CN113773523B - 一种温敏可逆水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种温敏可逆水凝胶及其制备方法与应用，本发明公开的温敏可逆水凝胶的原料包括有纤维素类物质和HA‑MA，纤维素类物质与HA‑MA在碱性条件下通过加成反应制备得到温敏可逆水凝胶。本发明公开的温敏可逆水凝胶反应条件温和，挤出成型性较好，具有良好的生物相容性，在生物医药领域有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及新材料技术领域，尤其是涉及一种温敏可逆水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
水凝胶是一类极为亲水的三维网络结构凝胶，它在水中迅速溶胀并在此溶胀状态可以保持大量体积的水而不溶解。因其有软组织的特性，且与细胞外基质类似，因而在生物医学领域受到广泛关注。根据水凝胶能否对外界刺激做出响应，分为传统水凝胶与智能水凝胶。智能水凝胶可以对外界的条件变化作出响应，是水凝胶研究中的一个亮点。生物3D打印是以加工活性材料包括细胞、生长因子、生物材料等为主要内容，以重建人体组织和器官为目标的再生医学工程技术。生物3D打印水凝胶结构，凭借其强大的生物相容性广泛地应用于组织工程和再生医学。现今，水凝胶的制备方法虽多种多样，但多通过原料之间的交联反应制备得到，所采用的交联反应主要包括物理交联和化学交联。其中，通过物理交联制备的水凝胶由于键力较弱，因此水凝胶挤出成型性较差，而化学交联的方法多采用热引发等方式，反应条件较为严苛。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种温敏可逆水凝胶，通过纤维素类物质与HA-MA通过加成反应制备得到，反应条件温和，挤出成型性较好。
本发明还提供了一种上述温敏可逆水凝胶的制备方法。
本发明还提供了一种温度/紫外双重响应性水凝胶。
本发明还提供了一种上述温度/紫外双重响应性水凝胶的制备方法。
本发明还提供了上述温敏可逆水凝胶和上述温度/紫外双重响应性水凝胶的应用。
本发明还提供了一种生物医用制品。
本发明的第一方面，提出了一种温敏可逆水凝胶，包括有如下原料：所述温敏可逆水凝胶的原料包括有纤维素类物质和HA-MA，所述纤维素类物质与所述HA-MA在碱性条件下通过加成反应制备得到所述温敏可逆水凝胶。
需要说明的是：HA-MA是透明质酸钠和甲基丙烯酸酐(Methacrylic Anhydride,MA)发生酯化反应得到的甲基丙烯化透明质酸(HA-MA)。
HA-MA的制备如反应式(1)所示：
根据本发明实施例的一种温敏可逆水凝胶，至少具有以下有益效果：
本发明中由纤维素类物质制备得到纤维素溶液，纤维素溶液和HA-MA混合，HA-MA中的乙烯基在碱性条件下可与纤维素发生加成反应形成醚键，具体为纤维素的羟基与HA-MA的双键发生加成反应形成醚键，从而得到温敏可逆水凝胶；本发明制备方法简单，整个制备过程无复杂步骤和严苛条件，简易温和；
本发明原材料包括纤维素类物质，制备得到的温敏可逆水凝胶的力学性能较优，且具有优秀流变学性能，具有很好的挤出成型性，可作为3D打印材料；
本发明制备得到的水凝胶可以对外界温度变化作出响应，且温敏特性是可逆的，在特定的温度能让水凝胶从流动的状态转变为凝固的状态，一旦温度再次回到原来的条件，水凝胶可以再次回到流动状态。凝固状态便于打印结构的成型，而再次恢复流动状态则便于后续生物医药的应用，如加速药物释放递送等；
本发明制备得到的水凝胶所使用的材料纤维素和透明质酸都具有良好的生物相容性，在生物医药领域有极好的应用前景。
在本发明的一些实施方式中，所述纤维素类物质包括有麻丝、竹叶或甘蔗渣中的一种或多种。
通过上述实施方式，麻丝、竹叶和甘蔗渣均富含纤维素，来源广泛易得，成本较低，节能环保。同时，溶解后的纤维素溶液为粘稠溶液，力学性能尤其是刚度相较于其他纤维素水凝胶有了提高，粘稠溶液呈现了优秀流变学性能，使得该水凝胶具有很好的挤出成型性，可作为3D打印材料。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述纤维素类物质经过粉碎处理。
在本发明的一些实施方式中，HA-MA是透明质酸钠和甲基丙烯酸酐(MethacrylicAnhydride,MA)发生酯化反应得到的甲基丙烯化透明质酸(HA-MA)。
在本发明的一些实施方式中，所述温敏可逆水凝胶的原料还包括有氢氧化锂尿素水溶液。
氢氧化锂尿素水溶液为反应体系提供碱性环境，纤维素类物质溶解于氢氧化锂尿素水溶液中，溶解后的纤维素溶液为粘稠溶液，力学性能尤其是刚度相较于其他纤维素水凝胶有了提高，且粘稠溶液呈现了优秀流变学性能，使制备得到的水凝胶具有很好的挤出成型性，可作为3D打印材料；
纤维素类物质的溶解过程是包合过程，在低温条件下，氢氧化钠水合物通过形成氢键结合到纤维素链上，而尿素水合物则可以在氢氧化钠氢键纤维素的表面自组装形成包合物。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述纤维素溶液为粘稠纤维素溶液。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述HA-MA与所述氢氧化锂尿素水溶液的质量份数之比为：(0.1-15):(50-127)。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述HA-MA与所述氢氧化锂尿素水溶液的质量份数之比为：(0.1-15):127。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述HA-MA与所述氢氧化锂尿素水溶液的质量份数之比为：(0.1-15):(50-99.7)。
在本发明的一些实施方式中，所述纤维素类物质与所述HA-MA的质量份数之比为：(0.5-30):(0.1-15)。
在本发明的一些实施方式中，所述温敏可逆水凝胶的原料由纤维素类物质、HA-MA和氢氧化锂尿素水溶液组成。
通过上述实施方式，温敏可逆水凝胶的原料仅由纤维素类物质、HA-MA和氢氧化锂尿素水溶液组成，氢氧化锂尿素水溶液不仅溶解纤维素类物质，而且提供碱性环境，纤维素类物质和HA-MA在碱性条件下发生加成反应形成醚键，具体为纤维素的羟基与HA-MA的双键发生加成反应形成醚键，从而得到温敏可逆水凝胶，原料成分简单，不需要额外添加其他成分(如交联剂)，降低了成本。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述纤维素类物质、所述HA-MA与所述氢氧化锂尿素水溶液的质量份数之比为：(0.5-30):(0.1-15):(50-127)。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述纤维素类物质、所述HA-MA与所述氢氧化锂尿素水溶液的质量份数之比为：(0.5-30):(0.1-15):(50-99.7)。
在本发明的一些实施方式中，所述温敏可逆水凝胶的固化温度区间为大于等于10℃。
在本发明的一些实施方式中，所述温敏可逆水凝胶的固化温度区间为10-40℃。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述温敏可逆水凝胶在温度低于固化温度时，恢复流动状态。
在本发明的一些实施方式中，氢氧化锂尿素水溶液的制备方法包括有：将氢氧化锂、尿素与水混合，溶解后得到所述氢氧化锂尿素水溶液。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述氢氧化锂、尿素与水的质量份数之比包括有7:20:100。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述纤维素类物质与水的质量体积比值为(0.5-30):100。
在本发明的一些实施方式中，HA-MA的制备方法包括有：将MA加入到HA的水溶液中，调节pH至中性，透析、冷冻、干燥后得到HA-MA。
其中HA为透明质酸；MA为甲基丙烯酸酐(Methacrylic Anhydride)。
本发明的第二方面，提出了一种温度/紫外双重响应性水凝胶，所述温度/紫外双重响应性水凝胶的原料包括上述的温敏可逆水凝胶和光引发剂。
根据本发明实施例的一种温度/紫外双重响应性水凝胶，至少具有以下有益效果：
本发明中由纤维素类物质制备得到纤维素溶液，纤维素溶液和HA-MA混合，由于HA-MA含有乙烯基，HA-MA中的乙烯基在碱性条件下可与纤维素发生加成反应形成醚键，具体为纤维素的羟基与HA-MA的双键发生加成反应形成醚键，从而得到温敏可逆水凝胶；加入光引发剂后，得到的温度/紫外双重响应性水凝胶具有紫外响应性，在进行紫外照射前，具体温敏可逆性，其中HA-MA作为生物相容性良好的天然多糖，可以与紫外光进行交联，起到凝胶网络的固化作用。具体过程可为：HA-MA和纤维素溶液混合，得到温敏可逆水凝胶，加入光引发剂后得到温度/紫外双重响应性水凝胶，进行3D打印，打印结构经温度升高实现固化，经紫外光照射可实现二次固化。
本发明制备方法简单，整个制备过程无复杂步骤和严苛条件，简易温和；
本发明原材料包括纤维素类物质，制备得到的温度/紫外双重响应性水凝胶的力学性能较优，且具有优秀流变学性能，具有很好的挤出成型性，可作为3D打印材料；
本发明制备得到的水凝胶具有温度/紫外双重响应性能，可以对外界温度变化作出响应，且温敏特性是可逆的，在特定的温度能让水凝胶从流动的状态转变为凝固的状态，一旦温度再次回到原来的条件，水凝胶可以再次回到流动状态。凝固状态便于打印结构的成型，而再次恢复流动状态则便于后续生物医药的应用，如加速药物释放递送等；同时，紫外照射即可使水凝胶固化而不受其他如氧化条件等的影响；
本发明制备得到的水凝胶所使用的材料纤维素和透明质酸都具有良好的生物相容性，在生物医药领域有极好的应用前景。
在本发明的一些实施方式中，所述纤维素类物质包括有麻丝、竹叶或甘蔗渣中的一种或多种。
通过上述实施方式，麻丝、竹叶和甘蔗渣均富含纤维素，来源广泛易得，成本较低，节能环保。通过上述实施方式，麻丝、竹叶和甘蔗渣均富含纤维素，来源广泛易得，成本较低，节能环保。同时，溶解后的纤维素溶液为粘稠溶液，力学性能尤其是刚度相较于其他纤维素水凝胶有了提高，粘稠溶液呈现了优秀流变学性能，使得该水凝胶具有很好的挤出成型性，可作为3D打印材料。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述纤维素类物质经过粉碎处理。
在本发明的一些实施方式中，HA-MA是透明质酸钠和甲基丙烯酸酐(MethacrylicAnhydride,MA)发生酯化反应得到的甲基丙烯化透明质酸(HA-MA)。
在本发明的一些实施方式中，所述光引发剂包括有2959光引发剂。
在本发明的一些实施方式中，所述温度/紫外双重响应性水凝胶的原料还包括有氢氧化锂尿素水溶液。
氢氧化锂尿素水溶液为反应体系提供碱性环境，纤维素类物质溶解于氢氧化锂尿素水溶液中，溶解后的纤维素溶液为粘稠溶液，力学性能尤其是刚度相较于其他纤维素水凝胶有了提高，且粘稠溶液呈现了优秀流变学性能，使制备得到的水凝胶具有很好的挤出成型性，可作为3D打印材料；
纤维素类物质的溶解过程是包合过程，在低温条件下，氢氧化钠水合物通过形成氢键结合到纤维素链上，而尿素水合物则可以在氢氧化钠氢键纤维素的表面自组装形成包合物。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述HA-MA与所述氢氧化锂尿素水溶液的质量份数之比为：(0.1-15):(50-127)。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述HA-MA与所述氢氧化锂尿素水溶液的质量份数之比为：(0.1-15):(50-99.7)。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述纤维素溶液为粘稠纤维素溶液。
在本发明的一些实施方式中，所述纤维素类物质与所述HA-MA的质量份数之比为：(0.5-30):(0.1-15)。
在本发明的一些实施方式中，所述HA-MA与所述光引发剂的质量份数之比为：(0.1-15):(0.12-5.92)。
在本发明的一些实施方式中，所述HA-MA与所述光引发剂的质量份数之比为：(0.1-15):(0.1-5)。
在本发明的一些实施方式中，所述温度/紫外双重响应性水凝胶原料由纤维素类物质、HA-MA、氢氧化锂尿素水溶液和光引发剂组成。
通过上述实施方式，温度/紫外双重响应性水凝胶的原料仅由纤维素类物质、HA-MA、氢氧化锂尿素水溶液和光引发剂组成，氢氧化锂尿素水溶液不仅溶解纤维素类物质，而且提供碱性环境，纤维素类物质和HA-MA在碱性条件下发生加成反应形成醚键，具体为纤维素的羟基与HA-MA的双键发生加成反应形成醚键，从而得到温敏可逆水凝胶，之后，由于光引发剂的添加，制备得到温度/紫外双重响应性水凝胶，原料成分简单，降低了成本。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述纤维素类物质、所述HA-MA、所述氢氧化锂尿素水溶液以及所述光引发剂的质量份数之比为：(0.5-30):(0.1-15):(50-127):(0.12-5.92)。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述纤维素类物质、所述HA-MA、所述氢氧化锂尿素水溶液以及所述光引发剂的质量份数之比为：(0.5-30):(0.1-15):(50-99.7):(0.12-5.92)。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述纤维素类物质、所述HA-MA、所述氢氧化锂尿素水溶液以及所述光引发剂的质量份数之比为：(0.5-30):(0.1-15):(50-99.7):(0.1-5)。
在本发明的一些实施方式中，所述温度/紫外双重响应性水凝胶的固化温度大于等于10℃。
在本发明的一些实施方式中，所述温度/紫外双重响应性水凝胶的固化温度包括10-40℃。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述温度/紫外双重响应性水凝胶在未进行紫外光照的前提下，在温度低于固化温度时，恢复流动状态。
在本发明的一些实施方式中，氢氧化锂尿素水溶液的制备方法包括有：将氢氧化锂、尿素与水混合，溶解后得到所述氢氧化锂尿素水溶液。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述光引发剂与水的体积之比为(0.1-5):100。
在本发明的一些实施方式中，HA-MA的制备方法包括有：将MA加入到HA的水溶液中，调节pH至中性，透析、冷冻、干燥后得到HA-MA。
其中HA为透明质酸；MA为甲基丙烯酸酐(Methacrylic Anhydride)。
在本发明的一些实施方式中，紫外固化时，紫外照射时间区间为0.5-10min。
本发明的第三方面，提出了一种温敏可逆水凝胶的制备方法，包括有如下步骤：
S1，将HA-MA和呈碱性的纤维素溶液混合，得到温敏可逆水凝胶。
需要说明的是：HA-MA是透明质酸钠和甲基丙烯酸酐(Methacrylic Anhydride,MA)发生酯化反应得到的甲基丙烯化透明质酸(HA-MA)。
根据本发明实施例的一种温敏可逆水凝胶的制备方法，至少具有以下有益效果：
本发明中由纤维素类物质制备得到纤维素溶液，纤维素溶液和HA-MA混合，由于HA-MA含有乙烯基，HA-MA中的乙烯基在碱性条件下可与纤维素发生加成反应形成醚键，具体为纤维素的羟基与HA-MA的双键发生加成反应形成醚键，从而得到温敏可逆水凝胶；本发明制备方法简单，整个制备过程无复杂步骤和严苛条件，简易温和；
本发明原材料包括纤维素类物质，制备得到的温敏可逆水凝胶的力学性能较优，且具有优秀流变学性能，具有很好的挤出成型性，可作为3D打印材料；
本发明制备得到的水凝胶可以对外界温度变化作出响应，且温敏特性是可逆的，在特定的温度能让水凝胶从流动的状态转变为凝固的状态，一旦温度再次回到原来的条件，水凝胶可以再次回到流动状态。凝固状态便于打印结构的成型，而再次恢复流动状态则便于后续生物医药的应用，如加速药物释放递送等；
本发明制备得到的水凝胶所使用的材料纤维素和透明质酸都具有良好的生物相容性，在生物医药领域有极好的应用前景。
在本发明的一些实施方式中，还包括有纤维素溶液的配制：将纤维素类物质和氢氧化锂尿素水溶液混合得到纤维素溶液。
氢氧化锂尿素水溶液为反应体系提供碱性环境，纤维素类物质溶解于氢氧化锂尿素水溶液中，溶解后的纤维素溶液为粘稠溶液，力学性能尤其是刚度相较于其他纤维素水凝胶有了提高，且粘稠溶液呈现了优秀流变学性能，使制备得到的水凝胶具有很好的挤出成型性，可作为3D打印材料；
纤维素类物质的溶解过程是包合过程，在低温条件下，氢氧化钠水合物通过形成氢键结合到纤维素链上，而尿素水合物则可以在氢氧化钠氢键纤维素的表面自组装形成包合物。
在本发明的一些优选的实施方式中，纤维素类物质和氢氧化锂尿素水溶液的混合方式包括多次冻融和搅拌。
多次冻融能显著降低纤维素分子内和分子间的强氢键相互作用，破坏纤维素的致密晶体结构，使纤维素分子结构紊乱，使得纤维素类物质更好地溶解。
需要说明的是，本发明中的多次冻融和搅拌是指：把混合体系冻至一定温度Ⅰ(可为-10℃)，进行机械搅拌；一旦体系上升到一定温度Ⅱ(可为0℃)，重复上述操作。其中温度Ⅰ低于温度Ⅱ。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述冻融和搅拌包括4-5次。
在本发明的一些优选的实施方式中，纤维素类物质经粉碎处理后与氢氧化锂尿素水溶液混合。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述氢氧化锂尿素水溶液的温度区间为T≤0℃。
纤维素类物质的溶解过程是包合过程，在低温条件下，氢氧化钠水合物通过形成氢键结合到纤维素链上，而尿素水合物则可以在氢氧化钠氢键纤维素的表面自组装形成包合物。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S1中：HA-MA与低温的纤维素溶液与混合。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述步骤S1中：纤维素溶液的温度区间为小于等于0℃。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S1中：HA-MA的浓度为0.1-15％(w/v)。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S1中：所述HA-MA与所述纤维素溶液的质量体积比值为：(0.1-15):100。
本发明的第四方面，提出了一种温度/紫外双重响应性水凝胶的制备方法，包括有如下步骤：
S1，将HA-MA和呈碱性的纤维素溶液混合，得到温敏可逆水凝胶；
S2，将光引发剂和步骤S1得到的温敏可逆水凝胶混合，得到温度/紫外双重响应性水凝胶。
根据本发明实施例的一种温度/紫外双重响应性水凝胶制备方法，至少具有以下有益效果：
本发明中由纤维素类物质制备得到纤维素溶液，纤维素溶液和HA-MA混合，由于HA-MA含有乙烯基，HA-MA中的乙烯基在碱性条件下可与纤维素发生加成反应形成醚键，具体为纤维素的羟基与HA-MA的双键发生加成反应形成醚键，从而得到温敏可逆水凝胶；加入光引发剂后，得到的温度/紫外双重响应性水凝胶具有紫外响应性，在进行紫外照射前，具体温敏可逆性，其中HA-MA作为生物相容性良好的天然多糖，可以与紫外光进行交联，起到凝胶网络的固化作用。具体过程可为：HA-MA和纤维素溶液混合，得到温敏可逆水凝胶，加入光引发剂后得到温度/紫外双重响应性水凝胶，进行3D打印，打印结构经温度升高实现固化，经紫外光照射可实现二次固化。
本发明制备方法简单，整个制备过程无复杂步骤和严苛条件，简易温和；
本发明原材料包括纤维素类物质，制备得到的温度/紫外双重响应性水凝胶的力学性能较优，且具有优秀流变学性能，具有很好的挤出成型性，可作为3D打印材料；
本发明制备得到的水凝胶具有温度/紫外双重响应性能，可以对外界温度变化作出响应，且温敏特性是可逆的，在特定的温度能让水凝胶从流动的状态转变为凝固的状态，一旦温度再次回到原来的条件，水凝胶可以再次回到流动状态。凝固状态便于打印结构的成型，而再次恢复流动状态则便于后续生物医药的应用，如加速药物释放递送等；同时，紫外照射即可使水凝胶固化而不受其他如氧化条件等的影响；
本发明制备得到的水凝胶所使用的材料纤维素和透明质酸都具有良好的生物相容性，在生物医药领域有极好的应用前景。
在本发明的一些实施方式中，还包括有纤维素溶液的配制：将纤维素类物质和氢氧化锂尿素水溶液混合得到纤维素溶液。
氢氧化锂尿素水溶液为反应体系提供碱性环境，纤维素类物质溶解于氢氧化锂尿素水溶液中，溶解后的纤维素溶液为粘稠溶液，力学性能尤其是刚度相较于其他纤维素水凝胶有了提高，且粘稠溶液呈现了优秀流变学性能，使制备得到的水凝胶具有很好的挤出成型性，可作为3D打印材料；
纤维素类物质的溶解过程是包合过程，在低温条件下，氢氧化钠水合物通过形成氢键结合到纤维素链上，而尿素水合物则可以在氢氧化钠氢键纤维素的表面自组装形成包合物。
在本发明的一些优选的实施方式中，纤维素类物质和氢氧化锂尿素水溶液的混合方式包括多次冻融和搅拌。
多次冻融能显著降低纤维素分子内和分子间的强氢键相互作用，破坏纤维素的致密晶体结构，使纤维素分子结构紊乱，使得纤维素类物质更好地溶解。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述冻融和搅拌包括4-5次。
在本发明的一些优选的实施方式中，纤维素类物质经粉碎处理后与氢氧化锂尿素水溶液混合。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述氢氧化锂尿素水溶液的温度区间为T≤0℃。
纤维素类物质的溶解过程是包合过程，在低温条件下，氢氧化钠水合物通过形成氢键结合到纤维素链上，而尿素水合物则可以在氢氧化钠氢键纤维素的表面自组装形成包合物。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S1中：HA-MA与低温的纤维素溶液与混合。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述步骤S1中：纤维素溶液的温度区间为小于等于0℃。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S1中：HA-MA的浓度为0.1-15％(w/v)。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S1中：所述HA-MA与所述纤维素溶液的质量体积比值为：(0.1-15):100。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S2中：所述光引发剂的浓度为0.1-5％(w/v)。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述步骤S2中：所述光引发剂的浓度为0.5％(w/v)。
本发明的第五方面，提出了上述温敏可逆水凝胶和上述温度/紫外双重响应性水凝胶在3D打印领域或生物医学领域中的应用。
本发明的第六方面，还提供了一种生物医用制品，所述生物医用制品包括上述温敏可逆水凝胶或上述温度/紫外双重响应性水凝胶中的至少一种。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例中的水凝胶温敏可逆性的实验结果图；
图2为本发明实施例中的水凝胶生物相容性的实验(CCK8细胞毒性实验)数据图；
图3为本发明实施例中的水凝胶挤出成型性的实验结果图；
图4为本发明实施例中的的温度/紫外响应性水凝胶3D打印网格结构的数码照片。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
本发明实施例中所用到的化学试剂详情如下：
HA：Lifecore Biomedical(Chaska,MN,USA)；
MA：Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)；
2959光引发剂：Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)；
HA-MA的制备：将1g HA(透明质酸)溶于去100mL去离子水中，室温条件下充分搅拌3h溶解后，搅拌条件下逐滴加入2mL MA(甲基丙烯酸酐)，继续搅拌并通过1mol/L NaOH调pH至中性(pH＝8)。转移至透析袋进行透析后冷冻干燥得到HA-MA。
需要说明的是，根据实验需要，可依据上述制备方法制备适量的HA-MA。
氢氧化锂尿素水溶液的制备：将7g的氢氧化锂和20g尿素加入到100mL水中，充分搅拌至完全溶解，得到均匀的氢氧化锂尿素水溶液。
平行制备多份氢氧化锂尿素水溶液。
需要说明的是，如无特殊说明，下述实施例中的冻融搅拌则具体为：把混合体系(氢氧化锂尿素水溶液+麻丝)冻至-10℃，进行机械搅拌；一旦体系上升到0℃，重复上述操作。
实施例1
本实施例制备了一种温度/紫外双重响应性水凝胶，具体过程为：
(Ⅰ)，向制备好的一份氢氧化锂尿素水溶液中加入0.5g经干燥粉碎得到的麻丝粉末，充分机械搅拌，并反复5次冻融搅拌至完全溶解，得到粘稠的纤维素溶液。
(Ⅱ)，向步骤(Ⅰ)得到的纤维素溶液中加入0.1g HA-MA，0℃冰浴条件下充分搅拌，得到温敏可逆水凝胶。
(Ⅲ)，向步骤(Ⅱ)得到的温敏可逆水凝胶体系中再加入0.1mL2959光引发剂混匀得到可用于3D打印的温度/紫外双重响应性水凝胶。
(Ⅳ)，定型过程：将步骤(Ⅲ)得到的温度/紫外双重响应性水凝胶经3D打印得到网格结构，网格结构通过升温至25℃可实现固化，再经紫外光(波长275nm，强度15mW/cm2)照射0.5min实现二次固化(如图4所示)，即完成了打印结构的定型过程。
测试步骤(Ⅱ)得到的温敏可逆水凝胶的温敏特性结果如图1所示，测试水凝胶生物相容性的实验结果如图2所示，测试水凝胶的挤出成型性结果如图3所示。
测试步骤(Ⅳ)二次固化后的温度/紫外双重响应性水凝胶的结构，结果如图4所示。
测试步骤(Ⅲ)得到的温度/紫外双重响应性水凝胶的温敏特性、生物相容性、挤出成型性，测试结果与步骤(Ⅱ)得到的温敏可逆水凝胶的测试结果相当。
实施例2
本实施例制备了一种温度/紫外双重响应性水凝胶，具体过程为：
(Ⅰ)，向制备好的一份氢氧化锂尿素水溶液中加入0.5g粉碎干燥后的麻丝，反复5次充分机械搅拌至完全溶解，得到粘稠的纤维素溶液。
(Ⅱ)，向步骤(Ⅰ)得到的纤维素溶液中加入7.5g HA-MA，0℃冰浴条件下充分搅拌，得到温敏可逆水凝胶。
(Ⅲ)，向步骤(Ⅱ)得到的温敏可逆水凝胶体系中再加入2.5mL2959光引发剂混匀，得到可用于3D打印的温度/紫外双重响应性水凝胶。
(Ⅳ)，定型过程：将步骤(Ⅲ)得到的温度/紫外双重响应性水凝胶经3D打印得到网格结构，网格结构通过升温至10℃可实现固化。再经紫外光(波长275nm，强度15mW/cm2)照射5min实现二次固化，即完成了打印结构的定型过程。
实验结果与实施例1相当。
实施例3
本实施例制备了一种温度/紫外双重响应性水凝胶，具体过程为：
(Ⅰ)，向制备好的一份氢氧化锂尿素水溶液中加入0.5g粉碎干燥后的麻丝，反复5次充分机械搅拌至完全溶解，得到粘稠的纤维素溶液。
(Ⅱ)，向步骤(Ⅰ)得到的纤维素溶液中加入15g HA-MA，0℃冰浴条件下充分搅拌，得到温敏可逆水凝胶。
(Ⅲ)，向步骤(Ⅱ)得到的温敏可逆水凝胶体系中再加入5mL2959光引发剂混匀，得到可用于3D打印的温度/紫外双重响应性水凝胶。
(Ⅳ)，定型过程：将步骤(Ⅲ)得到的温度/紫外双重响应性水凝胶经3D打印得到网格结构，网格结构通过升温至40℃可实现固化。再经紫外光(波长275nm，强度15mW/cm2)照射10min实现二次固化，即完成了打印结构的定型过程。
实验结果与实施例1相当。
实施例4
本实施例制备了一种温度/紫外双重响应性水凝胶，具体过程为：
(Ⅰ)，向制备好的一份氢氧化锂尿素水溶液中加入15g经干燥粉碎得到的麻丝粉末，充分机械搅拌，并反复5次冻融搅拌至完全溶解，得到粘稠的纤维素溶液。
(Ⅱ)，向步骤(Ⅰ)得到的纤维素溶液中加入0.1g HA-MA，0℃冰浴条件下充分搅拌，得到温敏可逆水凝胶。
(Ⅲ)，向步骤(Ⅱ)得到的温敏可逆水凝胶体系中再加入2.5mL2959光引发剂混匀得到可用于3D打印的温度/紫外双重响应性水凝胶。
(Ⅳ)，定型过程：将步骤(Ⅲ)得到的温度/紫外双重响应性水凝胶经3D打印得到网格结构，网格结构通过升温至10℃可实现固化。再经紫外光(波长275nm，强度15mW/cm2)照射0.5min实现二次固化，即完成了打印结构的定型过程。
实验结果与实施例1相当。
实施例5
本实施例制备了一种温度/紫外双重响应性水凝胶，具体过程为：
(Ⅰ)，向制备好的一份氢氧化锂尿素水溶液中加入15g经干燥粉碎得到的麻丝粉末，充分机械搅拌，并反复5次冻融搅拌至完全溶解，得到粘稠的纤维素溶液。
(Ⅱ)，向步骤(Ⅰ)得到的纤维素溶液中加入15g HA-MA，0℃冰浴条件下充分搅拌，得到温敏可逆水凝胶。
(Ⅲ)，向步骤(Ⅱ)得到的温敏可逆水凝胶体系中再加入5mL2959光引发剂混匀得到可用于3D打印的温度/紫外双重响应性水凝胶。
(Ⅳ)，定型过程：将步骤(Ⅲ)得到的温度/紫外双重响应性水凝胶经3D打印得到网格结构，网格结构通过升温至25℃可实现固化。再经紫外光(波长275nm，强度15mW/cm2)照射5min实现二次固化，即完成了打印结构的定型过程。
实验结果与实施例1相当。
实施例6
本实施例制备了一种温度/紫外双重响应性水凝胶，具体过程为：
(Ⅰ)，向制备好的一份氢氧化锂尿素水溶液中加入15g经干燥粉碎得到的麻丝粉末，充分机械搅拌，并反复5次冻融搅拌至完全溶解，得到粘稠的纤维素溶液。
(Ⅱ)，向步骤(Ⅰ)得到的纤维素溶液中加入7.5g HA-MA，0℃冰浴条件下充分搅拌，得到温敏可逆水凝胶。
(Ⅲ)，向步骤(Ⅱ)得到的温敏可逆水凝胶体系中再加入5mL2959光引发剂混匀得到可用于3D打印的温度/紫外双重响应性水凝胶。
(Ⅳ)，定型过程：将步骤(Ⅲ)得到的温度/紫外双重响应性水凝胶经3D打印得到网格结构，网格结构通过升温至40℃可实现固化。再经紫外光(波长275nm，强度15mW/cm2)照射5min实现二次固化，即完成了打印结构的定型过程。
实验结果与实施例1相当。
实施例7
本实施例制备了一种温度/紫外双重响应性水凝胶，具体过程为：
(Ⅰ)，向制备好的一份氢氧化锂尿素水溶液中加入30g经干燥粉碎得到的麻丝粉末，充分机械搅拌，并反复5次冻融搅拌至完全溶解，得到粘稠的纤维素溶液。
(Ⅱ)，向步骤(Ⅰ)得到的纤维素溶液加入15g HA-MA，0℃冰浴条件下充分搅拌，得到温敏可逆水凝胶。
(Ⅲ)，向步骤(Ⅱ)得到的温敏可逆水凝胶体系中再加入5mL2959光引发剂混匀得到可用于3D打印的温度/紫外双重响应性水凝胶。
(Ⅳ)，定型过程：将步骤(Ⅲ)得到的温度/紫外双重响应性水凝胶经3D打印得到网格结构，网格结构通过升温至10℃可实现固化。再经紫外光(波长275nm，强度15mW/cm2)照射10min实现二次固化，即完成了打印结构的定型过程。
实验结果与实施例1相当。
实施例8
本实施例制备了一种温度/紫外双重响应性水凝胶，具体过程为：
(Ⅰ)，向制备好的一份氢氧化锂尿素水溶液中加入30g经干燥粉碎得到的麻丝粉末，充分机械搅拌，并反复5次冻融搅拌至完全溶解，得到粘稠的纤维素溶液。
(Ⅱ)，向步骤(Ⅰ)得到的纤维素溶液中加入7.5g HA-MA，0℃冰浴条件下充分搅拌，得到温敏可逆水凝胶。
(Ⅲ)，向步骤(Ⅱ)得到的温敏可逆水凝胶体系中再加入2.5mL2959光引发剂混匀得到可用于3D打印的温度/紫外双重响应性水凝胶。
(Ⅳ)，定型过程：将步骤(Ⅲ)得到的温度/紫外双重响应性水凝胶经3D打印得到网格结构，网格结构通过升温至40℃可实现固化。再经紫外光(波长275nm，强度15mW/cm2)照射5min实现二次固化，即完成了打印结构的定型过程。
实验结果与实施例1相当。
实施例9
本实施例制备了一种温度/紫外双重响应性水凝胶，具体过程为：
(Ⅰ)，向制备好的一份氢氧化锂尿素水溶液中加入30g经干燥粉碎得到的麻丝粉末，充分机械搅拌，并反复5次冻融搅拌至完全溶解，得到粘稠的纤维素溶液。
(Ⅱ)，向步骤(Ⅰ)得到的纤维素溶液中加入15g HA-MA，0℃冰浴条件下充分搅拌，得到温敏可逆水凝胶。
(Ⅲ)，向步骤(Ⅱ)得到的温敏可逆水凝胶体系中再加入2.5mL2959光引发剂混匀得到可用于3D打印的温度/紫外双重响应性水凝胶。
(Ⅳ)，定型过程：将步骤(Ⅲ)得到的温度/紫外双重响应性水凝胶经3D打印得到网格结构，网格结构通过升温至30℃可实现固化。再经紫外光(波长275nm，强度15mW/cm2)照射5min实现二次固化，即完成了打印结构的定型过程。
实验结果与实施例1相当。
试验例
本试验例对实施例1制备温敏可逆水凝胶和温度/紫外双重响应性水凝胶的性能测试。其中：
测试实施例1制备的温敏可逆水凝胶的温敏可逆性，测试结果如图1所示。具体测试步骤：把1mL水凝胶加入到瓶子中，通过水浴锅设置不同的环境温度，10min后水凝胶温度恒定后把瓶子取出拍侧面图。
测试实施例1制备的温敏可逆水凝胶的水凝胶生物相容性，测试结果如图2所示。具体测试为：CCK8实验(对照组添加普通培养基，具体为RPMI 1640基础培养基+10％胎牛血清(FBS)+1％青霉素/链霉素，即RPMI 1640基础培养基、胎牛血清与青霉素/链霉素的体积比为89:10:1；水凝胶组添加用普通培养基浸泡温敏可逆水凝胶所得的浸渍液)。
测试实施例1制备的温敏可逆水凝胶的挤出成型性，测试结果如图3所示。具体测试为：水凝胶通过23G针头挤出线条状结构，挤出能成型，可悬挂在两瓶子之间。
测试实施例1制备的温度/紫外双重响应性水凝胶的3D打印网格结构，测试结果如图4所示。具体测试为：通过3D打印机(SunP CPD1/Biomaker)打印，针头温度为-4℃，载物平台温度为25℃。
由上可知，本发明制备的温敏可逆水凝胶具有较好的挤出成型性，可作为3D打印材料；同时，可以对外界温度变化作出响应，且温敏特性是可逆的，在温度升至10～40℃可实现固化，为凝固状态，在温度降低时可恢复流动状态，凝固状态便于打印结构的成型，而再次恢复流动状态则便于后续生物医药的应用如加速药物释放递送等
本发明制备的温度/紫外双重响应性水凝胶同样具有较好的挤出成型性，可作为3D打印材料，可以对外界温度变化作出响应，且温敏特性是可逆的(未被紫外光照固化前)；由于光引发剂的加入，温度/紫外双重响应性水凝胶还具有紫外响应性，在紫外照射0.5～10min可实现二次固化。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种温度/紫外双重响应性水凝胶，其特征在于，所述温度/紫外双重响应性水凝胶原料由纤维素类物质、HA-MA、氢氧化锂尿素水溶液和光引发剂组成；所述纤维素类物质包括有麻丝、竹叶或甘蔗渣中的一种或多种；所述纤维素类物质、所述HA-MA与所述氢氧化锂尿素水溶液的质量份数之比为：（0.5-30）:（0.1-15）:（50-127）。
2.根据权利要求1所述的温度/紫外双重响应性水凝胶，其特征在于，所述纤维素类物质、所述HA-MA、所述氢氧化锂尿素水溶液以及所述光引发剂的质量份数之比为：（0.5-30）:（0.1-15）:（50-127）:（0.1-5）。
3.根据权利要求1所述的温度/紫外双重响应性水凝胶，其特征在于，所述纤维素类物质、所述HA-MA、所述氢氧化锂尿素水溶液以及所述光引发剂的质量份数之比为：（0.5-30）:（0.1-15）:（50-99.7）:（0.1-5）。
4.一种如权利要求1所述的温度/紫外双重响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，包括有如下步骤：
S1，将HA-MA和呈碱性的纤维素溶液混合，得到温敏可逆水凝胶；
S2，将光引发剂和步骤S1得到的温敏可逆水凝胶混合，得到温度/紫外双重响应性水凝胶。
5.根据权利要求4所述的温度/紫外双重响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，还包括有纤维素溶液的配制：将纤维素类物质和氢氧化锂尿素水溶液混合得到纤维素溶液。
6.根据权利要求5所述的温度/紫外双重响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，纤维素类物质和氢氧化锂尿素水溶液的混合方式包括多次冻融和搅拌。
7.根据权利要求6所述的温度/紫外双重响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述冻融和搅拌包括4-5次。
8.根据权利要求5所述的温度/紫外双重响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，纤维素类物质经粉碎处理后与氢氧化锂尿素水溶液混合。
9.根据权利要求5所述的温度/紫外双重响应性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述氢氧化锂尿素水溶液的温度区间为T≤0℃。
10.根据权利要求1-3任一项所述的温度/紫外双重响应性水凝胶或权利要求4-9任一项所述的制备方法制备得到的温度/紫外双重响应性水凝胶在3D打印领域或生物医学领域中的应用。
11.一种生物医用制品，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的温度/紫外双重响应性水凝胶或权利要求4-9任一项所述的制备方法制备得到的温度/紫外双重响应性水凝胶中的至少一种。
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