CN111278984B - 氢氧化脂肪酸的均聚物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供以高含量含有氢氧化脂肪酸且容易摄取和处理的氢氧化脂肪酸的衍生物及其制造方法。本发明提供氢氧化脂肪酸的均聚物的制造方法，其包括使用酶使氢氧化脂肪酸进行聚合。氢氧化脂肪酸的均聚物得到稳定化。此外，还提供通过该制法而得到的具有利用价值的新型氢氧化脂肪酸的均聚物。

Description

氢氧化脂肪酸的均聚物及其制造方法
技术领域
本发明涉及新型的氢氧化脂肪酸的均聚物及其制造方法。氢氧化脂肪酸是具有至少一个羟基的脂肪酸。本发明的制造方法中，利用酶来抑制由分子内脱水导致的分子内内酯的生成且选择性地进行氢氧化脂肪酸的聚合反应，从而得到氢氧化脂肪酸的均聚物。本发明还提供新型的氢氧化脂肪酸的均聚物。该氢氧化脂肪酸的均聚物可灵活用作医药、食品、化学品原料。
背景技术
近年来，在生物体内仅以低比例存在的稀有脂肪酸的生理学功能备受关注。例如，有报告称共轭亚油酸等共轭脂肪酸(非专利文献1)、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等ω3系多元不饱和脂肪酸(专利文献1)具有脂质代谢改善作用、糖尿病改善作用等。对于在进食中摄取这些功能性脂质寄予深切的期望，食品等含有它们的商品业已上市。
稀有脂肪酸之一有在化合物内具有羟基的氢氧化脂肪酸。截止至今，没有适当的供给源，针对其生理学功能未进行充分的分析，但最近发现以植物油中大量包含的亚油酸等作为起始原料并利用酶反应来高效率、高选择性地进行制造的手段(专利文献2)。并且，在确保各种氢氧化脂肪酸的供给方法的同时还积极地进行了其生理学功能的相关研究。本发明人等在氢氧化脂肪酸之中尤其是着眼于10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸(以下也称为“HYA”)，报告了HYA具有脂质代谢异常改善作用(专利文献3)、提高肠道免疫力的作用(专利文献4)、抑制肠道炎症的作用(非专利文献2)等。
如上所述，由于容易获取高纯度的HYA，因此，如果能够容易地摄取HYA，则可期待活用其生理学功能来促进HYA的有效利用。HYA除了生理活性之外也成为癸二酸的原料，作为化学品原料也备受关注。另一方面，HYA的熔点为约25℃(此处的“约”表示±1℃)，在常温下为固体(或者部分熔融的状态)，因此，存在摄取容易度以及向液体、固体的其它食品成分中添加、混合时的处理性比液体差的问题。本发明人等为了解决该问题，针对它们的甘油三酯化、烷基酯化进行了报告(专利文献5、6)。但是，甘油三酯化、烷基酯化除了氢氧化脂肪酸之外还需要与甘油、醇发生反应，因此，来自HYA的分子中的结构单元的比例变少，是无法以高含量提供HYA的原料的形态。
另一方面，针对能够解决上述课题那样的氢氧化脂肪酸的衍生物，截止至今尚未有所报告。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2006-521368号公报
专利文献2：国际公开第2013/168310号
专利文献3：国际公开第2014/069227号
专利文献4：国际公开第2014/129384号
专利文献5：国际公开第2016/195016号
专利文献6：国际公开第2016/195017号
非专利文献
非专利文献1：Nagao K, J. Biosci. Bioeng., 2005, vol.100, no.2, p.152-157
非专利文献2：Junki Miyamoto et al., J. Biol. Chem., 2015, 290(5),2902-2918。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题是提供以高含量含有氢氧化脂肪酸且容易摄取和处理的新型氢氧化脂肪酸的衍生物及其制造方法。
用于解决课题的手段
本发明人等鉴于上述课题而进行了深入研究，结果发现，使用酶将氢氧化脂肪酸自身在常压下(既不减压也不加压的条件下)进行多聚物化的方法。进而，通过该方法而制造的氢氧化脂肪酸的均聚物(均聚物)中，来自氢氧化脂肪酸的结构单元在分子中所占的比例与三酸甘油酯、烷基酯相比增加。结果，成功地提供多聚物化且稳定的新物质，从而完成了本发明。
即，本发明如下所示：
[1]氢氧化脂肪酸的均聚物的制造方法，其包括使用酶使氢氧化脂肪酸进行聚合。
[2]根据[1]所述的方法，其中，酶为脂肪酶。
[3]根据[1]所述的方法，其中，酶为来自属于假丝酵母(Candida)属的微生物的脂肪酶。
[4]根据[1]所述的方法，其中，酶为来自柱状假丝酵母(Candida cylindracea)或褶皱假丝酵母(Candida rugosa)的脂肪酶。
[5]根据[1]~[4]中任一项所述的方法，其中，氢氧化脂肪酸的均聚物为2聚物~10聚物。
[6]根据[1]~[5]中任一项所述的方法，其中，氢氧化脂肪酸为：
(1)在10位、12位或13位具有羟基的碳原子数18的脂肪酸、
(2)在12位或15位具有羟基的碳原子数20的脂肪酸、
(3)在10位具有羟基的碳原子数14或16的脂肪酸、或者
(4)在14位具有羟基的碳原子数22的脂肪酸。
[7]根据[6]所述的方法，其中，氢氧化脂肪酸为在10位、12位或13位具有羟基的碳原子数18的脂肪酸。
[8]根据[7]所述的方法，其中，氢氧化脂肪酸为：
10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸、
10-羟基-顺式-12,顺式-15-十八碳二烯酸、
10-羟基-顺式-6,顺式-12-十八碳二烯酸、
10-羟基-顺式-6,顺式-12,顺式-15-十八碳三烯酸、
10-羟基十八烷酸、
10-羟基-顺式-15-十八碳烯酸、
10-羟基-顺式-6-十八碳烯酸、
10-羟基-顺式-6,顺式-15-十八碳二烯酸、
10-羟基-反式-11-十八碳烯酸、
10-羟基-反式-11,顺式-15-十八碳二烯酸、
10-羟基-顺式-6,反式-11-十八碳二烯酸、
10-羟基-顺式-6,反式-11,顺式-15-十八碳三烯酸、
蓖麻油酸、
12-羟基十八烷酸、
13-羟基-顺式-9-十八碳烯酸、
13-羟基-顺式-9,顺式-15-十八碳二烯酸、
13-羟基-顺式-6,顺式-9-十八碳二烯酸、
13-羟基-顺式-6,顺式-9,顺式-15-十八碳三烯酸、
13-羟基-顺式-5,顺式-9-十八碳二烯酸、或者
13-羟基-反式-5,顺式-9-十八碳二烯酸。
[9]根据[6]所述的方法，其中，氢氧化脂肪酸为在12位或15位具有羟基的碳原子数20的脂肪酸。
[10]根据[9]所述的方法，其中，氢氧化脂肪酸为：
12-羟基-顺式-14-二十碳烯酸、
12-羟基-顺式-14,顺式-17-二十碳二烯酸、
12-羟基-顺式-8,顺式-14-二十碳二烯酸、
12-羟基-顺式-5,顺式-8-二十碳二烯酸、
12-羟基-顺式-8,顺式-14,顺式-17-二十碳三烯酸、
12-羟基-顺式-5,顺式-8,顺式-14-二十碳三烯酸、
15-羟基-顺式-11-二十碳烯酸、
15-羟基-顺式-11,顺式-17-二十碳二烯酸、
15-羟基-顺式-8,顺式-11-二十碳二烯酸、
15-羟基-顺式-8,顺式-11,顺式-17-二十碳三烯酸、
15-羟基-顺式-5,顺式-8,顺式-11-二十碳三烯酸、
15-羟基-顺式-5,顺式-11-二十碳二烯酸、或者
15-羟基-顺式-5,顺式-11,顺式-17-二十碳三烯酸。
[11]根据[6]所述的方法，其中，氢氧化脂肪酸为：
10-羟基十四烷酸、
10-羟基十六烷酸、或者
14-羟基-顺式-4,顺式-7,顺式-10,顺式-16,顺式-19-二十二碳五烯酸。
[12]均聚物，其为选自下述氢氧化脂肪酸中的任一种氢氧化脂肪酸的2聚物~10聚物：
10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸、
10-羟基-顺式-12,顺式-15-十八碳二烯酸、
10-羟基-顺式-6,顺式-12-十八碳二烯酸、
10-羟基-顺式-6,顺式-12,顺式-15-十八碳三烯酸、
10-羟基十八烷酸、
10-羟基-顺式-15-十八碳烯酸、
10-羟基-顺式-6-十八碳烯酸、
10-羟基-顺式-6,顺式-15-十八碳二烯酸、
10-羟基-反式-11-十八碳烯酸、
10-羟基-反式-11,顺式-15-十八碳二烯酸、
10-羟基-顺式-6,反式-11-十八碳二烯酸、
10-羟基-顺式-6,反式-11,顺式-15-十八碳三烯酸、
13-羟基-顺式-9-十八碳烯酸、
13-羟基-顺式-9,顺式-15-十八碳二烯酸、
13-羟基-顺式-6,顺式-9-十八碳二烯酸、
13-羟基-顺式-6,顺式-9,顺式-15-十八碳三烯酸、
13-羟基-顺式-5,顺式-9-十八碳二烯酸、
13-羟基-反式-5,顺式-9-十八碳二烯酸、
12-羟基-顺式-14-二十碳烯酸、
12-羟基-顺式-14,顺式-17-二十碳二烯酸、
12-羟基-顺式-8,顺式-14-二十碳二烯酸、
12-羟基-顺式-5,顺式-8-二十碳二烯酸、
12-羟基-顺式-8,顺式-14,顺式-17-二十碳三烯酸、
12-羟基-顺式-5,顺式-8,顺式-14-二十碳三烯酸、
15-羟基-顺式-11-二十碳烯酸、
15-羟基-顺式-11,顺式-17-二十碳二烯酸、
15-羟基-顺式-8,顺式-11-二十碳二烯酸、
15-羟基-顺式-8,顺式-11,顺式-17-二十碳三烯酸、
15-羟基-顺式-5,顺式-8,顺式-11-二十碳三烯酸、
15-羟基-顺式-5,顺式-11-二十碳二烯酸、
15-羟基-顺式-5,顺式-11,顺式-17-二十碳三烯酸、
10-羟基十四烷酸、
10-羟基十六烷酸、或者
14-羟基-顺式-4,顺式-7,顺式-10,顺式-16,顺式-19-二十二碳五烯酸。
[13]根据[12]所述的均聚物，其为下式所示的10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸的2聚物、3聚物或4聚物。
[化1]
[化2]
或者
[化3]
[14]组合物，其含有[12]或[13]所述的均聚物。
发明的效果
根据本发明，将氢氧化脂肪酸利用酶(例如脂肪酶)进行聚合而能够制成多聚物(均聚物)，通过制成多聚物，能够使物性稳定化。以食品的形式摄取聚合的多聚物时，因脂肪酶等消化酶而使聚合的酯键被分解，形成原本的氢氧化脂肪酸并能够发挥作用。现已发现了氢氧化脂肪酸的多种使用方法，因此，使其物性稳定化、制成容易处理的物质在产业上极其有用。此外，通过使用酶(例如脂肪酶)，能够抑制由分子内脱水导致的分子内内酯的生成且选择性地进行氢氧化脂肪酸的聚合反应。
附图说明
图1是表示实施例2的薄层色谱法的结果的照片。
图2是表示实施例3的结果(与HYA及其均聚物混合物之间的氧化反应速度的对比)的图。
图3是表示实施例4的薄层色谱法的结果的照片。
具体实施方式
以下，针对本发明详细地进行说明。
(定义)
本说明书中，“脂肪酸”是指具有1个羧基的直链或支链的脂肪族烃。脂肪酸可以在其脂肪族烃链上包含1个或2个以上的不饱和键。此外，其脂肪族烃链的一部分可以被羟基或桥氧基(＝O)取代。“脂肪酸”的碳原子数的范围没有特别限定，优选为6~26、更优选为8~24、进一步优选为8~22、最优选为14~22。
本说明书中，“氢氧化脂肪酸”是指除了羧基中的羟基之外还具有至少1个羟基的脂肪酸。
本说明书中，“氢氧化脂肪酸的均聚物”是指：通过将氢氧化脂肪酸分子中的羧基与具有相同分子结构的其它氢氧化脂肪酸分子中的羟基经由分子间酯键进行聚合而形成多聚物的物质。
例如，10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸的3聚物
[化4]
本发明提供氢氧化脂肪酸的均聚物的制造方法，其包括使用酶(例如脂肪酶)使氢氧化脂肪酸进行聚合。
本发明的制造方法中，使用酶(例如脂肪酶)使氢氧化脂肪酸进行自聚合。脂肪酶是将甘油三酯分解而使脂肪酸游离的酶的总称，其对该反向酯化进行催化，或者利用该酶的特征，也应用于萜烯醇酯的合成、胆甾醇酯的合成等。脂肪酶是在水的存在下优先催化水解反应的酶，为了进行伴有脱水的缩合反应而需要通过减压来去除水，作为脱水反应催化剂，在工业利用中需要各种改进。化学脱水无法避免高温，但担心分子内脱水、化合物自身的劣化等。因此，尚未知脂肪酶在常压下(不减压地)催化氢氧化脂肪酸的羧基与同分子的羟基的分子间酯化而制成多聚物，认为难以发生这种反应。
具体而言，本发明的制造方法中的反应(以下称为“本反应”)为以下那样的反应。
[化5]
(式中，A为从氢氧化脂肪酸中去除羧基和羟基后的部分结构，n为2以上)
利用本发明的方法而制造的氢氧化脂肪酸的均聚物优选为2聚物~20聚物(n为2~20)，更优选为2聚物~10聚物(n为2~10)。
本反应中使用的酶优选为脂肪酶，更优选为来自微生物的脂肪酶，特别优选为来自属于假丝酵母属的微生物的脂肪酶。进而，更优选为来自柱状假丝酵母或褶皱假丝酵母的脂肪酶。
来自柱状假丝酵母的脂肪酶存在多种同功酶，已知有Lip1、Lip2、Lip3、Lip4、Lip5等。本发明中，尤其是其中的Lip4、Lip5显示高反应效率，可以使用任意的同功酶，也可以为混合物。
来自褶皱假丝酵母的脂肪酶存在多种同功酶，已知有Lip1、Lip2、Lip3、Lip4、Lip5等。本发明中，尤其是其中的Lip4、Lip5显示高反应效率，可以使用任意的同功酶，也可以为混合物。
来自微生物的脂肪酶可以从天野エンザイム公司、名糖产业公司、ノボザイム公司、シグマアルドリッチ公司等以市售品的形式获取。可列举出例如天野エンザイム公司制的脂肪酶AY“アマノ”30SD(来自柱状假丝酵母)等。
本反应可以使用“辅助因子”。
本反应理想的是在酶(例如脂肪酶)的适合温度、适合pH的范围内进行。例如，反应温度为20~45℃、优选为35~39℃。此外，作为反应液的pH，例如为pH4~11、优选为pH7~9。反应时间也没有特别限定，例如为30分钟~48小时、优选为60分钟~36小时。
本反应中使用的酶(例如脂肪酶)的用量没有特别限定，相对于氢氧化脂肪酸，优选为1重量%~100重量%，更优选为3重量%~50重量%，特别优选为5重量%~10重量%。
本反应可以在水的存在下进行，不限定于此。本反应中使用的水的用量相对于氢氧化脂肪酸1g优选为0.3g~10g，更优选为0.5g~5g。本反应可根据需要而使用有机溶剂。本反应可以在常压下(既不减压也不加压的条件下)进行。
本反应中使用的酶可以固定于各种载体，也可以为游离型的酶。固定化的酶可以回收并反复使用。酶可以为提纯物，也可以为粗提纯物。
所生成的均聚物可以使用色谱法、蒸馏、提取等惯用的分离手段来进行分离/提纯。
作为本反应的基质，只要是氢氧化脂肪酸即可。可列举出例如：
(1)在10位、12位或13位具有羟基的碳原子数18的脂肪酸、
(2)在12位或15位具有羟基的碳原子数20的脂肪酸、
(3)在10位具有羟基的碳原子数14或16的脂肪酸、
(4)在14位具有羟基的碳原子数22的脂肪酸等。
此处，脂肪酸是指具有1个羧基的直链脂肪族烃、即直链脂肪酸。
在10位、12位或13位具有羟基的碳原子数18的脂肪酸可以为饱和脂肪酸，也可以为不饱和脂肪酸。
作为在10位具有羟基的碳原子数18的脂肪酸，可列举出：在10位具有羟基的碳原子数18的饱和脂肪酸；在10位具有羟基且在6位、12位、15位具有至少1个(优选为1、2或3个)顺式双键的碳原子数18的不饱和脂肪酸；或者在10位具有羟基且在6位、11位、15位具有至少1个(优选为1、2或3个)顺式或反式双键的碳原子数18的不饱和脂肪酸。具体而言，可列举出例如：
10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸(HYA)、
10-羟基-顺式-12,顺式-15-十八碳二烯酸(以下也称为“αHYA”)、
10-羟基-顺式-6,顺式-12-十八碳二烯酸(以下也称为“γHYA”)、
10-羟基-顺式-6,顺式-12,顺式-15-十八碳三烯酸(以下也称为“sHYA”)、
10-羟基十八烷酸(以下也称为“HYB”)、
10-羟基-顺式-15-十八碳烯酸(以下也称为“αHYB”)、
10-羟基-顺式-6-十八碳烯酸(以下也称为“γHYB”)、
10-羟基-顺式-6,顺式-15-十八碳二烯酸(以下也称为“sHYB”)、
10-羟基-反式-11-十八碳烯酸(以下也称为“HYC”)、
10-羟基-反式-11,顺式-15-十八碳二烯酸(以下也称为“αHYC”)、
10-羟基-顺式-6,反式-11-十八碳二烯酸(以下也称为“γHYC”)、或者
10-羟基-顺式-6,反式-11,顺式-15-十八碳三烯酸(以下也称为“sHYC”)。
作为在12位具有羟基的碳原子数18的脂肪酸，可列举出在12位具有羟基的碳原子数18的饱和脂肪酸；或者在12位具有羟基且在9位具有顺式双键的碳原子数18的不饱和脂肪酸。具体而言，可列举出例如12-羟基十八烷酸、蓖麻油酸。
作为在13位具有羟基的碳原子数18的脂肪酸，可列举出在13位具有羟基的碳原子数18的饱和脂肪酸；或者在13位具有羟基且在5位、6位、9位、15位具有至少1个(优选为1、2或3个)顺式或反式双键的碳原子数18的不饱和脂肪酸。具体而言，可列举出例如：
13-羟基-顺式-9-十八碳烯酸(以下也称为“13HYA”)、
13-羟基-顺式-9,顺式-15-十八碳二烯酸(以下也称为“13αHYA”)、
13-羟基-顺式-6,顺式-9-十八碳二烯酸(以下也称为“13γHYA”)、
13-羟基-顺式-6,顺式-9,顺式-15-十八碳三烯酸、
13-羟基-顺式-5,顺式-9-十八碳二烯酸、或者
13-羟基-反式-5,顺式-9-十八碳二烯酸。
在12位或15位具有羟基的碳原子数20的脂肪酸可以为饱和脂肪酸，也可以为不饱和脂肪酸。
作为在12位具有羟基的碳原子数20的脂肪酸，可列举出在12位具有羟基的碳原子数20的饱和脂肪酸；或者在12位具有羟基且在5位、8位、14位、17位具有至少1个(优选为1、2或3个)顺式双键的碳原子数20的不饱和脂肪酸。具体而言，可列举出例如：
12-羟基-顺式-14-二十碳烯酸、
12-羟基-顺式-14,顺式-17-二十碳二烯酸、
12-羟基-顺式-8,顺式-14-二十碳二烯酸、
12-羟基-顺式-5,顺式-8-二十碳二烯酸、
12-羟基-顺式-8,顺式-14,顺式-17-二十碳三烯酸、或者
12-羟基-顺式-5,顺式-8,顺式-14-二十碳三烯酸。
作为在15位具有羟基的碳原子数20的脂肪酸，可列举出在15位具有羟基的碳原子数20的饱和脂肪酸；或者在15位具有羟基且在5位、8位、11位、17位具有至少1个(优选为1、2或3个)顺式双键的碳原子数20的不饱和脂肪酸。具体而言，可列举出例如：
15-羟基-顺式-11-二十碳烯酸、
15-羟基-顺式-11,顺式-17-二十碳二烯酸、
15-羟基-顺式-8,顺式-11-二十碳二烯酸、
15-羟基-顺式-8,顺式-11,顺式-17-二十碳三烯酸、
15-羟基-顺式-5,顺式-8,顺式-11-二十碳三烯酸、
15-羟基-顺式-5,顺式-11-二十碳二烯酸、或者
15-羟基-顺式-5,顺式-11,顺式-17-二十碳三烯酸。
在10位具有羟基的碳原子数14或16的脂肪酸可以为饱和脂肪酸，也可以为不饱和脂肪酸。
作为在10位具有羟基的碳原子数14或16的脂肪酸，可列举出在10位具有羟基的碳原子数14或16的饱和脂肪酸。具体而言，可列举出例如：
10-羟基十四烷酸、或者
10-羟基十六烷酸。
在14位具有羟基的碳原子数22的脂肪酸可以为饱和脂肪酸，也可以为不饱和脂肪酸。
作为在14位具有羟基的碳原子数22的脂肪酸，可列举出在14位具有羟基的碳原子数22的饱和脂肪酸；或者在14位具有羟基且在4位、7位、10位、16位、19位具有至少1个(优选为1、2、3、4或5个)顺式双键的碳原子数22的不饱和脂肪酸。具体而言，可列举出例如14-羟基-顺式-4,顺式-7,顺式-10,顺式-16,顺式-19-二十二碳五烯酸。
本反应中使用的氢氧化脂肪酸可通过WO2013/168310、WO2015/111699中记载的方法等来制备。或者，也可以使用市售品。
作为由本反应制造的氢氧化脂肪酸的均聚物，可列举出例如：
HYA的2聚物、
HYA的3聚物、
HYA的4聚物~10聚物、
αHYA的2聚物~10聚物、
γHYA的2聚物~10聚物、
sHYA的2聚物~10聚物、
HYB的2聚物~10聚物、
αHYB的2聚物~10聚物、
γHYB的2聚物~10聚物、
sHYB的2聚物~10聚物、
HYC的2聚物~10聚物、
αHYC的2聚物~10聚物、
γHYC的2聚物~10聚物、
sHYC的2聚物~10聚物、
蓖麻油酸的2聚物~10聚物、
12-羟基十八烷酸的2聚物~10聚物、
13HYA的2聚物~10聚物、
13αHYA的2聚物~10聚物、
13γHYA的2聚物~10聚物、
13-羟基-顺式-6,顺式-9,顺式-15-十八碳三烯酸的2聚物~10聚物、
13-羟基-顺式-5,顺式-9-十八碳二烯酸的2聚物~10聚物、
13-羟基-反式-5,顺式-9-十八碳二烯酸的2聚物~10聚物、
12-羟基-顺式-14-二十碳烯酸的2聚物~10聚物、
12-羟基-顺式-14,顺式-17-二十碳二烯酸的2聚物~10聚物、
12-羟基-顺式-8,顺式-14-二十碳二烯酸的2聚物~10聚物、
12-羟基-顺式-5,顺式-8-二十碳二烯酸的2聚物~10聚物、
12-羟基-顺式-8,顺式-14,顺式-17-二十碳三烯酸的2聚物~10聚物、
12-羟基-顺式-5,顺式-8,顺式-14-二十碳三烯酸的2聚物~10聚物、
15-羟基-顺式-11-二十碳烯酸的2聚物~10聚物、
15-羟基-顺式-11,顺式-17-二十碳二烯酸的2聚物~10聚物、
15-羟基-顺式-8,顺式-11-二十碳二烯酸的2聚物~10聚物、
15-羟基-顺式-8,顺式-11,顺式-17-二十碳三烯酸的2聚物~10聚物、
15-羟基-顺式-5,顺式-8,顺式-11-二十碳三烯酸的2聚物~10聚物、
15-羟基-顺式-5,顺式-11-二十碳二烯酸的2聚物~10聚物、
15-羟基-顺式-5,顺式-11,顺式-17-二十碳三烯酸的2聚物~10聚物、
10-羟基十四烷酸的2聚物~10聚物、
10-羟基十六烷酸的2聚物~10聚物、
14-羟基-顺式-4,顺式-7,顺式-10,顺式-16,顺式-19-二十二碳五烯酸的2聚物~10聚物等，这些氢氧化脂肪酸的均聚物是具有至今为止尚属未知的结构的新型氢氧化脂肪酸衍生物。
例如，HYA的均聚物用下述式表示。
[化6]
αHYA的均聚物、13HYA的均聚物、蓖麻油酸的均聚物分别用下述式表示。
αHYA的均聚物
[化7]
13HYA的均聚物
[化8]
蓖麻油酸的均聚物
[化9]
/>
(式中，m为2以上，优选为2~20，更优选为2~10，特别优选为2~4)。
本发明的氢氧化脂肪酸的均聚物可以是将各均聚物进行分离而得的物质，也可以是均聚物的混合物。例如，“2聚物~10聚物”这一记载是指2聚物、3聚物、4聚物、5聚物、6聚物、7聚物、8聚物、9聚物或10聚物；或者选自2聚物、3聚物、4聚物、5聚物、6聚物、7聚物、8聚物、9聚物和10聚物中的至少2种的混合物。
通过本发明而得到的氢氧化脂肪酸的均聚物若在体内被脂肪酶等酶分解，则成为游离的氢氧化脂肪酸。已知游离的氢氧化脂肪酸具有代谢改善作用(脂质、糖、能量的代谢改善作用)、肠道保护作用、抗炎症作用等(前述非专利文献2、WO2014/069227、WO2014/129384、WO2015/111700、WO2015/111701)，因此，氢氧化脂肪酸的均聚物可用作使氢氧化脂肪酸稳定化的前体物质。
通过本发明而得到的氢氧化脂肪酸的均聚物以往以游离的氢氧化脂肪酸的形式基于公知的生理活性而配合至例如医药、食品、化妆品中使用。
本发明提供含有本发明的氢氧化脂肪酸的均聚物的组合物(包括食用油、食品或食品添加物、医药组合物、化妆品或化妆品添加物、饲料或饲料添加物)。组合物中的氢氧化脂肪酸的均聚物的含量相对于组合物的总量通常为1重量%~99.9重量%，优选为10重量%~90重量%，更优选为20重量%~80重量%。
将本发明的氢氧化脂肪酸的均聚物用作食用油时，可以含有例如一般的食用油中使用的成分(食品添加物等)。作为这些成分，可列举出例如乳化剂、抗氧化/劣化剂、结晶调节剂等。需要说明的是，作为乳化剂，可列举出例如甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻油酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、有机酸单甘油酯等。作为抗氧化/劣化剂，可列举出例如生育酚类、黄酮衍生物、曲酸、没食子酸衍生物、儿茶素及其酯、芝麻素等木酚素类、蜂斗酸、棉酚、芝麻酚、萜烯类、硅酮等。作为结晶调节剂，可列举出例如三酰基甘油、二酰基甘油、蜡类、固醇酯类等。此外，也可以添加香辛料、着色成分等。作为香辛料，可列举出例如辣椒素、茴香脑、丁子香酚、桉树脑、姜油酮等。作为着色成分，可列举出例如胡萝卜素、虾青素等。
食用油中的氢氧化脂肪酸的均聚物的含量没有特别限定，相对于食用油的总量通常为5重量%以上，优选设为20重量%以上，更优选设为50重量%以上。
将本发明的氢氧化脂肪酸的均聚物用作食品或食品添加物时，该食品只要是溶液、悬浮物、粉末、固体成形物等能够口服摄取的形态即可，没有特别限定。作为具体例，可列举出营养辅助食品(散剂、颗粒剂、软胶囊、硬胶囊、片剂、咀嚼片、速崩解片、糖浆、液体制剂等)、饮料(碳酸饮料、乳酸饮料、运动饮料、果汁饮料、蔬菜饮料、豆奶饮料、咖啡饮料、茶饮料、粉末饮料、浓缩饮料、营养饮料、酒精饮料等)、点心(橡皮糖、果冻、口香糖、巧克力、曲奇、糖果、奶糖、日式点心、零食等)、方便食品类(方便面、蒸煮食品、罐头、微波食品、方便汤/味增汤类、冻干食品等)、油、油脂食品(蛋黄酱、调味汁、黄油、奶油、人造黄油等)、小麦粉制品(面包、意面、面、蛋糕粉、面包粉等)、调味料(调味汁、西红柿加工调味料、风味调味料、烹饪粉、汤汁类等)、畜产加工品(畜肉火腿・香肠等)。
食品或食品添加物中的氢氧化脂肪酸的均聚物的含量相对于食品或食品添加物的总量为5重量%~90重量%，优选为10重量%~80重量%，更优选为20重量%~70重量%。
上述食用油、食品或食品添加物可根据需要而配合各种营养成分、各种维生素类(维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K等)、各种矿物质类(镁、锌、铁、钠、钾、硒等)、食物纤维、分散剂、乳化剂等稳定剂、甜味料、增味成分(柠檬酸、苹果酸等)、香料、蜂王浆、蜂胶、落叶松蕈等。
此外，上述食用油、食品或食品添加物还包括健康食品、功能性食品、特定保健用食品等保健功能食品、标注了疾病风险降低标示的食用油、食品、食品添加物或特別用途食品(例如患者用食品)那样的分类物。
本发明的氢氧化脂肪酸的均聚物可单独或者配合其它物质而用作医药组合物。
本发明的医药组合物可用作用于对动物预防能够因氢氧化脂肪酸(例如HYA)而改善症状的疾病、例如肥胖、糖尿病、脂质代谢异常、高脂血症、脂肪肝、炎症性肠病(溃疡性大肠炎、克隆病、假膜性肠炎等)、溃疡、过敏性肠症候群和其它的各种炎症性疾病(例如痛风、关节炎、多发性神经炎、多发性神经根炎、肝炎、支气管炎、肺炎、肾炎、膀胱炎、牙周病、皮炎、特应性皮炎等)的预防剂；或者用作用于治疗、改善、抑制的治疗剂。
此处，作为“动物”，可列举出以人为代表的狗、猫、兔、仓鼠、大鼠、小鼠、牛、猪、羊、马、驴、骆驼等哺乳动物。
作为该医药组合物的剂型，没有特别限定，可列举出例如散剂、颗粒剂、丸剂、软胶囊、硬胶囊、片剂、咀嚼片、速崩解片、糖浆、液体制剂、悬浮剂、栓剂、软膏、膏剂、凝胶剂、贴剂、吸入剂、注射剂等。
为了实现该医药组合物的制剂化而能够使用的添加剂没有特别限定，可列举出例如大豆油、红花油、橄榄油、胚芽油、葵花油、牛油、沙丁鱼油等动植物性油；聚乙二醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇等多元醇；脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯等表面活性剂；纯化水、乳糖、淀粉、结晶纤维素、D-甘露醇、卵磷脂、阿拉伯树胶、山梨糖醇液、糖液等赋形剂；甜味料、着色料、pH调节剂、香料等。需要说明的是，液体制剂可以为在服用时溶解或悬浮于水或其它适当介质的剂型。此外，片剂、颗粒剂可以通过公知的方法来包衣。
在以注射剂的形式给药该医药组合物的情况下，没有特别限定，优选给药至例如静脉内、腹腔内、肌肉内、皮下、经皮、关节内、滑膜囊内、胞膜内、骨膜内、舌下、口腔内等，特别优选静脉内给药或腹腔内给药。静脉内给药可以为点滴给药、静脉团注中的任一者。
医药组合物中的氢氧化脂肪酸的均聚物的含量相对于医药组合物的总量为5重量%~99.9重量%，优选为10重量%~90重量%，更优选为20重量%~80重量%。
该医药组合物的给药量或本发明的食品的摄取量可根据患者或摄取者的年龄和体重、症状、给药时间、剂型、给药方法、药剂的组合等来适当决定。例如，口服给药本发明的医药组合物时，以作为有效成分的氢氧化脂肪酸(例如HYA)的单体总量计，成人每天为0.02~100mg/kg体重、优选为0.2~50mg/kg体重的范围，此外，在非口服给药的情况下，可以在0.002~50mg/kg体重、优选在0.02~50mg/kg体重的范围内，1天1次或分多次(2~5次)进行给药。
将含有本发明的氢氧化脂肪酸的均聚物的组合物用作化妆品或化妆品添加物时，作为该化妆品，可列举出雪花膏、胶、乳液、美容液、化妆水、微乳液精华、面膜、粉底、口红、眼影、洗发水、护发素、入浴剂等，也可以混合香料等。
化妆品或化妆品添加物中的氢氧化脂肪酸的均聚物的含量相对于化妆品或化妆品添加物的总量为5重量%~70重量%，优选为10重量%~60重量%，更优选为20重量%~50重量%。
将含有本发明的氢氧化脂肪酸的均聚物的组合物用作饲料或饲料添加物时，作为该饲料，可列举出宠物食品、畜产或水产养殖饲料添加物等。
饲料或饲料添加物中的氢氧化脂肪酸的均聚物的含量相对于饲料或饲料添加物的总量为1重量%~70重量%，优选为3重量%~50重量%，更优选为5重量%~30重量%。
实施例
以下，列举出实施例更具体地说明本发明，但本发明不限定于此，此外，可以在不超脱本发明范围的范围内进行变化。
1H NMR谱使用Bruker公司制的AVANCE III 400，以氘代氯仿作为溶剂进行测定。1HNMR的相关数据以化学位移(δppm)、多重度(s＝单峰、d＝二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、dd＝双二重峰、dt＝双三重峰、tt＝三三重峰、brs＝宽单峰、sep＝七重峰)、偶联常数(Hz)、积分和配分的形式进行报告。
高分辨率质谱分析使用岛津公司制的LCMS(LCMS-2020)来实施。
色谱法的展开溶剂中的比值用容量比来表示。
在下述实施例中，所使用的氢氧化脂肪酸10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸(HYA)和10-羟基-顺式-12,顺式-15-十八碳二烯酸(αHYA)基于专利文献2(国际公开第2013/168310号)中记载的方法来制造。13-羟基-顺式-9-十八碳烯酸(13HYA)基于国际公开第2015/111699号中记载的方法来制造。蓖麻油酸使用了市售品。脂肪酶使用了天野エンザイム公司制的脂肪酶AY“アマノ”30SD(来自柱状假丝酵母)。
[实施例1]
<10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸的均聚物的制造>
向10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸184mg中添加milliQ水0.3mL，进行20秒的超声波处理。添加11mg脂肪酶AY“アマノ”30SD，在37℃、130rpm下搅拌24小时而使其反应。利用Bligh-Dyer法来提取反应后的液体，并利用硅胶色谱法(展开溶剂 己烷:二乙基醚:乙酸＝40:60:1)进行分离提纯，得到HYA的2聚物(9.4mg)、HYA的3聚物(4.7mg)和HYA的4聚物(7.9mg)。
HYA的2聚物
基于硅胶色谱法(展开溶剂 己烷:二乙基醚:乙酸＝40:60:1)的Rf值＝0.30。
HYA的3聚物
基于硅胶色谱法(展开溶剂 己烷:二乙基醚:乙酸＝40:60:1)的Rf值＝0.38。
HYA的4聚物
基于硅胶色谱法(展开溶剂 己烷:二乙基醚:乙酸＝40:60:1)的Rf值＝0.42。
HYA的熔点为约25℃附近，HYA的2聚物、HYA的3聚物、HYA的4聚物在15℃下均为液体，成为容易处理的物质。
[实施例2]
<HYA的2~10聚物的生成的确认>
向10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸184mg中添加milliQ水0.3mL，进行20秒的超声波处理。其后，添加11mg脂肪酶AY“アマノ”30SD，在37℃、130rpm下搅拌24小时而使其反应。利用Bligh-Dyer法从反应后的液体中仅提取油脂成分，并将利用旋转蒸发仪进行了浓缩的液体供于薄层色谱法(TLC Silica gel 60 F254；展开溶剂 己烷:二乙基醚:乙酸＝40:60:1)。将薄层色谱法(照射365nm紫外线)的结果示于图1。
根据图1能够确认HYA进行了聚合的点。根据点数能够确认HYA形成了2~10聚物。
各点的Rf值如下所示。
HYA的2聚物：0.30
HYA的3聚物：0.38
HYA的4聚物：0.42
HYA的5聚物：0.46
HYA的6聚物：0.49
HYA的7聚物：0.52
HYA的8聚物：0.55
HYA的9聚物：0.56
HYA的10聚物：0.59。
[实施例3]
<氢氧化脂肪酸及其均聚物混合物的氧化稳定性的对比>
将通过实施例1而得到的反应提取物(均聚物混合物)与HYA的氧化稳定性进行对比。氧化反应在氢氧化脂肪酸脱氢酶(CLA-DH)的存在下将NAD＋作为电子受体来实施(S.Kishino et al., Polyunsaturated fatty acid saturation by gut lactic acidbacteria affecting host lipid composition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110(44), 17808-17813, 2013)。
反应液(3mL)中含有作为氢氧化脂肪酸脱氢酶的CLA-DH表达大肠杆菌的无细胞提取液150μL(来自50mg大肠杆菌湿菌体)、4mM的NAD＋、150μL的乙醇和作为基质的0.48mM(0.143mg/mL)的HYA或等量(0.143mg/mL)的均聚物混合物，反应通过添加氢氧化脂肪酸脱氢酶而开始，在37℃下进行约6分钟。需要说明的是，对照设为不添加基质。氧化的进行中，通过测定340nm的吸光度变化而对随着基质的氧化而生成的NADH量进行定量(NADH的分子吸光系数为6.3×103 L・mol-1・cm-1)。
将结果示于图2。HYA以2.9μM/min的速度进行了氧化，与此相对，均聚物混合物的氧化速度为1.6μM/min，降低至HYA的氧化速度的约55%。因此可确认：氢氧化脂肪酸因均聚物化而使氧化稳定性变高，成为稳定的物质。
[实施例4]
<αHYA、13HYA、蓖麻油酸的均聚物的生成的确认>
向各αHYA、13HYA、蓖麻油酸184mg中添加milliQ水0.3mL，进行20秒的超声波处理。其后，添加11mg脂肪酶AY“アマノ”30SD，在37℃、130rpm下搅拌24小时而使其反应。利用Bligh-Dyer法从反应后的液体中仅提取油脂成分，并将利用旋转蒸发仪进行了浓缩的液体供于薄层色谱法(TLC Silica gel 60 F254；展开溶剂 己烷:二乙基醚:乙酸＝40:60:1)。将薄层色谱法(照射365nm紫外线)的结果示于图3。
根据图3能够确认αHYA、13HYA、蓖麻油酸进行了聚合的点。根据点数能够确认各均聚物为2~7聚物，但通过增加点量等而能够确认2~10聚物。
图3的各点的Rf值如下所示。
αHYA的单体：0.31
αHYA的2聚物：0.34
αHYA的3聚物：0.38
αHYA的4聚物：0.43
13HYA的单体：0.33
13HYA的2聚物：0.39
13HYA的3聚物：0.44
13HYA的4聚物：0.49
蓖麻油酸的单体：0.33
蓖麻油酸的2聚物：0.37
蓖麻油酸的3聚物：0.42
蓖麻油酸的4聚物：0.47
αHYA的2聚物、3聚物和4聚物、13HYA的2聚物、3聚物和4聚物、蓖麻油酸的2聚物、3聚物和4聚物分别如下述式所示。
αHYA的2聚物
[化10]
αHYA的3聚物
[化11]
αHYA的4聚物
[化12]
13HYA的2聚物
[化13]
13HYA的3聚物
[化14]
13HYA的4聚物
[化15]
蓖麻油酸的2聚物
[化16]
蓖麻油酸的3聚物
[化17]
蓖麻油酸的4聚物
[化18]
根据实施例4的结果所示：作为基质而使用具有2个以上双键的氢氧化脂肪酸(αHYA)、在13位具有羟基的氢氧化脂肪酸(13HYA)、在12位具有羟基的氢氧化脂肪酸(蓖麻油酸)的情况下，能够与HYA同样地制造均聚物。
根据上述结果，通过本发明的方法能够将氢氧化脂肪酸制成均聚物，该均聚物是新型物质，进而成为稳定的物质。
针对本发明，强调优选方式而进行了说明，但对于本领域技术人员而言，能够变更优选方式是不言而喻的。
包括此处说明的专利和专利申请说明书在内的所有出版物中记载的内容通过援引至此而与明确示出其全部内容同等程度地引入至本说明书中。
本申请以日本申请的日本特愿2017-167595(申请日：2017年8月31日)作为基础，其内容全部包括在本说明书中。
产业上的可利用性
根据本发明的方法，能够将各种氢氧化脂肪酸制成氢氧化脂肪酸的均聚物，因此，从使氢氧化脂肪酸实现多聚物化、进而使其稳定化的观点出发极其有用。此外，本发明的氢氧化脂肪酸的均聚物可配合至例如医药、食品、化妆品中使用。

Claims (3)

1.均聚物，其为选自下述氢氧化脂肪酸中的任一种氢氧化脂肪酸的2聚物～10聚物：
10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸、
10-羟基-顺式-12-,顺式-15-十八碳二烯酸、
10-羟基-顺式-6-,顺式-12-十八碳二烯酸、
10-羟基-顺式-6,顺式-12,顺式-15-十八碳三烯酸、
10-羟基-顺式-15-十八碳烯酸、
10-羟基-顺式-6-十八碳烯酸、
10-羟基-顺式-6,顺式-15-十八碳二烯酸、
10-羟基-反式-11-十八碳烯酸、
10-羟基-反式-11,顺式-15-十八碳二烯酸、
10-羟基-顺式-6,反式-11-十八碳二烯酸、
10-羟基-顺式-6,反式-11,顺式-15-十八碳三烯酸、
13-羟基-顺式-9-十八碳烯酸、
13-羟基-顺式-9,顺式-15-十八碳二烯酸、
13-羟基-顺式-6,顺式-9-十八碳二烯酸、
13-羟基-顺式-6,顺式-9,顺式-15-十八碳三烯酸、
13-羟基-顺式-5,顺式-9-十八碳二烯酸、
13-羟基-反式-5,顺式-9-十八碳二烯酸、
12-羟基-顺式-14-二十碳烯酸、
12-羟基-顺式-14,顺式-17-二十碳二烯酸、
12-羟基-顺式-8,顺式-14-二十碳二烯酸、
12-羟基-顺式-5,顺式-8-二十碳二烯酸、
12-羟基-顺式-8,顺式-14,顺式-17-二十碳三烯酸、
12-羟基-顺式-5,顺式-8,顺式-14-二十碳三烯酸、
15-羟基-顺式-11-二十碳烯酸、
15-羟基-顺式-11,顺式-17-二十碳二烯酸、
15-羟基-顺式-8,顺式-11-二十碳二烯酸、
15-羟基-顺式-8,顺式-11,顺式-17-二十碳三烯酸、
15-羟基-顺式-5,顺式-8,顺式-11-二十碳三烯酸、
15-羟基-顺式-5,顺式-11-二十碳二烯酸、
15-羟基-顺式-5,顺式-11,顺式-17-二十碳三烯酸、
10-羟基十四烷酸、
10-羟基十六烷酸、或者
14-羟基-顺式-4,顺式-7,顺式-10,顺式-16,顺式-19-二十二碳五烯酸。
2.根据权利要求1所述的均聚物，其为下式所示的10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸的2聚物、3聚物或4聚物，
[化1]
[化2]
或者
[化3]
3.组合物，其含有权利要求1或2所述的均聚物。
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