CN111334075B - 一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料及其合成方法 - Google Patents

一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料及其合成方法，该荧光染料是基于萘酰亚胺，通过四元环结构对分子内扭转的限制设计合成的一系列高量子产率、高稳定性的450nm激发的荧光染料，其结构式如(1)所示。氮杂环丁烷的刚性结构能够大幅限制萘酰亚胺分子到TICT(扭转的分子内电荷转移)态的跃迁，从而减少非辐射弛豫，增加了荧光量子产率。本系列荧光染料能够满足450nm左右激光激发，能够匹配不同荧光染料满足多色荧光成像。此外，此系列荧光染料易于功能化，在荧光标记及检测领域有较好应用前景。

Description

一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料及其合成方法
技术领域
本发明属于荧光染料领域，具体涉及一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料及其合成方法。
背景技术
随着光物理与荧光染料精准设计的协同发展，生物荧光成像逐渐成为在高时空分辨率下监测生物大分子、解密生理过程中不可或缺的工具。这种对生物系统的深入探究很大程度上决定于目标分子在细胞水平上的可视化以及定量化。然而生物体内生理过程的监测需要同时对多种目标分子进行实时标记与荧光定位。因此，更多色的荧光成像在解密更复杂更多组分参与的生理过程中显得尤为重要。
目前荧光成像技术中，应用最为普遍的荧光染料分别匹配405nm,488nm,560nm,640nm等激光，很难满足更多颜色的成像。在众多荧光染料系列中，如Alexa系列染料中405到488nm中间波段激发的染料仍然存在空白，450nm左右激发的高亮度、高稳定的染料也极少。所以，构建匹配450nm激发的高性能荧光染料能够填补荧光染料体系的空白，为多色荧光成像创造条件。
发明内容
本发明的目的是提供一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料及其合成方法。
本发明提供一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料，该以萘酰亚胺为荧光团，通过氮杂环丁烷的刚性结构对TICT的抑制大幅提高了荧光量子产率。
一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料，该系列荧光染料具有如下结：
Figure BDA0001910417870000021
其中，R1为
Figure BDA0001910417870000022
中的一种；
n为0,1,2,3,4等整数。
一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料的合成犯法，此系列荧光染料合成路线，如下：
Figure BDA0001910417870000023
具体合成步骤如下：
(1)中间体N-丁基-4-溴-5-氮杂环丁基基-1,8-萘酰亚胺(BuAN-BrAze)的合成：
将N-丁基-4-溴-5-硝基-1,8-萘酰亚胺溶于乙二醇甲醚中，并向其中加入氮杂环丁烷。反应液在50-70℃下搅拌1-3h后，减压除去乙二醇甲醚，残余物经硅胶柱分离残余物(二氯甲烷：甲醇＝100～800:1，V/V)，得棕色固体BuAN-BrAze。其中，N-丁基-4-溴-5-硝基-1,8-萘酰亚胺与氮杂环丁烷质量比为1-10:1；N-丁基-4-溴-5-硝基-1,8-萘酰亚胺与乙二醇甲醚的质量与体积比为10-50:1(mg：mL)。
(2)染料N-丁基-4-脂肪胺基-5-氮杂环丁基-1,8-萘酰亚胺的合成
将BuAN-BrAze溶于乙二醇甲醚中并向反应液中加入脂肪胺，而后将反应液缓慢加热至90-120℃，并反应6-18h。减压除去乙二醇甲醚，残余物经硅胶柱分离残余物(二氯甲烷：甲醇＝50～200:1，V/V)，得深黄色固体。
其中，N-丁基-4-脂肪胺基-5-氮杂环丁基-1,8-萘酰亚胺与脂肪胺的质量比为1:1-5；脂肪胺与乙二醇甲醚的质量与体积比为5-50:1(mg：mL)。
脂肪胺包括乙胺、丁胺、己胺、辛胺、癸胺、氮丙啶、四氢吡咯、哌啶等。
上述一系列450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料荧光量子产率高，且对多种微环境均表现出不敏感性。
一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料，该系列染料荧光量子产率在水溶达到0.30以上，对pH等微环境均不敏感。
一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料的合成方法，该方法具有操作简单、提纯容易、原料价廉等优点。
一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料在荧光标记、荧光成像领域的应用。
本发明具有以下特点：
本发明的染料拥有合成原料低价、方法简单且便于功能化、修饰等优点。
本发明的染料在不同有机溶剂中吸收波长在450nm左右，水中荧光量子产率高。
本发明的染料能够对为环境中pH等微环境保持不敏感性，能够保持高的荧光亮度，能够广泛应用于多色荧光成像领域中。
附图说明
图1实施例2制备的BuAN-AzeBu的核磁谱图氢谱。
图2实施例4制备的BuAN-AzeAzi的核磁谱图氢谱。
图3实施例4制备的BuAN-AzeAzi的核磁谱图碳谱。
图4实施例5制备的BuAN-AzeAzo的核磁谱图氢谱。
图5实施例5制备的BuAN-AzeAzo的核磁谱图碳谱。
图6实施例6制备的BuAN-AzePip的核磁谱图氢谱。
图7实施例6制备的BuAN-AzePip的核磁谱图碳谱。
图8实施例4制备的BuAN-AzeAzi在不同溶剂中的归一化荧光发射谱图，横坐标为波长，纵坐标为荧光强度，荧光探针的浓度为10μM。
图9实施例4制备的BuAN-AzeAzi在不同溶剂中的归一化紫外吸收谱图，横坐标为波长，纵坐标为吸收强度，荧光探针的浓度为10μM。
图10实施例6制备的BuAN-AzePip在不同溶剂中的归一化荧光发射谱图，横坐标为波长，纵坐标为荧光强度，荧光探针的浓度为10μM。
图11实施例6制备的BuAN-AzePip在不同溶剂中的归一化紫外吸收谱图，横坐标为波长，纵坐标为吸收强度，荧光探针的浓度为10μM。
图12实施例4制备的BuAN-AzeAzi在HeLa细胞中荧光共聚焦成像图。
具体实施方式
实施例1
中间体N-丁基-4-溴-5-氮杂环丁基基-1,8-萘酰亚胺(BuAN-BrAze)的合成：
Figure BDA0001910417870000051
将N-丁基-4-溴-5-硝基-1,8-萘酰亚胺(100mg，0.26mmol)溶于10mL乙二醇甲醚中，并向其中加入氮杂环丁烷100mg。反应液在50℃下搅拌3h后，减压除去乙二醇甲醚，残余物经硅胶柱分离残余物(二氯甲烷：甲醇＝200:1，V/V)，得棕色固体43mg，产率42％。其核磁谱图氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),4.24(t,J＝7.5Hz,4H),4.15(dd,J＝10.0,5.0Hz,2H),2.54–2.36(m,2H),1.69(dt,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.51–1.35(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).
BuAN-AzeBu的合成：
Figure BDA0001910417870000052
将BuAN-BrAze(80mg，0.21mmol)溶于10mL乙二醇甲醚中并向反应液中加入400mg正丁胺，而后将反应液缓慢加热至100℃，并反应12h。减压除去乙二醇甲醚，残余物经硅胶柱分离残余物(二氯甲烷：甲醇＝80:1，V/V)，得深黄色固体64mg，产率82％。实施例1制备的BuAN-AzeBu的核磁谱图氢谱如图1所示，具体数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝8.2Hz,1H),8.39(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(s,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),4.19–4.08(m,2H),3.95(t,J＝7.2Hz,4H),3.37(dd,J＝12.1,7.1Hz,2H),2.40–2.25(m,2H),1.81(dt,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.69(dt,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.63–1.51(m,2H),1.43(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).
经检测，其结构如上式BuAN-AzeBu所示，其在不同溶剂中的吸收在450nm左右，适合用于450nm激光进行激发成像等。
实施例2
中间体N-丁基-4-溴-5-氮杂环丁基基-1,8-萘酰亚胺(BuAN-BrAze)的合成：
Figure BDA0001910417870000061
将N-丁基-4-溴-5-硝基-1,8-萘酰亚胺(100mg，0.26mmol)溶于2mL乙二醇甲醚中，并向其中加入氮杂环丁烷10mg。反应液在70℃下搅拌1h后，减压除去乙二醇甲醚，残余物经硅胶柱分离残余物(二氯甲烷：甲醇＝200:1，V/V)，得棕色固体91mg，产率89％。
BuAN-AzeMe的合成：
Figure BDA0001910417870000071
将BuAN-BrAze(100mg，0.26mmol)溶于2mL乙二醇甲醚中并向反应液中加入100mg甲胺醇溶液，而后将反应液缓慢加热至90℃，并反应6h。减压除去乙二醇甲醚，残余物经硅胶柱分离残余物(二氯甲烷：甲醇＝80:1，V/V)，得深黄色固体30mg，产率35％。其核磁谱图氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.2Hz,1H),8.32(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(s,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(d,J＝8.6Hz,1H),4.19–4.08(m,2H),3.95(t,J＝7.2Hz,4H),3.28(s,3H),2.40–2.25(m,2H),1.81(dt,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.43(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).
经检测，其结构如上式BuAN-AzeMe所示，其在不同溶剂中的吸收在450nm左右，适合用于450nm激光进行激发成像等。
实施例3
BuAN-AzeAzi的合成：
Figure BDA0001910417870000072
将BuAN-BrAze(50mg，0.13mmol)溶于10mL乙二醇甲醚中并向反应液中加入200mg氮丙啶，而后将反应液缓慢加热至120℃，并反应10h。减压除去乙二醇甲醚，残余物经硅胶柱分离残余物(二氯甲烷：甲醇＝100:1，V/V)，得深黄色固体22mg，产率47％。实施例3制备的BuAN-AzeBu的核磁谱图氢谱与碳谱如图2、图3所示，具体数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝5.9Hz,1H),8.41(d,J＝6.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(d,J＝8.5Hz,1H),4.28–4.08(m,6H),2.38(dt,J＝15.0,7.5Hz,2H),2.26(s,4H),1.68(dt,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.43(dq,J＝14.7,7.3Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.41,164.31,159.01,155.45,132.87,132.52,132.33,115.99,115.20,115.15,111.06,107.80,55.77,39.80,30.32,30.26,20.45,16.97,13.90.
经检测，其结构如上式BuAN-AzeAzi所示，其荧光性能如下：
将BuAN-AzeAzi溶解于DMSO溶液中，配制成2mM母液，根据需要配制成不同浓度测试溶液。每次取20μL BuAN-AzeAzi母液，分别加入4mL乙腈、氯仿、乙醇、二甲基亚砜、水，配制成10μM的荧光染料测试液，并进行荧光光谱与紫外吸收光谱的测试。
BuAN-AzeAzi在乙腈、氯仿、乙醇、二甲基亚砜、水中的归一化的荧光谱图如图8所示：荧光染料浓度为10μM。BuAN-AzeAzi在乙腈、氯仿、乙醇、二甲基亚砜、水中的荧光发射波长在500-550nm，水中荧光量子产率达到0.48。
BuAN-AzeAzi在乙腈、氯仿、乙醇、二甲基亚砜、水中的归一化的紫外吸收谱图如图9所示：荧光探针浓度为10μM。BuAN-AzeAzi在不同溶剂中吸收均在450nm左右，较为适合450nm左右的激光进行激发，进行荧光成像。
实施例4
BuAN-AzeAzo的合成：
Figure BDA0001910417870000091
将BuAN-BrAze(80mg，0.21mmol)溶于10mL乙二醇甲醚中并向反应液中加入200mg四氢吡咯，而后将反应液缓慢加热至90℃，并反应18h。减压除去乙二醇甲醚，残余物经硅胶柱分离残余物(二氯甲烷：甲醇＝100:1，V/V)，得深黄色固体52mg，产率67％。实施例4制备的BuAN-AzeAzo的核磁谱图氢谱与碳谱如图4、图5所示，具体数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(dd,J＝10.1,8.7Hz,2H),6.61(d,J＝8.7Hz,1H),6.27(d,J＝8.5Hz,1H),4.16–3.90(m,4H),3.68–3.49(m,4H),2.95(s,2H),2.45–2.23(m,2H),2.09–1.89(m,2H),1.87(s,2H),1.62(dt,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.36(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.50,163.32,155.24,152.31,132.38,131.85,131.67,109.05,108.50,107.97,105.48,104.86,54.66,52.05,50.07,38.62,29.41,28.68,24.70,19.49,15.78,12.92.。
经检测，其结构如上式BuAN-AzeAzo所示，其在不同溶剂中450nm处紫外吸收强度较高，适合用于450nm激光进行激发成像等。
实施例5
BuAN-AzePip的合成：
Figure BDA0001910417870000101
将BuAN-BrAze(60mg，0.15mmol)溶于10mL乙二醇甲醚中并向反应液中加入200mg哌啶，而后将反应液缓慢加热至120℃，并反应10h。减压除去乙二醇甲醚，残余物经硅胶柱分离残余物(二氯甲烷：甲醇＝120:1，V/V)，得深黄色固体35mg，产率58％。实施例5制备的BuAN-AzePip的核磁谱图氢谱与碳谱如图6、图7所示，具体数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(t,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.5Hz,1H),4.29–4.01(m,6H),3.46(dt,J＝8.8,4.1Hz,2H),2.92(t,J＝9.0Hz,2H),2.46–2.26(m,2H),1.94–1.63(m,8H),1.43(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.50,164.48,156.56,156.35,133.28,132.83,132.39,113.62,111.91,111.84,111.29,107.61,53.02,39.70,30.39,25.52,24.32,20.48,16.83,13.92.
经检测，其结构如上式BuAN-AzePip所示，其荧光性能如下：
将BuAN-AzePip溶解于DMSO溶液中，配制成2mM母液，根据需要配制成不同浓度测试溶液。每次取20μL BuAN-AzePip母液，分别加入4mL乙腈、氯仿、乙醇、二甲基亚砜、水，配制成10μM的荧光染料测试液，并进行荧光光谱与紫外吸收光谱的测试。
BuAN-AzePip在乙腈、氯仿、乙醇、二甲基亚砜、水中的归一化的荧光谱图如图10所示：荧光染料浓度为10μM。BuAN-AzePip在乙腈、氯仿、乙醇、二甲基亚砜、水中的荧光发射波长均在510-530nm之间，荧光发射波长基本不随溶剂极性变化而变化。
BuAN-AzePip在乙腈、氯仿、乙醇、二甲基亚砜、水中的归一化的紫外吸收谱图如图11所示：荧光染料浓度为10μM。BuAN-AzePip在不同溶剂中吸收均在450-470nm左右，水中由于分子聚集在490nm出现最高吸收峰，适合450nm激光激发。
实施例6
BuAN-AzeAzi在HeLa细胞中的荧光共聚焦成像实验。取0.5μL母液溶于1mL细胞培养液中，37℃，5％CO2下孵育10分钟后进行荧光共聚焦。激发波长458nm；荧光采集：480-530nm。
BuAN-AzeAzi在HeLa细胞中的荧光共聚焦成像图如图12所示：BuAN-AzeAzi能够对活细胞进行快速染色，实现共聚焦荧光成像。

Claims (7)

1.一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料，其特征在于：该染料萘酰亚胺4-位为具有刚性的氮杂环丁烷结构，5-位引入不同氨基供电基，其激发波长在440-470nm可用于450nm波长的激光激发，其结构如下：
Figure FDA0003230643190000011
其中，R1为
Figure FDA0003230643190000012
中的一种；
n为0,1,2,3,4。
2.如权利要求1所述的一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料的合成方法，其特征在于包含步骤如下：
(1)中间体N-丁基-4-溴-5-氮杂环丁基-1,8-萘酰亚胺的合成：
将N-丁基-4-溴-5-硝基-1,8-萘酰亚胺溶于乙二醇甲醚中，并向其中加入氮杂环丁烷；反应液在50-70℃下搅拌1-3h后，减压除去乙二醇甲醚，残余物经硅胶柱分离残余物，得棕色固体N-丁基-4-溴-5-氮杂环丁基-1,8-萘酰亚胺；
(2)染料N-丁基-4-脂肪胺基-5-氮杂环丁基-1,8-萘酰亚胺的合成
将N-丁基-4-溴-5-氮杂环丁基-1,8-萘酰亚胺溶于乙二醇甲醚中并向反应液中加入脂肪胺，而后将反应液缓慢加热至90-120℃，并反应6-18h；减压除去乙二醇甲醚，残余物经硅胶柱分离残余物，得深黄色固体；
所述脂肪胺为：乙胺、丁胺、己胺、辛胺、癸胺。
3.根据权利要求2所述的一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料的合成方法，其特征在于步骤(1)中，硅胶柱中二氯甲烷与甲醇的体积比为100～800:1。
4.根据权利要求2所述的一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料的合成方法，其特征在于步骤(1)中，N-丁基-4-溴-5-硝基-1,8-萘酰亚胺与氮杂环丁烷质量比为1-10:1；
N-丁基-4-溴-5-硝基-1,8-萘酰亚胺的质量与乙二醇甲醚的体积比为10-50:1g/mL。
5.根据权利要求2所述的一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料的合成方法，其特征在于步骤(2)中，硅胶柱中二氯甲烷与甲醇的体积比为50-200:1。
6.根据权利要求2所述的一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料的合成方法，其特征在于步骤(2)中，N-丁基-4-溴-5-氮杂环丁基-1,8-萘酰亚胺与脂肪胺的质量比为1:1-5；
脂肪胺的质量与乙二醇甲醚的体积比为5-50:1mg/mL。
7.如权利要求1所述的一种450nm激发的高亮度、高稳定性荧光染料在荧光标记、荧光成像领域的应用。
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