ES2971226T3 - Preparación de un extracto de 20-hidroxiecdisona de grado farmacéutico - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un método para preparar un extracto a partir de una preparación de 20-hidroxiecdisona pura aproximadamente al 90% que comprende los siguientes pasos: g) Disolución en caliente de 20-hidroxiecdisona pura aproximadamente al 90% en metanol, filtración y concentración parcial, h) Adición de 1 a 5 volúmenes de acetona, i) Enfriamiento a una temperatura entre 0 y 5°C mientras se agita, j) Filtración del precipitado obtenido, k) Sucesivos enjuagues con acetona y agua, y l) Secado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Preparación de un extracto de 20-hidroxiecdisona de grado farmacéutico
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a la preparación de extractos de 20-hidroxiecdisona (20E) purificada que pueden usarse terapéuticamente, en particular para mejorar la función muscular, aumentar la masa y la fuerza muscular, así como la movilidad en mamíferos, teniendo la 20E efectos anabólicos en mamíferos.
Más particularmente, la invención permite obtener extractos que permiten mejorar y/o prevenir la degradación de la función muscular de los mamíferos sarcopénicos o de los mamíferos que han sido inmovilizados en particular después de una intervención quirúrgica o que padecen distrofias musculares, en particular de origen genético.
Además, la invención permite obtener extractos que permiten luchar contra las enfermedades cardiometabólicas, incluidas las cardiovasculares y la diabetes, gracias a los efectos metabólicos de la 20E.
Estado de la técnica
Las fitoecdisonas representan una importante familia de esteroles polihidroxilados. Estas moléculas son producidas por diversas especies de plantas (helechos, gimnospermas, angiospermas) y participan en la defensa de estas plantas contra las plagas.
Debido a su abundancia en la naturaleza, y a la dificultad de su síntesis química, las fitoecdisonas que se ofrecen en diversos complementos alimenticios se extraen de plantas cultivadas con este fin. Estas plantas producen un cóctel complejo de fitoecdisonas (por ejemplo, Bathori et al, 1999; Kokoska & Jankovska, 2009) y sus extractos contienen principalmente 20E, sino también un conjunto de las denominadas fitoecdisonas menores, así como compuestos pertenecientes a otras familias químicas, representando la suma de las fitoecdisonas, según las preparaciones del 5 al 90 % de los extractos.
La naturaleza de las fitoecdisonas menores depende de las plantas utilizadas como materia prima (Hunyadi et al., 2016), de la temporada en la que se realiza la cosecha o incluso de la región en la que se cultivan (suelo, clima) y, por tanto, es probable que varían significativamente de un lote a otro. Estas variaciones se atenúan gradualmente durante la purificación.
Los datos bibliográficos describen la 20E como débilmente citotóxico pero, si bien esto se aplica a la molécula pura, no ocurre lo mismo con las preparaciones no completamente purificadas.
Para aprovechar los efectos beneficiosos de la 20E sobre la calidad muscular en el contexto de un medicamento, es necesario disponer de un extracto 20E de grado farmacéutico.
Actualmente, un extracto de 20E de grado farmacéutico (> 97 %) a partir de un extracto purificado al 90 % sólo se obtiene mediante la implementación de métodos cromatográficos (BPLC, HPLC). Estos métodos, tal como el presentado por Toth et Bathori (2008), son adecuados para la producción de cantidades de extractos del orden de unos pocos gramos.
Objeto de la invención
La presente invención tiene como objetivo obtener un extracto vegetal o parte de una planta, eligiéndose dicha planta entre plantas que contienen al menos un 0,5 % de 20-hidroxiecdisona en peso seco de dicha planta, comprendiendo dicho extracto al menos un 95 %, y de preferencia al menos un 97 %, de 20-hidroxiecdisona.
El extracto obtenido mediante la implementación de la invención, también denominado en adelante BIO101, está de forma notable libre de impurezas, tales como compuestos menores, que puedan afectar la seguridad, disponibilidad o eficacia de una aplicación farmacéutica de dicho extracto.
Las impurezas ausentes en BIO101 son compuestos con 19 o 21 átomos de carbono, como la rubrosterona, la dihidrorubrosterona o la poststerona.
La planta a partir de la cual se produce BIO101 se elige de manerqa ventajosa entreStemmacantha carthamoides(también llamadoLeuzea carthamoides), Cyanotis arachnoideayCyanotis vaga.La invención tiene por objeto más particularmente obtener BIO101 a partir de las raíces de estas plantas.
La invención se refiere particularmente a la obtención de un extracto de raíces deStemmacantha carthamoidesque comprende al menos un 95 %, y de preferencia al menos un 97 %, de 20-hidroxiecdisona.
Para este propósito, la invención se refiere a un procedimiento de preparación de un extracto que comprende al menos un 95 %, de preferencia al menos un 97 %, de 20-hidroxiecdisona, a partir de una preparación de 20-hidroxiecdisona pura del orden del 90 %, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) Disolución en caliente de 20-hidroxiecdisona pura del orden del 90%en metanol, filtración y concentración parcial, b) Agregar de 1 a 5 volúmenes de acetona,
c) Enfriar a una temperatura entre 0 y 5 °C, con agitación,
d) Filtración del precipitado obtenido,
e) Sucesivos enjuagues con acetona y agua, y
f) Secado.
Esta purificación implica un procedimiento de recristalización adecuado a esta molécula y susceptible de realizarse a escala industrial.
De manerqa ventajosa, la filtración de la etapa a) se realiza utilizando un filtro de partículas de 0,2 pm.
La concentración parcial de la etapa a) se lleva a cabo de manerqa ventajosa mediante destilación al vacío, a una temperatura de alrededor de 50 °C, en presencia de MeOH.
La etapa de secado f) se lleva a cabo al vacío a una temperatura de aproximadamente 50 °C.
Según un ejemplo de realización, la etapa b) consiste en la adición de 3 volúmenes de acetona.
De manerqa ventajosa, el procedimiento de preparación de un extracto objeto de la invención permite obtener un extracto de calidad farmacéutica 20E. El procedimiento de preparación de un extracto objeto de la invención permite trabajar a escala industrial.
Gracias al procedimiento según la invención, la 20E se purifica a grado farmacéutico y BIO101 se puede utilizar para diversas aplicaciones farmacéuticas.
De manerqa ventajosa, BIO101 está destinado a mejorar y/o prevenir la degradación de la función muscular en mamíferos sarcopénicos o en mamíferos que han sido inmovilizados, en particular después de una intervención quirúrgica, o afectados por distrofias musculares, en particular de origen genético. Además, el uso de BIO101 permite luchar contra las enfermedades cardiometabólicas, incluidas las cardiovasculares y la diabetes, gracias a los efectos metabólicos de la 20E.
BIO101 está destinado para su uso en el tratamiento de afecciones musculares o cardiometabólicas.
Breve descripción de las figuras
Otras ventajas, objetivos y características particulares de la presente invención se desprenderán de la siguiente descripción no limitativa de al menos un modo de realización particular de los dispositivos objeto de la presente invención, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
- La Figura 1 representa esquemáticamente la estructura de la 20-hidroxiecdisona (20E).
- La Figura 2 ilustra esquemáticamente el procedimiento para la purificación de la 20E según la invención.
- La Figura 3 ilustra el perfil farmacocinético de diferentes cohortes de individuos que recibieron una única administración del extracto obtenido según la invención (BIO101).
- La Figura 4 es un diagrama representativo de los efectos del tratamiento crónico de BIO101 sobre la velocidad máxima de carrera de ratones de edad avanzada.
Descripción detallada de modos de realización de la invención
La presente descripción se da a título no limitativo.
1. Procedimiento de purificación por recristalización.
El procedimiento se desarrolló a partir de una preparación de 20E extraída de Stemmacantha carthamoides, pero puede aplicarse a preparaciones de 20E de otras plantas.
En el apéndice se describe una ficha técnica de 20E puro al 90 % utilizable como preparación inicial.
El procedimiento de purificación, ilustrado en la Figura 2, comienza con la disolución de 10 kg de 20E 90 % puro, en 40 litros de metanol, en un primer reactor.
A continuación se calienta la solución obtenida a 45-50 °C, hasta que aparece un color marrón claro. Luego la solución se filtra a través de un filtro de partículas de 0,2 pm en un segundo reactor. El filtro de partículas se enjuaga con 5 litros de MeOH en dicho segundo reactor, luego la solución se concentra hasta un volumen de 25 litros mediante destilación al vacío a una temperatura de 50 °C.
Se añaden 80 litros de acetona como antidisolvente a 45-50 °C. La cristalización de la 20E se produce enfriando a 15 20 °C y agitando durante 16-18 horas a 15-25 °C, luego enfriando a 0-5 °C y agitando durante al menos 4 horas. El precipitado se filtra y luego se lava con 20 litros de acetona previamente enfriada a 0-5 °C y se seca en una corriente de gas nitrógeno durante al menos 1,5 horas.
Se carga el segundo reactor con el producto así obtenido, que se resuspende en 20 litros de agua para eliminar la acetona residual. La suspensión se agita a 15-25 °C durante 2 horas, luego se filtra a través del filtro de partículas y el material se lava con 20 litros de agua purificada antes de secarlo al vacío a una temperatura menor o igual a 50 °C.
2. Análisis del producto terminado.
El producto terminado (BIO101) se analizó mediante HPLC-MS/MS. Los componentes menores se aislaron mediante HPLC de las aguas madres y luego se analizaron mediante espectrometría de masas y espectrometría de RMN. Resulta que los componentes significativos presentes en una cantidad superior o igual al 0,05 % en peso seco de BIO101 son exclusivamente fitoecdisonas. Los valores informados en la Tabla 1 a continuación corresponden a promedios de cuatro lotes separados de extracto de raíz cruda(Stemmacantha carthamoides)y cuatro lotes separados de producto terminado. Respecto a los datos del extracto de raíz cruda, los valores están relacionados con la suma de fitoecdisonas observadas en HPLC, pero en realidad la 20E solo representa 15-21 % en peso en el residuo seco del extracto alcohólico de raíces secas (n = 2 ).
Tabla 1
Cabe destacar que al final de todas las etapas del procedimiento de depuración se han eliminado determinadas fitoecdisonas. Además, apareció un nuevo compuesto: la estaquisterona B. Esta última corresponde a un producto de deshidratación resultante de la pérdida del hidroxilo terciario en la posición 14 de 20E. Este compuesto se elimina parcialmente durante la purificación, no apareciendo ningún otro producto nuevo durante el procedimiento.
En cuanto a las cuatro moléculas eliminadas, se trata de moléculas resultantes de un corte en la cadena lateral de la 20E y que, por tanto, son moléculas a 21C (poststerona) o 19C (rubrosterona, dihidrorubrosterona). A diferencia de la 20E, es probable que estas moléculas interactúen con los receptores nucleares de andrógenos o estrógenos (Lapenna et al., 2015) y, por lo tanto, es esencial eliminarlas para evitar cualquier riesgo de interferencia o incluso diseminación de efectos adversos del producto terminado. Este punto es tanto más importante cuanto que estas moléculas, de polaridad reducida en comparación con la 20E, tienen una biodisponibilidad mucho mayor que esta última y, por tanto, son proporcionalmente mucho mejor (del orden de veinte veces mejores) biodisponibles.
3. Caracterización de BIO101
La Tabla 2 a continuación presenta la caracterización del extracto obtenido anteriormente.
Tabla 2
4. Estabilidad de BIO101
El seguimiento de la estabilidad del BIO101 almacenado a 25 °C y 60%de humedad relativa revela la ausencia de aparición de impurezas después de un año.
El mismo resultado se obtiene para BIO101 almacenado a 30 °C y 65 % de humedad relativa.
El producto obtenido resulta por tanto muy estable, no se degrada y no genera impurezas no deseadas.
Las pruebas de degradación forzada, en muestras de BIO101 a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 6 meses, confirman el excelente comportamiento de BIO101, precisamente debido a su altísimo contenido de ingredientes activos en comparación con la cantidad de compuestos menores.
5. Elementos de toxicología regulatoria
Trabajo realizado con preparaciones de 20E parcialmente purificado a partir dePfaffia glomeratase descubrió que eran genotóxicos y citotóxicos (Neves et al., 2016a,b). Esto se debe a la presencia de otros compuestos presentes en los extractos alcohólicos de la planta (De Souza et al., 2005) y eliminados de forma incompleta en el preparado de 20E utilizado.
En términos de genotoxicidad, los resultados obtenidos siguiendo las normas ICH y OCDE vigentesin vitroein vivo,en BIO101, fueron negativos. En animales, no se observó toxicidad con la dosis más alta probada, es decir, 1000 y 1500 mg/kg respectivamente en ratas y perros expuestos crónicamente durante 28 días. Así, la 20E purificada obtenida según el procedimiento descrito anteriormente (BIO101) no es tóxica, incluso en dosis elevadas. La batería de pruebas de “farmaco de seguridad” (comportamiento, SNC, función respiratoria, prueba hERG y telemetría cardíaca) confirma este punto.
La administración crónica de BIO101 por vía oral durante dos estudios de GLP en ratas y perros durante 26 semanas confirmó la excelente tolerabilidad del producto, así como su perfil de seguridad.
6. Estudios farmacocinéticos en humanos
En humanos, Simon & Koolman (1989), luego Brandt (2003) y finalmente Bolduc et al. (2008) midieron la cinética de eliminación urinaria de la 20E parcialmente purificada, después de la administración oral, respectivamente, en dosis de 0,2 mg/kg*día, 10 mg/kg*día y 434 mg/día, es decir, en una dosis única, o durante 5 días. Este trabajo destaca la baja biodisponibilidad oral de esta molécula.
Los estudios realizados en animales y humanos con BIO101 confirman la baja biodisponibilidad de esta molécula tras la administración oral. Muestran que la molécula ingerida se elimina completamente al cabo de 48 horas, principalmente a través de las heces.
Como parte de un estudio clínico de fase I, se midieron las concentraciones plasmáticas de BIO101 después de administraciones únicas (SAD) de 100, 350, 700 y 1400 mg/día en individuos en ayunas. Posteriormente se realizaron administraciones repetidas (MAD) durante 14 días con una dosis única diaria de 350 mg o con dos dosis diarias (mañana y noche) de 350 mg y 450 mg. Estas administraciones de BIO101 a diferentes cohortes de voluntarios (n=6) permitieron determinar los principales parámetros farmacocinéticos de BIO101: Cmáx (concentración plasmática máxima de BIO101 después de administración única o repetida), Cmín. (concentración plasmática mínima de BIO101 después de una administración única o repetida), Tmáx (tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima de BIO101 después de una administración única o repetida) y AUC (área bajo la curva) sinónimo del nivel de exposición plasmática. Estos resultados se presentan en la Tabla 3 a continuación, y los valores corresponden a las medias aritméticas (CV %) excepto para Tmáx donde estos son los valores extremos.
Tabla 3
El perfil promedio de las cohortes SAD se presenta en la Figura 3 donde Y son voluntarios jóvenes y O son voluntarios con edades comprendidas entre 65 y 85 años. Esta figura muestra una Tmáx entre 2 y 3,5 horas después de la ingestión, una Cmáx que aumenta con la dosis ingerida, manteniéndose baja en todos los casos, de acuerdo con la baja biodisponibilidad de la 20E y la rápida eliminación del principio activo, que desaparece casi por completo a las 24 horas. La vida media de la 20E es de aproximadamente 3 a 4 horas.
La Tabla 4, a continuación, ilustra los parámetros farmacocinéticos después de administraciones repetidas de BIO101. Esta tabla muestra que las administraciones repetidas presentan perfiles muy similares entre el primer y el decimocuarto día, coincidiendo con una ausencia de acumulación plasmática del compuesto ingerido así como con la ausencia de inducción de mecanismos de desintoxicación con las dosis utilizadas.
Tabla 4
Los valores corresponden a medias aritméticas (CV %) excepto Tmáx donde estos los valores extremos N=8 a menos que se indique lo contrario; n=número de sujetos para esta observación; NA= no aplica. *Un sujeto abandonó el estudio después de 10 días.
Estos resultados son compatibles con el uso crónico de BIO101, que también fue validado por la ausencia de toxicidad tras la administración diaria durante 6 meses a dosis de 1.000 mg/kg*d en ratas y 1.500 mg/kg*d en perros.
7. Actividad biológica de BIO101
Si los efectos anabólicos de la 20E presente en preparados comerciales ya han sido demostrados en animales jóvenes, no sabemos si ocurre lo mismo en un contexto de edad avanzada, que se acompaña de una caída de la masa muscular (sarcopenia) y sobre todo de su rendimiento (dinapenia), que provocan problemas de movilidad. BIO101 se administró de forma crónica a ratones de edad avanzada y se midió la velocidad máxima de carrera de los animales y se comparó con la de animales de edad avanzada y adultos no tratados. Este estudio demostró que los efectos anabólicos/hipertróficos de BIO101 dan como resultado una mejora funcional caracterizada por un aumento en la velocidad máxima de carrera.
Se utilizaron ratones C57BI6/J hembras adultas (12 meses) y envejecidas (22 meses). Un grupo de ratones de edad avanzada recibió BIO101 por vía oral durante 13 semanas a una dosis de 50 mg/kg*día y otro grupo recibió vehículo. Se expusieron ratones adultos al vehículo. Todos los animales fueron expuestos a una dieta alta en calorías y rica en lípidos durante todo el experimento (4442 kcal/kg; proteínas 19,8 %, lípidos 23 % y carbohidratos 39,5 %). Después de 13 semanas de tratamiento, se analizó la capacidad funcional de los animales (actividaden Toto).Fueron sometidos a un ejercicio de carrera y se registró la velocidad máxima de carrera.
Los resultados se ilustran en la Figura 4. Como era de esperar, vemos que los animales envejecidos no tratados corren significativamente más lento (-20 %, p<0,001) que los animales adultos no tratados. Los animales de edad avanzada que recibieron BIO101 corrieron significativamente más rápido (+17 %, p<0,05) que los animales de control de edad avanzada (vehículo).
Es importante destacar que aquí demostramos que el tratamiento de animales envejecidos con BIO101 compensa en gran medida la pérdida significativa de velocidad de carrera debido al envejecimiento de los animales. De hecho, existe una superposición significativa en los intervalos de confianza del 95% de los grupos de ancianos BIO101 (IC del 95% = 0,471 a 0,558 m/s) y adultos no tratados (IC del 95% = 0,503 a 0,602 m/s). El tratamiento con BIO101 permite así limitar la pérdida funcional ligada al envejecimiento al 7 %, en lugar del 20 % observado en animales ancianos no tratados.
Este trabajo demuestra que las propiedades beneficiosas del ingrediente activo BIO101 sobre la función muscular (Chermnykh et al., 1988; Gorelick-Feldman et al., 2008; Toth et al., 2008) se aplican en el contexto de mamíferos envejecidos, y que el tratamiento crónico de animales ancianos con BIO101 puede compensar significativamente las pérdidas funcionales debidas al envejecimiento.
En términos más generales, y teniendo en cuenta las propiedades de BIO101 sobre la función muscular, se puede proponer por tanto el uso de BIO101 para tratar afecciones que provocan el deterioro de dicha función muscular. Estas condiciones incluyen, entre otras, sarcopenia, distrofias musculares, particularmente de origen genético, y pérdida de masa y función muscular después de la inmovilización, particularmente en un contexto posquirúrgico.
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Anexo
Ejemplo de certificado de análisis de materia prima
Nombre del producto :Leuza carthamoidesExtracto en polvo
Nombre latino:Leuzea carthamoides(Salvaje.) DC
Parte de planta utilizada: Hojas/raíces
Método de extracción: Extracción con agua y etanol.
Claims (2)
1. Procedimiento de preparación de un extracto que comprende al menos un 95 %, de preferencia al menos un 97 %, de 20-hidroxiecdisona, a partir de una preparación de 20-hidroxiecdisona pura del orden del 90 %, caracterizado porque incluye las siguientes etapas:
a) Disolución en caliente de 20-hidroxiecdisona pura a aproximadamente el 90 % en metanol, filtración y concentración parcial,
b) Agregar de 1 a 5 volúmenes de acetona,
c) Enfriar a una temperatura entre 0 y 5 °C con agitación,
d) Filtración del precipitado obtenido,
e) Sucesivos enjuagues con acetona y agua, y
f) Secado.
2. Procedimiento según la reivindicación anterior, caracterizado porque la filtración de la etapa a) se lleva a cabo utilizando un filtro de partículas de 0,2 pm, porque la concentración parcial de la etapa a) se lleva a cabo por destilación al vacío, a una temperatura de aproximadamente de 50 °C, en presencia de MeOH, y porque la etapa f) de secado se lleva a cabo al vacío a una temperatura de aproximadamente 50 °C.
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