CN110734375B - 一种比拉斯汀中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种如式1所示的比拉斯汀中间体的制备方法。具体地，本发明涉及2‑溴乙基苯甲醚(式IV)为起始原料；在第一溶剂中，在DBU的存在下，式IV反应生成乙烯基苯甲醚(式V)；在第二溶剂中，在第一钯催化剂及碱的存在下，式V化合物与式II化合物反应生成式III化合物；在第三溶剂中，在第二钯催化剂的存在下，在H2氛围下，式III化合物与H2反应生成式I化合物。本制备方法收率高，操作简单，适合工业化生产。

Description

一种比拉斯汀中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及如式Ⅰ所示比拉斯汀中间体化合物的制备方法。
背景技术
比拉斯汀是由西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻结膜炎(季节性和常年性)和荨麻疹疾病。本品安全性良好，无常用抗组胺药存在的心脏毒性和镇静作用。
Figure BDA0001735907850000011
式Ⅰ化合物是制备比拉斯汀的重要中间体。
式Ⅰ
Figure BDA0001735907850000012
Collier,Steven J.报道4-(2-羟基乙基)-苯基叔丁酸甲酯的合成方法(Synthetic Communications,2011,vol.41,#9,p.1394-1402)。
Figure BDA0001735907850000013
该方法第二步使用了双氧水氧化，具有危险性，并且用到硼烷二甲硫醚，气味较臭，有空气污染。
专利WO2009/102155、US2011/9636报道了4-(2-羟基乙基)-苯基叔丁酸甲酯的合成方法：
Figure BDA0001735907850000021
该方法第一步需要低温反应，不易于操作，并且第一步产物水分敏感，极易水解，不易保存。
综上所述，本领域迫切需要开发一种反应条件温和、使用的试剂危险性低，且收率高的合成比拉斯汀的中间体的新路线。
发明内容
本发明的目的就是提供一种反应条件温和、使用的试剂危险性低，且收率高的合成比拉斯汀的中间体的新路线
在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的比拉斯汀中间体的制备方法，所述制备方法包括步骤：
(1)在第一溶剂中，在DBU(即1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)的存在下，式IV化合物进行反应，得到式V化合物；
Figure BDA0001735907850000022
(2)在第二溶剂中，在第一钯催化剂及碱的存在下，式V化合物与式II化合物进行反应，得到式III化合物；及
Figure BDA0001735907850000023
(3)在第三溶剂中，在第二钯催化剂的存在下，在H2氛围下，式III化合物进行还原反应，得到式I化合物；
Figure BDA0001735907850000031
其中，R为C1-C6烷基。
在另一优选例中，在步骤(1)中，第一溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、水或其组合。
在另一优选例中，所述第一溶剂为四氢呋喃。
在另一优选例中，在步骤(2)中，
第二溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、甲苯、苯、水或其组合；
第一钯催化剂选自下组：钯碳、四三苯基膦钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或其组合；和/或
所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钾或其组合。
在另一优选例中，所述第二溶剂为1,4-二氧六环。
在另一优选例中，在步骤(3)中，
第三溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水或其组合；和/或
第二钯催化剂选自下组：钯碳、氢氧化钯或其组合。
在另一优选例中，所述第三溶剂为甲醇、乙醇或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，式V化合物:式II化合物的用量比(g:g)为(0.1～1.0):1。
在另一优选例中，步骤(2)中，式V化合物:式II化合物的用量比(g:g)为(0.4～0.6):1。
在另一优选例中，步骤(1)中，DBU：式IV化合物的用量比(g:g)为(0.3～2)：1。
在另一优选例中，步骤(1)中，DBU：式IV化合物的用量比(g:g)为(0.6～0.8):1。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述碱：式II化合物的用量比(g:g)为(0.1～1.0):1。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述碱：式II化合物的用量比(g:g)为(0.4～0.8):1；优选地，为(0.4～0.6):1。
在另一优选例中，步骤(2)中，第一钯催化剂与式II化合物的用量比(g:g)为(0.005～0.1):1。
在另一优选例中，步骤(2)中，第一钯催化剂与式II化合物的用量比(g:g)为(0.007～0.017):1。
在另一优选例中，步骤(3)中，第二钯催化剂与式III化合物的用量比(g:g)为(0.002～0.1):1。
在另一优选例中，步骤(3)中，第二钯催化剂与式III化合物的用量比(g:g)为(0.005～0.015):1。
在另一优选例中，步骤(1)中，反应温度为60～75℃；和/或，反应时间为10～20h。
在另一优选例中，步骤(2)中，反应温度为90～110℃；和/或，反应时间为10～20h。
在另一优选例中，步骤(2)在惰性气体氛围下进行反应；优选地，在氮气氛围下进行反应。
在另一优选例中，步骤(3)中，反应温度为15～30℃；反应时间为10～20h；和/或，反应压力为0.09～0.12MPa。
在另一优选例中，在步骤(1)中，所述第一溶剂与式IV化合物的用量比(ml:g)为(5～15):1。
在另一优选例中，在步骤(2)中，所述第二溶剂与式II化合物的用量比(ml:g)为(5～15):1。
在另一优选例中，在步骤(3)中，所述第三溶剂与式III化合物的用量比(ml:g)为(1～10):1。
在另一优选例中，步骤(1)还包括用于分离和/或提纯式V化合物的后处理步骤。
在另一优选例中，步骤(2)还包括用于分离和/或提纯式III化合物的后处理步骤。
在另一优选例中，步骤(3)还包括用于分离和/或提纯式I化合物的后处理步骤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过长期而深入的研究。开发了一种制备比拉斯汀的中间体(式I)的新合成路线，以2-溴乙基苯甲醚为起始原料，经过三步条件温和高收率的反应后，得到比拉斯汀的中间体。基于此完成了本发明。
术语
如本文所用，“C1-C6烷基”是指，具有1到6个碳原子的支链或直链烷基，例如，甲基、乙基、异丙基等。
如本文所用，“后处理步骤”是指通过本领域中常规方法从反应混合物中分离和/或提纯得到的化合物步骤，例如，但不限于，过滤、浓缩、萃取。干燥等。
制备方法
本发明提供了一种如下式Ⅰ所示的比拉斯汀中间体的制备方法，
[式Ⅰ]
Figure BDA0001735907850000051
其中，R基包括C1-C6直链或支链的烷基。
具体地，比拉斯汀中间体式Ⅰ化合物的制备方法包括步骤：
(1)2-溴乙基苯甲醚加入第一溶剂中，并加入DBU，加热进行反应，制备得
到乙烯基苯甲醚(式V)；
Figure BDA0001735907850000052
(2)将式Ⅱ化合物加入第二溶剂中，加入第一钯催化剂，乙烯基苯甲醚(式
V)，及碱，加热进行反应，制备得到式Ⅲ化合物；及
Figure BDA0001735907850000061
(3)将式Ⅲ化合物加入第三溶剂中，加入第二钯催化剂，加氢还原得到式Ⅰ
化合物；
Figure BDA0001735907850000062
在另一优选例中，步骤(1)中，第一溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、水中的一种或几种。
在另一优选例中，步骤(2)中，第二溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、甲苯、苯、水中的一种或几种；和/或第一钯催化剂包括：钯碳、四三苯基膦钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或几种；和/或碱包括：碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钾中的一种或几种。
在另一优选例中，步骤(3)中，第三溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水中的一种或几种；和/或第二钯催化剂包括：钯碳、氢氧化钯中一种或几种。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明的制备方法操作简单且条件温和。
(2)本发明的制备方法产生的三废较少。
(3)本发明的制备方法产品收率高。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1：
2-溴乙基苯甲醚(式IV)(215g)加入到四氢呋喃(2L)中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(152g)，68℃，反应12h，加入石油醚(2L)，过滤，滤液浓缩干，得乙烯基苯甲醚(式V)(130g)，收率：97％，纯度：99％。
实施例2：
3-溴基苯基叔丁酸甲酯(式II)(257g)、乙烯基苯甲醚(式V)(140g)、碳酸钾(138g)加入1,4-二氧六环(2L)，氮气置换3遍，加入四三苯基膦钯(3g)，100℃反应12h，TLC监测反应完全。将反应完全的反应体系降至室温，过滤，浓缩除去1,4-二氧六环，加水(1L)乙酸乙酯(1L)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到4-(2-苯甲氧基乙烯基)苯基叔丁酸甲酯(式III)(300g),收率：96.7％，纯度：98％。
实施例3：
4-(2-苯甲氧基乙烯基)苯基叔丁酸甲酯(式III)(300g)加入甲醇(1.5L)中，加入5％钯碳(3g)常温常压，通入氢气，反应12h，TLC监测反应完全，过滤、滤液浓缩，得到4-(2-羟基乙基)-苯基叔丁酸甲酯(式I)200g，收率：91％，纯度：98％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如式I所示的比拉斯汀中间体的制备方法，
Figure FDA0001735907840000011
其特征在于，包括步骤：
(1)在第一溶剂中，在DBU的存在下，式IV化合物进行反应，得到式V化合物；
Figure FDA0001735907840000012
(2)在第二溶剂中，在第一钯催化剂及碱的存在下，式V化合物与式II化合物进行反应，得到式III化合物；及
Figure FDA0001735907840000013
(3)在第三溶剂中，在第二钯催化剂的存在下，在H2氛围下，式III化合物进行还原反应，得到式I化合物；
Figure FDA0001735907840000014
其中，R为C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，
第二溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、甲苯、苯、水或其组合；
第一钯催化剂选自下组：钯碳、四三苯基膦钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或其组合；和/或
所述碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钾或其组合。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，
第一溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、水或其组合。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，
第三溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、水或其组合；和/或
第二钯催化剂选自下组：钯碳、氢氧化钯或其组合。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式V化合物：式II化合物的用量比(g:g)为(0.1～1.0):1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，DBU：式IV化合物的用量比(g:g)为(0.3～2):1；
步骤(2)中，所述碱与式II化合物的用量比(g:g)为(0.1～1.0):1；
步骤(2)中，第一钯催化剂与式II化合物的用量比(g:g)为(0.005～0.1)：1；和/或
步骤(3)中，第二钯催化剂与式III化合物的用量比(g:g)为(0.002～0.1):1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为60～75℃；和/或，反应时间为10～20h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为90～110℃；和/或，反应时间为10～20h。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为15～30℃；反应时间为10～20h；和/或，反应压力为0.09～0.12MPa。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(1)中，所述第一溶剂与式IV化合物的用量比(ml:g)为(5～15):1；
在步骤(2)中，所述第二溶剂与式II化合物的用量比(ml:g)为(5～15):1；和/或
在步骤(3)中，所述第三溶剂与式III化合物的用量比(ml:g)为(1～10)：1。
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