CN110746350A - 一种吡啶盐酸盐生产中酐化合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡啶盐酸盐生产中酐化合成方法，其特征在于：（1）将3，4‑二甲氧基‑2‑甲基吡啶‑N‑氧化物提取液减压回收二氯甲烷，控制80‑90℃、‑0.095～‑0.1MPa得干品，干品降温到0‑10℃，水分小于1.5%后加醋酸，醋酸与干品质量比1‑5：1，加热溶解；（2）滴加醋酐到上述溶液，控制醋酐：溶液质量比1‑5：1，80‑90℃保温12‑15h；（3）减压回收过量醋酐，加水水解中和，0‑50℃中和1.5‑2h后放至水解反应釜；（4）加浓度13‑18% NaOH调pH=10‑12，80‑85℃搅拌水解1.5‑2h；（5）室温下加二氯甲烷萃取三次得3，4‑甲氧基‑2‑甲基吡啶‑N‑氧化物中间体。本发明的优点：大量醋酐慢慢滴加进行反应，反应温度变化不大，反应容易控制，有效降低了反应中的安全风险，同时有效提高了反应的转化率。
Description
技术领域
本发明属于原料药吡啶盐酸盐生产领域，涉及一种吡啶盐酸盐生产中酐化合成方法。
背景技术
吡啶盐酸盐是泮托拉唑的重要医药中间体，现有的吡啶盐酸盐生产工艺是以醋酐作为酐化剂参与酐化反应，将上一工段的3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物提取液溶剂二氯甲烷进行回收后，形成固体3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，加入5倍量的醋酐进行反应，因醋酐的量比较大，且是一次性加入，温度变化较快，存在较大的安全隐患而且合成工艺的收率不高。酐化反应机理如下：
发明内容
本发明的目的是为了解决现有吡啶盐酸盐生产中酐化工段存在较大的安全隐患而且合成工艺的收率不高的问题，提供一种吡啶盐酸盐生产中酐化合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种吡啶盐酸盐生产中酐化合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将上一醇化工段得到的3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物提取液进行减压回收二氯甲烷，控制温度80-90℃、压力-0.095～-0.1MPa，得到3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物干品，将干品降温到0-10℃，水分小于1.5%后加入醋酸，控制醋酸与3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物干品的质量比为1-5：1，加热溶解，制得3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物醋酸溶液；
（2）将醋酐从高位槽滴加（300-600kg/h）到步骤（1）得到的3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物醋酸溶液中，控制醋酐：3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物醋酸溶液质量比1-5：1，控制反应温度在80-90℃，保温12-15h；
（3）减压（-0.095～-0.1MPa）回收过量的醋酐得产物3，4-二甲氧基-2-乙氧甲基吡啶-N-氧化物，向产物中加水（3，4-二甲氧基-2-乙氧甲基吡啶-N-氧化物：水质量比 1：2-5）进行水解来中和残余的醋酐，0-50℃中和1.5-2h，中和后的水解液放至水解反应釜中备用；
（4）将水解反应釜升温至80-85℃，边升温边向水解反应釜中加入浓度13-18%的NaOH调pH=10-12，搅拌水解1.5-2h；
（5）反应结束将水解反应釜降至室温,向水解反应釜中加二氯甲烷进行萃取三次（二氯甲烷与被萃取物的体积比为3-5：1），静置分层后得3，4-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物中间体。
进一步，所述步骤（1）减压回收三氯乙烷过程中还包括常压回收步骤，温度80-90℃，回收8-10h。
本发明中将3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物提取液形成固体后加入醋酸进行溶解，其作用是作为反应溶剂中和原料中的NaOH（上一工段产物带入）、提高反应选择性和速率；将醋酐由原来的一次性加入改为慢慢滴加进行反应，解决了原生产中因醋酐一次性加入会使反应温度过高或醋酐滴加过快（直接加到反应体系中），在乙酰基CH3CO-与吡啶环氮上的氧结合、重排，生成乙酸-2-吡啶甲酯的同时，还会进攻吡啶环其他位置生成别的副产物，反应得率低的问题，能够提高反应的转化率。
本发明的优点：大量醋酐慢慢滴加进行反应，反应温度变化不大，反应容易控制，有效降低了反应中的安全风险， 同时反应的转化率由原先的75%提高至现在的85%，提高了将近10个百分点。
具体实施方式
一种吡啶盐酸盐生产中酐化合成方法，具体实施步骤如下：
实施例1
1.将上一醇化工段得到的3.2 m3的3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物提取液泵至酐化反应釜，开启热媒（水）对酐化反应釜进行升温至80℃，常压蒸馏8h，随后开启真空泵控制酐化反应釜压力在-0.095～-0.1MPa，进行减压蒸馏5h，将二氯甲烷常压蒸馏出来，减压结束控制酐化反应釜压力温度在80-90℃，得到固体3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物，随后取样检测水分小于1.5%后加入600kg的醋酸，机械搅拌下加热到80℃充分溶解，制得3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物醋酸溶液；
2.将醋酐3000kg抽入高位槽，然后缓慢的滴加（375kg/h）到反应釜中与3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物溶液发生反应，控制在8小时滴完，滴加完成后升温至88℃，保温12小时，滴加时应打开回流阀，将冷凝器排空尾气阀门打开，将尾气引入至吸收塔进行吸收；
3.保温结束后，88℃下减压（-0.095～-0.1MPa）回收过量的醋酐，约回收出90-95%的醋酐，回收后得到的产物为3，4-二甲氧基-2-乙氧甲基吡啶-N-氧化物，向产物中加入1.5m3的水进行水解来中和残余的醋酐，通过移料管道利用高度差将水解液放至水解反应釜；
4.将水解反应釜升温至85℃，边升温边向水解反应釜中加入15%的NaOH调pH=12，升温过程中保持PH=12，搅拌水解2h至反应完全；
5.水解反应结束后将水解反应釜降至室温,向水解反应釜中加二氯甲烷2.2m3进行萃取，重复萃取3次后得3、4-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物中间体。
Claims (4)
1.一种吡啶盐酸盐生产中酐化合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将上一醇化工段得到的3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物提取液进行减压回收二氯甲烷，控制温度80-90℃、压力-0.095～-0.1MPa，得到3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物干品，将干品降温到0-10℃，水分小于1.5%后加入醋酸，控制醋酸与3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物干品的质量比为1-5：1，加热溶解，制得3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物醋酸溶液；
（2）将醋酐从高位槽滴加到步骤（1）得到的3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物醋酸溶液中，控制醋酐：3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物醋酸溶液质量比1-5：1，控制反应温度在80-90℃，保温12-15h；
（3）-0.095～-0.1MPa下减压回收过量的醋酐，得产物3，4-二甲氧基-2-乙氧甲基吡啶-N-氧化物，向产物中加水进行水解来中和残余的醋酐，控制3，4-二甲氧基-2-乙氧甲基吡啶-N-氧化物：水质量比 1 ：2-5，0-50℃中和1.5-2h，中和后的水解液放至水解反应釜中备用；
（4）将水解反应釜升温至80-85℃，边升温边向水解反应釜中加入浓度13-18%的NaOH调pH=10-12，搅拌水解1.5-2h；
（5）反应结束将水解反应釜降至室温,向水解反应釜中加二氯甲烷进行萃取三次，静置分层后得3，4-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物中间体。
2.根据权利要求1所述一种吡啶盐酸盐生产中酐化合成方法，其特征在于：所述步骤（1）减压回收三氯乙烷过程中还包括常压回收步骤，温度80-90℃，回收8-10h。
3.根据权利要求1所述一种吡啶盐酸盐生产中酐化合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中醋酐的滴加速度为300-600kg/h。
4.根据权利要求1所述一种吡啶盐酸盐生产中酐化合成方法，其特征在于：所述步骤（5）中二氯甲烷与被萃取物的体积比为3-5：1。
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