CN110938112A - 脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物及其应用 - Google Patents
脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110938112A CN110938112A CN201911261350.2A CN201911261350A CN110938112A CN 110938112 A CN110938112 A CN 110938112A CN 201911261350 A CN201911261350 A CN 201911261350A CN 110938112 A CN110938112 A CN 110938112A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ultrashort
- sequence
- resin
- antibacterial
- arg
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 43
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 42
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract 2
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 claims description 23
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 65
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 32
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 24
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 19
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 102
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 102
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 62
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 31
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 23
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 21
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 238000011160 research Methods 0.000 description 16
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 15
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 12
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 12
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 9
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 9
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 9
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 9
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 8
- 238000011981 development test Methods 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- 238000010267 two-fold dilution method Methods 0.000 description 3
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101800004361 Lactoferricin-B Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- CFFMZOZGXDAXHP-HOKBLYKWSA-N lactoferricin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CFFMZOZGXDAXHP-HOKBLYKWSA-N 0.000 description 1
- 238000002898 library design Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- RAFYDKXYXRZODZ-UHFFFAOYSA-N octanoyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC RAFYDKXYXRZODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/0817—Tripeptides with the first amino acid being basic the first amino acid being Arg
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明设计合成了一类脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物。该抗菌肽类似物为脂肪酸修饰的含有三个氨基酸的多肽，其是由精氨酸和色氨酸以不同方式排列组合，得到含有三个氨基酸的超短序列多肽，然后将该超短序列多肽C末端进行酰胺化，N末端进行C8‑C18的脂肪酸链修饰得到，其序列更短，且设计简单、制造成本低。体外抑菌实验表明，该超短序列抗菌肽类似物对常见菌株具有强的抗菌活性，且对革兰氏阳性菌的抗菌活性优于对革兰氏阴性菌的抗菌活性，在制备临床抗菌药物中具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，涉及一类脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物，本发明同时还涉及该抗菌肽类似物在制备临床抗菌药物中的应用。
背景技术
抗生素耐药性细菌，即“超级细菌”的出现，已成为一个全世界关注的重要健康问题。据2013年世界疾病控制与预防中心的一份报告显示，每年大约有23488人死于耐药菌感染(Centers for Disease Control and Prevention,Antibiotic/AntimicrobialResistance(AR/AMR)(2018))。为此，新型抗菌药物的研发迫在眉睫。研究发现，细菌耐药的原因主要包括：细菌细胞膜通透性的改变、细菌蛋白酶对抗菌药物的降解、抗菌药物作用蛋白的改变、细菌生物膜的形成等(Clinical microbiology reviews 23,299-323)。作为天然免疫分子的抗菌肽(AMPs,antimicrobial peptides)，由于其能够快速、有效地对抗外来微生物入侵的特性，引起了广泛关注。大多数抗菌肽具有阳离子性和两亲性，因此能够迅速与阴离子性细菌细胞膜发生结合，从而使细菌细胞膜的渗透性增加、屏障功能丧失，甚至导致细菌细胞膜的损坏，最终导致细菌内容物的泄露而使细菌死亡(Nat.Biotechnol.24(12)(2006)1551–1557)。大量的研究表明，抗菌肽除了非受体结合的膜作用机制，还表现出一些分子内作用机制，例如：影响细菌细胞壁的合成、与细菌内DNA或RNA结合、影响细菌蛋白或核酸的合成等(Sci Adv.2019 Jul 24；5(7):eaax1946)。基于多种作用靶点，抗菌肽表现出低的耐药发生性，成为替代传统抗生素的新型候选药物。
值得注意的是，虽然抗菌肽的出现为战胜细菌的耐药性提供了机遇，但由于抗菌活性不佳，以及复杂的设计造成的高制造成本等，使其作为理想的临床抗菌药物受到了限制。
另有研究显示，精氨酸(Arg，R)在生理条件下带正电荷，其侧链的胍基能够促进其与细菌细胞膜表面形成更强的氢键，进而促进肽与阴离子细菌细胞膜的静电作用，最终促进肽的膜裂解作用(Biomaterials 2012,33,8907-8916)；色氨酸(Trp，W)作为一个典型的疏水性氨基酸，由于其侧链具有吲哚环基团，能够促进其与细菌细胞膜发生特异性结合，从而插入细菌细胞膜(Antibiotics(Basel)，3(4)，595-616)。申请号为201410616342.6的发明专利(一种小分子合成抗菌肽及其制备方法与应用)公开了一种序列为RWWRF-NH2(Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-NH2)的小分子抗菌肽，该抗菌肽对革兰氏阴、阳性菌均具有广谱抗菌活性，但该抗菌肽是在已有抗菌肽Lactoferricin B4-9序列的基础上，结合虚拟新合库设计技术，使用DNAstar，Bioedit，sequence logo等分析软件和网站，通过氨基酸替换和截取后获得的系列五肽分子，仍然存在因设计复杂而造成制造成本高的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一类设计简单、制造成本低、抗菌活性强的脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物。
本发明的另一目的是提供上述超短序列抗菌肽类似物在制备临床抗菌药物中的应用。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一、脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物
本发明抗菌肽类似物为脂肪酸修饰的含有三个氨基酸的多肽，其是将精氨酸(Arg，R)和色氨酸(Trp，W)以不同方式排列组合，得到含有三个氨基酸的超短序列多肽；然后将该超短序列多肽C末端进行酰胺化，N末端进行C8-C18的脂肪酸链修饰得到。
作为本发明技术方案的优选，上述含有三个氨基酸超短序列多肽的代表为RWW，RRW，RRR，WRR，RWR，相应地，得到的脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物其结构式如下：
Cn-Arg-Trp-Trp-NH2，标记为Cn-R1，n＝8-18；
Cn-Arg-Arg-Trp-NH2，标记为Cn-R2，n＝8-18；
Cn-Arg-Arg-Arg-NH2，标记为Cn-R3，n＝8-18；
Cn-Trp-Arg-Arg-NH2，标记为Cn-W1，n＝8-18；
Cn-Arg-Trp-Arg-NH2，标记为Cn-W1R2，n＝8-18。
上述脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物采用经典的固相合成法制备得到。
二、脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物在制备临床抗菌药物中的应用
采用经典的二倍稀释法测定上述脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物对常见实验菌株的最低抑菌浓度MIC，评估其抗菌活性。所选用的实验菌株包括：革兰氏阴性菌(E.coli ATCC 25922，P.aeruginos ATCC 27853，A.baumannii ATCC 19606)，革兰氏阳性菌(S.aureus ATCC 25923，S.epidermidis ATCC 12228,B.subtilis ATCC 23857)。具体实验方法为：用MH肉汤培养基将生长至对数中期的实验细菌稀释成1×106CFU/mL的细菌悬浮液；将抗菌肽类似物溶解于无菌水中，用MH肉汤培养基经二倍稀释法配制成一系列不同浓度的抗菌肽类似物溶液，将其与细菌悬浮液等体积混合，加于96孔培养板中37℃孵育18-24h观察，无明显细菌生长的最小浓度即为抗菌肽类似物的最低抑菌浓度；以抗生素Rifampicin，Polymyxin B作阳性对照；上述实验平行重复三次。结果如表1。
表1本发明抗菌肽类似物对抗标准菌株的最低抑菌浓度
表1结果表明，本发明脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物对常见菌株具有较强的抗菌活性，且对革兰氏阳性菌的抗菌活性优于革兰氏阴性菌。其中，部分抗菌肽类似物的抗菌活性强于传统抗生素Rifampicin和Polymyxin B。
本发明相较于现有技术的有益效果为：
1、本发明脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物是先将精氨酸(Arg，R)和色氨酸(Trp，W)以不同方式排列组合，然后进行C末端酰胺化和N末端脂肪酸链修饰得到的一类抗菌三肽类似物，其序列更短，且设计简单、制造成本低。
2、由于脂肪酸作为生物体的膜磷脂重要组成部分，具有高疏水性，将其引入抗菌肽中，能够增加抗菌肽的疏水性，调节其两亲性，从而增强抗菌肽对细菌细胞膜的亲和力，增强抗菌活性；而将抗菌肽序列的C末端酰胺化，能够增加肽的正电荷，稳定抗菌肽结构，促进抗菌活性。因此，本发明脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物对常见菌株具有强的抗菌活性，且对革兰氏阳性菌的抗菌活性优于对革兰氏阴性菌的抗菌活性，在制备临床抗菌药物中具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明抗菌肽类似物C8-R1的质谱图；
图2为本发明抗菌肽类似物C12-R1的质谱图；
图3为本发明抗菌肽类似物C16-R1的质谱图；
图4为本发明抗菌肽类似物C8-R2的质谱图；
图5为本发明抗菌肽类似物C12-R2的质谱图；
图6为本发明抗菌肽类似物C16-R2的质谱图；
图7为本发明抗菌肽类似物C8-R3的质谱图；
图8为本发明抗菌肽类似物C12-R3的质谱图；
图9为本发明抗菌肽类似物C16-R3的质谱图；
图10为本发明抗菌肽类似物C8-W1的质谱图；
图11为本发明抗菌肽类似物C12-W1的质谱图；
图12为本发明抗菌肽类似物C16-W1的质谱图；
图13为本发明抗菌肽类似物C8-W1R2的质谱图；
图14为本发明抗菌肽类似物C12-W1R2的质谱图；
图15为本发明抗菌肽类似物C16-W1R2的质谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽的合成方法及其体外抗菌活性进行详细说明。
实施例1：C8-R1的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C8-R1的合成
①树脂的活化及预处理
准确称取0.58g的MBHA树脂(取代值0.44mmol/g)置于合成仪中，经DCM溶液溶胀30min后，茚三酮显色法检验，树脂呈无色透明状，表明树脂正常。
②Fmoc-R1-resin的合成
对上述检验正常的MBHA树脂经含有体积分数20％哌啶的DMF溶液脱去Fmoc保护基，茚三酮显色法检验，树脂呈蓝紫色，表明Fmoc保护基已脱去；将Fmoc-Trp(Boc)-OH(390mg)、HOBT(103mg)、HBTU(285mg)、DIEA(0.25mL)于约10mL DMF中溶解混匀，加入合成仪中与上述脱去Fmoc保护基的MBHA树脂混合，匀速搅拌，缩合反应1h；茚三酮显色法检验，树脂呈无色透明状，则表明缩合反应成功，得到Fmoc-Trp-resin；方法同上，依次缩合反应后续氨基酸：Fmoc-Trp(Boc)-OH(390mg)、Fmoc-Arg(pbf)-OH(490mg)，其中HOBT、HBTU和DIEA用量同上，得到Fmoc-Arg-Trp-Trp-resin，即Fmoc-R1-resin；
③C8-R1-resin的合成
将上述得到的Fmoc-R1-resin，同样用含有20％哌啶的DMF溶液脱去末端Fmoc保护基，将辛酸酐(2mL)、DIEA(0.25mL)于约10mL DMF中溶解混匀，并与上述脱去Fmoc保护基的R1-resin树脂混合，缩合反应1.5h；茚三酮显色法检验，树脂呈无色，表明缩合反应完全，得到C8-R1-resin。
④多肽切割
以TFA、三异丙基硅烷和水体积比9.5:0.25:0.25的混合溶液为切割试剂将C8-R1-resin进行切割，经冰乙醚和水萃取后，冷冻干燥，得到粗肽冻干粉末；
⑤多肽纯化
将上述冷冻干燥得到的粗肽冻干粉末经RP-HPLC分离纯化，收集流出液，再冷冻干燥，经质谱鉴定得C8-R1，分子量为672Da，质谱图见图1；其中，RP-HPLC纯化条件：流动相A：0.05％TFA/水；流动相B：0.05％TFA/乙腈；线性梯度洗脱，收集主要吸收峰的流出液。
(2)C8-R1的体外抑菌活性研究
将生长至对数中期的实验细菌用MH肉汤培养基稀释成1×10^6CFU/mL的细菌悬浮液；将C8-R1溶解于无菌水中，经二倍稀释法配成一系列不同浓度的C8-R1溶液，与上述细菌悬浮液等体积混合，于96孔培养板中37℃孵育18-24h后观察，无明显细菌生长的最小浓度即为C8-R1的最低抑菌浓度MIC。
结果如表1，C8-R1对常见菌株表现出明显的抗菌活性，尤其对革兰氏阳性菌具有较强的抗菌活性。
实施例2：C12-R1的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C12-R1的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-R1-resin的合成
同实施例1。
③C12-R1-resin的合成
将上述得到的Fmoc-R1-resin，同样用含有20％哌啶的DMF溶液脱去末端Fmoc保护基，将十二烷酸(300mg)、HOBT(103mg)、HBTU(285mg)、DIEA(0.25mL)于约10mL DMF中溶解混匀，并与上述脱去Fmoc保护基的R1-resin树脂混合，缩合反应1.5h；茚三酮显色法检验，树脂呈无色，表明缩合反应完全，得到C12-R1-resin。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C12-R1，分子量为728Da，质谱图见图2。
(2)C12-R1的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C12-R1对常见革兰氏阳性菌具有明显的抗菌活性。
实施例3：C16-R1的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C16-R1的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-R1-resin的合成
同实施例1。
③C16-R1-resin的合成
将上述得到的Fmoc-R1-resin，同样用含有20％哌啶的DMF溶液脱去末端Fmoc保护基，将十六烷酸(384mg)、HOBT(103mg)、HBTU(285mg)、DIEA(0.25mL)于约10mL DMF中溶解混匀，并与上述脱去Fmoc保护基的R1-resin树脂混合，缩合反应1.5h；茚三酮显色法检验，树脂呈无色，表明缩合反应完全，得到C16-R1-resin。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C16-R1，分子量为784Da，质谱图见图3。
(2)C16-R1的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C16-R1对常见细菌菌株具有明显的抗菌活性，其中，对革兰氏阳性菌S.aureus ATCC 25923的抗菌活性优于抗生素Polymyxin B。
实施例4：C8-R2的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C8-R2的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-R2-resin的合成
对上述检验正常的MBHA树脂经含有体积分数20％哌啶的DMF溶液脱去Fmoc保护基，茚三酮显色法检验，树脂呈蓝紫色，表明Fmoc保护基已脱去；将Fmoc-Trp(Boc)-OH(390mg)、HOBT(103mg)、HBTU(285mg)、DIEA(0.25mL)于约10mL DMF中溶解混匀，加入合成仪中与上述脱去Fmoc保护基的MBHA树脂混合，匀速搅拌，缩合反应1h；茚三酮显色法检验，树脂呈无色透明状，则表明缩合反应成功，得到Fmoc-Trp-resin；方法同上，依次缩合反应后续氨基酸：Fmoc-Arg(pbf)-OH(490mg)、Fmoc-Arg(pbf)-OH(490mg)，其中HOBT、HBTU和DIEA用量同上，得到Fmoc-Arg-Arg-Trp-resin，即Fmoc-R2-resin；
③C8-R2-resin的合成
同实施例1。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C8-R2，分子量为642Da，质谱图见图4。
(2)C8-R2的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C8-R2对常见细菌菌株具有明显的抗菌活性，其中，对革兰氏阳性菌的抗菌活性优于对革兰氏阴性菌的抗菌活性。
实施例5：C12-R2的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C12-R2的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-R2-resin的合成
同实施例4。
③C12-R2-resin的合成
同实施例2。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C12-R2，分子量为698Da，质谱图见图5。
(2)C12-R2的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C12-R2对常见细菌菌株具有明显的抗菌活性，其中，对革兰氏阴性菌P.aeruginosa ATCC 27853的抗菌活性优于抗生素Rifampicin，对革兰氏阳性菌S.aureusATCC 25923和S.epidermidis ATCC 12228的抗菌活性优于抗生素Polymyxin B。
实施例6：C16-R2的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C16-R2的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-R2-resin的合成
同实施例4。
③C16-R2-resin的合成
同实施例3。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C16-R2，分子量为754Da，质谱图见图6。
(2)C16-R2的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C16-R2对常见细菌菌株具有明显的抗菌活性，其中，对革兰氏阳性菌B.subtilis ATCC 23857的抗菌活性优于抗生素Polymyxin B。
实施例7：C8-R3的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C8-R3的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-R3-resin的合成
对上述检验正常的MBHA树脂经含有体积分数20％哌啶的DMF溶液脱去Fmoc保护基，茚三酮显色法检验，树脂呈蓝紫色，表明Fmoc保护基已脱去；将Fmoc-Arg(pbf)-OH(490mg)、HOBT(103mg)、HBTU(285mg)、DIEA(0.25mL)于约10mL DMF中溶解混匀，加入合成仪中与上述脱去Fmoc保护基的MBHA树脂混合，匀速搅拌，缩合反应1h；茚三酮显色法检验，树脂呈无色透明状，则表明缩合反应成功，得到Fmoc-Arg-resin；方法同上，依次缩合反应后续氨基酸：Fmoc-Arg(pbf)-OH(490mg)、Fmoc-Arg(pbf)-OH(490mg)，其中HOBT、HBTU和DIEA用量同上，得到Fmoc-Arg-Arg-Arg-resin，即Fmoc-R3-resin；
③C8-R3-resin的合成
同实施例1。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C8-R3，分子量为612Da，质谱图见图7。
(2)C8-R3的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C8-R3对常见细菌无明显抗菌活性。
实施例8：C12-R3的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C12-R3的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-R3-resin的合成
同实施例7。
③C12-R3-resin的合成
同实施例2。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C12-R3，分子量为668Da，质谱图见图8。
(2)C12-R3的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C12-R3对常见革兰氏阳性菌具有明显的抗菌活性。
实施例9：C16-R3的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C16-R3的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-R3-resin的合成
同实施例7。
③C16-R3-resin的合成
同实施例3。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C16-R3，分子量为724Da，质谱图见图9。
(2)C16-R3的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C16-R3对常见细菌具有明显的抗菌活性，其中，对革兰氏阳性菌S.aureus ATCC 25923的抗菌活性优于抗生素Polymyxin B。
实施例10：C8-W1的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C8-W1的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-W1-resin的合成
对上述检验正常的MBHA树脂经含有体积分数20％哌啶的DMF溶液脱去Fmoc保护基，茚三酮显色法检验，树脂呈蓝紫色，表明Fmoc保护基已脱去；将Fmoc-Arg(pbf)-OH(490mg)、HOBT(103mg)、HBTU(285mg)、DIEA(0.25mL)于约10mL DMF中溶解混匀，加入合成仪中与上述脱去Fmoc保护基的MBHA树脂混合，匀速搅拌，缩合反应1h；茚三酮显色法检验，树脂呈无色透明状，则表明缩合反应成功，得到Fmoc-Arg-resin；方法同上，依次缩合反应后续氨基酸：Fmoc-Arg(pbf)-OH(490mg)、Fmoc-Trp(Boc)-OH(390mg)，其中HOBT、HBTU和DIEA用量同上，得到Fmoc-Trp-Arg-Arg-resin，即Fmoc-W1-resin；
③C8-W1-resin的合成
同实施例1。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C8-W1，分子量为670Da，质谱图见图10。
(2)C8-W1的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C8-W1对常见细菌具有明显的抗菌活性，其中，对革兰氏阳性菌的抗菌活性优于对革兰氏阴性菌的抗菌活性。
实施例11：C12-W1的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C12-W1的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-W1-resin的合成
同实施例10。
③C12-W1-resin的合成
同实施例2。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C12-W1，分子量为698Da，质谱图见图11。
(2)C12-W1的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C12-W1对常见细菌具有明显的抗菌活性，其中，对革兰氏阳性菌S.aureus ATCC 25923的抗菌活性优于抗生素Polymyxin B。
实施例12：C16-W1的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C16-W1的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-W1-resin的合成
同实施例10。
③C16-W1-resin的合成
同实施例3。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C16-W1，分子量为754Da，质谱图见图12。
(2)C16-W1的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C16-W1对常见细菌具有明显的抗菌活性，其中，对革兰氏阳性菌S.aureus ATCC 25923的抗菌活性优于抗生素Polymyxin B。
实施例13：C8-W1R2的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C8-W1R2的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-W1R2-resin的合成
对上述检验正常的MBHA树脂经含有体积分数20％哌啶的DMF溶液脱去Fmoc保护基，茚三酮显色法检验，树脂呈蓝紫色，表明Fmoc保护基已脱去；将Fmoc-Arg(pbf)-OH(490mg)、HOBT(103mg)、HBTU(285mg)、DIEA(0.25mL)于约10mL DMF中溶解混匀，加入合成仪中与上述脱去Fmoc保护基的MBHA树脂混合，匀速搅拌，缩合反应1h；茚三酮显色法检验，树脂呈无色透明状，则表明缩合反应成功，得到Fmoc-Arg-resin；方法同上，依次缩合反应后续氨基酸：Fmoc-Trp(Boc)-OH(390mg)、Fmoc-Arg(pbf)-OH(490mg)，其中HOBT、HBTU和DIEA用量同上，得到Fmoc-Arg-Trp-Arg-resin，即Fmoc-W1R2-resin；
③C8-W1R2-resin的合成
同实施例1。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C8-W1R2，分子量为642Da，质谱图见图13。
(2)C12-W1R2的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C8-W1R2对常见细菌具有一定的抗菌活性，其中对革兰氏阳性菌抗菌活性强于对革兰氏阴性菌的抗菌活性。
实施例14：C12-W1R2的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C12-W1R2的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-W1R2-resin的合成
同实施例13。
③C12-W1R2-resin的合成
同实施例2。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C12-W1R2，分子量为698Da，质谱图见图14。
(2)C12-W1R2的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C12-W1R2对常见革兰氏阳性菌具有明显的抗菌活性。
实施例15：C16-W1R2的合成及其体外抗菌活性研究
(1)C16-W1R2的合成
①树脂的活化及预处理
同实施例1。
②Fmoc-W1R2-resin的合成
同实施例13。
③C16-W1R2-resin的合成
同实施例3。
④多肽切割
同实施例1。
⑤多肽纯化
同实施例1，经质谱鉴定得C16-W1R2，分子量为754Da，质谱图见图15。
(2)C16-W1R2的体外抑菌活性研究
同实施例1。
结果如表1，C16-W1R2对常见细菌具有明显的抗菌活性，其中，对革兰氏阴性菌P.aeruginos ATCC 27853的抗菌活性优于抗生素Rifampicin，对革兰氏阳性菌S.aureusATCC 25923的抗菌活性优于抗生素Polymyxin B。
Claims (3)
1.一类脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物，其特征是，该抗菌肽类似物为脂肪酸修饰的含有三个氨基酸的多肽，其是由精氨酸和色氨酸以不同方式排列组合，得到含有三个氨基酸的超短序列多肽，然后将该超短序列多肽C末端进行酰胺化，N末端进行C8-C18的脂肪酸链修饰得到。
2.如权利要求1所述的脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物，其特征是，所述脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物其结构式如下：
Cn-Arg-Trp-Trp-NH2，标记为Cn-R1,n＝8-18；
Cn-Arg-Arg-Trp-NH2，标记为Cn-R2,n＝8-18；
Cn-Arg-Arg-Arg-NH2，标记为Cn-R3,n＝8-18；
Cn-Trp-Arg-Arg-NH2，标记为Cn-W1,n＝8-18；
Cn-Arg-Trp-Arg-NH2，标记为Cn-W1R2,n＝8-18。
3.如权利要求1或2所述的脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物在制备临床抗菌药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911261350.2A CN110938112A (zh) | 2019-12-10 | 2019-12-10 | 脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911261350.2A CN110938112A (zh) | 2019-12-10 | 2019-12-10 | 脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110938112A true CN110938112A (zh) | 2020-03-31 |
Family
ID=69910024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911261350.2A Pending CN110938112A (zh) | 2019-12-10 | 2019-12-10 | 脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110938112A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111574619A (zh) * | 2020-05-06 | 2020-08-25 | 中国农业科学院饲料研究所 | 脂肽Lin-Lf4NH2和Lin-Lf5NH2及其应用 |
| CN112679576A (zh) * | 2020-11-06 | 2021-04-20 | 黄石瀚海新材料科技有限公司 | 抗菌脂肽、抗菌脂肽水凝胶制备方法及其应用 |
| CN112778401A (zh) * | 2021-01-25 | 2021-05-11 | 中国农业大学 | 一种辛酸酰化修饰抗菌肽及其应用 |
| CN115010788A (zh) * | 2022-05-10 | 2022-09-06 | 倪京满 | N-末端脂肪酸修饰的具有抗生物膜活性的低毒广谱抗菌肽类似物及其应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030195144A1 (en) * | 2000-03-09 | 2003-10-16 | Svendsen John Sigurd | Antimicrobial compounds and formulations |
| CN102432672A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-05-02 | 重庆理工大学 | 一组新型合成抗菌肽及其应用 |
| CN104072579A (zh) * | 2014-06-11 | 2014-10-01 | 南方医科大学 | 具有抗菌抗病毒活性的小分子肽及其活性修饰物 |
| CN105175509A (zh) * | 2015-10-19 | 2015-12-23 | 河南科技学院 | 一种抗菌肽xyz-1及其应用 |
| EP3434287A1 (en) * | 2017-07-25 | 2019-01-30 | Arta Peptidion S.r.l.s. | Short and ultra-short antimicrobial lipopeptides and use thereof |
-
2019
- 2019-12-10 CN CN201911261350.2A patent/CN110938112A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030195144A1 (en) * | 2000-03-09 | 2003-10-16 | Svendsen John Sigurd | Antimicrobial compounds and formulations |
| CN102432672A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-05-02 | 重庆理工大学 | 一组新型合成抗菌肽及其应用 |
| CN104072579A (zh) * | 2014-06-11 | 2014-10-01 | 南方医科大学 | 具有抗菌抗病毒活性的小分子肽及其活性修饰物 |
| CN105175509A (zh) * | 2015-10-19 | 2015-12-23 | 河南科技学院 | 一种抗菌肽xyz-1及其应用 |
| EP3434287A1 (en) * | 2017-07-25 | 2019-01-30 | Arta Peptidion S.r.l.s. | Short and ultra-short antimicrobial lipopeptides and use thereof |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111574619A (zh) * | 2020-05-06 | 2020-08-25 | 中国农业科学院饲料研究所 | 脂肽Lin-Lf4NH2和Lin-Lf5NH2及其应用 |
| CN111574619B (zh) * | 2020-05-06 | 2022-03-25 | 中国农业科学院饲料研究所 | 脂肽Lin-Lf4NH2和Lin-Lf5NH2及其应用 |
| CN112679576A (zh) * | 2020-11-06 | 2021-04-20 | 黄石瀚海新材料科技有限公司 | 抗菌脂肽、抗菌脂肽水凝胶制备方法及其应用 |
| CN112778401A (zh) * | 2021-01-25 | 2021-05-11 | 中国农业大学 | 一种辛酸酰化修饰抗菌肽及其应用 |
| CN115010788A (zh) * | 2022-05-10 | 2022-09-06 | 倪京满 | N-末端脂肪酸修饰的具有抗生物膜活性的低毒广谱抗菌肽类似物及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110938112A (zh) | 脂肪酸修饰的超短序列抗菌肽类似物及其应用 | |
| CN109232719B (zh) | 一种pH响应的抗菌肽及其制备方法和应用 | |
| EP3434287B1 (en) | Short and ultra-short antimicrobial lipopeptides and use thereof | |
| Kanazawa et al. | Contribution of each amino acid residue in polymyxin B3 to antimicrobial and lipopolysaccharide binding activity | |
| WO2014102596A2 (en) | New cyclic cationic peptides with antimicrobial activity | |
| CN113754784B (zh) | 一种细胞穿透抗菌肽及其应用 | |
| CN111363010A (zh) | 一类对称短序列抗菌肽类似物及其应用 | |
| CN106132979B (zh) | 抗微生物肽树状聚体 | |
| TWI403330B (zh) | 低血球溶解性之抗微生物胜肽、醫藥組成物及其用途 | |
| EP0343248B1 (en) | Novel polypeptide and method for preparing the same | |
| JP6124139B2 (ja) | 低赤血球溶解性の抗微生物ペプチド、医薬組成物およびその使用 | |
| EP2409579A1 (en) | Antimicrobial peptide, branched forms and uses thereof for the cure of bacteria infections | |
| CN110054664B (zh) | 含d型氨基酸的侧链脂肪酸修饰抗菌肽类似物及其合成和应用 | |
| JP2004534084A (ja) | 抗菌ペプチド | |
| CN111410681B (zh) | 一类重复小单元序列抗菌肽类似物及其应用 | |
| CN110437308B (zh) | 一类对铜绿假单胞菌具有特异活性的含β氨基酸的抗菌肽类似物及其应用 | |
| WO2017190619A1 (zh) | 一种能抑制金葡菌毒素的化学合成环七修饰肽及其应用 | |
| CN112625092B (zh) | 一种基于polybia-MPI的抗菌多肽化合物及其合成与应用 | |
| CN115746094B (zh) | 抗菌肽及其制备方法和应用 | |
| US20200071357A1 (en) | Antimicrobial peptides | |
| CN113683673A (zh) | 一种基于蜂毒肽的脂肽及其制备方法和应用 | |
| CN116143877B (zh) | 基于cation-π跨链交互作用的β发卡抗菌肽及其制备方法和应用 | |
| CN116947999A (zh) | 小分子抗菌多肽、制备方法及其用途 | |
| CN109796523B (zh) | 一种用于抗白色念珠菌的环状多肽及其制备方法 | |
| CN117024552A (zh) | 小分子抗菌多肽、制备方法及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200331 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |