CN110885455B - 一种活性氧响应水凝胶的制备及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种活性氧响应水凝胶的制备方法及其应用。该方法是通过聚乙二醇二丙烯酸酯与活性氧响应小分子二胺间的迈克尔加成反应得到一种含有双键端基的活性氧响应的超支化聚合物；通过甲基丙烯酸酐与透明质酸间的酯交换反应得到双键修饰的透明质酸；于水中溶解所制得的超支化聚合物、双键修饰的透明质酸、引发剂，充分混合，进而通过热引发、氧化还原引发或光引发等途径形成水凝胶。该活性氧响应水凝胶生物相容性良好，可在活性氧环境下降解，在活性氧过量表达的疾病微环境中具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料领域，特别涉及一种活性氧响应水凝胶的制备方法。
背景技术
活性氧产生于各种人体的生理活动，并在调控氧化还原平衡方面发挥着重要作用。活性氧形式多样，主要包括超氧阴离子自由自、过氧化氢、羟基自由基和氮氧自由基等。人体内存在各种活性氧消除酶和小分子抗氧化物来维持细胞内外活性氧产生与清除的动态平衡，一旦平衡被打破，特别是组织微环境中过量表达活性氧时，会形成慢性炎症，最终导致细胞凋亡和组织损伤，抑制组织正常修复进程。大量研究表明，骨关节炎、肠炎、心肌梗死、糖尿病慢性皮肤缺损等各类炎症性疾病的机理均与组织微环境内过量表达的活性氧密切相关。因此，及时而有效地调控病理微环境的活性氧水平并维持在正常水平具有重要意义。另外，根据组织微环境活性氧过量表达的特点，设计一种含有活性氧响应结构的生物医用材料不仅可以作为药物输送载体进行有针对性的治疗，也可以作为一种响应性材料抑制炎症、促进损伤组织的正常修复。酮缩硫醇结构、含有二硒键的化合物具有良好的活性氧响应性，含有该结构的聚合物材料可实现活性氧响应性降解。
水凝胶材料含水量高、生物相容性好，因此，本发明尝试制备一种活性氧响应的水凝胶。透明质酸作为一种天然多糖，其添加到水凝胶中也进一步提高了水凝胶的生物相容性。另外，以活性氧响应小分子二胺为原料单体之一合成一种活性氧响应的超支化聚合物，作为水凝胶的另一组分，实现水凝胶整体的活性氧响应性。该水凝胶可用于制备治疗组织微环境活性氧过量表达疾病的生物医用材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种活性氧响应水凝胶的制备方法。该水凝胶可实现活性氧响应降解，在响应降解释放药物载体和抑制炎症促进组织修复方面具有应用前景。
本发明的一种活性氧响应水凝胶，制备方法为：首先通过聚乙二醇二丙烯酸酯与活性氧响应小分子二胺间的迈克尔加成反应得到一种含有双键端基的活性氧响应的超支化聚合物，甲基丙烯酸酐与透明质酸间的酯交换反应得到双键修饰的透明质酸HA-MA，然后于超纯水中溶解超支化聚合物、HA-MA、引发剂，充分混合，进而通过热引发、氧化还原引发或光引发等途径形成水凝胶。
本发明的制备方法中，活性氧响应小分子可以为含有酮缩硫醇键、二硒键或其他具有活性氧响应性结构的两端端基为氨基的小分子。其中，含有酮缩硫醇二胺小分子的合成路线如下：
含有二硒键的二胺小分子结构式为：
本发明的制备方法中，一种含有双键端基的活性氧响应的超支化聚合物的具体制备方法为：将聚乙二醇二丙烯酸酯与与活性氧响应小分子二胺溶于二甲基亚砜中，搅拌均匀，60-80℃油浴反应4-6h；反应结束后，将反应液冷却至室温后滴加至沉降剂甲基叔丁基醚中进行沉降并弃去上层废液，重复该沉降过程3-5次，得到的沉降产物再通过旋蒸去除少量残留沉降剂即可。
本发明的制备方法中，一种含有双键端基的活性氧响应的超支化聚合物的具体制备方法中，聚乙二醇二丙烯酸酯与活性氧响应小分子二胺的摩尔比为2.2-2.4:1，活性氧小分子二胺与二甲基亚砜的质量比为1：16.5。
本发明的制备方法中，双键修饰的透明质酸的具体制备方法为：将透明质酸溶于N,N-二甲基甲酰胺与超纯水的混合溶剂中，室温下搅拌均匀；冰浴环境下，向混合液中边搅拌边滴加甲基丙烯酸酐，分次滴加，每次滴加200-400μl，同时每次滴加后用5M氢氧化钠水溶液调节溶液pH为8-9；滴加结束后，仍然保持冰浴环境，混合液搅拌反应24h；反应完成后，将反应液倒入冰乙醇中沉降、离心收集产物，将产物溶于超纯水中，充分溶解后转移至透析袋中，透析纯化，冷冻干燥得到HA-MA。
本发明的制备方法中，双键修饰的透明质酸的具体制备方法中，混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺与超纯水的体积比为1：2，透明质酸的质量体积分数为1-2％，滴加的甲基丙烯酸酐的总质量至少是透明质酸的2倍；沉降所用的冰乙醇体积至少是反应液体积的5倍，离心条件为转速8000-10000r/min、时间10min；透析袋的截留分子量为3500g/mol，透析在室温下进行，每6-8h换一次水，透析3d。
本发明的一种活性氧响应水凝胶，制备方法为：于超纯水中溶解最终质量体积分数分别为5％-20％的超支化聚合物、1％-4％的HA-MA、0.1％-0.5％的引发剂，充分混合，通过热引发、氧化还原或光引发等方式，即可得到活性氧响应水凝胶。
本发明的制备方法中，热引发成胶所用的热引发剂可为无机过氧化物，如过硫酸铵，引发温度大于40℃，油浴加热下5-35min即可形成水凝胶。
本发明的制备方法中，氧化还原成胶所用的引发体系为无机氧化还原体系，如过硫酸铵-硫酸亚铁引发体系，室温下引发10-50min即可形成水凝胶。
本发明的制备方法中，光引发成胶所用的光引发剂为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)或苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂(LAP)，6W紫外灯光照2-120s即可形成水凝胶。
本发明制备的活性氧响应水凝胶，在光引发成胶中，可通过调节组分含量与光照时长调控力学性能、可在双氧水环境下有效的响应降解、可在紫外光照下快速成胶、所成凝胶可注射，在制备活性氧过量表达的疾病治疗药物中具有应用前景。
附图说明
图1为含有酮缩硫醇键的二胺小分子和含有二硒键的二胺小分子的核磁氢谱；
图2为实施例1中含有酮缩硫醇键超支化聚合物HBPAK的GPC谱图；
图3为实施例1中含有酮缩硫醇键超支化聚合物HBPAK的核磁氢谱；
图4为实施例1中双键修饰的透明质酸HA-MA的核磁氢谱；
图5为实施例1中于注射器中制备的光引发水凝胶及其可注射挤出的宏观照片；
图6为实施例2中含有二硒键超支化聚合物HBPASe的GPC谱图；
图7为实施例2中含有二硒键超支化聚合物HBPASe的核磁氢谱图；
图8为实施例2中于注射器中制备的光引发水凝胶及其可注射挤出的宏观照片；
图9为实施例3中于离心管中制备的热引发水凝胶的宏观照片；
图10为实施例5中制备的光引发水凝胶的活性氧响应降解情况；
图11为实施例7中制备的不同组分和光照时间的光引发水凝胶的压缩模量测试。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明的技术方案，但这些实施例并不用于限制本发明。
实施例1：
活性氧响应超支化聚合物HBPAK的合成：称取3.25g聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA与0.5g含有酮缩硫醇二胺于7.5ml二甲基亚砜中，充分搅拌溶解；80℃油浴反应4h后，反应液冷却至室温；将反应液滴加至5倍体积的沉降剂甲基叔丁基醚中进行沉降，弃去上层废液，重复该沉降过程3-5次，得到的沉降产物再通过旋蒸去除少量残留沉降剂。
双键修饰的透明质酸HA-MA的合成：将1g透明质酸溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺与60ml超纯水的混合溶剂中，室温下搅拌均匀；冰浴环境下，混合液边搅拌边滴加共8ml甲基丙烯酸酐，分次滴加，每次滴加200-400μl，同时每次滴加后用5M氢氧化钠水溶液调节溶液pH为8-9；滴加结束后，仍然保持冰浴环境，混合液搅拌反应24h；反应完成后，将反应液倒入至少5倍体积冰乙醇中沉降，以转速10000r/min、离心10min收集产物，再将产物溶于超纯水中，充分溶解后转移至截留分子量3500g/mol的透析袋中，每隔6-8h换一次水，透析3d，冷冻干燥即可。
活性氧响应水凝胶的制备：于超纯水中溶解最终质量体积分数分别为5％的HBPAK、1％的HA-MA、0.5％的LAP，充分混合。将混合液吸入注射器中，用6W紫外灯光照注射器2s，注射器内即可成胶。
本实施例中合成的HBPAK的GPC谱图与核磁氢谱如图2、图3所示。本实施例中合成的HA-MA的核磁氢谱如图4所示。本实施例中于注射器中制备的水凝胶及其可注射挤出的宏观照片如图5所示。水凝胶的可注射性主要使手术易于进行，便于操作。
实施例2：
活性氧响应超支化聚合物HBPASe的合成：称取3.25g聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA与0.5g硒代胱胺盐酸盐于7.5ml二甲基亚砜中，充分搅拌溶解；80℃油浴反应6h后，反应液冷却至室温；将反应液滴加至5倍体积的沉降剂甲基叔丁基醚中进行沉降，弃去上层废液，重复该沉降过程3-5次，得到的沉降产物再通过旋蒸去除少量残留沉降剂。
双键修饰的透明质酸HA-MA的合成：将1g透明质酸溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺与60ml超纯水的混合溶剂中，室温下搅拌均匀；冰浴环境下，混合液边搅拌边滴加共8ml甲基丙烯酸酐，分次滴加，每次滴加200-400μl，同时每次滴加后用5M氢氧化钠水溶液调节溶液pH为8-9；滴加结束后，仍然保持冰浴环境，混合液搅拌反应24h；反应完成后，将反应液倒入至少5倍体积冰乙醇中沉降，以转速10000r/min、离心10min收集产物，再将产物溶于超纯水中，充分溶解后转移至截留分子量3500g/mol的透析袋中，每隔6-8h换一次水，透析3d，冷冻干燥即可。
活性氧响应水凝胶的制备：于超纯水中溶解最终质量体积分数分别为5％的HBPASe、1％的HA-MA、0.5％的LAP，充分混合。将混合液吸入注射器中，用6W紫外灯光照注射器20s，注射器内即可成胶。
本实施例中合成的HBPASe的GPC谱图与核磁氢谱如图6、图7所示。本实施例中合成的HA-MA的核磁氢谱如图4所示。本实施例中于注射器中制备的水凝胶及其可注射挤出的宏观照片如图8所示。水凝胶的可注射性主要使手术易于进行，便于操作。
实施例3：
活性氧响应超支化聚合物HBPAK的合成：称取3.25g聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA与0.5g含有酮缩硫醇二胺于7.5ml二甲基亚砜中，充分搅拌溶解；80℃油浴反应4h后，反应液冷却至室温；将反应液滴加至5倍体积的沉降剂甲基叔丁基醚中进行沉降，弃去上层废液，重复该沉降过程3-5次，得到的沉降产物再通过旋蒸去除少量残留沉降剂。双键修饰的透明质酸HA-MA的合成：将1g透明质酸溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺与60ml超纯水的混合溶剂中，室温下搅拌均匀；冰浴环境下，混合液边搅拌边滴加共8ml甲基丙烯酸酐，分次滴加，每次滴加200-400μl，同时每次滴加后用5M氢氧化钠水溶液调节溶液pH为8-9；滴加结束后，仍然保持冰浴环境，混合液搅拌反应24h；反应完成后，将反应液倒入至少5倍体积冰乙醇中沉降，以转速10000r/min、离心10min收集产物，再将产物溶于超纯水中，充分溶解后转移至截留分子量3500g/mol的透析袋中，每隔6-8h换一次水，透析3d，冷冻干燥即可。
活性氧响应水凝胶的制备：于超纯水中溶解最终质量体积分数分别为5％的HBPAK、1％的HA-MA、0.5％的热引发剂过硫酸铵，充分混合加入离心管中。将离心管置于油浴中，油浴温度80℃，10min后离心管内溶液成胶。
本实施例中于离心管中制备的热引发水凝胶的宏观照片如图9所示。
实施例4：
活性氧响应超支化聚合物HBPAK的合成：称取3.25g聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA与0.5g含有酮缩硫醇二胺于7.5ml二甲基亚砜中，充分搅拌溶解；80℃油浴反应4h后，反应液冷却至室温；将反应液滴加至5倍体积的沉降剂甲基叔丁基醚中进行沉降，弃去上层废液，重复该沉降过程3-5次，得到的沉降产物再通过旋蒸去除少量残留沉降剂。
双键修饰的透明质酸HA-MA的合成：将1g透明质酸溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺与60ml超纯水的混合溶剂中，室温下搅拌均匀；冰浴环境下，混合液边搅拌边滴加共8ml甲基丙烯酸酐，分次滴加，每次滴加200-400μl，同时每次滴加后用5M氢氧化钠水溶液调节溶液pH为8-9；滴加结束后，仍然保持冰浴环境，混合液搅拌反应24h；反应完成后，将反应液倒入至少5倍体积冰乙醇中沉降，以转速10000r/min、离心10min收集产物，再将产物溶于超纯水中，充分溶解后转移至截留分子量3500g/mol的透析袋中，每隔6-8h换一次水，透析3d，冷冻干燥即可。
活性氧响应水凝胶的制备：于超纯水中溶解最终质量体积分数分别为5％的HBPAK、1％的HA-MA、0.5％的氧化还原引发剂(氧化剂过硫酸铵和还原剂硫酸亚铁)，充分混合加入离心管中。将离心管置于室温中，30min后离心管内溶液成胶。
实施例5：
活性氧响应超支化聚合物HBPAK的合成：称取6.495g聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA与1g酮缩硫醇二胺于15ml二甲基亚砜中，充分搅拌溶解；80℃油浴反应4h后，反应液冷却至室温；将反应液滴加至5倍体积的沉降剂甲基叔丁基醚中进行沉降，弃去上层废液，重复该沉降过程3-5次，得到的沉降产物再通过旋蒸去除少量残留沉降剂。
双键修饰的透明质酸HA-MA的合成：将1g透明质酸溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺与60ml超纯水的混合溶剂中，室温下搅拌均匀；冰浴环境下，混合液边搅拌边滴加共8ml甲基丙烯酸酐，分次滴加，每次滴加200-400μl，同时每次滴加后用5M氢氧化钠水溶液调节溶液pH为8-9；滴加结束后，仍然保持冰浴环境，混合液搅拌反应24h；反应完成后，将反应液倒入至少5倍体积冰乙醇中沉降，以转速10000r/min、离心10min收集产物，再将产物溶于超纯水中，充分溶解后转移至截留分子量3500g/mol的透析袋中，每隔6-8h换一次水，透析3d，冷冻干燥即可。
活性氧响应水凝胶的制备：于超纯水中溶解最终质量体积分数分别为10％的HBPAK、1％的HA-MA、0.5％的LAP，充分混合，6W紫外灯光照120s，即可形成凝胶。
将本实施例中制备的活性氧响应水凝胶分别置于水和50mM H2O2水溶液中，凝胶的降解情况如图10所示。结果表明，该水凝胶在两种溶液中均有降解，但在50mM H2O2水溶液中降解的更快，说明凝胶同时存在水解和活性氧降解，能够有效的响应活性氧环境。
实施例6：
活性氧响应超支化聚合物HBPAK的合成：称取3.25g聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA与0.5g酮缩硫醇二胺于7.5ml二甲基亚砜中，充分搅拌溶解；80℃油浴反应4h后，反应液冷却至室温；将反应液滴加至5倍体积的沉降剂甲基叔丁基醚中进行沉降，弃去上层废液，重复该沉降过程3-5次，得到的沉降产物再通过旋蒸去除少量残留沉降剂。
双键修饰的透明质酸HA-MA的合成：将1g透明质酸溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺与60ml超纯水的混合溶剂中，室温下搅拌均匀；冰浴环境下，混合液边搅拌边滴加共8ml甲基丙烯酸酐，分次滴加，每次滴加200-400μl，同时每次滴加后用5M氢氧化钠水溶液调节溶液pH为8-9；滴加结束后，仍然保持冰浴环境，混合液搅拌反应24h；反应完成后，将反应液倒入至少5倍体积冰乙醇中沉降，以转速10000r/min、离心10min收集产物，再将产物溶于超纯水中，充分溶解后转移至截留分子量3500g/mol的透析袋中，每隔6-8h换一次水，透析3d，冷冻干燥即可。
活性氧响应水凝胶的制备：于超纯水中溶解最终质量体积分数分别为10％的HBPAK、1％的HA-MA、0.5％的I2959，充分混合，6W紫外灯光照120s，即可形成凝胶。
实施例7：
活性氧响应超支化聚合物HBPAK的合成：称取6.495g聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA与1g酮缩硫醇二胺于15ml二甲基亚砜中，充分搅拌溶解；80℃油浴反应4h后，反应液冷却至室温；将反应液滴加至5倍体积的沉降剂甲基叔丁基醚中进行沉降，弃去上层废液，重复该沉降过程3-5次，得到的沉降产物再通过旋蒸去除少量残留沉降剂。
双键修饰的透明质酸HA-MA的合成：将1g透明质酸溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺与60ml超纯水的混合溶剂中，室温下搅拌均匀；冰浴环境下，混合液边搅拌边滴加共8ml甲基丙烯酸酐，分次滴加，每次滴加200-400μl，同时每次滴加后用5M氢氧化钠水溶液调节溶液pH为8-9；滴加结束后，仍然保持冰浴环境，混合液搅拌反应24h；反应完成后，将反应液倒入至少5倍体积冰乙醇中沉降，以转速10000r/min、离心10min收集产物，再将产物溶于超纯水中，充分溶解后转移至截留分子量3500g/mol的透析袋中，每隔6-8h换一次水，透析3d，冷冻干燥即可。
活性氧响应水凝胶的制备：于超纯水中溶解最终质量体积分数分别为5％及10％的HBPAK、1％的HA-MA、0.5％的LAP，充分混合，6W紫外灯光照2s及120s，即可形成凝胶。
本实施例中得到四种不同组分及紫外光照时间的凝胶，采用万能试验机对这四种凝胶的压缩模量进行测试，如图11所示。结果表明，随着凝胶中组分HBPAK含量的增加或紫外光照时间的延长，制备的凝胶的压缩强度均有所提高，表明该凝胶的力学性能可在5-15kPa范围内进行调节。基于压缩模量测试结果，该凝胶的质地柔软，适用于心肌梗死和糖尿病慢性皮肤缺损等疾病的治疗应用。
Claims (7)
1.一种活性氧响应水凝胶的制备方法，其特征在于：首先通过聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA与活性氧响应小分子二胺间的迈克尔加成反应得到一种含有双键端基的活性氧响应的超支化聚合物，甲基丙烯酸酐与透明质酸间的酯交换反应得到双键修饰的透明质酸HA-MA，然后于超纯水中溶解超支化聚合物、HA-MA、引发剂，最终质量体积分数分别为5%-20%的超支化聚合物、1%-4%的HA-MA、0.1%-0.5%的引发剂充分混合，进而通过热引发、氧化还原引发或光引发交联，得到活性氧响应水凝胶；
所述的一种含有双键端基的活性氧响应的超支化聚合物的具体制备方法为：将聚乙二醇二丙烯酸酯与活性氧响应小分子二胺溶于二甲基亚砜中，搅拌均匀，60-80℃油浴反应4-6 小时；将反应液滴加至沉降剂甲基叔丁基醚中进行沉降并弃去上层废液，重复该沉降过程3-5次，得到的沉降产物再通过旋蒸去除少量残留沉降剂，即得到超支化聚合物；聚乙二醇二丙烯酸酯与活性氧响应小分子二胺的摩尔比为2.2-2.4:1，活性氧小分子二胺与二甲基亚砜的质量比为1：16.5，活性氧小分子二胺为含有酮缩硫醇二胺或硒代胱胺盐酸盐。
2. 如权利要求1所述的一种活性氧响应水凝胶的制备方法，其特征在于，双键修饰的透明质酸的具体制备方法为：将透明质酸溶于N,N-二甲基甲酰胺与超纯水的混合溶剂中，室温下搅拌均匀；冰浴环境下，向混合液中边搅拌边滴加甲基丙烯酸酐，分次滴加，同时每次滴加后调节溶液pH为8-9；滴加结束后，仍然保持冰浴环境，混合液搅拌反应24 小时；反应完成后，将反应液倒入冰乙醇中沉降、离心收集产物，将产物溶于超纯水中，充分溶解后转移至透析袋中，透析纯化，冷冻干燥得到HA-MA。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺与超纯水的体积比为1：2，透明质酸的质量体积分数为1-2%；滴加的甲基丙烯酸酐的总质量至少是透明质酸的2倍；沉降所用的冰乙醇体积至少是反应液体积的5倍，离心条件为8000-10000r/min，透析在室温下进行，每6-8 小时换一次水，透析3 天。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：热引发成胶所用的热引发剂为无机过氧化物，引发温度大于40℃，油浴加热下5-35分钟成胶。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：氧化还原成胶所用的引发体系为无机氧化还原体系，室温下引发10-50 分钟成胶。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：光引发成胶所用的光引发剂为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮或苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂，6 W紫外灯光照2-120秒成胶。
7.如权利要求1所述的方法制得的水凝胶的用途，其特征在于，用于制备治疗组织微环境活性氧过量表达疾病的生物医用材料。
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