CN108690079B - 一种氟化荧光磷脂及其合成方法和应用 - Google Patents
一种氟化荧光磷脂及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种氟化荧光磷脂及其制备方法和应用，属于新型磷脂制备及应用技术领域。本发明通过4‑溴‑1,8‑萘酐与丙氨酸反应生成化合物1，化合物1与叠氮化钠反应生成化合物2；化合物2与三氟苯乙炔进行点击化学反应，得到化合物3；化合物3与硬脂酰溶血卵磷脂生成目标产物4。本发明合成的氟化荧光磷脂可用来标记温敏脂质体。该脂质体在加热条件下可实现氟核磁信号由off到on的转变且可在温度控制下实现多次可逆转变；该脂质体可同时进行荧光成像和核磁成像；有效改善了氟类造影剂水溶性及生物相容性差的问题，多次可逆的核磁信号控制可提高该载体利用率，且通过纳米体系和温度控制增加目标检测的准确性和有效性，具极大的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于荧光/核磁多功能探针分子的制备及生物检测技术领域，具体涉及一种氟化荧光磷脂及其合成方法和应用，该氟化磷脂可标记具有两亲性结构的载体，使其可同时进行19F MRI和荧光成像。既解决了很多氟类分子探针水溶性差的问题，又可增加生物相容性，同时实现多功能，具有广泛应用的前景。
背景技术
19F(氟)是常用的用于磁共振成像的非质子核之一，自然丰度为100％，自旋1/2，检测灵敏度高；在人体内含量极少,几乎无背景信号，只需在使用后成像就可获得有效信息，大大缩短了操作时间；对目标部位环境变化比较敏感，从而获得更为丰富、独特的信息(NMR Biomed.,2011,24,114-129；Chem.Soc.Rev.,2013,42,7971-7982)。氟化示踪剂全氟溴辛烷(PFOB，perfluorooctyl bromide)已被FDA批准用于肠成像(Chem.Rev.,2015,115,1106-1129)。因此19F是一个理想的可用于生物系统研究的异核成像元素，且可获得传统的质子成像无法获得的信息。
目前氟类造影剂已被成功的用于肿瘤及其氧含量、胃肠及网状内皮系统成像、pH测定、细胞标记、酶活性和金属离子检测等(J.Am.Chem.Soc.,2016；Angew.Chem.Int.Ed.,2009,48,3641-3643)，且能实现对其标记的树突细胞的定量研究(Magnet.Reson.Med.,2014,72,1696-1701)。虽然氟类造影剂的研究比较多，但临床应用仍很有限，可能与其较差的水溶性和生物适应性及相对较小的氟含量有关(Chem.Rev.,2015,115,1106-1129；Eur.Radiol.,2015,25,726-735)。
脂质体类氟化造影剂大多将氟化物包裹于脂质体内(J.Control.Release,2013,169,141-149；J.Am.Chem.Soc.,2009,131,1380-1381)。稳定性相对较差，包裹的造影剂容易泄漏；水溶性差的氟类化合物包封效率较低，使得造影剂不能有效、准确的用于目标部位的MRI检测(Adv.Drug Deliver.Rev.,2013,65,36-48)。另外，脂质体内部包裹了大量造影剂后，会影响其他功能分子(药物)的装载。因此，发展新型的用于肿瘤的精准探测和研究的应用范围更为广泛的非包裹式氟化脂质体造影剂具有较大的应用价值。
发明内容
本发明在于克服现有技术的不足，目的是改善氟类造影剂应用时的缺陷，提供一种稳定系好、功能性强、可同时对目标部位进行核磁成像和荧光成像的氟化荧光磷脂及其合成方法和应用。
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案为：
一种氟化荧光磷脂，所述氟化荧光磷脂的结构式如下：
本发明所述氟化荧光磷脂的合成方法，包括如下步骤：
(1)将4-溴-1,8-萘酐与丙氨酸溶于乙醇后进行回流反应，待反应溶液由灰色变为棕色，停止反应，将反应产物经过后处理后得到化合物1，其中，化合物1的结构式为：
(2)将步骤(1)制备的化合物1溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌0.5h后加入叠氮化钠(NaN3)，之后于100℃下回流反应15-60min，反应完后冷却、抽虑、固体真空干燥得到化合物2，其中，化合物2的结构式为：
(3)将步骤(2)制备的化合物2溶解在DMF中，搅拌0.5h后通氮气除氧，然后依次加入维生素C和硫酸铜，并滴入三氟甲基苯乙炔，之后于室温氮气保护下反应过夜，反应完后对产物进行纯化即得化合物3，其中，化合物3的结构式为：
(4)将步骤(3)制备的化合物3溶解在无醇氯仿中，然后分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCL)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBT)以及硬脂酰溶血卵磷脂(lyso-PC)，之后在室温下反应72h，反应完后对产物进行纯化即得目标化合物4氟化荧光磷脂。
优选的，步骤(1)中4-溴-1,8-萘酐与丙氨酸的摩尔比例为1：1，回流反应的时间为8h；步骤(2)中化合物1的加入量与叠氮化钠(NaN3)加入量的摩尔比为1：1.5；步骤(3)中化合物2与维生素C、硫酸铜、三氟甲基苯乙炔的摩尔比例为1：10：10：2；步骤(4)中化合物3与EDC.HCL、DMAP、HOBT、lyso-PC的摩尔比例为1：2：2：2：1。
优选的，步骤(1)中反应产物后处理的步骤为：将反应产物进行抽滤、固体物质溶于乙醇清洗、再进行抽滤、抽滤后固体进行真空干燥，得到的棕色固体，即为化合物1。
优选的，步骤(2)中抽滤是指将反应产物先进行抽滤，将固体物质溶于水，然后再进行抽滤，抽滤后固体溶于甲醇，最后再进行抽滤。
优选的，步骤(3)中产物进行纯化的步骤为：将产物经真空旋转蒸发干燥除去溶剂后，将所得残留物装入硅胶层析柱中，用二氯甲烷与甲醇的混合溶液为洗脱剂进行洗脱，得到白色固体，即为化合物3；其中，硅胶层析柱填充的硅胶的目数为200-300，洗脱剂二氯甲烷与甲醇的体积比例为50：1。
优选的，步骤(4)中产物进行纯化的步骤为：将产物溶于三氯甲烷，薄层层析进行分离纯化，展开剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶液，分离获得类白色固体，即为化合物4；其中，展开剂二氯甲烷与甲醇的比例为10：1。
另外，本发明还要求保护所述氟化荧光磷脂在标记温敏脂质体及荧光成像、核磁成像和药物装载中的应用。
其中，所述氟化荧光磷脂标记温敏脂质体应用的具体过程为：将氟化荧光磷脂和DPPC、MPPC、MPEG-2000-DSPE溶解在氯仿中，旋蒸成膜，真空干燥过夜；然后加入DOX水溶液，超声水化，用200nm聚碳酸酯膜挤制10次，获得氟化脂质体水溶液，透析，冷冻干燥，-20℃保存。
优选的，氟化荧光磷脂、DPPC、MPPC与MPEG-2000-DSPE的摩尔比例为10：90：10：4，DOX与磷脂质量比例为1：0.2；制备好的脂质体需进行透析，透析袋截留分子量为10KD，溶剂为去离子水，透析12h；制备的脂质体粒径小于200nm。
与现有技术相比，本发明具有以下的明显有益效果：
(1)本发明合成的氟化磷脂为两亲性，大大改善了氟类造影剂水溶性差的问题，并可形成脂质体，进一步增加其水溶性和生物相容性；使用该氟化磷脂标记温度敏感型脂质体，可在较适温度下控制19F NMR/MRI信号从off到on，从而更准确的检测目标；该脂质体可包裹药物、其他水溶性或脂溶性造影剂、修饰靶向基团等，从而实现更多功能；该磷脂标记物中的三氟化合物、萘酰亚胺荧光分子也可以被替换为其他氟类化合物和荧光分子，使其具有更优的性质和应用；本发明提供的由上述方法制得的氟化磷脂不仅可以标记温敏型脂质体，也适用于其他两亲性载体的标记；
(2)本发明合成的氟化磷脂标记温敏脂质体在室温或体温时氟信号为关的状态，当温度为42℃时，氟信号为开的状态；且温度升高时，包裹的药物可进行可控释放；因此该脂质体可进行可控的核磁信号检测和药物释放，增加目标部位的检测灵敏度、准确度和药物作用效果；
(3)本发明合成的氟化磷脂标记温敏脂质体可在37℃和42℃多次可逆的进行氟信号的开关转换，大大提高了该氟化磷脂利用率，增加了氟化磷脂标记温敏脂质体稳定性及应用价值。
附图说明
图1为本发明合成氟化磷脂的结构图；
图2为本发明合成氟化磷脂的质谱谱图；
图3为本发明合成氟化磷脂的19F NMR谱图；
图4为本发明合成氟化磷脂的荧光光谱谱图；
图5为本发明不同浓度氟化温敏脂质体在42℃的19F NMR谱图；
图6为本发明氟化温敏脂质体在不同温度时的19F NMR谱图；
图7为本发明氟化温敏脂质体在42℃不同时间的19F NMR谱图；
图8为本发明氟化温敏脂质体在37℃和42℃6个升温和降温循环的19F NMR谱图；
图9为本发明氟化温敏脂质体在不同温度时的19F MRI谱图；
图10为本发明氟化温敏脂质体与A549肿瘤细胞孵育后的荧光图；
图11为本发明氟化温敏脂质体在不同温度时包裹抗癌药物DOX的荧光光谱图。
具体实施方式
下面以具体实施例子，进一步阐述本发明。下述实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明实施例所采用的主要试剂以及材料来源如下：
(1)4-溴-1,8-萘酐，丙氨酸、叠氮化钠(NaN3)、乙醇、N-N-二甲基甲酰胺(DMF)、维生素C(Vc)、硫酸铜(CuSO4)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCL)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、阿霉素(DOX)、氯仿、甲醇、二氯甲烷均从国药集团购买，为分析纯级别。
(2)1-羟基苯并三唑(HOBT)购自吉尔生化，CAS号为2592-95-2。
(3)4-乙炔基-α,α,α-三氟甲苯购自安耐吉化学，CAS号为705-31-7。
(4)硬脂酰溶血卵磷脂(lyso-PC，1-stearoyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphocholine)购买自艾伟拓(上海)医药科技有限公司，为药用级别,CAS号为19420-57-6。
(5)二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC，1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)购自CordenPharma，货号为LP-R4-057，CAS号为2797-68-4。
(6)1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(MPPC，1-myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3phosphocholine，)购自Avantin，货号为850445-01-018，CAS号为69525-80-0。
(7)甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(MPEG-2000-DSPE，N-(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol-2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,sodium salt)购自Corden Pharma，货号为LP-R4-039，CAS号为147867-65-0。
(8)所用水均为去离子水。
(9)非小细胞肺癌细胞A549购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库。
实施例1
一种氟化荧光磷脂的合成方法，包括如下步骤：
(1)将1g(3.62mM)4-溴-1,8-萘酐溶解于30ml乙醇，加入323mg(3.62mM)丙氨酸后在80℃下回流反应8h，用薄层色谱监测反应进程，待反应溶液由灰色变为棕色，停止反应，将反应产物进行真空抽滤，抽滤所得固体重新溶于30ml乙醇，再进行抽滤，所得固体真空干燥后得到棕色固体化合物1，收率约90％，不需要进一步纯化，直接投入下一步使用；其中，化合物1的结构式为：
由上述可知，该步骤的反应式如下：
(2)将1g(2.88mM)步骤(1)制备的化合物1溶解于20ml DMF中，搅拌0.5h后加入281.04mg(4.32mM)的NaN3，之后于100℃下回流反应60min，反应完后冷却、抽滤，抽滤所得固体物质溶于20ml水，进一步进行抽滤；抽滤后固体溶于20ml甲醇，再进行抽滤；最终所得固体进行真空干燥，得到的棕色固体，真空干燥得到化合物2，收率约86％，不需要进一步纯化，直接投入下一步使用；其中，化合物2的结构式为：
由上述可知，该步骤的反应式如下：
(3)将500mg(1.62mM)步骤(2)制备的化合物2溶解在15ml DMF中，搅拌0.5h后通氮气除氧，然后依次加入2.85g(16.2mM)的Vc和2.02mg(8.1mM)的硫酸铜，并滴入551mg(3.24mM)三氟甲基苯乙炔，之后于室温氮气保护下反应过夜，反应完后产物经真空旋转蒸发干燥除去溶剂，然后将所得残留物装入硅胶层析柱中，用二氯甲烷与甲醇的混合溶液为洗脱剂进行洗脱，洗脱剂二氯甲烷与甲醇的比例为100：1。最终收集白色固体，即为化合物3，收率约61％。纯度95％；其中，化合物3的结构式为：
由上述可知，该步骤的反应式如下：
(4)将500mg(1.04mM)步骤(3)制备的化合物3溶解在20ml无醇氯仿中，然后分别加入400mg(2.08mM)EDC.HCL、254mg(2.08mM)DMAP、281mg(2.08mM)HOBT以及545mg(1.04mM)的lyso-PC，之后在室温下反应72h，反应完后对产物利用薄层层析进行分离纯化，使用厚制备板(20*20cm,涂层厚度0.4-0.5mm)，展开剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶液，二氯甲烷与甲醇的比例为10：1，分离获得类白色固体，即为化合物4氟化荧光磷脂，收率约32％。其中，化合物4结构式如下：
由上述可知，该步骤的反应式如下：
图1是目标氟化磷脂的结构图；由图2高分辨质谱谱图可以看出，目标氟化磷脂C50H67N5O10PF3分子量为986.4661，理论计算值为986.4650，符合预期结果；由图3氟谱可以看出，目标氟化磷脂在-62.65ppm处有一个明显单峰；由图4荧光光谱谱图可以看出，目标氟化磷脂在最大激发波长370nm时，最大发射波长为425nm。利用上述合成方法成功的合成了目标化合物-氟化磷脂。
实施例2
实施例1所述氟化荧光磷脂标记氟化温敏脂质体的具体过程是：
将14.68mg DPPC、1.57mg MPPC、2.49mg PEG2000-DSPE、2.19mg F-PC(90：10：4：10，摩尔比)溶于5ml氯仿中，旋转蒸发除掉有机溶剂，使磷脂成膜，真空干燥过夜。然后加入3.75mg的DOX(1：0.2，磷脂和药物质量比)水溶液4ml，60℃超声10min，再用200nm滤膜挤制10次。将制备好的脂质体进行透析，透析袋截留分子量为10KD，溶剂为去离子水，透析12h。透析袋内液体冷冻干燥，得到脂质体的冻干粉末。
实施例3
实施例2氟化荧光磷脂标记的氟化温敏脂质体在核磁成像中的应用：
以实施例2合成的氟化荧光磷脂标记的氟化温敏脂质体为例在水相介质中进行温度响应性实验，对其在加热条件下进行氟成像的用途进行说明。
试验方法：将脂质体配成不同浓度水溶液(10,20,40,60,80mg/ml，10％D2O+90％H2O)，用500MHz核磁谱仪测试不同温度(25,37,38,39,40,41,42℃)时的19F NMR。另配制40mg/ml脂质体样品，用500MHz核磁谱仪测试其在42℃不同时间(1,3,5,10,20,30min)时的19F NMR，验证其在稍高于体温情况下的温度响应性。另配制20mg/ml脂质体样品，用500MHz核磁谱仪多次测试同一样品在37℃和42℃时信号的可逆性。另配制40mg/ml脂质体样品，用400MHz核磁微成像谱仪测试不同温度下19F MRI，验证其能否进行成像应用。
实验结果：
从19F NMR谱(图5)可以看出，随着脂质体浓度的增强，19F NMR信号逐渐增强；在室温(25℃)和体温(37℃)没有氟信号，在42℃时氟信号接近对照组(图6)。说明该氟化脂质体可在较低加热温度下对氟信号进行由off到on的控制。一方面可增强脂质体稳定性和成像的有效性，另一方面可增强目标检测的准确性。从图7可以看出，该脂质体在42℃可进行快速响应，1min就有明显可测信号。从图8可以看出，该脂质体可在多次加热后仍可实现氟信号的关闭和开启。从图9可以看出，该脂质体可用于19F MRI。
实施例4
实施例2氟化荧光磷脂标记的氟化温敏脂质体在荧光成像中的应用：
试验方法：拟将A549细胞种于6孔板，每孔约1×105个细胞。1640完全培养基培养24h，细胞与含有氟化荧光磷脂标记的氟化温敏脂质体共同孵育4h，清洗后，用4％多聚甲醛固定，然后用RedDot标记细胞核，制片。利用共聚焦显微镜观察脂质体作用后的细胞荧光，考察该脂质体能否用于细胞荧光成像。
实验结果：由图10可以看出，蓝色氟化脂质体可成功标记A549肿瘤细胞，且主要集中在细胞质，说明该体系可进行荧光成像。
实施例5
实施例2氟化荧光磷脂标记的氟化温敏脂质体在药物控制释放中的应用：
试验方法：将脂质体水溶液置于荧光光谱仪中，检测不同温度时(25,37,38,39,40,41,42℃)时DOX的吸收，每个温度孵育时间为10min。对照组脂质体水溶液中含有10ul5％的Triton-X100。
实验结果：由图11可以看出，在37℃DOX荧光比在25℃有所增强，说明包裹药物有一个渗透释放的过程；在42℃有明显增强，说明该脂质体可在加热时进行控制释放。
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种氟化荧光磷脂，其特征在于，所述氟化荧光磷脂的结构式如下：
2.一种权利要求1所述氟化荧光磷脂的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将4-溴-1,8-萘酐与丙氨酸溶于乙醇后进行回流反应，待反应溶液由灰色变为棕色，停止反应，将反应产物经过后处理后得到化合物1，其中，化合物1的结构式为：
(2)将步骤(1)制备的化合物1溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌0.5h后加入叠氮化钠(NaN3)，之后于100℃下回流反应15-60min，反应完后冷却、抽虑、固体真空干燥得到化合物2，其中，化合物2的结构式为：
(3)将步骤(2)制备的化合物2溶解在DMF中，搅拌0.5h后通氮气除氧，然后依次加入维生素C和硫酸铜，并滴入三氟甲基苯乙炔，之后于室温氮气保护下反应过夜，反应完后对产物进行纯化即得化合物3，其中，化合物3的结构式为：
(4)将步骤(3)制备的化合物3溶解在无醇氯仿中，然后分别加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC ﹒ HCl )、对二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBT)以及硬脂酰溶血卵磷脂(lyso-PC)，之后在室温下反应72h，反应完后对产物进行纯化即得目标化合物4氟化荧光磷脂。
3.根据权利要求2所述氟化荧光磷脂的合成方法，其特征在于，步骤(1)中4-溴-1,8-萘酐与丙氨酸的摩尔比例为1：1，回流反应的时间为8h；步骤(2)中化合物1的加入量与叠氮化钠(NaN3)加入量的摩尔比为1：1.5；步骤(3)中化合物2与维生素C、硫酸铜、三氟甲基苯乙炔的摩尔比例为1：10：10：2；步骤(4)中化合物3与EDC ﹒ HCl 、DMAP、HOBT、lyso-PC的摩尔比例为1：2：2：2：1。
4.根据权利要求2所述氟化荧光磷脂的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应产物后处理的步骤为：将反应产物进行抽滤、固体物质溶于乙醇清洗、再进行抽滤、抽滤后固体进行真空干燥，得到的棕色固体，即为化合物1。
5.根据权利要求2所述氟化荧光磷脂的合成方法，其特征在于，步骤(2)中抽滤是指将反应产物先进行抽滤，将固体物质溶于去离子水，然后再进行抽滤，抽滤后固体溶于甲醇，最后再进行抽虑。
6.根据权利要求2所述氟化荧光磷脂的合成方法，其特征在于，步骤(3)中产物进行纯化的步骤为：将产物经真空旋转蒸发干燥除去溶剂后，将所得残留物装入硅胶层析柱中，用二氯甲烷与甲醇的混合溶液为洗脱剂进行洗脱，得到白色固体，即为化合物3；其中，硅胶层析柱填充的硅胶的目数为200-300，洗脱剂中二氯甲烷与甲醇的体积比例为50：1。
7.根据权利要求2所述氟化荧光磷脂的合成方法，其特征在于，步骤(4)中产物进行纯化的步骤为：将产物溶于三氯甲烷，采用薄层层析进行分离纯化，展开剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶液，分离获得类白色固体，即为化合物4；其中，展开剂二氯甲烷与甲醇的体积比例为10：1。
8.一种权利要求1所述氟化荧光磷脂在标记温敏脂质体及荧光成像、核磁成像和药物装载中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述氟化荧光磷脂作为脂质体标记物的具体过程为：将氟化荧光磷脂和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(MPPC)、甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(MPEG-2000-DSPE)溶解在氯仿中，旋蒸成膜，真空干燥过夜；然后加入阿霉素(DOX)水溶液，超声水化，用200nm聚碳酸酯膜挤制10次，获得氟化脂质体水溶液，透析，冷冻干燥，-20℃保存。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，氟化荧光磷脂、DPPC、MPPC与MPEG-2000-DSPE的摩尔比例为10：90：10：4，DOX与磷脂质量比例为1：0.2；制备好的脂质体需进行透析，透析袋截留分子量为10KD，溶剂为去离子水，透析12h；制备的脂质体粒径小于200nm。
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| CN108690079A (zh) | 2018-10-23 |
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