CN110753547B - 药用级20-羟基蜕皮素提取物、其用途及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于从约90%纯度的20‑羟基蜕皮素的制备物中制备提取物的方法,其包括以下步骤:g)将约90%纯度的20‑羟基蜕皮素热溶解在甲醇中,过滤并部分浓缩,h)添加1至5倍体积的丙酮,i)在搅拌的同时冷却至0至5℃的温度,j)过滤所获得的沉淀物,k)用丙酮和水依次清洗,以及l)干燥。
Description
发明的技术领域
本发明涉及纯化的20-羟基蜕皮素(20-hydroxyecdysone,20E)的提取物及其治疗用途,特别是通过在哺乳动物中提高肌肉的质量和力量以及运动性来改善肌肉的功能,20E在哺乳动物中具有合成代谢作用。
更具体地,本发明允许在肌少症哺乳动物中或在已经固定(即在手术之后)或患有肌营养不良(即遗传来源的肌营养不良)的哺乳动物中改善和/或防止肌功能下降。
此外,本发明允许通过20E的代谢作用来对抗心脏代谢性疾病,包括心血管疾病和糖尿病。
现有技术
植物蜕皮素代表着多羟基化甾醇的一个重要家族。这些分子由多种植物物种(蕨类、裸子植物、被子植物)产生,并参与这些植物对害虫的防御。
鉴于其在自然界中的丰度及其化学合成的难度,多种食品补充剂中建议的植物蜕皮素都是从出于此目的而种植的植物中提取的。这些植物产生植物蜕皮素的复杂混合物(例如Bathori等,1999;Kokoska&Jankovska,2009),并且其提取物包含大部分20E,但是也包含一组所谓次要的植物蜕皮素以及属于其他化学家族的成分,根据制备物,植物蜕皮素的总和为提取物的5%至90%。
次要植物蜕皮素的性质取决于用作原料的植物(Hunyadi等,2016)、收获的季节、或者甚至种植植物的区域(土壤、气候),并且因此能够在批次之间显著变化。这些变化在纯化期间逐渐减弱。
文献的数据将20E描述为具有轻微的细胞毒性,但是,如果将其应用于纯的分子,则对于不完全纯化的制备物而言并非如此。
为了利用在药物背景下20E对肌肉质量的有益作用,需要具有可获得的20E的药用级提取物。
来自纯化至90%的提取物的20E的药用级提取物(≥97%)目前只能通过实施色谱方法(BPLC、HPLC)来获得。这些方法(如由Toth和Bathori(2008)公开的方法)适用于生产约数克的量的提取物。
发明目的
本发明以植物或植物部分的提取物为目的,所述植物选自按所述植物的干重计含有至少0.5%20-羟基蜕皮素的植物,其特征在于所述提取物包含至少95%、并且优选至少97%的20-羟基蜕皮素。
根据本发明的提取物(以下也称为BIO101)以显著的方式不含能够影响所述提取物药物用途的安全性、可用性或有效性的杂质(例如次要化合物)。
根据本发明的一个特征,BIO101中不存在的杂质是具有19或21个碳原子的化合物,例如红苋甾酮(Rubrosterone)、二氢红苋甾酮(Dihydrorubrosterone)或坡斯特甾酮(Poststerone)。
产生BIO101的植物有利地选自鹿草(Stemmacantha carthamoides)(也称为Leuzea carthamoides)、蛛丝毛蓝耳草(Cyanotis arachnoidea)和蓝耳草(Cyanotisvaga)。本发明更具体地旨在从这些植物的根获得BIO101。
本发明尤其关注包含至少95%、并且优选至少97%的20-羟基蜕皮素的鹿草根提取物。
通过根据本发明的提取物,20E被纯化至药用级,并且BIO101可用于多种药物用途。
有利地,旨在使用BIO101以改善和/或防止肌少症哺乳动物或已经固定(即在手术之后)或患有肌营养不良(即遗传来源的肌营养不良)的哺乳动物的肌功能下降。此外,BIO101的使用允许通过20E的代谢作用来对抗心脏代谢性疾病,包括心血管疾病和糖尿病。
BIO101旨在用于治疗肌疾病或心脏代谢性疾病。
非常具体地,本发明涉及包含至少95%、并且优选至少97%的20-羟基蜕皮素的鹿草根提取物,其用于治疗和/或预防肌少症。
同样,本发明非常具体地涉及包含至少95%、并且优选至少97%的20-羟基蜕皮素的鹿草根提取物,其用于治疗和/或预防肌营养不良,特别是遗传来源的肌营养不良。
本发明还非常具体地涉及包含至少95%、并且优选至少97%的20-羟基蜕皮素的鹿草根提取物,其用于治疗和/或预防在固定之后(即在手术之后的情况下)的质量和肌功能的损失。
更具体地,以一种或更多种剂量以200至1000mg/天的施用速率向患者使用BIO101。
本发明还涉及包含根据本发明的提取物(BIO101)作为活性剂的组合物。
该组合物优选包含200至1000mg的活性剂(BIO101)。
本发明还涉及用于从约90%纯度的20-羟基蜕皮素的制备物中制备根据本发明的提取物的方法,其特征在于其包括以下步骤:
a)将约90%纯度的20-羟基蜕皮素热溶解在甲醇中、过滤并且部分浓缩,
b)添加3倍体积的丙酮,
c)在搅拌的同时冷却至0至5℃的温度,
d)过滤所获得的沉淀物,
e)用丙酮和水依次清洗,以及
f)干燥。
该纯化涉及适合于该分子并且能够在工业规模上进行的重结晶过程。
有利地,步骤a)的过滤通过0.2μm的颗粒过滤器进行。
有利地,步骤a)的部分浓缩在MeOH的存在下在约50℃的温度下通过真空蒸馏进行。
步骤f)的干燥在约50℃的温度下在真空下进行。
有利地,用于制备为本发明目的的提取物的方法允许获得20E的药用级提取物。用于制备为本发明目的的提取物的方法允许在工业规模上运作。
附图说明
本发明的其他优点、目标和特定特征将根据以下附图从为本发明目的的装置的至少一个具体实施方案的以下非限制性描述中变得清楚,其中:-图1示意性地示出了20-羟基蜕皮素(20E)的结构。
-图2示意性地示出了根据本发明用于纯化20E的方法。
-图3示出了已经接受了根据本发明的提取物(BIO101)的单次施用的个体的多种队列的药动学谱。
-图4是代表BIO101的长期治疗对老年小鼠的最大奔跑速度的影响的图。
具体实施方式
本描述是非限制性的。
1.用于通过重结晶纯化的方法
该方法是从提取自鹿草的20E制备物开始开发而来的,但是它可应用于来自其他植物的20E制备物。
附录中描述了可用作初始制备物的90%纯度的20E的数据表。
如图2中所示,纯化过程以在第一反应器中将10kg 90%纯度的20E溶解在40L甲醇中开始。
然后将所获得的溶液加热至45℃至50℃,直到出现浅棕色。然后将溶液通过0.2μm的颗粒过滤器过滤到第二反应器中。在所述第二反应器中,用5L的MeOH清洗颗粒过滤器,然后在50℃的温度下通过真空蒸馏将溶液浓缩至25L的体积。
在45℃至50℃下添加80L丙酮作为反溶剂。20E的结晶通过以下来引起:冷却至15℃至20℃并在15℃至25℃下搅拌16至18小时,然后冷却至0℃至5℃并搅拌至少4小时。将沉淀物过滤,然后将其用预先冷却至0℃至5℃的20L丙酮洗涤,并将其在气态氮气流中干燥至少1.5小时。
第二反应器中装载有由此获得的产物,将该产物再次置于20L水中的混悬液中以消除残留的丙酮。将该混悬液在15℃至25℃下搅拌2小时,然后将其通过颗粒过滤器过滤,并用20L纯化水洗涤该物质,然后将其在小于或等于50℃的温度下在真空下干燥。
2.终产物的分析
将终产物(BIO101)通过HPLC-MS/MS进行分析。次要组分通过HPLC从母液中分离,然后通过质谱和NMR谱进行分析。结果表明,按BIO101干重计以大于或等于0.05%的量存在的重要成分仅为植物蜕皮素。下表1中报道的值对应于四个不同批次的根(鹿草)的原始提取物和四个不同批次的终产物的平均值。关于根的原始提取物的数据,将这些值与通过HPLC观察到的植物蜕皮素的总和进行比较,但实际上,20E仅占干燥根醇提取物的干燥剩余物的按重量计15%至21%(n=2)。
表1
应当注意,在纯化方法的所有步骤结束时,消除了某些植物蜕皮素。此外,出现了新的化合物:旌节花甾酮B。后者对应于由20E的位置14处的叔羟基丢失而引起的脱水产物。该化合物在纯化期间被部分消除,并且在该方法期间没有其他新产物出现。
关于四种消除的分子,它们是由20E的侧链切断而产生的分子,并且因此是21C(坡斯特甾酮)或19C(红苋甾酮、二氢红苋甾酮)分子。与20E相反,这些分子能够与雄激素或雌激素的核受体相互作用(Lapenna等,2015),因此消除它们是至关重要的,从而防止任何干扰的风险或甚至终产物的不良影响的风险。这一点尤为重要,因为这些分子相对于20E极性降低,具有比后者高得多的生物利用度,并且因此成比例地具有更好的生物利用度(约更好20倍)。
3.BIO101的特征
下表2给出了上述获得的提取物的特征。
表2
4.BIO101的稳定性
对在25℃和60%相对湿度下储存的BIO101的稳定性的监测表明,在一年之后没有出现杂质。
对于在30℃和65%相对湿度下储存的BIO101,获得了相同的结果。
因此,所获得的产物非常稳定,其不降解并且不产生不期望的杂质。
在40℃和75%相对湿度下对BIO101样品进行强制性降解测试6个月,证实了BIO101的优异性能,这恰好是由于其活性成分相对于次要化合物的量的非常高的浓度。
5.调节性毒理学的要素
对来自巴西人参(Pfaffia glomerata)的部分纯化的20E的制备物进行的工作表明其具有遗传毒性和细胞毒性(Neves等,2016a,b)。这是由于其他化合物存在于植物的醇提取物中(De Souza等,2005)并且在所用的20E的制备物中未完全消除。
就遗传毒性而言,通过在BIO101上遵循体外和体内有效的ICH和OCDE规则而获得的结果为阴性。在动物中,在最高测试剂量下,或者在长期暴露28天的大鼠和狗中分别为1000和1500mg/kg下未观察到毒性。因此,根据上述方法获得的纯化的20E(BIO101)是无毒的,即使在高剂量下也无毒。这一组“安全性药理学”测试(行为、SNC、呼吸功能、hERG测试和心脏遥测)证实了这一点。
在两项在大鼠和狗中进行的GLP试验中,经口长期施用BIO101持续26周证实了该产品的优异的耐受性及其安全性特征。
6.在人中的药动学试验
在人中,Simon&Koolman(1989)、接着是Brandt(2003)并且最后是Bolduc等(2008)测量了在分别以0.2mg/kg*天、10mg/kg*天和434mg/天的剂量以单剂量或超过5天经口施用之后部分纯化的20E的排尿动力学。这些工作揭示了该分子的低的经口生物利用度。
在动物和人中用BIO101进行的试验证实了该分子在经口施用之后的低的生物利用度。他们表明,摄入的分子在48小时之后被完全清除,其主要通过粪便被清除。
在I期临床试验的背景下,在空腹个体中在100、350、700和1400mg/天的单次施用(SAD)之后,测量BIO101的血浆浓度。然后以350mg的单个每日剂量或以350mg和450mg的两个每日剂量(早上和晚上)进行超过14天的重复施用(MAD)。向志愿者的不同队列(n=6)的这些BIO101施用可确定BIO101的主要药动学参数:C最大(在单次或重复施用之后BIO10l的最大血浆浓度),C最小(在单次或重复施用之后BIO101的最小血浆浓度),T最大(在单次或重复施用之后达到BIO101的最大血浆浓度所需的时间),和与血浆暴露水平同义的AUC(曲线下面积)。这些结果在下表3中示出,并且这些值对应于算术平均值(CV%),T最大除外,其为极值。
表3
SAD队列的平均谱在图3中示出,其中Y是年轻志愿者,并且O是年龄为65至85岁的志愿者。该图示出了在摄入之后2至3.5小时之间的T最大,示出了C最大,C最大随着摄入剂量的增大而增大,但在所有情况下都保持较低,与20E的低生物利用度和活性成分的快速消除一致,活性成分在24小时之后几乎完全消失。20E的半衰期约为3至4小时。
下表4说明了重复施用BIO101之后的药动学参数。该表表明,重复施用在第一天和第十四天之间具有非常相似的特征,与所摄入化合物不存在血浆积累以及以所用剂量不存在解毒机理的诱导一致。
表4
这些值对应于算术平均值(CV%),T最大除外,其为极值。除非另有说明,否则N=8;n=该观察的对象的数目;NA=不适用。*10天之后,对象退出了试验。
这些结果与BIO101的长期使用是一致的,BIO101的长期使用也已经通过以在大鼠中1000mg/kg*天的剂量和在狗中1500mg/kg*天的剂量每天施用持续6个月之后没有毒性得到了证实。
7.BIO101的生物学活性
尽管存在于商业化制备物中的20E的合成代谢作用已经在年幼动物中得到证实,但在老龄环境中是否也如此是未知的,老龄环境伴随着肌肉质量的降低(肌少症),尤其是他们行为表现的降低(运动障碍),这会导致行动不便。向老年小鼠长期施用BIO101,并且测量该动物的最大奔跑速度,并将其与老年动物和未治疗的成年的最大奔跑速度进行比较。该试验表明,BIO101的合成代谢作用/肥大作用被转化为以最大奔跑速度提高为特征的功能改善。
使用成年(12个月)和老年(22个月)C57B16/J雌性小鼠。一组老年小鼠以50mg/kg*天的剂量经口接受BIO101持续13周,并且另一组接受载剂。成年小鼠暴露于载剂。在整个实验持续期间,所有动物均暴露于富含脂质的高热量饮食(4442kcal/kg;蛋白质19.8%,脂质23%和碳水化合物39.5%)。治疗13周之后,测试动物的功能容量(全部的活性)。使它们进行跑步运动,并且记录最大奔跑速度。
结果在图4中示出。以预期的方式,观察到未治疗的老年动物比未治疗的成年动物奔跑明显更慢(-20%,p<0.001)。至于接受BIO101的老年动物,它们比对照老年动物(载剂)奔跑明显更快(+17%,p<0.05)。
重要的是,在此证明了用BIO101对老年动物进行治疗补偿了奔跑速度的显著损失的很大一部分,该奔跑速度的显著损失是由于动物衰老而导致的。实际上,老年+BIO101组(以0.558m/s,95%CI=0.471)和未治疗的成年(以0.602m/s,95%CI=0.503)的95%置信区间存在显著重叠。因此,用BIO101进行的治疗可将与衰老相关的功能丧失限制在7%,而在未治疗的老年动物中观察到的为20%。
这些工作表明,BIO101活性成分对肌功能的有益特性(Chermnykh等,1988;Gorelick-Feldman等,2008;Toth等,2008)适用于老年哺乳动物的情况,并且用BIO101对老年动物进行的长期治疗可显著补偿由于衰老而导致的功能丧失。
更广泛地,并且鉴于BIO101对肌功能的特性,因此可提出使用BIO101以治疗具有所述肌功能恶化的后果的疾病。这些疾病包括但不限于肌少症、肌营养不良(即遗传来源的肌营养不良)、以及在固定之后(即在手术之后的情况下)肌肉质量和功能的损失。
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附录
原料分析证明书的示例
产品名称: 鹿草(Leuza carthamoides)粉末提取物
拉丁名称: Leuzea carthamoides(野生型)DC
所用的植物的部分: 叶/根
提取的方法 用水和用乙醇提取
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Claims (2)
1.用于从90%纯度的20-羟基蜕皮素的制备物中制备包含至少97%的20-羟基蜕皮素的提取物的方法,其特征在于其包括以下步骤:
a)将90%纯度的20-羟基蜕皮素热溶解在甲醇中,将所获得的溶液加热至45℃至50℃,过滤并在50℃的温度下部分浓缩,
b)在45℃至50℃下添加1至5倍体积的丙酮,
c)在搅拌的同时冷却至0至5℃的温度,
d)过滤所获得的沉淀物,
e)用丙酮和水依次清洗,以及
f)干燥,
所述提取物不含红苋甾酮、二氢红苋甾酮或坡斯特甾酮。
2.根据权利要求1所述的方法,其中步骤a)的过滤通过0.2μm的颗粒过滤器进行,其中步骤a)的部分浓缩在甲醇的存在下通过真空蒸馏进行,并且其中步骤f)的干燥在50℃的温度下在真空下进行。
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