CN113683661A - 一种双重响应二肽超分子聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子化合物技术领域。本发明提供了一种双重响应二肽超分子聚合物，采用液相合成法，通过色氨酸甘氨酸二肽在N端修饰乏氧响应基元对硝基氯甲酸苄酯或2‑(2‑硝基咪唑‑1‑基)乙酸，在C端修饰温敏基元树枝状烷氧醚，在水溶液中经自组装形成双重敏感的超分子聚合物。该超分子聚合物制备简单，通过色氨酸荧光特征，在乏氧条件下荧光强度大大增强，同时该聚合物可以对药物的包覆，在乏氧条件下聚合物解组装实现药物的释放，为新型纳米药物的载体方面的研发提供了研究基础。
Description
技术领域
本发明涉及高分子化合物技术领域，尤其涉及一种双重响应二肽超分子聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
乏氧是实体肿瘤显著的特征之一，肿瘤细胞过度生长和增殖导致对氧气需求无法满足或向其他部位传输氧气的能力下降，从而引起细胞内部的乏氧环境。乏氧环境与肿瘤的生长、转移及耐药性等密切相关。并且因其对外界特殊的生理化学响应，结合多肽的生物相容性、生物可降解性以及经由外界刺激容易调控等优势，向多肽结构中引入乏氧响应基团(如硝基咪唑、偶氮苯、4-硝基苄酯)制备乏氧响应自组装多肽用于靶向肿瘤的治疗和诊断越来越引起人们的关注。但是，在进行组装时多肽链一般较长，通常采用固相合成方法，这种方法合成剂量小、分离提纯周期长、合成成本高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种双重响应二肽超分子聚合物及其制备方法和应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种双重响应二肽超分子聚合物，由双重响应二肽超分子单体在水中经过自组装得到；
所述二肽超分子聚合物的质量浓度为0.05～2mg/mL；
所述双重响应二肽超分子单体具有式1所示结构：
所述R为
所述R’为氢、甲基或异丙基；
所述X为甲基、乙基或
本发明提供了一种制备双重响应二肽超分子聚合物的单体，具有式1所示结构：
所述R为
所述R’为氢、甲基或异丙基；
所述X为甲基、乙基或
本发明还提供了所述超分子单体的制备方法，包含下列步骤：
(1)将色氨酸、1-羟基苯并三唑、甘氨酸甲酯盐酸盐、二氯甲烷、N,N-二异丙基乙胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合，进行缩合反应，得到化合物A；
(2)将化合物A、水合氢氧化锂和甲醇水溶液混合，进行取代反应，得到化合物B；
(3)将化合物B、树枝化烷氧醚、二氯甲烷、4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合，进行酯化反应，得到化合物C；
(4)将化合物C、二氯甲烷和三氟乙酸混合，进行取代反应，得到化合物D；
(5)在碱性条件下，将化合物D、单体和反应物混合，进行酰胺化反应，即得所述双重响应二肽超分子单体。
作为优选，所述步骤(1)中色氨酸为Boc-L-色氨酸；
所述色氨酸、1-羟基苯并三唑、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.8～1.2：1～1.4：0.9～1.3；
所述色氨酸和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：2～2.4；
所述色氨酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：1.2～1.4；
所述色氨酸和二氯甲烷的用量比为1mmol：3～10mL；
所述步骤(1)中缩合反应的温度为20～30℃，所述缩合反应的时间为10～12h。
作为优选，所述步骤(2)中甲醇水溶液中甲醇的体积分数为30～40％；
所述化合物A和水合氢氧化锂的摩尔比为1：2～2.2；
所述化合物A和甲醇水溶液的用量比为1mmol：5～10g；
所述步骤(2)中取代反应的温度为20～30℃，所述取代反应的时间为2～3h。
作为优选，所述步骤(3)中树枝化烷氧醚和化合物B的摩尔比为1：1.3～1.5；
所述化合物B和二氯甲烷的用量比为1mmol：10～20mL；
所述化合物B和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.3～0.5；
所述化合物B和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：1.2～1.4；
所述步骤(3)中酯化反应的温度为20～30℃，所述酯化反应的时间为12～14h。
作为优选，所述步骤(4)中化合物C和二氯甲烷的用量比为1mmol：7～13mL；
所述化合物C和三氟乙酸的摩尔比为1：20～22；
所述步骤(4)中取代反应的温度为20～30℃，所述取代反应的时间为2.5～3.5h。
作为优选，所述步骤(5)中碱性条件的pH值为9～10；
所述单体为对硝基氯甲酸苄酯或2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸；
所述步骤(5)中酰胺化反应的温度为20～30℃，所述酰胺化反应的时间为10～14h。
作为优选，当单体为对硝基氯甲酸苄酯时，所述反应物包含二氯甲烷，所述化合物D和二氯甲烷的用量比为1mmol：35～45mL；
所述化合物D和对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比为1：1.1～1.2；
当单体为2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸时，所述反应物包含二氯甲烷、1-羟基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
所述化合物D和2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸的摩尔比为1：1～1.1；
所述化合物D和1-羟基苯并三唑的摩尔比为1：1.2～1.3；
所述化合物D和二氯甲烷的用量比为1mmol：45～55mL；
所述化合物D和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：1.4～1.6。
本发明还提供了所述超分子聚合物在荧光探针和药物控释中的应用。
本发明提供了一种双重响应二肽超分子聚合物，采用液相合成法，通过色氨酸甘氨酸二肽在N端修饰乏氧响应基元对硝基氯甲酸苄酯或2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸，在C端修饰温敏基元树枝状烷氧醚，在水溶液中经自组装形成双重敏感的超分子聚合物。该超分子聚合物制备简单，通过色氨酸荧光特征，在乏氧条件下荧光强度大大增强，同时该聚合物可以对药物的包覆，在乏氧条件下聚合物解组装实现药物的释放，为新型纳米药物的载体方面的研发提供了研究基础。
附图说明
图1为实施例1中BocWG-OMe的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1中BocWG-OH的核磁共振氢谱图；
图3为实施例1中BocWG-G1的核磁共振氢谱图；
图4为实施例1制备的双重响应二肽超分子单体NA-WG-G1的核磁共振氢谱图；
图5为实施例1制备的双重响应二肽超分子单体NA-WG-G1的高分辨质谱图；
图6为实施例1制备的双重响应二肽超分子聚合物的临界组装浓度图：
图7为实施例1中双重响应二肽超分子聚合物的温敏可逆图；
图8为实施例1中双重响应二肽超分子聚合物的温敏曲线图；
图9为实施例1中双重响应二肽超分子聚合物还原后荧光强度随时间变化图；
图10为实施例1中双重响应二肽超分子聚合物荧光强度峰值与时间关系变化图；
图11为实施例1中双重响应二肽超分子聚合物在缺氧条件下对萘普生的包覆影响图；
图12为实施例2制备的双重响应二肽超分子单体NI-WG-G1的核磁共振氢谱图；
图13为实施例2中双重响应二肽超分子聚合物的温敏曲线图；
图14为实施例2中双重响应二肽超分子聚合物还原后荧光强度随时间变化图；
图15为实施例2中双重响应二肽超分子聚合物荧光强度峰值与时间关系变化图；
图16为实施例2中双重响应二肽超分子聚合物在缺氧条件下对萘普生的包覆影响图。
具体实施方式
本发明提供了一种双重响应二肽超分子聚合物，由双重响应二肽超分子单体在水中经过自组装得到；
所述二肽超分子聚合物的质量浓度为0.05～2mg/mL；
所述双重响应二肽超分子单体具有式1所示结构：
所述R为
所述R’为氢、甲基或异丙基；
所述X为甲基、乙基或
在本发明中，将双重响应二肽超分子单体配制成水溶液后静置，在水的作用下通过自组装的作用得到双重响应二肽超分子聚合物；所述二肽超分子聚合物的质量浓度为0.05～2mg/mL，优选为0.1～1mg/mL，更优选为0.4～0.6mg/mL；所述静置的时间优选为8～24h，进一步优选为12～20h，更优选为14～18h。
本发明提供了一种制备双重响应二肽超分子聚合物的单体，具有式1所示结构：
所述R为
所述R’为氢、甲基或异丙基；
所述X为甲基、乙基或
本发明还提供了所述超分子单体的制备方法，包含下列步骤：
(1)将色氨酸、1-羟基苯并三唑、甘氨酸甲酯盐酸盐、二氯甲烷、N,N-二异丙基乙胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合，进行缩合反应，得到化合物A；
(2)将化合物A、水合氢氧化锂和甲醇水溶液混合，进行取代反应，得到化合物B；
(3)将化合物B、树枝化烷氧醚、二氯甲烷、4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合，进行酯化反应，得到化合物C；
(4)将化合物C、二氯甲烷和三氟乙酸混合，进行取代反应，得到化合物D；
(5)在碱性条件下，将化合物D、单体和反应物混合，进行酰胺化反应，即得所述双重响应二肽超分子单体。
在本发明中，所述步骤(1)中色氨酸优选为Boc-L-色氨酸。
在本发明中，所述色氨酸、1-羟基苯并三唑、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比优选为0.8～1.2：1～1.4：0.9～1.3，进一步优选为0.9～1.1：1.1～1.3：1.0～1.2，更优选为0.95～1.05：1.15～1.25：1.05～1.15。
在本发明中，所述色氨酸和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比优选为1：2～2.4，进一步优选为1：2.1～2.3，更优选为1：2.15～2.25。
在本发明中，所述色氨酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比优选为1：1.2～1.4，进一步优选为1：1.24～1.36，更优选为1：1.28～1.32。
在本发明中，所述色氨酸和二氯甲烷的用量比优选为1mmol：3～10mL，进一步优选为1mmol：4～9mL，更优选为1mmol：5～8mL。
在本发明中，在惰性气氛中，将色氨酸、1-羟基苯并三唑、甘氨酸甲酯盐酸盐和二氯甲烷混合，然后加入N,N-二异丙基乙胺进行初步反应，获得反应体系。所述初步反应的温度优选为-3～3℃，进一步优选为-2～2℃，更优选为-1～1℃；所述初步反应的时间优选为15～25min，进一步优选为16～24min，更优选为18～22min；所述初步反应在搅拌条件下进行，所述搅拌的转速优选为300～400rpm，进一步优选为320～380rpm，更优选为340～360rpm。
在本发明中，所述初步反应结束后，在惰性气氛中将反应体系和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合，进行二次反应，得到混合体系。所述二次反应的温度优选为-3～3℃，进一步优选为-2～2℃，更优选为-1～1℃；所述二次反应的时间优选为15～25min，进一步优选为16～24min，更优选为18～22min，所述二次反应在搅拌条件下进行，所述搅拌的转速优选为300～400rpm，进一步优选为320～380rpm，更优选为340～360rpm。二次反应结束后进行下一步的缩合反应。
在本发明中，所述步骤(1)中缩合反应的温度优选为20～30℃，进一步优选为22～28℃，更优选为24～26℃；所述缩合反应的时间优选为10～12h，进一步优选为10.5～11.5h，更优选为10.8～11.2h。
在本发明中，所述步骤(1)中缩合反应结束后得到反应溶液进行TLC检测；所述TLC检测的流动相优选包含石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1.5～2.5：2.5～3.5，进一步优选为1.6～2.4：2.6～3.4，更优选为1.8～2.2：2.8～3.2；检测反应完全后进行萃取，所述萃取为顺次进行的硫酸氢钾萃取和二氯甲烷萃取，所述硫酸氢钾萃取中硫酸氢钾溶液的质量浓度优选为8～12％，进一步优选为9～11％，更优选为9.5～10.5％；所述反应溶液和硫酸氢钾溶液的体积比优选为1：1.2～1.5，进一步优选为1：1.3～1.4，更优选为1：1.34～1.36；所述二氯甲烷萃取的次数优选为2～3次，所述反应溶液和二氯甲烷的体积比优选为1：1.2～1.5，进一步优选为1：1.3～1.4，更优选为1：1.34～1.36。将两种方式萃取得到的有机相合并，采用无水硫酸钠干燥，所述有机相和无水硫酸钠的用量比优选为10～15mL：1g，进一步优选为11～14mL：1g，更优选为12～13mL：1g；所述干燥的时间优选为30～40min，进一步优选为32～38min，更优选为34～36min。
在本发明中，所述干燥结束后，进行柱色谱提纯。所述柱色谱提纯的流动相优选包含石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1.5～2.5：2.5～3.5，进一步优选为1.6～2.4：2.6～3.4，更优选为1.8～2.2：2.8～3.2。柱色谱提纯后获得白色固体，即为化合物A。
在本发明中，所述步骤(1)的反应如下所示：
在本发明中，所述步骤(2)中甲醇水溶液中甲醇的体积分数优选为30～40％，进一步优选为32～38％，更优选为34～36％。
在本发明中，所述化合物A和水合氢氧化锂的摩尔比优选为1：2～2.2，进一步优选为1：2.05～2.15，更优选为1：2.08～2.12。
在本发明中，所述化合物A和甲醇水溶液的用量比优选为1mmol：5～10g，进一步优选为1mmol：6～9g，更优选为1mmol：7～8g。
在本发明中，所述步骤(2)中取代反应的温度优选为20～30℃，进一步优选为22～28℃，更优选为24～26℃；所述取代反应的时间优选为2～3h，进一步优选为2.2～2.8h，更优选为2.4～2.6h。
在本发明中，所述步骤(2)中取代反应结束后获得混合体系，对混合体系进行TLC检测；所述TLC检测的流动相优选包含二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为25～35：1，进一步优选为26～34：1，更优选为28～32：1。TLC检测是为了确保取代反应完全进行。
在本发明中，所述TLC检测结束后优选进行干燥，所述干燥的温度优选为80～140℃，进一步优选为90～130℃，更优选为100～120℃，所述干燥是为了去除体系中的甲醇，干燥至恒重后，调节酸碱度。所述酸碱度的pH值优选为2～4，更优选为3；所述调节酸碱度的试剂优选为硫酸氢钾溶液，所述硫酸氢钾溶液的质量分数优选为8～12％，进一步优选为9～11％，更优选为9.5～10.5％。
在本发明中，调节pH值后，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取的方式为本领域常用的萃取方法。萃取显示为水相在GF254薄层板上无紫外吸收，并且无茚三酮显色反应后停止萃取。收集萃取的有机相采用无水硫酸钠进行干燥，所述有机相和无水硫酸钠的用量比优选为5～10mL：1g，进一步优选为6～9mL：1g，更优选为7～8mL：1g，干燥至恒重。干燥结束顺次进行过滤和二次干燥，所述二次干燥的温度优选为80～140℃，进一步优选为90～130℃，更优选为100～120℃。二次干燥至恒重后得到白色固体，即为化合物B。
在本发明中，所述步骤(2)的反应如下所示：
在本发明中，所述步骤(3)中树枝化烷氧醚和化合物B的摩尔比优选为1：1.3～1.5，进一步优选为1：1.35～1.45，更优选为1：1.38～1.42。
在本发明中，所述化合物B和二氯甲烷的用量比优选为1mmol：10～20mL，进一步优选为1mmol：12～18mL，更优选为1mmol：14～16mL。
在本发明中，所述化合物B和4-二甲氨基吡啶的摩尔比优选为1：0.3～0.5，进一步优选为1：0.35～0.45，更优选为1：0.38～0.42。
在本发明中，所述化合物B和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比优选为1：1.2～1.4，进一步优选为1：1.25～1.35，更优选为1：1.28～1.32。
在本发明中，在惰性气氛下，将化合物B、树枝化烷氧醚、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷混合，进行初步反应。所述初步反应的温度优选为-3～3℃，进一步优选为-2～2℃，更优选为-1～1℃；所述初步反应的时间优选为15～25min，进一步优选为16～24min，更优选为18～22min。初步反应结束后获得反应体系。
在本发明中，在惰性气氛下，将反应体系和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合，进行二次反应。所述二次反应的温度优选为-3～3℃，进一步优选为-2～2℃，更优选为-1～1℃；所述二次反应的时间优选为15～25min，进一步优选为16～24min，更优选为18～22min。二次反应结束后进行下一步的酯化反应。
在本发明中，所述步骤(3)中酯化反应的温度优选为20～30℃，进一步优选为22～28℃，更优选为24～26℃；所述酯化反应的时间优选为12～14h，进一步优选为12.5～13.5h，更优选为12.8～13.2h。
在本发明中，所述步骤(3)中酯化反应结束后获得混合体系，对混合体系进行TLC检测；所述TLC检测的流动相优选包含二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为15～25：1，进一步优选为16～24：1，更优选为18～32：1。TLC检测是为了确保酯化反应完全进行。
在本发明中，TLC检测结束后，将混合体系进行萃取，所述萃取的试剂优选为饱和氯化钠水溶液。所述饱和氯化钠水溶液和混合体系的体积比优选为1：1.2～1.5，进一步优选为1：1.3～1.4，更优选为1：1.34～1.36。所述萃取的次数优选为2～3次。收集萃取的有机相采用无水硫酸钠进行干燥，所述有机相和无水硫酸钠的用量比优选为5～10mL：1g，进一步优选为6～9mL：1g，更优选为7～8mL：1g，干燥至恒重。干燥结束顺次进行过滤和柱色谱提纯。
在本发明中，过滤后进行柱色谱提纯。所述柱色谱提纯的流动相优选包含二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为15～25：1，进一步优选为16～24：1，更优选为18～22：1。柱色谱提纯后进行干燥，所述干燥的温度优选为70～80℃，进一步优选为72～78℃，更优选为74～76℃。干燥至溶剂完全挥发，得到淡黄色油状液体，即为化合物C。
在本发明中，所述步骤(3)的反应如下所示：
在本发明中，所述步骤(4)中化合物C和二氯甲烷的用量比优选为1mmol：7～13mL，进一步优选为1mmol：8～12mL，更优选为1mmol：9～11mL。
在本发明中，所述化合物C和三氟乙酸的摩尔比优选为1：20～22，进一步优选为1：20.5～21.5，更优选为1：20.8～21.2。
在本发明中，将化合物C和二氯甲烷混合后，三氟乙酸滴加进反应体系进行初步反应。所述滴加的速率优选为0.5～1滴/秒。所述初步反应的温度优选为-3～3℃，进一步优选为-2～2℃，更优选为-1～1℃；所述初步反应的时间优选为10～20min，进一步优选为12～18min，更优选为14～16min。初步反应结束后进行下一步的取代反应。
在本发明中，所述步骤(4)中取代反应的温度优选为20～30℃，进一步优选为22～28℃，更优选为24～26℃；所述取代反应的时间优选为2.5～3.5h，进一步优选为2.6～3.4h，更优选为2.8～3.2h。
在本发明中，所述步骤(4)中取代反应结束后进行进行TLC检测；所述TLC检测的流动相优选包含二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为15～25：1，进一步优选为16～24：1，更优选为18～32：1。TLC检测是为了确保取代反应完全进行。
在本发明中，TLC检测结束后，向反应体系中加入甲醇进行淬灭，所述甲醇的体积优选为20～30mL，进一步优选为22～28mL，更优选为24～26mL。加入甲醇后进行搅拌，所述搅拌的转速优选为300～400rpm，进一步优选为320～380rpm，更优选为340～360rpm，所述搅拌的时间优选为20～40min，进一步优选为24～36min，更优选为28～32min。搅拌结束后采用本领域常用的方法蒸干甲醇。
在本发明中，蒸干甲醇后进行下一步的后处理，所述后处理为顺次进行的加入二氯甲烷和蒸干；所述二氯甲烷的体积优选为10～15mL，进一步优选为11～14mL，更优选为12～13mL；加入二氯甲烷后采用本领域常用的方法蒸干二氯甲烷。所述后处理的次数优选为3～4次，即得化合物D。
在本发明中，所述步骤(4)的反应如下：
在本发明中，所述步骤(5)中碱性条件的pH值优选为9～10，进一步优选为9.2～9.8，更优选为9.4～9.6。
在本发明中，所述调剂pH值的试剂优选为N,N-二异丙基乙胺。
在本发明中，所述单体优选为对硝基氯甲酸苄酯或2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸。
在本发明中，所述步骤(5)中酰胺化反应的温度优选为20～30℃，进一步优选为22～28℃，更优选为24～26℃；所述酰胺化反应的时间优选为10～14h，进一步优选为11～13h，更优选为11.5～12.5h。
在本发明中，当单体为对硝基氯甲酸苄酯时，所述反应物包含二氯甲烷，所述化合物D和二氯甲烷的用量比优选为1mmol：35～45mL，进一步优选为1mmol：36～44mL，更优选为1mmol：38～42mL。
在本发明中，将化合物D和二氯甲烷混合后，使用N,N-二异丙基乙胺调节体系pH至碱性，然后将对硝基氯甲酸苄酯溶于二氯甲烷后，滴加至体系中，所述对硝基氯甲酸苄酯和二氯甲烷的用量比优选为1mmol：9～10mL，进一步优选为1g：9.2～9.8mL，更优选为1g：9.4～9.6mL；所述滴加的速率优选为0.5～1滴/秒。滴加完毕后进行下一步的酰胺化反应。
在本发明中，所述化合物D和对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比优选为1：1.1～1.2，进一步优选为1：1.12～1.18，更优选为1：1.14～1.16。
在本发明中，酰胺化反应结束后进行进行TLC检测；所述TLC检测的流动相优选包含二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为15～25：1，进一步优选为16～24：1，更优选为18～32：1。TLC检测是为了确保取代反应完全进行。
在本发明中，TLC检测结束后，将反应液进行洗涤，所述洗涤为顺次进行的硫酸氢钾洗涤和氯化钠洗涤；所述硫酸氢钾洗涤中硫酸氢钾溶液的质量分数优选为8～12％，进一步优选为9～11％，更优选为9.5～10.5％；所述氯化钠洗涤中氯化钠溶液为饱和氯化钠溶液。所述洗涤采用本领域常用的方法进行。洗涤结束后将反应液采用无水硫酸钠进行干燥，所述反应液和无水硫酸钠的用量比优选为10～15mL：1g，进一步优选为11～14mL：1g，更优选为12～13mL：1g；干燥至恒重。干燥结束顺次进行过滤和柱色谱提纯。
在本发明中，过滤后进行柱色谱提纯。所述柱色谱提纯的流动相优选包含二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为25～35：1，进一步优选为26～34：1，更优选为28～32：1。柱色谱提纯后进行干燥，干燥的目的为蒸干溶剂，采用本领域常用的方法蒸干；蒸干后得到淡黄色油状液体，即为终产品双重响应二肽超分子单体。
在本发明中，当单体为对硝基氯甲酸苄酯时，所述步骤(5)的反应如下：
在本发明中，当单体为2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸时，所述反应物优选包含二氯甲烷、1-羟基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
在本发明中，所述化合物D和2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸的摩尔比优选为1：1～1.1，进一步优选为1：1.02～1.08，更优选为1：1.04～1.06。
在本发明中，所述化合物D和1-羟基苯并三唑的摩尔比优选为1：1.2～1.3，进一步优选为1：1.22～1.28，更优选为1：1.24～1.26。
在本发明中，所述化合物D和二氯甲烷的用量比优选为1mmol：45～55mL，进一步优选为1mmol：46～54mL，更优选为1mmol：48～52mL。
在本发明中，所述化合物D和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比优选为1：1.4～1.6，进一步优选为1：1.44～1.56，更优选为1：1.48～1.52。
在本发明中，将化合物D、2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸、1-羟基苯并三唑和二氯甲烷混合，使用N,N-二异丙基乙胺调节体系pH至碱性；在惰性气氛中进行初步反应，获得反应体系。所述初步反应的温度优选为-3～3℃，进一步优选为-2～2℃，更优选为-1～1℃；所述初步反应的时间优选为25～35min，进一步优选为26～34min，更优选为28～32min；所述初步反应在搅拌条件下进行，所述搅拌的转速优选为300～400rpm，进一步优选为320～380rpm，更优选为340～360rpm。
在本发明中，所述初步反应结束后，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，在惰性气氛下进行二次反应。所述二次反应的温度优选为-3～3℃，进一步优选为-2～2℃，更优选为-1～1℃；所述二次反应的时间优选为25～35min，进一步优选为26～34min，更优选为28～32min；所述二次反应在搅拌条件下进行，所述搅拌的转速优选为300～400rpm，进一步优选为320～380rpm，更优选为340～360rpm。
在本发明中，所述二次反应结束后进行酰胺化反应，酰胺化反应结束后，得到初产物，对初产物顺次进行洗涤、萃取、干燥、提纯和减压蒸馏。所述洗涤的试剂优选为硫酸氢钾溶液，所述硫酸氢钾溶液的质量分数优选为8～12％，进一步优选为9～11％，更优选为9.5～10.5％。所述硫酸氢钾溶液和初产物的体积比优选为1：1～1.5，进一步优选为1：1.1～1.4，更优选为1：1.2～1.3。所述萃取的试剂优选为二氯甲烷，所述二氯甲烷和初产物的体积比优选为1：1～1.5，进一步优选为1：1.1～1.4，更优选为1：1.2～1.3；所述干燥的试剂优选为无水硫酸钠，所述初产物和无水硫酸钠的用量比优选为10～15mL：1g，进一步优选为11～14mL：1g，更优选为12～13mL：1g。所述提纯优选为柱色谱提纯。所述柱色谱提纯的流动相优选包含二氯甲烷和甲醇，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为15～25：1，进一步优选为16～24：1，更优选为18～22：1。柱色谱提纯后进行减压蒸馏，采用本领域常用的方法进行减压蒸馏，得到淡黄色油状液体，即为双重响应二肽超分子单体。
在本发明中，当单体为2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸时，所述步骤(5)的反应如下：
本发明还提供了所述超分子聚合物在荧光探针和药物控释中的应用。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在氮气氛围中，将1mmol的Boc-L-色氨酸，1.2mmol的1-羟基苯并三唑、1.1mmol的甘氨酸甲酯盐酸盐和10mL的二氯甲烷混合，然后加入2mmol的N,N-二异丙基乙胺在0℃、350rpm条件下初步反应20min获得反应体系，将反应体系和1.2mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合，置换氮气，在0℃、350rpm条件下二次反应20min；二次反应结束后在25℃下缩合反应11h；反应结束后进行TLC检测，石油醚和乙酸乙酯的体积比为2：3，然后采用10％的硫酸氢钾溶液进行萃取，反应溶液和硫酸氢钾溶液的体积比为1：1.5；然后使用二氯甲烷萃取3次，反应溶液和二氯甲烷的体积比为1：1.3；将萃取得到的有机相合并总体积为13mL，使用1g的无水硫酸钠干燥30min；干燥结束后，过滤，使用硅胶载样，进行柱色谱提纯，柱色谱中石油醚和乙酸乙酯的体积比为2：3，获得白色固体化合物A，记为BocWG-OMe，产率为94.8％。将BocWG-OMe溶于d6-DMSO中，进行核磁共振检测，如图1所示。
取1mmol制备得到的BocWG-OMe溶于9g甲醇水溶液中，甲醇水溶液中甲醇的体积分数为35％，溶解后加入2mmol的水合氢氧化锂，在25℃下反应2h；完成取代反应得到混合体系，进行TLC检测，二氯甲烷和甲醇的体积比为30：1；在110℃下干燥除去体系中的甲醇，然后将干燥后的混合体系使用10％的硫酸氢钾溶液调节pH值为3，使用乙酸乙酯萃取5次至水相在GF254薄层板上无紫外吸收，并且无茚三酮显色反应，停止萃取。收集萃取得到的有机相，使用无水硫酸钠进行干燥，有机相和无水硫酸钠的比例为10mL：1g，干燥至恒重；干燥结束后过滤并进行二次干燥，在110℃的温度下蒸干溶剂，得到白色固体化合物B，记为BocWG-OH，产率为98.0％。将BocWG-OH溶于d6-DMSO中，进行核磁共振检测，如图2所示。
取1.3mmol制备得到的BocWG-OH、1mmol树枝状烷氧醚G1-OH溶于25mL的二氯甲烷中，完全溶解后，加入0.52mmol的4-二甲氨基吡啶，在氮气、0℃条件下反应20min完成初步反应；然后加入1.82mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，置换氮气，在0℃下反应20min，完成二次反应；然后在25℃条件下酯化反应12h，完成酯化反应。反应结束后进行TLC检测，二氯甲烷和甲醇的体积比为20：1，按照饱和氯化钠水溶液和混合体系的体积比为1：1.3进行萃取，萃取3次后，收集有机相；有机相和无水硫酸钠的用量比为10mL：1g，干燥至恒重；干燥结束后过滤；使用硅胶载样，进行柱色谱提纯，柱色谱中二氯甲烷和甲醇的体积比为20：1，在75℃下蒸干溶剂，得到淡黄色油状液体化合物C，记为BocWG-G1，产率为65.59％。将BocWG-G1溶于d6-DMSO中，进行核磁共振检测，如图3所示。
取1mmol制备得到的BocWG-G1溶于10mL的二氯甲烷中，在0℃下将20mol的三氟乙酸以1滴/秒的速率滴加进反应体系中，全部滴加完毕后，反应15min完成初步反应；然后在25℃下反应2.5h完成取代反应；反应结束后进行TLC检测，二氯甲烷和甲醇的体积比为20：1；然后向体系中加入25mL的甲醇淬灭反应，在350rpm转速下搅拌30min；蒸干甲醇后进行后处理；向体系中加入10mL二氯甲烷后蒸干二氯甲烷完成一次后处理；3次后处理后即得化合物D，记为TFA-WG-G1。
取1mmol制备得到的TFA-WG-G1溶于40mL的二氯甲烷中，使用N,N-二异丙基乙胺调节pH值为9，然后取1.1mmol的对硝基氯甲酸苄酯溶于10mL的二氯甲烷中，然后以1滴/秒的速率滴加到体系中，在25℃下反应12h完成酰胺化反应得到20mL的反应液；反应结束后进行TLC检测，二氯甲烷和甲醇的体积比为20：1；采用10％的硫酸氢钾和饱和氯化钠溶液顺次洗涤；洗涤结束后使用2g的无水硫酸钠干燥至恒重；干燥结束后过滤；使用硅胶载样，进行柱色谱提纯，柱色谱中二氯甲烷和甲醇的体积比为30：1，蒸干溶剂，得到淡黄色油状液体双重响应二肽超分子单体，记为NA-WG-G1，产率为41.78％，将NA-WG-G1溶于d6-DMSO中，进行核磁共振检测，如图4所示。进一步通过高分辨质谱对分子进行了确认，如图5所示。
取2mg本实施例制备得到的二肽超分子单体NA-WG-G1，溶于4mL去离子水中，使用涡旋仪溶解，静置12h，制备成双重响应二肽超分子聚合物。
采用荧光采用荧光光谱来测定二肽超分子单体的临界胶束浓度(CAC)，配置0.5mg·mL-1的NA-WG-G1溶液，以每次20μL为梯度，将其加入到1300μL的水中。选用284nm为激发波长，每次加完并混合均匀后，通过监测290-500nm的荧光强度获得相应地荧光光谱，发射波长350nm处的荧光强度和二肽溶液的浓度呈良好的函数关系。CAC可以通过在浓度和荧光强度线性关系发生变化处确定，两条拟合的直线在浓度为45μM处斜率发生变化，因此推测化合物NA-WG-G1的CAC约为45μM，如图6所示。
该超分子单体的一端为树枝状烷氧醚结构，在非共价力的作用下进行的组装形成超分子聚合物。当温度升高时，超过其最低临界相变温度(LCST)时，烷氧醚链会聚集塌陷，形成一个疏水的微环境，组装形成大的组装体，致使溶液发生浑浊，当温度恢复到室温时，浑浊的溶液又再次变得澄清，证明了升温相变过程的可逆性，如图7所示。采用变温紫外可见光谱对NA-WG-G1超分子聚合物进行研究，结果如图8所示。在20℃～55℃的温度区间内，0.5mg·mL-1的NA-WG-G1溶液会随着温度的升高透光率呈现下降趋势，当温度降低时，透光率又会恢复。
将NA-WG-G1溶液加入还原剂后，观测其在2.5h内的荧光变化，如图9所示，在刚加入还原剂后，荧光发生淬灭，并且波长发生红移，该现象产生的原因可能是由于还原剂的加入导致超分子组装体解组装，分子呈分散状游离在溶液中，又因为分子中硝基强烈的吸电子作用会淬灭色氨酸的荧光，因此荧光强度下降；随时间的延长，荧光强度逐渐增大，波长发生红移，直至2.5h后稳定下来，原因是体系中NA-WG-G1被还原的占比逐渐升高，淬灭荧光的硝基被还原，并发生消除反应，恢复荧光。选取每个时间节点的峰值与时间作图得到图10，从图中可以看到光强度随时间的变化趋势，稳定后荧光强度是未还原时10倍，荧光变化十分明显，故其具有作为乏氧荧光探针的潜力。
采用荧光光谱来考察NA-WG-G1对药物萘普生(Nap)的包覆性情况。Nap分子的一端为羧基，故将其用碱性的水溶液溶解；药物分子本身有共轭结构，能够发射荧光，因此可以采用荧光分光光度计来观测萘普生的包覆性情况。如图11所示，单纯的萘普生溶液的荧光强度要强于Nap萘普生与NA-WG-G1的混合溶液，这说明部分的Nap被NA-WG-G1所包覆，荧光发生淬灭；当NA-WG-G1被还原之后，分子的疏水基团脱落，超分子组装体发生解组装，荧光强度大大增加，被包覆的药物分子已被释放。
实施例2
在氮气氛围中，将1.2mmol的Boc-L-色氨酸，1mmol的1-羟基苯并三唑、1.3mmol的甘氨酸甲酯盐酸盐和4mL的二氯甲烷混合，然后加入2.6mmol的N,N-二异丙基乙胺在0℃、400rpm条件下初步反应25min获得反应体系，将反应体系和1.44mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合，置换氮气，在0℃、400rpm条件下二次反应25min；二次反应结束后在30℃下缩合反应12h；反应结束后进行TLC检测，石油醚和乙酸乙酯的体积比为2.5：3.5，然后采用10％的硫酸氢钾溶液进行萃取，反应溶液和硫酸氢钾溶液的体积比为1:1.3；然后使用二氯甲烷萃取3次，反应溶液和二氯甲烷的体积比为1：1.4；将萃取得到的有机相合并，使用2g的无水硫酸钠干燥30min；干燥结束后，过滤，使用硅胶载样，进行柱色谱提纯，柱色谱中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1.5：2.5，获得白色固体化合物A，记为BocWG-OMe，产率为94.3％。
取1.5mmol制备得到的BocWG-OMe溶于9g甲醇水溶液中，甲醇水溶液中甲醇的体积分数为30％，溶解后加入3mmol的水合氢氧化锂，在20℃下反应3h；完成取代反应得到混合体系，进行TLC检测，二氯甲烷和甲醇的体积比为35：1；在110℃下干燥除去体系中的甲醇，然后将干燥后的混合体系使用10％的硫酸氢钾溶液调节pH值为4，使用乙酸乙酯萃取4次至水相在GF254薄层板上无紫外吸收，并且无茚三酮显色反应，停止萃取。收集萃取得到的有机相，使用无水硫酸钠进行干燥，有机相和无水硫酸钠的比例为5mL：2g，干燥至恒重；干燥结束后过滤并进行二次干燥，在120℃的温度下蒸干溶剂，得到白色固体化合物B，记为BocWG-OH，产率为97.6％。
取1.5mmol制备得到的BocWG-OH、1mmol树枝状烷氧醚G1-OH溶于18mL的二氯甲烷中，完全溶解后，加入0.675mmol的4-二甲氨基吡啶，在氮气、0℃条件下反应25min完成初步反应；然后加入2.1mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，置换氮气，在0℃下反应25min，完成二次反应；然后在30℃条件下酯化反应14h，完成酯化反应。反应结束后进行TLC检测，二氯甲烷和甲醇的体积比为20：1，使用10mL饱和氯化钠水溶液进行萃取，萃取3次后，收集有机相；有机相和无水硫酸钠的用量比为10mL：1g，干燥至恒重；干燥结束后过滤；使用硅胶载样，进行柱色谱提纯，柱色谱中二氯甲烷和甲醇的体积比为20：1，在80℃下蒸干溶剂，得到淡黄色油状液体化合物C，记为BocWG-G1，产率为64.13％。
取1mmol制备得到的BocWG-G1溶于10mL的二氯甲烷中，在0℃下将22mmol的三氟乙酸以1滴/秒的速率滴加进反应体系中，全部滴加完毕后，反应20min完成初步反应；然后在20℃下反应3h完成取代反应；反应结束后进行TLC检测，二氯甲烷和甲醇的体积比为20：1；然后向体系中加入30mL的甲醇淬灭反应，在400rpm转速下搅拌40min；蒸干甲醇后进行后处理；向体系中加入15mL二氯甲烷后蒸干二氯甲烷完成一次后处理；4次后处理后即得化合物D，记为TFA-WG-G1。
取1mmol制备得到的TFA-WG-G1、1mmol的2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸和1.2mmol的1-羟基苯并三唑溶于50mL的二氯甲烷中，使用N,N-二异丙基乙胺调节pH值为10，置换氮气、在0℃、400rpm转速下反应30min完成初步反应；然后加入1.5mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，在0℃、400rpm转速下反应30min完成二次反应；二次反应结束后在25℃下反应13h进行酰胺化反应得到初产物30mL；对初产物用30mL的10％硫酸氢钾溶液洗涤，然后使用30mL的二氯甲烷萃取；萃取得到的有机相用2g无水硫酸钠进行干燥；然后使用柱色谱进行提纯，二氯甲烷和甲醇的体积比为20：1，提纯后减压蒸馏得到橙黄色油状物即为双重响应二肽超分子单体，记为NI-WG-G1，产率为21.6％，将NI-WG-G1溶于d6-DMSO中，进行核磁共振检测，如图12所示。
取NI-WG-G12 mg，溶于4mL去离子水中，使用涡旋仪使其溶解，静置12小时，自组装得到双重响应二肽超分子聚合物，待用。
配制2mg/mL的NI-WG-G1溶液，采用变温紫外可见光谱对NI-WG-G1溶液测试了其温敏行为，其最低临界相转变温度(LCST)为41℃，结果如图13所示。
向3mLNI-WG-G1溶液中加入100uL还原剂，加入还原剂之前测量一次荧光强度，随后每隔10min测量一次荧光强度，发现还原过程中，荧光强度随着还原时间的增加而增加，证明产物逐步被还原。在359.2nm附近，荧光强度变化明显，如图14所示；根据时间与荧光变化趋势图，发现还原时间在180min处荧光强度变化幅度明显降低，如图15所示，所以在180min左右，还原彻底完成。
配制不同浓度的NI-WG-G1溶液，加入萘普生之后，再加入不同浓度的还原剂，观察其荧光强度的变化。如图16所示，不同浓度的萘普生都显示出较强的荧光强度，不同浓度的NI-WG-G1均存在荧光淬灭的情况，荧光强度较低，在加入药物萘普生之后，荧光强度会在萘普生的荧光强度与NI-WG-G1之间，可证明部分萘普生被包覆，而加入还原剂之后，荧光强度上升，可证明组装体部分解组装，将部分萘普生释放出来。
由以上实施例可知，本发明提供了一种双重响应二肽超分子单体，以色氨酸甘氨酸二肽为自组装基元，引入亲水的树枝状的烷氧醚链和疏水结构，成功制备出兼具温度和乏氧环境双重响应的二肽分子单体NA-WG-G1、NI-WG-G1，单体分子经在水溶液中自组装形成温度和乏氧环境双重响应的二肽超分子聚合物。本发明通过荧光光谱考察了超分子聚合物在乏氧条件下荧光强度的时间依赖性，还原前后十倍之多荧光强度的变化，有望作为荧光探针应用于医学影像检测；同时研究了包覆萘普生的行为，并证明了乏氧条件下聚合物解组装可导致药物的释放，为新型纳米药物的载体方面的研发提供了研究基础。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种双重响应二肽超分子聚合物，其特征在于，由双重响应二肽超分子单体在水中经过自组装得到；
所述二肽超分子聚合物的质量浓度为0.05～2mg/mL；
所述双重响应二肽超分子单体具有式1所示结构：
所述R为
所述R’为氢、甲基或异丙基；
所述X为甲基、乙基或
2.一种制备双重响应二肽超分子聚合物的单体，其特征在于，具有式1所示结构：
所述R为
所述R’为氢、甲基或异丙基；
所述X为甲基、乙基或
3.权利要求2所述超分子单体的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
(1)将色氨酸、1-羟基苯并三唑、甘氨酸甲酯盐酸盐、二氯甲烷、N,N-二异丙基乙胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合，进行缩合反应，得到化合物A；
(2)将化合物A、水合氢氧化锂和甲醇水溶液混合，进行取代反应，得到化合物B；
(3)将化合物B、树枝化烷氧醚、二氯甲烷、4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐混合，进行酯化反应，得到化合物C；
(4)将化合物C、二氯甲烷和三氟乙酸混合，进行取代反应，得到化合物D；
(5)在碱性条件下，将化合物D、单体和反应物混合，进行酰胺化反应，即得所述双重响应二肽超分子单体。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中色氨酸为Boc-L-色氨酸；
所述色氨酸、1-羟基苯并三唑、甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.8～1.2：1～1.4：0.9～1.3；
所述色氨酸和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：2～2.4；
所述色氨酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：1.2～1.4；
所述色氨酸和二氯甲烷的用量比为1mmol：3～10mL；
所述步骤(1)中缩合反应的温度为20～30℃，所述缩合反应的时间为10～12h。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中甲醇水溶液中甲醇的体积分数为30～40％；
所述化合物A和水合氢氧化锂的摩尔比为1：2～2.2；
所述化合物A和甲醇水溶液的用量比为1mmol：5～10g；
所述步骤(2)中取代反应的温度为20～30℃，所述取代反应的时间为2～3h。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中树枝化烷氧醚和化合物B的摩尔比为1：1.3～1.5；
所述化合物B和二氯甲烷的用量比为1mmol：10～20mL；
所述化合物B和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：0.3～0.5；
所述化合物B和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：1.2～1.4；
所述步骤(3)中酯化反应的温度为20～30℃，所述酯化反应的时间为12～14h。
7.如权利要求3或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中化合物C和二氯甲烷的用量比为1mmol：7～13mL；
所述化合物C和三氟乙酸的摩尔比为1：20～22；
所述步骤(4)中取代反应的温度为20～30℃，所述取代反应的时间为2.5～3.5h。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中碱性条件的pH值为9～10；
所述单体为对硝基氯甲酸苄酯或2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸；
所述步骤(5)中酰胺化反应的温度为20～30℃，所述酰胺化反应的时间为10～14h。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，当单体为对硝基氯甲酸苄酯时，所述反应物包含二氯甲烷，所述化合物D和二氯甲烷的用量比为1mmol：35～45mL；
所述化合物D和对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比为1：1.1～1.2；
当单体为2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸时，所述反应物包含二氯甲烷、1-羟基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
所述化合物D和2-(2-硝基咪唑-1-基)乙酸的摩尔比为1：1～1.1；
所述化合物D和1-羟基苯并三唑的摩尔比为1：1.2～1.3；
所述化合物D和二氯甲烷的用量比为1mmol：45～55mL；
所述化合物D和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：1.4～1.6。
10.权利要求1所述超分子聚合物在荧光探针和药物控释中的应用。
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|---|---|---|---|---|
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2021
- 2021-09-01 CN CN202111021611.0A patent/CN113683661B/zh active Active
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