CN112279793A - 活性氧响应的小分子凝胶化合物及其制备方法和该化合物制备的小分子凝胶及其应用 - Google Patents
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Abstract
一种活性氧响应的小分子凝胶化合物，本发明还公开了该化合物的制备方法，包括如下步骤：①往丙酮中加入催化量的酸A，活化后加入巯基烷基酸，搅拌；②将产物溶于溶剂后加缩合剂活化；将苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于溶剂，冰浴搅拌下滴加有机碱，搅拌；③产物中加入溶剂和水合肼后，氮气保护下反应，最终得到化合物。本发明还公开了利用该化合物制备的小分子凝胶及小分子凝胶在医用材料上的应用。本发明涉及的小分子水/有机凝胶具有制备简单、临界成胶浓度低、机械强度易于调控、剪切变稀行为、破坏恢复能力和生物相容性好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备医用小分子凝胶的化合物，本发明还涉及该化合物的制备方法及通过该化合物获得的小分子凝胶和应用。
背景技术
小分子凝胶(low molecular weight gels)在传感器、化妆品、油水分离、细胞培养、药物传输和组织工程等领域的应用日益受到重视。小分子凝胶因子之间以非共价键的作用力(氢键、范德华作用力、π-π堆叠作用力、疏水性作用力、静电作用力等)自组装形成小分子凝胶。基于小分子凝胶因子成胶媒介的差异，小分子凝胶分为小分子有机凝胶和小分子水凝胶。小分子凝胶因子具有结构简单、容易设计合成、方便引入各种功能单元和易降解等优点，通过合理分子结构设计可以构建多功能性的小分子凝胶。
氨基酸和多肽类小分子水凝胶具有良好的生物相容性好、低免疫原性、低毒性和生物易降解等优点，在细胞三维培养(M.Zhou,A.M.Smith,A.K.Das,et al.Biomaterials,2009,30,2523–2530；Y.Nagai,H.Yokoi,K.et al.Biomaterials,2012,33,1044–1051.)，药物控释(M.C.Branco,D.J.Pochan,N.J.Wagner,et al.Biomaterials,2010,31,9527–9534；R.Tian,J.Chen and R.Niu.Nanoscale,2014,6,3474-3482.)，诱导干细胞分化(L.Latxague,M.A.Ramin,A.Appavoo,et al.Angew.Chem.Int.Ed,2015,54,4517–4521；Y.Hu,W.Gao,F.Wu,H.Wu,et al.J.Mater.Chem.B,2016,4,3504–3508.)，修复再生医学(M.T.McClendon and S.I.Stupp.Biomaterials,2012,33,5713–5722)等领域具有重大的应用价值。
近年来发现苯丙氨酸类小分子凝胶可以通过破坏膜和氧化应激的共同作用表现出抗菌活性(L.Schnaider,S.Brahmachari,N.W.Schmidt,er al.Nat Commun,2017,8,1365.)。大量的酰肼化合物是药物活性分子，具有抗菌和抗炎活性(A.Y.Dang-i,T.Huang,N.Mehwish,er al.ACS Applied Bio Materials,2020,3,2295-2304.)。酮缩硫醇的ROS响应性已被大量的研究证实(L.Xu,M.Zhao,Y.Yang,Y.Liang,er al.Journal of MaterialsChemistry B,2017,5,9157-9164.)。构建活性氧(简称ROS)响应性的小分子凝胶用于癌症的理疗已有研究报道，但具体地ROS响应的抗菌小分子凝胶鲜有报道。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是针对上述的技术现状而提供一种活性氧响应的小分子凝胶化合物。
本发明所要解决的第二个技术问题是针对上述的技术现状而提供一种活性氧响应的小分子凝胶化合物的制备方法。
本发明所要解决的第三个技术问题是针对上述的技术现状而提供一种活性氧响应的小分子凝胶。
本发明所要解决的第四个技术问题是针对上述的技术现状而提供一种活性氧响应的小分子凝胶在生物医用材料上的应用。
本发明解决上述第一个技术问题所采用的技术方案为：一种活性氧响应的小分子凝胶化合物，其特征在于该小分子凝胶化合物的结构式(1)如下：
式子中的n为1～20的整数。
作为优选，所述结构式(1)中的n为2～12。
本发明解决上述第二个技术问题所采用的技术方案为：一种活性氧响应的小分子凝胶化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
①往丙酮中加入催化量的酸A，活化后加入式(2)所示的巯基烷基酸，搅拌，得到反应液a，反应液a处理后得到结构式为(3)的产物，所述丙酮与巯基烷基酸的物质的量之比为1:2～2.4；
②将结构式为(3)的产物溶于溶剂B后加缩合剂C活化；将结构式为(4)的苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于溶剂B，冰浴搅拌下滴加有机碱D，搅拌；在冰浴搅拌下将脱去盐酸分子的苯丙氨酸甲酯溶液滴加到活化后的结构式为(3)的产物溶液中，反应后得到反应液b，反应液b处理后得到结构式为(5)的产物，所述有机碱D与结构式为(4)的苯丙氨酸甲酯盐酸盐物质的量之比为1～1.2:1；所述结构式为(3)的产物与结构式为(4)的苯丙氨酸甲酯盐酸盐物质的量之比通常为1:2～2.4；
③往结构式为(5)的产物中加入溶剂E和水合肼后，氮气保护下反应，得到反应液c将反应液c后处理得结构式为(1)的产物，所述水合肼的用量为结构式为(5)的产物物质的量的5～20倍；
前述步骤涉及的结构式如下：
式子中的n为1～20的整数。
上述反应涉及的反应式如下：
作为优选，步骤①中所述酸A为三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸或硫酸中的至少一种。
作为优选，步骤①中所述反应液a处理方式如下：直接过滤或置于-20℃冰箱静置待固体析出后再过滤，用冰水和冰正己烷交替洗涤固体，干燥后得到结构式为(3)的产物。
作为优选，步骤②中所述溶剂B二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中的至少一种。
作为优选，步骤②中所述溶剂B的体积用量以苯丙氨酸甲酯盐酸盐的物质的量计算为1～5mL/mmol。
作为优选，步骤②中所述缩合剂C为N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种。
作为优选，步骤②中所述的有机碱D为三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
作为优选，步骤②中所述反应液b处理方式如下：浓缩有机相后加入四氢呋喃搅拌，过滤，收集滤液，浓缩滤液后用石油醚和乙酸乙酯柱层析分离得到结构式为(5)的产物，柱层析所用石油醚和乙酸乙酯体积比一般为2:1～4:1。
作为优选，步骤③中所述的溶剂E为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或三氯甲烷中的至少一种。
作为优选，步骤③中所述的溶剂E的体积用量以结构式为(5)的产物的物质的量计算为1～5mL/mmol。
作为优选，步骤③中所述反应液c处理方式如下：将反应液c过滤，依次用水和二氯甲烷洗涤数次后，收集固体，干燥后得到结构式为(1)的产物。
本发明解决上述第三个技术问题所采用的技术方案为：一种化合物制备的小分子凝胶，该小分子凝胶采用如下步骤制备：
将化合物加入到可密闭的容器中，加入溶剂，密闭后加热至化合物完全溶解，静置后，即可形成小分子凝胶。化合物采用结构式(1)所示的物质。
作为优选，所述的小分子凝胶的浓度为1～20mg/mL。
作为优选，所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、PEG200或PEG400的至少一种。
本发明解决上述第四个技术问题所采用的技术方案为：小分子凝胶在生物医用材料上的应用，该小分子凝胶采用采用结构式(1)所示的化合物。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明将苯丙氨酸甲酯共轭到含硫缩酮结构二酸分子的两端，再与亲水性的水合肼反应改性成酰肼化合物，可以有效地构建ROS响应的小分子凝胶因子。通过改变硫缩酮分子中的烷基链长度，调控二酰肼化合物结构中亲水性部分和疏水性部分之间的平衡，可以有效地构建出ROS响应的小分子水性凝胶。这类小分子水/有机凝胶具有制备简单、临界成胶浓度低、机械强度易于调控、剪切变稀行为、破坏恢复能力和生物相容性好等优点。经试验证明具有良好的生物相容性的、优秀的剪切变稀行为、破坏恢复能力和高的机械强度，是一类优秀的生物医用材料，可以用于细胞的三维培养、诱导干细胞分化、药物控释、癌症理疗以及抗菌理疗等。实验证明该类小分子凝胶可以高效地装载抗生素(盐酸左氧氟沙星)制备抗菌凝胶，在伤口愈合、医学植入物的涂层和感染治疗等方面重大潜在应用价值。
附图说明
图1为实施例2中形成的凝胶外观照片。
图2为实施例3中形成的凝胶外观照片。
图3为实施例4中形成的凝胶外观照片。
图4为实施例5获得的抗菌水凝胶外观照片。
图5为实施例6凝胶获得的1H核磁共振谱图。
图6为实施例7中干凝胶的显微照片。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1，(化合物(1)(n＝10))
(一)取100mL的圆底烧瓶加入20mL二氯甲烷、0.74mL(10mmol)丙酮和两滴三氟乙酸，室温搅拌30min，活化丙酮。往活化的丙酮中加入4.37g(20mmol)11-巯基十一烷酸，室温搅拌48h。随后置于-20℃冰箱，待固体析出后，过滤，用冰的正己烷和水交替洗涤产物，干燥后即可得产物(3)(n＝10)，白色固体，产率70.5％。
(二)①取带支口的100mL圆底烧瓶，往其中加入20mL三氯甲烷、4.7g(22mmol)苯丙氨酸甲酯盐酸盐，在冰浴条件下缓慢滴加5.9mL(44mmol)三乙胺，滴加完毕后搅拌10分钟，脱去苯丙氨酸甲酯盐酸盐的盐酸分子。②将4.8g(10mmol)二酸(式3，n＝10)溶于15mL氯仿后，加入3.6g(22mmol)羰基二咪唑，活化30分钟。③在冰浴条件下将活化的酸溶液缓慢滴加到①中，氮气保护，室温反应。用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯点板检测反应的进行。反应结束后，浓缩有机相后加入四氢呋喃搅拌，过滤，弃去固体，收集滤液，浓缩滤液后进行柱层析，柱层析所用石油醚和乙酸乙酯体积比一般为4:1～2:1，得产物式(5)(n＝10)，白色固体，产率85.1％。
(三)取100mL带支口的圆底烧瓶，往其中加入4.0g(5mmol)化合物(5)(n＝10)、30mL的甲醇、6mL的二氯甲烷、3.2mL(50mmol)80％的水合肼，抽真空充氮气后，冰浴反应24h，浓缩反应液后抽滤，滤饼依次用去离子水、二氯甲烷洗涤，干燥后得到白色固体，产率87.2％。
实施例2，小分子凝胶
将实施例1得到的化合物(1)5mg加入到4mL螺纹瓶中，再加入1mL水的，密封后，加热到90℃致其溶解后，静置冷却到室温，即成5mg/mL的小分子水凝胶，如图1所示，所得物料为几乎透明的凝胶。
实施例3，小分子凝胶
将实施例1得到的10mg化合物(1)加入到4mL螺纹瓶中，再加入1mL PEG200，密封后，加热到90℃致其溶解后，静置冷却到室温，即成10mg/mL的有机凝胶，如图2所示，所得物料为白色凝胶。
实施例4，小分子凝胶
将实施例1得到的10mg化合物(1)加入到4mL螺纹瓶中，再加入0.5mL水和0.5mLPEG200，密封后，加热到90℃致其溶解后，静置冷却到室温，即可形成混合溶剂凝胶，如图3所示，所得物料为半透明凝胶。
实施例5，小分子凝胶
将10mg化合物(1)、20mg盐酸左氧氟沙星加入到4mL螺纹瓶中，再加入1mL水，密封后，加热到90℃致其溶解后，静置冷却到室温，即成10mg/mL的盐酸左氧氟沙星载药凝胶(载药量66.7％)。如图4所示，所得物料为为黄色凝胶。
实施例6，小分子凝胶
将12mg化合物(1)(n＝2)装入到核磁管中，再加入0.5mL氘代甲醇，密封后，用电吹风加热将其溶解，用于1H核磁共振测试，如图5所示，表明成功地制备凝胶因子。
实施例7，将实施例2制备的3mg/mL的水凝胶用油泵减压抽干后，置于碳导电胶带上，用扫描电镜观察凝胶的微观形貌，如图6所示。
Claims (10)
1.一种活性氧响应的小分子凝胶化合物，其特征在于该小分子凝胶化合物的结构式(1)如下：
式子中的n为1～20的整数。
2.一种权利要求1所述的活性氧响应的小分子凝胶化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
①往丙酮中加入催化量的酸A，活化后加入式(2)所示的巯基烷基酸，搅拌，得到反应液a，反应液a处理后得到结构式为(3)的产物，所述丙酮与巯基烷基酸的物质的量之比为1:2～2.4；
②将结构式为(3)的产物溶于溶剂B后加缩合剂C活化；将结构式为(4)的苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于溶剂B，冰浴搅拌下滴加有机碱D，搅拌；在冰浴搅拌下将脱去盐酸分子的苯丙氨酸甲酯溶液滴加到活化后的结构式为(3)的产物溶液中，反应后得到反应液b，反应液b处理后得到结构式为(5)的产物，所述有机碱D与结构式为(4)的苯丙氨酸甲酯盐酸盐物质的量之比为1～1.2:1；所述结构式为(3)的产物与结构式为(4)的苯丙氨酸甲酯盐酸盐物质的量之比通常为1:2～2.4；
③往结构式为(5)的产物中加入溶剂E和水合肼后，氮气保护下反应，得到反应液c将反应液c后处理得结构式为(1)的产物，所述水合肼的用量为结构式为(5)的产物物质的量的5～20倍；
前述步骤涉及的结构式如下：
式子中的n为1～20的整数。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤①中所述酸A为三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸或硫酸中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤①中所述反应液a处理方式如下：直接过滤或置于-20℃冰箱静置待固体析出后再过滤，用冰水和冰正己烷交替洗涤固体，干燥后得到结构式为(3)的产物。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤②中所述缩合剂C为N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤②中所述反应液b处理方式如下：浓缩有机相后加入四氢呋喃搅拌，过滤，收集滤液，浓缩滤液后用石油醚和乙酸乙酯柱层析分离得到结构式为(5)的产物，柱层析所用石油醚和乙酸乙酯体积比一般为2:1～4:1。
7.一种权利要求1所述的化合物制备的小分子凝胶，该小分子凝胶采用如下步骤制备：
将化合物加入到可密闭的容器中，加入溶剂，密闭后加热至化合物完全溶解，静置后，即可形成小分子凝胶。
8.根据权利要求7所述的小分子凝胶，其特征在于所述的小分子凝胶的浓度为1～20mg/mL。
9.根据权利要求7所述的小分子凝胶，其特征在于所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、PEG200或PEG400的至少一种。
10.权利要求7或8或9所述的小分子凝胶在生物医用材料上的应用。
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