CN112341367A - 氧化还原响应的小分子凝胶化合物及其制备方法和该化合物的小分子凝胶及其应用 - Google Patents
氧化还原响应的小分子凝胶化合物及其制备方法和该化合物的小分子凝胶及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112341367A CN112341367A CN202011261639.7A CN202011261639A CN112341367A CN 112341367 A CN112341367 A CN 112341367A CN 202011261639 A CN202011261639 A CN 202011261639A CN 112341367 A CN112341367 A CN 112341367A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- structural formula
- small molecule
- compound
- solvent
- gel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 title description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- -1 tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 6
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 2
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 2
- GWOLZNVIRIHJHB-UHFFFAOYSA-N 11-mercaptoundecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCS GWOLZNVIRIHJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003519 biomedical and dental material Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008204 material by function Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种氧化还原响应的小分子凝胶化合物，本发明还公开了该化合物的制备方法，包括如下步骤：往结构式(2)所示的巯基烷基酸中加入溶剂A，搅拌，滴加磺酰氯溶液；②将产物溶于溶剂后加缩合剂活化；将苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于溶剂，冰浴搅拌下滴加有机碱，搅拌；③产物中加入溶剂和水合肼后，氮气保护下反应，最终得到化合物。本发明还公开了利用该化合物制备的小分子凝胶及小分子凝胶在医用材料上的应用。本发明涉及的小分子水/有机凝胶具有制备简单、临界成胶浓度低、机械强度易于调控、剪切变稀行为、破坏恢复能力和生物相容性好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备医用小分子凝胶的化合物，本发明还涉及该化合物的制备方法及通过该化合物获得的小分子凝胶和应用。
背景技术
小分子凝胶(low molecular weight gels)在传感器、化妆品、油水分离、细胞培养、药物传输和组织工程等领域的应用日益受到重视。由小分子凝胶因子在溶剂中通过非共价键作用力(氢键、范德华作用力、π-π堆叠作用力、疏水性作用力、静电作用力等)自组装形成。小分子凝胶广泛用于传感器、化妆品、油水分离、细胞培养、药物传输和组织工程等领域。基于小分子凝胶因子在何种溶剂中形成凝胶，小分子凝胶分为小分子有机凝胶和小分子水凝胶。
小分子凝胶因子因其结构简单、容易设计合成、可方便引入各种功能单元，从而可以制备出多功能性的小分子凝胶满足各种应用需求。基于氨基酸和多肽构建的小分子水凝胶，因具有良好的生物相容性、低免疫原性、低毒性和生物易降解等优点，广泛用于细胞三维培养(M.Zhou,A.M.Smith,A.K.Das,et al.Biomaterials,2009,30,2523–2530；Y.Nagai,H.Yokoi,K.et al.Biomaterials,2012,33,1044–1051.)，药物控释(M.C.Branco,D.J.Pochan,N.J.Wagner,et al.Biomaterials,2010,31,9527–9534；R.Tian,J.Chen andR.Niu.Nanoscale,2014,6,3474-3482.)，诱导干细胞分化(L.Latxague,M.A.Ramin,A.Appavoo,et al.Angew.Chem.Int.Ed,2015,54,4517–4521；Y.Hu,W.Gao,F.Wu,H.Wu,etal.J.Mater.Chem.B,2016,4,3504–3508.)，修复再生医学(M.T.McClendon andS.I.Stupp.Biomaterials,2012,33,5713–5722.)等领域。
近年来发现苯丙氨酸类小分子凝胶可以通过破坏膜和氧化应激表现出抗菌活性(L.Schnaider,S.Brahmachari,N.W.Schmidt,er al.Nat Commun,2017,8,1365.)。大量的酰肼化合物是药物活性分子，具有抗菌和抗炎活性(A.Y.Dang-i,T.Huang,N.Mehwish,eral.ACS Applied Bio Materials,2020,3,2295-2304.)。巯基化合物可以和二硫键发生交换反应，二硫键广泛用于构建氧化还原响应的功能材料(Nitin D.Bansodea,K.R.Sindhuc,C.Morelc,er al.Biomater.Sci.,2020,8,3186-3192)。而构建氧化还原响应性的小分子凝胶鲜有报道。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是针对上述的技术现状而提供一种氧化还原响应的小分子凝胶化合物。
本发明所要解决的第二个技术问题是针对上述的技术现状而提供一种氧化还原响应的小分子凝胶化合物的制备方法。
本发明所要解决的第三个技术问题是针对上述的技术现状而提供一种氧化还原响应的小分子凝胶。
本发明所要解决的第四个技术问题是针对上述的技术现状而提供一种氧化还原响应的小分子凝胶在生物医用材料上的应用。
本发明解决上述第一个技术问题所采用的技术方案为：一种氧化还原响应的小分子凝胶化合物，其特征在于该小分子凝胶化合物的结构式(1)如下：
作为优选，所述结构式(1)中的n为2～12。
本发明解决上述第二个技术问题所采用的技术方案为：一种氧化还原响应的小分子凝胶化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
①往结构式(2)所示的巯基烷基酸中加入溶剂A，搅拌，滴加磺酰氯溶液，滴加完后，继续搅拌，得到反应液a，将反应液a后处理得结构式(3)的产物，所述巯基烷基酸与磺酰氯的物质的量之比为2～2.2:1；
②往结构式(3)的产物和缩合剂B中加入溶剂C活化；将结构式(4)所示的苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于溶剂C，搅拌下添加有机碱D，搅拌；在冰浴搅拌下将脱去盐酸分子的苯丙氨酸甲酯溶液缓慢滴加到活化的结构式(3)的产物溶液中，反应得到反应液b，反应液b后处理得结构式(5)所示产物，所述有机碱D与结构式(4)所示的苯丙氨酸甲酯盐酸盐物质的量之比为1～1.2:1；所述结构式(3)的产物与构式(4)所示的苯丙氨酸甲酯盐酸盐的物质的量之比为1:2～2.4；
③往化结构式(5)所示产物中加入溶剂E和水合肼后，氮气保护下反应，得到反应液c，将反应液c后处理得结构式(1)所示产物，所述水合肼的用量为结构式为(5)的产物物质的量的5～20倍；
前述步骤涉及的结构式如下：
上述步骤涉及的反应式如下：
作为优选，步骤①中所述的溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种。
作为优选，步骤①中所述反应液a处理方式如下：加水淬灭反应，过滤，用冰水和冰正己烷交替洗涤固体，干燥后得结构式(3)的产物。
作为优选，步骤②中所述的为N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)中的至少一种，最优选为EDCI和CDI。
作为优选，步骤②中所述溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中的至少一种。
作为优选，所述溶剂C的体积用量以苯丙氨酸甲酯盐酸盐的物质的量计算为1～5mL/mmol。
作为优选，步骤②中所述有机碱D为三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺至少一种。
作为优选，步骤②中所述反应液b处理方式如下：浓缩有机相后，加入四氢呋喃搅拌，过滤，收集滤液，浓缩滤液后用石油醚和乙酸乙酯柱层析分离得到结构式(5)所示产物，柱层析所用石油醚和乙酸乙酯体积比一般为2:1～4:1。
作为优选，步骤③中所述溶剂E为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或三氯甲烷中的至少一种。
作为优选，步骤③中所述的溶剂E的体积用量以结构式为(5)的产物的物质的量计算为1～5mL/mmol。
作为优选，步骤③中所述反应液c处理方式如下：将反应液c过滤，依次用水和二氯甲烷洗涤数次后，收集固体，干燥后得到结构式(1)所示产物。
本发明解决上述第三个技术问题所采用的技术方案为：一种结构式(1)所示化合物制备的小分子凝胶，该小分子凝胶采用如下步骤制备：
将化合物加入到可密闭的容器中，加入溶剂，密闭后加热至化合物完全溶解，静置后，即可形成小分子凝胶。
作为优选，所述的小分子凝胶的浓度为1～20mg/mL。
作为优选，所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、PEG200或PEG400的至少一种。
本发明解决上述第四个技术问题所采用的技术方案为：小分子凝胶在生物医用材料上的应用。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明涉及的结构式(1)化合物两端亲水中间疏水的二酰肼类凝胶因子可以制备氧化还原响应的小分子水/有机凝胶。这类小分子水/有机凝胶具有制备简单、临界成胶浓度低、机械强度可调控、剪切变稀行为、破坏恢复能力和生物相容性好等优点。结构式(1)化合物、是一类优秀的凝胶因子，在溶剂中可以通过非共价键作用力(范德华力、氢键、π-π叠加、疏水性作用力等)自组装形成三维的网络结构，将溶剂分子固定在三维空间中，从而使溶剂分子失去流动性，形成凝胶。
通过改变凝胶因子结构中烷基链长短可以精妙地调控凝胶因子结构的亲水性部分和疏水性部分之间的平衡，从而可以有效得到小分子水性凝胶因子。这类小分子凝胶因子与溶剂混合具有良好的成胶能力。经试验证明所得凝胶具有良好的生物相容性的、优秀的剪切变稀行为、破坏恢复能力和高的机械强度，是一类优秀的生物医用材料，可以用于抗菌理疗、细胞的三维培养、诱导细胞分化、局部药物控释、癌症理疗等。实验证明该类小分子凝胶可以高效地装载药物、抗生素以及活性蛋白(含巯基的蛋白质等)，制备载药凝胶，可以在特定部位选择性地释放药物和活性蛋白。
附图说明
图1为实施例2中或的凝胶外观照片。
图2为实施例3中或的凝胶外观照片。
图3为实施例4中或的凝胶外观照片。
图4为实施例5中化合物的1H核磁共振谱。
图5为实施例5中化合物的13C核磁共振谱。
图6为实施例6干凝胶的显微照片。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1(化合物(1)(n＝10))
(一)取100mL的圆底烧瓶加入20mL二氯甲烷、0.74mL(10mmol)丙酮和两滴三氟乙酸，室温搅拌30min，活化丙酮。往活化的丙酮中加入4.37g(20mmol)11-巯基十一烷酸，室温搅拌48h。随后置于-20℃冰箱，待固体析出后，过滤，用冰的正己烷和水交替洗涤固体，干燥后即可得产物式(3)(n＝10)，白色固体，产率70.5％。
(二)①取带支口的100mL圆底烧瓶，往其中加入20mL三氯甲烷、4.7g(22mmol)苯丙氨酸甲酯盐酸盐，在冰浴条件下缓慢滴加5.9mL(44mmol)三乙胺，滴加完毕后搅拌10分钟，脱去苯丙氨酸甲酯盐酸盐的盐酸分子。②将4.8g(10mmol)二硫代二烷基酸(式3，n＝10)溶于15mL氯仿后，加入3.6g(22mmol)羰基二咪唑，活化30分钟。③在冰浴条件下将活化的酸溶液缓慢滴加到①中，氮气保护，室温反应。用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯点板检测反应的进行。反应结束后，浓缩有机相，加入四氢呋喃搅拌后过滤，收集滤液，浓缩滤液后进行柱层析，柱层析所用石油醚和乙酸乙酯体积比一般为4:1～2:1，得产物式(5)(n＝10)，白色固体，产率85.1％。
(三)取100mL带支口的圆底烧瓶，往其中加入4.0g(5mmol)化合物(5)(n＝10)、30mL的甲醇、6mL的二氯甲烷、3.2mL(50mmol)80％的水合肼，抽真空充氮气后，冰浴反应24h，浓缩反应液后抽滤，滤饼依次用去离子水、二氯甲烷洗涤，干燥后得到白色固体，产率87.2％。
实施例2
将10mg化合物(1)加入到4mL螺纹瓶中，再加入1mL无水乙醇，密封后，加热到90℃致其溶解后，静置冷却到室温，即成10mg/mL的小分子水凝胶，如图1所示，为半透明的凝胶。
实施例3
将10mg化合物(1)加入到4mL螺纹瓶中，再加入1mL PEG200，密封后，加热到90℃致其溶解后，静置冷却到室温，即成10mg/mL的有机凝胶，如图2所示，为白色不透明凝胶。
实施例4
将10mg化合物(1)、20mg盐酸阿霉素加入到4mL螺纹瓶中，再加入0.5mL水和0.5mLPEG200，密封后，加热到90℃致其溶解后，静置冷却到室温，即可形成阿霉素载药凝胶，如图3所示，为深红色凝胶。
实施例5
将12mg化合物(1)(n＝2)装入到核磁管中，再加入0.5mL氘代DMSO，密封后，用电吹风加热将其溶解，用于1H核磁共振和13C核磁共振测试，如图4和图5所示，核磁共振的结果表明我们成功的制备了式(1)(n＝2)凝胶化合物。
将实施例2制备的10mg/mL的乙醇凝胶用油泵减压抽干后，置于碳导电胶带上，用扫描电镜观察凝胶的微观形貌，结果如图6所示。
Claims (10)
1.一种氧化还原响应的小分子凝胶化合物，其特征在于该小分子凝胶化合物的结构式(1)如下：
式子中的n为1～20的整数。
2.一种权利要求1所述的氧化还原响应的小分子凝胶化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
①往结构式(2)所示的巯基烷基酸中加入溶剂A，搅拌，滴加磺酰氯溶液，滴加完后，继续搅拌，得到反应液a，将反应液a后处理得结构式(3)的产物，所述巯基烷基酸与磺酰氯的物质的量之比为2～2.2:1；
②往结构式(3)的产物和缩合剂B中加入溶剂C活化；将结构式(4)所示的苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于溶剂C，搅拌下添加有机碱D，搅拌；在冰浴搅拌下将脱去盐酸分子的苯丙氨酸甲酯溶液缓慢滴加到活化的结构式(3)的产物溶液中，反应得到反应液b，反应液b后处理得结构式(5)所示产物，所述有机碱D与结构式(4)所示的苯丙氨酸甲酯盐酸盐物质的量之比为1～1.2:1；所述结构式(3)的产物与构式(4)所示的苯丙氨酸甲酯盐酸盐的物质的量之比为1:2～2.4；
③往化结构式(5)所示产物中加入溶剂E和水合肼后，氮气保护下反应，得到反应液c，将反应液c后处理得结构式(1)所示产物，所述水合肼的用量为结构式为(5)的产物物质的量的5～20倍；
前述步骤涉及的结构式如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤①中所述反应液a处理方式如下：加水淬灭反应，过滤，用冰水和冰正己烷交替洗涤固体，干燥后得结构式(3)的产物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤②中所述缩合剂B为N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤②中所述反应液b处理方式如下：浓缩有机相后，加入四氢呋喃搅拌，过滤，收集滤液，浓缩滤液后用石油醚和乙酸乙酯柱层析分离得到结构式(5)所示产物，柱层析所用石油醚和乙酸乙酯体积比一般为2:1～4:1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤③中所述反应液c处理方式如下：将反应液c过滤，依次用水和二氯甲烷洗涤数次后，收集固体，干燥后得到结构式(1)所示产物。
7.一种权利要求1所述的化合物制备的小分子凝胶，该小分子凝胶采用如下步骤制备：
将化合物加入到可密闭的容器中，加入溶剂，密闭后加热至化合物完全溶解，静置后，即可形成小分子凝胶。
8.根据权利要求7所述的小分子凝胶，其特征在于所述的小分子凝胶的浓度为1～20mg/mL。
9.根据权利要求7所述的小分子凝胶，其特征在于所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、PEG200或PEG400的至少一种。
10.权利要求7或8或9所述的小分子凝胶在生物医用材料上的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011261639.7A CN112341367A (zh) | 2020-11-12 | 2020-11-12 | 氧化还原响应的小分子凝胶化合物及其制备方法和该化合物的小分子凝胶及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011261639.7A CN112341367A (zh) | 2020-11-12 | 2020-11-12 | 氧化还原响应的小分子凝胶化合物及其制备方法和该化合物的小分子凝胶及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112341367A true CN112341367A (zh) | 2021-02-09 |
Family
ID=74362561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011261639.7A Pending CN112341367A (zh) | 2020-11-12 | 2020-11-12 | 氧化还原响应的小分子凝胶化合物及其制备方法和该化合物的小分子凝胶及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112341367A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114805151A (zh) * | 2022-01-06 | 2022-07-29 | 宁波大学 | 一种促进糖尿病患者长期不愈合伤口愈合的小分子凝胶 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110885455A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-17 | 浙江大学 | 一种活性氧响应水凝胶的制备及应用 |
-
2020
- 2020-11-12 CN CN202011261639.7A patent/CN112341367A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110885455A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-17 | 浙江大学 | 一种活性氧响应水凝胶的制备及应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JINHONG GAO,等: "Aromaticity/Bulkiness of Surface ligands to Promote the Interaction of Anionic Amphiphilic Gold Nanoparticles with Lipid Bilayers", 《LANGMUIR》 * |
| LONG XU，等: "A reactive oxygen species (ROS)-responsive low molecular weight gel co-loaded with doxorubicin and Zn(II) phthalocyanine tetrasulfonic acid for combined chemo-photodynamic therapy", 《J. MATER. CHEM. B》 * |
| NITIN D. BANSODE,等: "A disulfide based low molecular weight gel for the selective sustained release of biomolecules", 《BIOMATER. SCI.》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114805151A (zh) * | 2022-01-06 | 2022-07-29 | 宁波大学 | 一种促进糖尿病患者长期不愈合伤口愈合的小分子凝胶 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101118587B1 (ko) | 감응성 고분자 캡슐 및 그 제조방법 | |
| CN108623802B (zh) | 一种功能性聚氨基酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN112279793A (zh) | 活性氧响应的小分子凝胶化合物及其制备方法和该化合物制备的小分子凝胶及其应用 | |
| CN112679504B (zh) | 两亲性共轭寡聚物及其制备及利用其自组装制备得到的载药纳米粒子 | |
| CN110551235A (zh) | 一种水溶性的改性壳聚糖及其制备方法与应用 | |
| CN108659241B (zh) | 具有温度响应性、pH响应性、二氧化碳响应性的星型聚合物、自愈合水凝胶及制备方法 | |
| CN112341367A (zh) | 氧化还原响应的小分子凝胶化合物及其制备方法和该化合物的小分子凝胶及其应用 | |
| CN101181225B (zh) | 纳米聚合物胶束药物传递系统和制备方法及应用 | |
| CN101525342A (zh) | 具有自由基捕获性能的表面自组装金纳米探针及其制备方法与应用 | |
| Tao et al. | Preparation of dual responsive low-molecular-weight hydrogel for long-lasting drug delivery | |
| Chen et al. | Facile construction of a family of supramolecular gels with good levofloxacin hydrochloride loading capacity | |
| CN108641092B (zh) | 基于氢键的超分子聚合物复合胶束的制备方法 | |
| WO2015081830A1 (zh) | 多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物 | |
| CN111253505B (zh) | 具有细胞靶向性的水溶性环糊精药物载体及其制备方法 | |
| CN111454457B (zh) | 一种以树状分子为侧链的手性肽类抗菌聚合物及其制备方法 | |
| CN1869099A (zh) | 由聚肽－b－聚四氢呋喃－b－聚肽三嵌段共聚物制备纳米及微米级自组装体 | |
| CN108578707B (zh) | 一种负载吲哚美辛的超分子水凝胶及其制备方法 | |
| CN110423266A (zh) | 一种多肽、多肽纳米载药载体及两者的制备方法 | |
| CN113173882B (zh) | 一种吡啶基双亲性、双电性化合物及其应用 | |
| L Segura et al. | Synthesis and Properties of [60] Fullerene Derivatives Functionalized through Copper Catalyzed Huisgen Cycloaadition Reactions. | |
| CN110368500B (zh) | 一种两亲性共聚物药物前体、制备方法以及包载钙泊三醇的纳米颗粒 | |
| CN115212185B (zh) | pH敏感型阿霉素-脂肪酸前药的白蛋白纳米粒 | |
| Luan et al. | Injectable Chitosan Hydrogels Doped with 2D Peptide Nanosheet‐Drug Conjugates for Glutathione‐Responsive Sustained Drug Delivery | |
| CN115286687A (zh) | 一种基于生物正交反应的细胞内自组装降解剂及其制备方法和应用 | |
| CN107778476A (zh) | 一种超分子水凝胶材料的构建方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210209 |