抑制作用を高めて優れた美白効果が得られることが記載され、さらに、バラ科サクラ属植物の果肉、具体的にはプルーンの抽出物を配合することで、美白効果を向上させることができることが記載されている。
　植物抽出物の香粧学的効果は他にも様々に研究されている。例えば、サクラ抽出物に関しては、特許文献２に、サクラの葉の水、エタノール、1,3-ブチレングリコール、もしくはこれらの２種以上の混液を用いて得られた抽出物を含有する抗アレルギー剤、活性酸素消去剤、過酸化脂質抑制剤が開示されており、特許文献３に、サクラエキスが選択されうる第１成分と、所定の第２成分とを有効成分として更に含有する皮膚用保湿剤において、第１成分が皮膚保湿作用を補強する効果と共に細胞の抗酸化力を高め、活性酸素を抑制することが開示されている。つまり、サクラ抽出物には、抗アレルギー効果、活性酸素消去効果、過酸化脂質抑制効果、保湿作用増強効果等があることが知られている。
特開２０１７－６６０８０号公報 特開平８－２４５４０９号公報 特開２００８－１１５０９８号公報
　美白に対する消費者の要望は年々高まっており、これまでの美白剤では消費者の要望を満足できなくなるケースも考えられる。今後、益々高まる消費者の要望に追従するためにも、美白効果がより一層高い外用組成物の開発が望まれる。
　そこで、本発明は、一層高い美白効果を有する外用組成物を提供することを目的とする。
　本発明者は鋭意検討を行ったところ、アスコルビン酸及び／又はその誘導体と、モクレン科モクレン属植物の抽出物と、プルーンの抽出物とを含む外用組成物に、これまで美白効果が報告されてこなかったサクラ葉抽出物を配合することによって、外用組成物の美白効果が各段向上することを見出した。本発明は、この知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　（Ａ）アスコルビン酸及び／又はその誘導体、（Ｂ）モクレン科モクレン属植物の抽出物、（Ｃ）プルーンの抽出物、並びに（Ｄ）サクラ葉の抽出物を含有することを特徴とする、外用組成物。
項２．　前記（Ｂ）成分が、ホオノキの抽出物である、項１に記載の外用組成物。
項３．　前記（Ａ）成分が、アスコルビン酸２－グルコシドである、項１又は２に記載の外用組成物。
項４．　前記（Ｄ）成分の含有量が、乾燥重量換算で０．００００１～０．１重量％である、項１～３のいずれかに記載の外用組成物。
項５．　前記（Ｄ）成分の含有量が、乾燥重量換算で０．００８～０．１重量％である、項１～４のいずれかに記載の外用組成物。
項６．　美白用である、項１～５のいずれかに記載の外用組成物。
　本発明の外用組成物によると、メラニン生成抑制効果が格段に向上することで、より一層向上した美白効果が得られる。
本発明の外用組成物を、頬に老人性色素斑を有する女性に適用した場合の、適用前後におけるメラニン値の変化を示す。
　本発明の外用組成物は、アスコルビン酸及び／又はその誘導体（（Ａ）成分と表記することもある）、モクレン科モクレン属植物の抽出物（（Ｂ）成分と表記することもある）、プルーンの抽出物（（Ｃ）成分と表記することもある）、並びにサクラ葉の抽出物（（Ｄ）成分と表記することもある）を含有することを特徴とする。以下、本発明の外用組成物について詳述する。
（Ａ）アスコルビン酸及び／又はその誘導体
　本発明の外用組成物は、（Ａ）成分としてアスコルビン酸及び／又はその誘導体を含有する。アスコルビン酸及び／又はその誘導体は、抗酸化作用があり、美白効果が知られている公知の成分である。
　本発明で使用されるアスコルビン酸及びその誘導体については、薬学的又は香粧学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、アスコルビン酸；アスコルビン酸２－グルコシド；アスコルビン酸モノステアレート、アスコルビン酸モノパルミテート、アスコルビン酸モノオレート等のアスコルビン酸モノアルキルエステル類；アスコルビン酸モノリン酸エステル及びそのマグネシウム塩等のアスコルビン酸モノエステル類；アスコルビン酸ジステアレート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸ジオレート等のアスコルビン酸ジアルキルエステル類；アスコルビン酸ジリン酸エステル及びその塩等のアスコルビン酸ジエステル類；アスコルビン酸トリステアレート、アスコルビン酸トリパルミテート、アスコルビン酸トリオレート等のトリアルキルエステル類；アスコルビン酸トリリン酸エステル等のアスコルビン酸トリエステル類；３－Ｏ－エチル，６－アセチル－アスコルビン酸、３－Ｏ－エチル，６－ブチルアスコルビン酸、３－Ｏ－エチル，６－ラウロイルアスコルビン酸、３－Ｏ－エチル，６－パルミトイルアスコルビン酸、３－Ｏ－エチル，６－オレオイルアスコルビン酸、３－Ｏ－エチル，６－ステアロイルアスコルビン酸、３－Ｏ－エチル，６－ベヘルミノイル－アスコルビン酸等が挙げられる。これらのアスコルビン酸及びその誘導体は、Ｌ体又はＤ体のいずれであってもよいが、好ましくはＬ体が挙げられる。
　これらのアスコルビン酸及びその誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらのアスコルビン酸及びその誘導体の中でも、安定性や美白効果等の観点から、好ましくはアスコルビン酸の誘導体、更に好ましくはアスコルビン酸２－グルコシドが挙げられる。
　本発明の外用組成物における（Ａ）成分の含有量については、当該外用組成物の製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１～１０重量％、好ましくは０．３～８重量％、更に好ましくは０．５～７重量％が挙げられる。
（Ｂ）モクレン科モクレン属植物の抽出物
　本発明の外用組成物は、（Ｂ）成分としてモクレン科モクレン属植物の抽出物を含有する。本発明の外用組成物は（Ｂ）成分を含むことで、メラニンの生成抑制作用が高まり、優れた美白効果を奏することが可能になる。
　モクレン科モクレン属植物の抽出物は、抽出原料としてモクレン科モクレン属植物を使用して溶媒抽出処理を行うことにより得ることができる。
　抽出原料として使用されるモクレン科モクレン属植物としては、「原色世界植物大図鑑」（昭和６１年４月２０日初版発行、株式会社北隆館）に掲載されているもの等が挙げられ、具体的には、マグノリア・ビロバ、ボウシュンカ、ハクモクレン、コブシ（ヤマアララギ、コブシハジカミ、イモウエバナ）、モクレン（モクレンゲ、シモクレン）、カラホオ（シナホオノキ）、マグノリア・スプレンゲリ、ホオノキ（ホオガシワ、ホオガシワノキ、ウマノベロ）等が挙げられる。これらの抽出原料植物の中から、１種の植物を単独で使用してもよく、また２種以上の植物を組み合わせて使用してもよい。これらの抽出原料の中でも、より一層優れた美白効果を奏させるという観点から、好ましくはホオノキが挙げられる。
　モクレン科モクレン属植物の抽出物は、当該植物の樹皮から抽出されたものであればよいが、抽出対象となる部位は、樹皮以外に、必要に応じて、花、花穂、果皮、果実、茎、葉、枝、枝葉、幹、根茎、根、種子等が含まれてもよく、更には全木であってもよい。
　また、モクレン科モクレン属植物の溶媒抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール等の炭素数１～５の低級アルコール；プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール；及びこれらの混合液等が挙げられる。これらの抽出溶媒の中でも、好ましくは、水、炭素数１～５の低級アルコールと水の混合液、多価アルコールと水の混合液、更に好ましくは水、エタノールと水の混合液、１，３－ブチレングリコールと水の混合液、プロピレングリコールと水の混合液が挙げられる。
　抽出溶媒として、炭素数１～５の低級アルコール及び／又は多価アルコールと水の混合液を使用する場合、炭素数１～５の低級アルコール及び／又は多価アルコールの濃度については、特に制限されないが、例えば、炭素数１～５の低級アルコール及び／又は多価アルコールの合計で２０～９０重量％、好ましくは３０～８５重量％が挙げられる。
　モクレン科モクレン属植物の抽出物は、上記抽出対象植物部位をそのまま、或いは必要に応じて、乾燥、細切、破砕、圧搾、酵素処理、煮沸或いは発酵処理したものを、上記抽出溶媒により抽出することによって得られる。溶媒抽出処理としては、通常用いられている植物抽出物の抽出方法を採用することができ、具体的には、冷浸、温浸等の浸漬法；加温下で攪拌する方法；又はパーコレーション法等が挙げられる。
　前記溶媒抽出処理によって得られた抽出物は、液状の状態のままで使用してもよいが、また必要に応じて、濃縮、乾燥等の処理に供して濃縮物や乾燥物として使用してもよい。また濃縮又は乾燥後、得られた濃縮物又は乾燥物を非溶解性溶媒で洗浄して精製して用いてもよく、またこれを更に適当な溶剤に溶解若しくは懸濁して用いることもできる。
　また、モクレン科モクレン属植物の抽出物として、簡便には商業的に入手できるものを使用することもできる。例えば、ホオノキの樹皮の抽出物としては、一丸ファルコス株式会社製の「ファルコレックス　ホオノキＢ」、「ファルコレックス　ホオノキＥ」等が挙げられる。
　本発明の外用組成物における（Ｂ）成分の含有量については、当該外用組成物の製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、（Ｂ）成分の乾燥重量換算で、０．００００１重量％以上であり、具体的には、０．００００１～０．１重量％が挙げられる。より一層優れた美白効果を奏させるという観点から、本発明の外用組成物における（Ｂ）成分の含有量として、（Ｂ）成分の乾燥重量換算で、好ましくは０．００００５～０．０５重量％、更に好ましくは０．０００１～０．０１重量％、特に好ましくは０．０００８～０．００３重量％が挙げられる。
　また、本発明の外用組成物において、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の比率は、前述する各含有量に応じて定まるが、より一層優れた美白効果を奏させるという観点から（Ａ）成分１００重量部当たり、（Ｂ）成分の乾燥重量換算で、０．００１重量部以上、好ましくは０．００１～１重量部、より好ましくは０．００５～０．５重量部、更に好ましくは０．０１～０．１重量部、特に好ましくは０．０４～０．１重量部が挙げられる。
（Ｃ）プルーンの抽出物
　本発明の外用組成物には、（Ｃ）成分としてプルーンの抽出物を含む。本発明の外用組成物は（Ｃ）成分を含むことで、美白効果をより一層向上させることが可能になる。
　プルーンの抽出物は、抽出原料としてプルーンを使用して溶媒抽処理を行うことにより得ることができる。
　抽出原料として使用されるプルーンは、バラ科サクラ属スモモ亜属のプルーン類であり、具体的には「原色世界植物大図鑑」（昭和６１年４月２０日初版発行、株式会社北隆館）に掲載されているもの等が挙げられ、より具体的には、プルーン（セイヨウスモモ，ヨーロッパスモモ）、アンズ、ウメ（ムメ）、スモモ等が挙げられる。これらの抽出原料植物の中から、１種の植物を単独で使用してもよく、また２種以上の植物を組み合わせて使用してもよい。これらの抽出原料の中でも、美白効果の向上作用をより一層高めるという観点から、好ましくはプルーン（セイヨウスモモ，ヨーロッパスモモ）が挙げられる。
　プルーンの抽出物は、当該植物の果肉から抽出されたものであればよいが、抽出対象となる植物部位は、果肉以外に、必要に応じて、果皮、種子等が含まれてもよい。
　また、プルーンの抽出処理に使用される抽出溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール等の炭素数１～５の低級アルコール；プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、１，２－ブチレングリコール、１，４－ブチレングリコール、１，５－ペンタンジオール、１，２－ペンタンジオール、１，３－ペンタンジオール、１，４－ペンタンジオール、１，３，５－ペンタントリオール等の多価アルコール；フェノキシエタノール、パラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン；及びこれらの混合液等が挙げられる。これらの抽出溶媒の中でも、好ましくは、水、多価アルコールと水の混合液、炭素数１～５の低級アルコールと水の混合液、更に好ましくは水、１，３－ブチレングリコールと水の混合液が挙げられる。
　抽出溶媒として、炭素数１～５の低級アルコール及び／又は多価アルコールと水の混合液を使用する場合、炭素数１～５の低級アルコール及び／又は多価アルコールの濃度については、特に制限されないが、例えば、炭素数１～５の低級アルコール及び／又は多価アルコールの合計で２０～９０重量％、好ましくは３０～８５重量％が挙げられる。
　プルーンの抽出物は、上記抽出対象植物部位をそのまま、或いは必要に応じて、乾燥、細切、破砕、圧搾、酵素処理、煮沸或いは発酵処理したものを、上記抽出溶媒により抽出処理することによって得られる。特に、本発明では、抽出処理に供されるバラ科サクラ属植物は、予め酵素処理に供しておくことが望ましい。酵素処理されたプルーンを抽出原料として使用することにより、美白効果を向上させる作用が格段に高い抽出物を得ることが可能になる。
　プルーンの酵素処理に使用される酵素については、果肉中の繊維素を分解できる繊維素分解酵素であればよく、具体的には、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、ペクチナーゼ等が挙げられる。これらの酵素は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　また、酵素処理条件については、特に制限されず、使用する酵素の作用温度及び作用ｐＨの範囲内に設定し、所望の効果が得られるように酵素反応が進行するまで行えばよいが、例えば、２０～４５℃で３～２４時間反応させる条件が挙げられる。プルーンに酵素処理を行った後に、必要に応じて、加熱等により酵素を失活させて、溶媒抽出処理に供すればよい。
　溶媒抽出処理としては、通常用いられている植物抽出物の抽出方法を採用することができ、具体的には、冷浸、温浸等の浸漬法；加温下で攪拌する方法；又はパーコレーション法等が挙げられる。
　前記溶媒抽出処理によって得られた抽出物は、液状の状態のままで使用してもよいが、また必要に応じて、濃縮、乾燥等の処理に供して濃縮物や乾燥物として使用してもよい。また濃縮又は乾燥後、得られた濃縮物又は乾燥物を非溶解性溶媒で洗浄して精製して用いてもよく、またこれを更に適当な溶剤に溶解若しくは懸濁して用いることもできる。
　また、プルーンの抽出物や、酵素処理されたプルーンの抽出物として、簡便には商業的に入手できるものを使用することもできる。例えば、酵素分解したプルーンの抽出物としては、一丸ファルコス株式会社製の「クレアージュ」等が挙げられる。
　本発明の外用組成物における（Ｃ）成分の含有量については、当該外用組成物の製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、（Ｃ）成分の乾燥重量換算で、０．００００１重量％以上、具体的には、０．００００１～０．１重量％が挙げられる。美白効果を向上させる作用をより一層高めるという観点から、本発明の外用組成物における（Ｃ）成分の含有量として、（Ｃ）成分の乾燥重量換算で、好ましくは０．００００５～０．０１重量％、更に好ましくは０．０００１～０．００１重量％、特に好ましくは０．０００５～０．００１重量％が挙げられる。
　また、本発明の外用組成物において、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の比率は、前述する各含有量に応じて定まるが、より一層優れた美白効果を奏させるという観点から、（Ｂ）成分１００重量部（乾燥重量換算）当たり、（Ｃ）成分の乾燥重量換算で、１重量部以上であり、好ましくは１～５０００重量部、より好ましくは５～５００重量部、更に好ましくは５～１００重量部、特に好ましくは１０～１００重量部、最も好ましくは５０～８０重量部が挙げられる。
（Ｄ）サクラ葉の抽出物
　本発明の外用組成物には、（Ｄ）成分としてサクラ葉の抽出物を含む。本発明の外用組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分と共に（Ｄ）成分を含むことで、美白効果をより一層向上させることが可能になる。
　サクラ葉の抽出物は、抽出原料としてサクラの葉を使用して溶媒抽出処理を行うことにより得ることができる。
　抽出原料として使用されるサクラは、バラ科サクラ属サクラ亜族のサクラ類であり、具体的には「原色世界植物大図鑑」（昭和６１年４月２０日初版発行、株式会社北隆館）に掲載されているもの等が挙げられ、より具体的には、カスミザクラ（ケヤマザクラ）、チョウジザクラ、イヌザクラ、ウワミズザクラ、ヤマザクラ、マメザクラ（フジザクラ）、シダレザクラ（イトザクラ）、カンザン（セキヤマ）、オオシマザクラ、ミヤマザクラ、ミネザクラ、チシマザクラ、エドヒガン（ウバヒガン）、オオヤマザクラ、リンボク（ヒイラギガシ）、シウリザクラ（ミヤマイヌザクラ、シオリザクラ）、ヒガンザクラ（コヒガンザクラ）、ソメイヨシノ、バクチノキ（ビラン、ビランジュ）、プルヌス・コンラディナエ等が挙げられる。これらの抽出原料植物の中から、１種の植物を単独で使用してもよく、また２種以上の植物を組み合わせて使用してもよい。これらの抽出原料の中でも、美白効果の向上作用をより一層高めるという観点から、好ましくはソメイヨシノが挙げられる。
　また、サクラ葉の抽出物としては、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール等の炭素数１～５の低級アルコール；プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、１，２－ブチレングリコール、１，４－ブチレングリコール、１，５－ペンタンジオール、１，２－ペンタンジオール、１，３－ペンタンジオール、１，４－ペンタンジオール、１，３，５－ペンタントリオール等の多価アルコール；フェノキシエタノール、パラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン；及びこれらの混合液等が挙げられる。これらの抽出溶媒の中でも、好ましくは、水、多価アルコールと水の混合液、炭素数１～５の低級アルコールと水の混合液、更に好ましくは炭素数１～５の低級アルコールと水の混合液が挙げられる。
　抽出溶媒として、炭素数１～５の低級アルコール及び／又は多価アルコールと水の混合液を使用する場合、炭素数１～５の低級アルコール及び／又は多価アルコールの濃度については、特に制限されないが、例えば、炭素数１～５の低級アルコール及び／又は多価アルコールの合計で２０～９０重量％、好ましくは３０～８５重量％が挙げられる。
　サクラ葉の抽出物は、サクラ類の葉をそのまま、或いは必要に応じて、乾燥、細切、破砕、圧搾、酵素処理、煮沸或いは発酵処理したものを、上記抽出溶媒により抽出処理することによって得られる。溶媒抽出処理としては、通常用いられている植物抽出物の抽出方法を採用することができ、具体的には、冷浸、温浸等の浸漬法；加温下で攪拌する方法；又はパーコレーション法等が挙げられる。
　前記溶媒抽出処理によって得られた抽出物は、液状の状態のままで使用してもよいが、また必要に応じて、濃縮、乾燥等の処理に供して濃縮物や乾燥物として使用してもよい。また濃縮又は乾燥後、得られた濃縮物又は乾燥物を非溶解性溶媒で洗浄して精製して用いてもよく、またこれを更に適当な溶剤に溶解若しくは懸濁して用いることもできる。
　また、サクラ葉の抽出物としては、簡便には商業的に入手できるものを使用することもできる。例えば、サクラ葉の抽出物としては、一丸ファルコス株式会社製の「サクラエキスＢ」が挙げられる。
　本発明の外用組成物における（Ｄ）成分の含有量については、当該外用組成物の製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で、０．００００１重量％以上であり、具体的には、０．００００１～０．１重量％が挙げられる。より一層優れた美白効果を奏させる観点から、本発明の外用組成物における（Ｄ）成分の含有量として、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で、好ましくは０．００００５～０．１重量％、より好ましくは０．０００１～０．１重量％が挙げられる。さらに好ましい（Ｄ）成分の含有量としては、より一層優れた美白効果を奏させる観点及び製剤安定性の観点から、本発明の外用組成物がローション剤の場合、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で０．０００１～０．０１重量％、好ましくは０．０００２～０．０００５重量％が挙げられ、本発明の外用組成物が乳液剤の場合、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で０．０００１～０．１重量％、好ましくは０．０００２～０．１重量％、より好ましくは０．０００５～０．０１重量％、更に好ましくは０．００１～０．００５重量％が挙げられ、本発明の外用組成物がクリーム剤の場合、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で０．０００１～０．１重量％、好ましくは０．０００２～０．１重量％、より好ましくは０．００８～０．１重量％、更に好ましくは０．０１～０．０５重量％、一層好ましくは０．０１～０．０２重量％が挙げられる。
　また、本発明の外用組成物において、（Ａ）成分と（Ｄ）成分の比率は、前述する各含有量に応じて定まるが、より一層優れた美白効果を奏させるという観点から（Ａ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で、０．０００５重量部以上であり、具体的には、０．０００５～５重量部が挙げられる。より一層優れた美白効果を奏させる観点から、本発明の外用組成物における（Ｄ）成分の含有量として、（Ａ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で、好ましくは０．００２５～５重量部、より好ましくは０．００５～５重量部が挙げられる。さらに好ましい（Ｄ）成分の含有量としては、より一層優れた美白効果を奏させる観点及び製剤安定性の観点から、本発明の外用組成物がローション剤の場合、（Ａ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で０．００５～０．５重量部、好ましくは０．０１～０．０２５重量部が挙げられ、本発明の外用組成物が乳液剤の場合、（Ａ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で０．００５～５重量部、好ましくは０．０１～５重量部、より好ましくは０．０２５～０．５重量部、更に好ましくは０．０５～０．２５重量部が挙げられ、本発明の外用組成物がクリーム剤の場合、（Ａ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で０．００５～５重量部、好ましくは０．０１～２５重量部、より好ましくは０．４～５重量部、更に好ましくは０．５～２．５重量部、一層好ましくは０．５～１重量部が挙げられる。
　また、本発明の外用組成物において、（Ｂ）成分と（Ｄ）成分の比率は、前述する各含有量に応じて定まるが、より一層優れた美白効果を奏させるという観点から（Ｂ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で、０．０８重量部以上であり、具体的には、０．０８～８１００重量部が挙げられる。より一層優れた美白効果を奏させる観点から、本発明の外用組成物における（Ｄ）成分の含有量として、（Ｂ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で、好ましくは４～８１００重量部、より好ましくは８～８１００重量部が挙げられる。さらに好ましい（Ｄ）成分の含有量としては、より一層優れた美白効果を奏させる観点及び製剤安定性の観点から、本発明の外用組成物がローション剤の場合、（Ｂ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で８～８２０重量部、好ましくは１６～４５重量部が挙げられ、本発明の外用組成物が乳液剤の場合、（Ｂ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で８～８１５０重量部、好ましくは１６～８１５０重量部、より好ましくは４０～８５０重量部、更に好ましくは８０～４５０重量部が挙げられ、本発明の外用組成物がクリーム剤の場合、（Ｂ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で８～８１５０重量部、好ましくは１６～８１５０重量部、より好ましくは６５０～８１５０重量部、更に好ましくは８１０～４５００重量部、一層好ましくは８１０～１７００重量部が挙げられる。
　また、本発明の外用組成物において、（Ｃ）成分と（Ｄ）成分の比率は、前述する各含有量に応じて定まるが、より一層優れた美白効果を奏させるという観点から（Ｃ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で、１．２重量部以上であり、具体的には、１．２～１３０００重量部が挙げられる。より一層優れた美白効果を奏させる観点から、本発明の外用組成物における（Ｄ）成分の含有量として、（Ｃ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で、好ましくは６．４～１３０００重量部、より好ましくは１２～１３０００重量部が挙げられる。さらに好ましい（Ｄ）成分の含有量としては、より一層優れた美白効果を奏させる観点及び製剤安定性の観点から、本発明の外用組成物がローション剤の場合、（Ｂ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で１２～１３００重量部、好ましくは２５～６５重量部が挙げられ、本発明の外用組成物が乳液剤の場合、（Ｂ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で１２～１３０００重量部、好ましくは２５～１３０００重量部、より好ましくは６４～１３００重量部、更に好ましくは１２０～６５０重量部が挙げられ、本発明の外用組成物がクリーム剤の場合、（Ｂ）成分１００重量部当たり、（Ｄ）成分の乾燥重量換算で１２～１３０００重量部、好ましくは２５～１３０００重量部、より好ましくは１０００～１３０００重量部、更に好ましくは１２００～６５００重量部、一層好ましくは１２００～２６００重量部が挙げられる。
その他の成分
　本発明の外用組成物は、前述する成分以外に、必要に応じて、他の薬理成分を含有していてもよい。このような薬理成分としては、例えば、メラニン生成抑制剤（アルブチン、トラネキサム酸、Ｌ－システイン、グルタチオン、コウジ酸等）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン等）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸メチル、プロカイン、テトラカイン、ブピバカイン、メピバカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸モノグルクロニド、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、ウフェナマート、イブプロフェンピコノール、スプロフェン、ベンダザック、スプロフェン、ブフェキサマク等）、殺菌剤（ベンザルコニウム塩化物、デカリニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、セチルピリジニウム塩化物、クロルヘキシジン塩化物、グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、アンモニア水、スルファジアジン、乳酸、フェノール等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進剤（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、清涼化剤（メントール、カンフル等）、ビタミン類（ビタミンＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン、ヒアルロン酸ナトリウム等）等が挙げられる。
　また、本発明の外用組成物は、所望の製剤形態にするために、必要に応じて、基剤や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、水；低級１価アルコール（エタノール、イソプロパノール等）、多価アルコール（プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン等）等の水性基剤；油類（オリーブ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ラード、スクワラン、魚油等）、鉱物油（流動パラフィン、パラフィン、ゲル化炭化水素、ワセリン等）、ワックス類・ロウ類（ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、セレシン、ライスワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、エステル油（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、２－エチルヘキサン酸セチル、オレイン酸エチル、トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル等）、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、リノール酸、ラノリン等）、脂肪酸エステル（パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル等）、中鎖脂肪酸トリグリセリド、高級アルコール（ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、ジヒドロコレステロール、フィトステロール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、リノレイルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール等）、２－エチルヘキサン酸セチル、シリコーンオイル（ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等）等の油性基剤；非イオン性界面活性剤（ソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等）；グリセリンポリグリセリン脂肪酸類（モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、トリエチルヘキサノイン、α，α'－オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等）；プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）；硬化ヒマシ油誘導体；グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ－ソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ－ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ－ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ－ソルビタンイソステアレート、ＰＯＥ－ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ－ソルビタンテトラオレエート等）；ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ－ソルビットモノラウレート、ＰＯＥ－ソルビットモノオレエート、ＰＯＥ－ソルビットペンタオレエート、ＰＯＥ－ソルビットモノステアレート等）；ＰＯＥ－グリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ－グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ－グリセリンモノイソステアレート、ＰＯＥ－グリセリントリイソステアレートなどのＰＯＥ－モノオレエート等）；ＰＯＥ－脂肪酸エステル類（ＰＯＥ－ジステアレート、ＰＯＥ－モノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等）；ＰＯＥ－アルキルエーテル類（ＰＯＥ－ラウリルエーテル、ＰＯＥ－オレイルエーテル、ＰＯＥ－ステアリルエーテル、ＰＯＥ－ベヘニルエーテル、ＰＯＥ－２－オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ－コレスタノールエーテル等）；プルロニック型類（プルロニック等）；ＰＯＥ・ＰＯＰ－アルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ－セチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ－２－デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ－モノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ－水添ラノリン、ＰＯＥ・ＰＯＰ－グリセリンエーテル等）；テトラＰＯＥ・テトラＰＯＰ－エチレンジアミン縮合物類（テトロニック等）；ＰＯＥ－ヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体（例えば、ＰＯＥ－ヒマシ油、ＰＯＥ－硬化ヒマシ油、ＰＯＥ－硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ－硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ－硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ＰＯＥ－硬化ヒマシ油マレイン酸等）；アルカノールアミド（ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等）；ショ糖脂肪酸エステル；アルキルエトキシジメチルアミンオキシド；トリオレイルリン酸等）、アニオン性界面活性剤（脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）；高級アルキル硫酸エステル塩（ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等）；アルキルエーテル硫酸エステル塩（ＰＯＥ－ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥ－ラウリル硫酸ナトリウム等）；Ｎ－アシルサルコシン酸（ラウロイルサルコシンナトリウム等）；高級脂肪酸アミドスルホン酸塩（Ｎ－ミリストイル－Ｎ－メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンナトリウム、ラウリルメチルタウリンナトリウム等）；スルホコハク酸塩（ジ－２－エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等）；アルキルベンゼンスルホン酸塩（リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等）；高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩（硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等）；Ｎ－アシルグルタミン酸塩（Ｎ－ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、Ｎ－ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ－ミリストイル－Ｌ－グルタミン酸モノナトリウム等）；ＰＯＥ－アルキルエーテルカルボン酸；ＰＯＥ－アルキルアリルエーテルカルボン酸塩；α－オレフィンスルホン酸塩；ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム；Ｎ－パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン等）等の界面活性剤；水性増粘剤（カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、セルロースガム、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ＶＰ）コポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、スクレロチウムガム、ポリスチレンスルホネート、カラヤガム、ペクチン等）；多孔質粉体（シリカ、タルク、酸化チタン、マイ力、酸化亜鉛、カオリン、硫酸バリウム、オキシ塩化ビスマス、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、含水ケイ酸、モンモリロナイト等の無機粉体；ポリエステル、ポリエチレン、ポリスチレン、メタクリル酸メチル樹脂、セルロース、ナイロン、スチレンとアクリル酸の共重合体、ポリプロピレン、塩化ビニル等の高分子粉体）；清涼化剤（メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ水、ハッカ油等）、防腐剤（フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８－シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ－ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ－ソルビトール液、マクロゴール等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アスパラギン酸、ＤＬ－アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。
製剤形態
　前記外用組成物は、経皮適用できる製剤形態である限り、その製剤形態については、特に制限されず、液状、固形状、半固形状（クリーム状、ゲル状、軟膏状、ペースト状）等のいずれであってもよい。また、本発明の外用組成物は、水性製剤、油性製剤等の非乳化製剤であってもよく、また水中油型乳化製剤、油中水型乳化製剤等の乳化製剤であってもよい。
　前記外用組成物の製剤形態として、より一層効果的に美白効果を奏させるという観点から、好ましくは液状、クリーム状が挙げられ、より好ましくはクリーム状が挙げられる。
　また、前記外用組成物は、皮膚に適用されるものである限り、皮膚外用医薬品、化粧料、皮膚洗浄料等のいずれの製剤形態であってもよい。好ましくは、皮膚外用医薬品、化粧料が挙げられる。
　前記外用組成物の製剤形態として、具体的には、液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、水溶性軟膏剤、油脂性軟膏剤、クリーム剤、フォーム剤、ジェル剤、貼付剤等の皮膚外用医薬品；軟膏、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック、ゲル等の化粧料；ボディーシャンプー、ヘアシャンプー、リンス等の皮膚洗浄料等が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、好ましくは皮膚外用医薬品、更に好ましくは液剤、クリーム剤が挙げられ、より好ましくはローション剤、乳液剤、クリーム剤が挙げられ、さらに好ましくは乳液剤、クリーム剤が挙げられ、特に好ましくはクリーム剤が挙げられる。これらの製剤形態への調製は、第十六改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に従って、製剤形態に応じた添加剤を用いて製剤化することにより行うことができる。
用途
　本発明の外用組成物は、メラニンの生成を抑制でき、皮膚のシミ、そばかす、くすみ、肝斑、老人性色素斑、物理的刺激による黒ずみ等の予防や改善が可能になっているので、美白用の外用組成物として好適に使用される。
　以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　なお、以下の試験例及び処方例で使用した主な成分の製造元等は以下の通りである。
Ｌ－アスコルビン酸２－グルコシド：商品名「ＡＡ２Ｇ」（株式会社林原製）
ホオノキ抽出物：商品名「ファルコレックス　ホオノキＢ」（一丸ファルコス株式会社製）、液状、乾燥固形分濃度０．１７５重量％、ホオノキ（Ｍａｇｎｏｌｉａ　ｏｂｏｖａｔａ　Ｔｈｕｎｂｅｒｇ（Ｍａｇｎｏｌｉａｃｅａｅ））の樹皮(和厚朴)を１，３－ブチレングリコール水溶液を用いて溶媒抽出処理して得られた抽出物
プルーン抽出物：商品名「クレアージュ」（一丸ファルコス株式会社製）、液状、乾燥固形分濃度７．７８重量％、プルーン（セイヨウスモモ（Ｐｒｕｎｕｓ　ｄｏｍｅｓｔｉｃａ　Ｌｉｎｄｌ．（Ｒｏｓａｃｅａｅ）））の果肉を繊維素分解酵素で分解して得られるものに、水及び１，３－ブチレングリコールを加えることにより得られた抽出物
ボタン抽出物：商品名「ファルコレックス　ボタンピＢ」（一丸ファルコス株式会社社製）、液状、乾燥固形分濃度０．９重量％、ボタン（Ｐａｅｏｎｉａ　ｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓａ　Ａｎｄｒｅｗｓ　（Ｐａｅｏｎｉａ　ｍｏｕｔａｎ　Ｓｉｍｓ）（Ｐａｅｏｎｉａｃｅａｅ））の根皮をエタノール溶液を用いて溶媒抽出処理して得られた抽出物
サクラ葉抽出物：商品名「サクラエキスＢ」（一丸ファルコス株式会社製）、液状、乾燥固形分濃度２重量％、ソメイヨシノ（Ｐｒｕｎｕｓ　ｙｅｄｏｅｎｓｉｓ　Ｍａｔｓｕｍ．）の葉をエタノール水溶液を用いて溶媒抽出処理して得られた抽出物
試験例１：メラニン生成抑制効果の評価（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　三次元培養皮膚モデル（ＭＥＬ－３００－Ａ、ＭａｔＴｅｋ社製）を用いて、メラニン生成抑制効果については評価した。具体的な試験方法は以下の通りである。
　ＭＥＬ－３００皮膚モデルカップを３７℃に温めた維持培地（ＥＰＩ－１００ＬＬＭＭ）を０．９ｍｌ入れた６ウェルプレートの各ウェルにセットし、インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ2）に入れて１時間静置した。次いで、皮膚モデルカップの内部に、表１に示す組成の外用組成物（ｐＨ６．５）それぞれを５０μｌ加えて、インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ2）にて２４時間培養を行った。その後、１回当たり０．５ｍＷ×１２秒間の条件で紫外線（ＵＶ－Ｂ）照射を行い、更に２４時間培養した。なお、紫外線照射は、ＵＶＢランプ（東芝ライテック社製、東芝健康線用蛍光ランプ）とＵＶ検出器（ＴＯＰＣＯＮ社製、ＵＶ－１）を用いて行った。その後、培地交換を行って、更に２４時間培養した。なお、培地交換の都度、所定のサンプル液５０μｌを皮膚モデルカップに加えた。更に、同様の条件で紫外線照射と培地交換を繰り返し４回行うことにより、紫外線照射を計５回（合計紫外線照射量３０ｍＪ／ｃｍ2）、培地交換を計５回実施した。その後、以下に示す方法で、細胞生存率とメラニン生成量の測定を行った。また、コントロールとして、１，３－ブチレングリコールを０．５重量％含む水溶液をサンプル液として使用して、前記と同条件で試験を行った。
＜細胞活性の測定＞
　ＭＴＴ試験により細胞生存率を測定した。具体的には、０．７５ｍｌのＭＴＴ試験薬と８．２５ｍｌの維持培地（ＥＰＩ－１００ＬＬＭＭ）を混合し、１ウェル当たり３００μｌとなるように添加した。皮膚モデルカップを、前記で調製したＭＴＴの入った培地に移し、正確に３時間インキュベーターにて培養した。その後、組織の底面をＰＢＳ洗浄液で軽く洗浄して新しいプレートに移した。０．０４Ｎ　ＨＣｌ酸性イソプロパノールを１ｍｌずつ皮膚モデルカップの内側に添加し、蒸発しないようにプレートにカバーシールを貼り遮光して一晩インキュベーターにてブルーホルマザンを抽出した。抽出後、イソプロパノールをよく混ぜ合わせ、その内の２００μｌを９６ウェルプレートに移した。マイクロプレートリーダーで５７０ｎｍと６２０ｎｍの光学濃度を測定し、それらの差をもって細胞活性とした。
＜メラニン生成量の測定＞
　ＭＥＬ－３００皮膚モデルカップをＰＢＳで洗浄後、メスで細胞組織を剥離して回収した。得られた細胞組織をＰＢＳに浸し、破砕及び遠心（２，０００ｒｐｍ、１０分）を行った。その後、上清を取り除き、更にエタノールとジメチルエーテルの混合液（エタノール：ジメチルエーテル＝３：１（容量比））を加えて、撹拌及び遠心（２，０００ｒｐｍ、１０分）を行った。次いで、上清を取り除き、乾燥させた。乾燥物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０重量％ＤＭＳＯ含有）を添加し、９０℃の水浴にて２０分間処理し、加熱溶融させた。その後、加熱溶融させた溶液をボルテックスにて軽く撹拌し、室温まで冷却した後に、４０５ｎｍの吸光度を測定し、メラニン生成量を求めた。
　メラニン生成量を細胞生存率で除することにより、１細胞当たりのメラニン生成量を求めた。更に、参考例１（ネガティブコントロール；ＮＣ）の１細胞当たりのメラニン生成量を１００として、各サンプル液を添加した場合の１細胞当たりのメラニン生成量の比率（メラニン生成比）を算出した。
　得られた結果を表１に示す。この結果から明らかなとおり、アスコルビン酸２－グルコシド、ホホノキ抽出物及びプルーン抽出物を含有する外用組成物（比較例１）によるメラニン生成抑制効果に比べて、アスコルビン酸２－グルコシド、ホホノキ抽出物及びプルーン抽出物に加えてサクラ葉抽出物を含有する外用組成物（実施例１及び実施例２）では、メラニン生成抑制効果が格段に高まっていた。そのメラニン生成抑制効果の向上効果は、サクラ葉抽出物を乾燥重量換算量で僅か０．００２重量％しか含んでいない外用組成物（実施例１）で、高い美白効果を有することで知られているアルブチン（参考例２：ポジティブコントロール；ＰＣ）に肉薄するほどに優れており、更に、サクラ葉抽出物を乾燥重量換算量で０．０１重量％含む外用組成物（実施例２）に至っては、アルブチンを凌駕するほどに優れていた。一方、アスコルビン酸２－グルコシド、ホホノキ抽出物及びプルーン抽出物に加えて、サクラ葉抽出物と同様に抗炎症作用を有する抽出物として知られているボタン抽出物を含有する外用組成物（比較例２及び比較例３）では、メラニン生成抑制効果の増強は全く認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
試験例２：メラニン生成抑制効果の評価（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
　表２に記載の組成のクリーム剤を調製した。頬に老人性色素斑を有する女性１７人を対象とし、調製したクリーム剤を老人性色素斑に１日２回、６週間塗布させた。適用前後における老人性色素斑のメラニン値を、メグザメーター（Ｍｅｘａｍｅｔｅｒ　ＭＸ１８）を用いて測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　結果を図１に示す（対応のあるｔ検定、***はｐ＜０．００１を示す）。図１に示すとおり、塗布前（初期）と塗布後（６週間後）とで、メラニン値の変化は有意に減少した。
処方例
　表３～表５に示す処方のクリーム剤、乳液剤及びローション剤を調製した。いずれの処方においても、メラニン生成抑制効果が向上していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005

Claims (6)

  1. 　（Ａ）アスコルビン酸及び／又はその誘導体、（Ｂ）モクレン科モクレン属植物の抽出物、（Ｃ）プルーンの抽出物、並びに（Ｄ）サクラ葉の抽出物を含有することを特徴とする、外用組成物。
  2. 　前記（Ｂ）成分が、ホオノキの抽出物である、請求項１に記載の外用組成物。
  3. 　前記（Ａ）成分が、アスコルビン酸２－グルコシドである、請求項１又は２に記載の外用組成物。
  4. 　前記（Ｄ）成分の含有量が、乾燥重量換算で０．００００１～０．１重量％である、請求項１～３のいずれかに記載の外用組成物。
  5. 　前記（Ｄ）成分の含有量が、乾燥重量換算で０．００８～０．１重量％である、請求項１～４のいずれかに記載の外用組成物。
  6. 　美白用である、請求項１～５のいずれかに記載の外用組成物。
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