CN110683999B - 三氟烃基砜类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种三氟烃基砜类化合物的制备方法。该制备方法包括将三氟烃基硫醚类化合物、钨酸钠二水合物和双氧水溶液通过送料设备连续送入连续式反应器中，使三氟烃基硫醚类化合物发生氧化反应，得到包含三氟烃基砜类化合物的产物体系，其中，三氟烃基硫醚类化合物具有结构式

Description

三氟烃基砜类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及三氟烃基砜类化合物的合成技术领域，具体而言，涉及一种三氟烃基砜类化合物的制备方法。
背景技术
近年来，由于含有三氟甲基砜基团化合物被广泛应用在药物、生物活性化合物、催化剂和功能性材料等领域，应用前景广阔，所以含有三氟甲基砜基团的化合物的合成越来越受到合成工作者的重视，开发一种高效益、低成本的合成工艺具有重要意义。
目前工业上生产制造三氟甲基砜类化合物主要是通过三氟甲基硫醚氧化得到。而三氟甲基硫醚的氧化最常用的氧化剂为高锰酸钾和三氧化铬，但由于反应生成的大量副产物锰盐和铬盐不仅导致工艺后处理困难、分离收率较低（60~70%），而且重金属难以回收利用，对环境污染较大，企业三废处理成本高，不符合绿色化学发展的要求。
国际公开号为WO2015035223 (A1)的专利申请公开了使用高碘酸钠作为氧化剂、三氯化钌作为催化剂的氧化方法，在室温下即可实现三氟甲基硫醚的氧化，分离收率为85%。该氧化方法相对温和，但其中钌催化剂价格昂贵，且反应产生了大量的含卤三废，原子利用率低，生产成本较高。
还有文献提供了使用35% 双氧水作为氧化剂、钨酸钠二水合物作为催化剂的氧化方法。双氧水作为清洁绿色的氧化剂，氧化反应的副产物是水，三废量大幅降低，但由于三氟烃基具有强吸电子特性，因此在氧化过中其与硫醚的氧化形成强烈的竞争，为了满足对硫醚的氧化作用，该反应的氧化温度需要维持在80℃以上。在如此高的温度下，双氧水会迅速分解，产生大量的氧气，极大增加了釜式工艺放大生产的安全隐患。
综上，高锰酸钾、三氧化铬以及高碘酸钠作为三氟甲基硫醚氧化合成三氟甲基的传统氧化剂生产成本高，而且会产生大量含卤或含重金属的三废，会对环境造成较大污染，不符合绿色化学的发展方向；另外以高碘酸钠作为氧化剂，所用的三氯化钌催化剂昂贵，难以回收利用，导致生产成本较高，同样限制了其应用。双氧水作为可替代的清洁氧化剂虽然会避免三废对环境的污染，符合绿色化学的理念，但高温下双氧水分解产生的大量氧气，给传统釜式放大生产带来巨大的安全隐患，对设备要求也高导致设备成本高，难以实现规模化生产。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种三氟烃基砜类化合物的制备方法，以解决现有技术中利用双氧水为氧化剂制备三氟烃基砜类化合物时双氧水分解的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种三氟烃基砜类化合物的制备方法。该制备方法包括将三氟烃基硫醚类化合物、钨酸钠二水合物和双氧水溶液通过送料设备连续送入连续式反应器中，使三氟烃基硫醚类化合物发生氧化反应，得到包含三氟烃基砜类化合物的产物体系，其中，三氟烃基硫醚类化合物具有结构式
Figure 85812DEST_PATH_IMAGE002
所示的结构，R为以下基团中的任意一种：直链烷基、支链烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂环芳基、非取代杂环芳基、非取代环烷基和取代环烷基，氧化反应的温度为25~50 ℃。
进一步地，上述R为以下基团中的任意一种：C1~C10的直链烷基、C1~C10的支链烷基、C3~C6的环烷基、C6~C18的取代或非取代芳基、取代或非取代的C3~C10的杂环芳基。
进一步地，上述芳基为苯基、萘环基、联苯基、蒽基，上述杂环芳基为吡啶基、呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基和喹啉基。
进一步地，当基团具有取代基时，上述取代基为甲基、乙基、-F、-Cl、-OH中的任意一种或多种。
进一步地，上述氧化反应的温度为40~50 ℃。
进一步地，上述双氧水溶液的质量浓度为10~50%。
进一步地，上述钨酸钠二水合物与三氟烃基硫醚类化合物的摩尔比为0.1:100~20:100。
进一步地，上述三氟烃基硫醚类化合物和双氧水的摩尔比为1:20~1:2。
进一步地，上述制备方法包括将含有三氟烃基硫醚类化合物的第一溶液、含有钨酸钠二水合物的水溶液以及双氧水溶液分别连续送入连续式反应器中。
进一步地，上述第一溶液的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、联苯、乙二醇、六甲基磷酸三胺、苯酚、吡啶、间二甲苯、邻二甲苯、二苯醚、环己酮、环己醇、邻甲酚、碳酸二乙酯、草酸二乙酯吗啉、正十八烷烃、正二十烷、硅油、丙二酸二乙酯、二乙二醇二乙醚以及氯仿组成的组中的一种或多种。
进一步地，上述溶剂相对于三氟烃基硫醚类化合物的用量为1~50 mL/g。
进一步地，上述连续式反应器的保留时间为30~100 min。
进一步地，上述连续式反应器的保留时间为55~65min。
进一步地，上述连续式反应器为管式连续反应器或柱状反应器。
进一步地，上述连续式反应器为连续式盘管反应器。
进一步地，上述连续式反应器配置有换热设备，用于调节连续式反应器的温度；温度检测设备，用于监测连续式反应器的反应温度；压力检测设备，用于监测连续式反应器的压力；在线PAT设备，用于检测连续式反应器的产物组成；自动化控制系统，自动化控制系统与各送料设备、换热设备、温度检测设备、压力检测设备和在线PAT设备电连接。
应用本发明的技术方案，将双氧水作为氧化剂来氧化三氟烃基硫醚类化合物，使其生成包含三氟烃基砜类化合物的产物体系。其中的钨酸钠二水合物作为催化剂有利于提高氧化反应的效率，从而提高三氟烃基砜类化合物的产率，并缩短反应时间。
本申请采用上述连续式反应设备，即在连续式反应器的一端不断地有反应物料被投进去，同时在连续式反应器的另一端不断地有产物被分离出来，相比于传统的釜式工艺，连续化生产工艺在实际生产过程中使得实时发生反应的物料量大大减少，物料直接的接触更加高效，而且由于双氧水分子量较小，因此更容易作用于三氟烃基硫醚类化合物的硫醚键，可以使上述氧化反应在较低的温度下即可发生，从而使得既降低了氧化反应的温度又避免了双氧水在设备中的长时间停留，从而可以有效的减少双氧水的高温分解，因此本申请还降低了对设备耐压和耐温的要求，进一步地降低了三氟烃基砜类化合物的合成成本。总之与现有技术相比，本申请的上述制备方法，利用连续化进料，提高了物料接触效果，进而使得硫醚的氧化反应在较低的温度下即可进行；而且氧化反应温度的降低，有效减少了双氧水的分解，提高了双氧水的氧化利用率，且降低了对连续式反应器的耐压要求。
此外，上述反应工艺具有广泛的底物适应性及良好的官能团兼容性，应用范围较广。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如背景技术所分析的，现有技术中存在利用双氧水为氧化剂制备三氟烃基砜类化合物时双氧水分解的问题，为解决该技术问题，本申请发明人曾尝试改变双氧水用量，提高反应压力等方式，但是发现增加双氧水用量对硫醚的氧化效率增加没有改进作用，因此也不可以降低氧化反应温度，进而也不能避免双氧水的分解；提高反应压力虽然可以缓解同等温度下双氧水的分解，但是氧化反应效率降低，导致综合经济成本增加。在上述常规路径不能有效解决技术问题的技术上，发明人意外发现当采用连续化工艺进行三氟烃基砜类化合物的制备时，可以明显降低三氟烃基醚类化合物的氧化反应温度，而且能够保证三氟烃基砜类化合物收率。基于此本申请提供了一种三氟烃基砜类化合物的制备方法。
在本申请的一种典型的实施方式中，提供了一种三氟烃基砜类化合物的制备方法，其包括将三氟烃基硫醚类化合物、钨酸钠二水合物和双氧水溶液通过送料设备连续送入连续式反应器中，使三氟烃基硫醚类化合物发生氧化反应，得到包含三氟烃基砜类化合物的产物体系，其中，三氟烃基硫醚类化合物具有结构式
Figure 563804DEST_PATH_IMAGE002
所示的结构，R为以下基团中的任意一种：直链烷基、支链烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂环芳基、非取代杂环芳基、非取代环烷基和取代环烷基，氧化反应的温度为25~50 ℃。
本申请利用双氧水作为氧化剂来氧化三氟烃基硫醚类化合物，使其生成包含三氟烃基砜类化合物的产物体系。其中的钨酸钠二水合物作为催化剂有利于提高氧化反应的效率，从而提高三氟烃基砜类化合物的产率，并缩短反应时间。
本申请采用连续式反应设备，即在连续式反应器的一端不断地有反应物料被投进去，同时在连续式反应器的另一端不断地有产物被分离出来，相比于传统的釜式工艺，连续化生产工艺在实际生产过程中使得实时发生反应的物料量大大减少，物料直接的接触更加高效，而且由于双氧水分子量较小，因此更容易作用于三氟烃基硫醚类化合物的硫醚键，可以使上述氧化反应在较低的温度下即可发生，从而使得既降低了氧化反应的温度又避免了双氧水在设备中的长时间停留，从而可以有效的减少双氧水的高温分解，因此本申请还降低了对设备耐压和耐温的要求，进一步地降低了三氟烃基砜类化合物的合成成本。总之与现有技术相比，本申请的上述制备方法，利用连续化进料，提高了物料接触效果，进而使得硫醚的氧化反应在较低的温度下即可进行；而且氧化反应温度的降低，有效减少了双氧水的分解，提高了双氧水的氧化利用率，且降低了对连续式反应器的耐压要求。
此外，上述反应工艺具有广泛的底物适应性及良好的官能团兼容性，应用范围较广。
在本申请的一种实施例中，上述R为以下基团中的任意一种：C1~C10的直链烷基、C1~C10的支链烷基、C3~C6的环烷基、C6~C18的取代或非取代芳基、取代或非取代的C3~C10的杂环芳基，优选芳基为苯基、萘环基、联苯基、蒽基，优选杂环芳基为吡啶基、呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基和喹啉基，当基团具有取代基时，所述取代基为甲基、乙基、-F、-Cl、-OH中的任意一种或多种。
如前所述，本申请的连续化生产工艺的反应效率高，且反应的底物普适性较好，为了更高效地得到更稳定的产品，优选R为上述的基团，比如通过本申请的三氟烃基砜类化合物的连续化生产工艺得到的下列砜类化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure 343541DEST_PATH_IMAGE005
Figure 738751DEST_PATH_IMAGE007
Figure 615440DEST_PATH_IMAGE009
Figure DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE012
Figure 437902DEST_PATH_IMAGE013
Figure DEST_PATH_IMAGE014
Figure DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE018
Figure 767253DEST_PATH_IMAGE019
Figure DEST_PATH_IMAGE020
如前所述，采用本申请制备方法在保证高氧化效率的前提下可以降低氧化反应的温度，为了提高氧化效率，优选控制上述氧化反应的温度为40~50 ℃。在上述温度范围内，避免了反应的温度太低导致氧化效率降低的问题。
在本申请的一种实施例中，上述双氧水溶液的质量浓度为10~50%。
理论上，双氧水的浓度越大，其具有的氧化性越强。为了提高上述氧化反应的效率，双氧水的浓度不能太低，但也不能太高。若双氧水的浓度太低，则双氧水的氧化性太弱，需要的双氧水的体积相应的增大，由此可能导致反应液被稀释，从而降低反应效率。若双氧水浓度太高，一方面容易导致过度氧化带来的副反应的发生，另一方面双氧水浓度太高，其腐蚀性较大，长时间使用容易造成对反应设备的腐蚀。
钨酸钠二水合物作为催化剂，能促进上述氧化反应的进行。但是，若催化剂的用量太少，催化效果不明显，若催化剂用量太多又容易造成催化剂的浪费。因此，控制本申请的钨酸钠二水合物与三氟烃基硫醚类化合物的摩尔比为0.1:100~20:100。
在本申请的一种实施例中，上述三氟烃基硫醚类化合物和双氧水的摩尔比为1:20~1:2。
本申请的目的是使三氟烃基硫醚类化合物经氧化生成三氟烃基砜类化合物。但是，若双氧水的量相对于三氟烃基硫醚类化合物的量太少，导致三氟烃基硫醚类化合物过量而浪费，且得到的产物体系中三氟烃基砜类化合物的纯度太低增加提纯难度和成本；若双氧水的量相对于三氟烃基硫醚类化合物的量太多一方面可能导致双氧水的浪费，另一方面增大氧气产生概率。
在本申请的一种实施例中，上述制备方法包括：将含有三氟烃基硫醚类化合物的第一溶液、含有钨酸钠二水合物的水溶液以及双氧水溶液分别连续送入连续式反应器中。
本申请分别将上述三氟烃基硫醚类化合物、钨酸钠二水合物提前配成溶液的形式，然后再分别将其送入连续式反应器中，有利于三氟烃基硫醚类化合物、钨酸钠二水合物分别均匀的溶解于溶液中，以在连续式反应器中形成均相反应体系。一方面有助于上述三种物料在同样的反应条件下更均匀的分散，从而增大反应物料分子间的碰撞几率，进而提高反应的效率；另一方面优选在反应进行时再将三者混合，有助于降低提前混合上述三种物料导致的副反应的发生几率，从而影响反应的效率和产物的纯度。
为了提高上述反应的效率，以及进一步地优化上述反应的工艺，提高上述工艺的普适性，优选上述第一溶液的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、联苯、乙二醇、六甲基磷酸三胺、苯酚、吡啶、间二甲苯、邻二甲苯、二苯醚、环己酮、环己醇、邻甲酚、碳酸二乙酯、草酸二乙酯吗啉、正十八烷烃、正二十烷、硅油、丙二酸二乙酯、二乙二醇二乙醚以及氯仿组成的组中的一种或多种，同时，为了进一步地平衡溶剂的利用率与反应的效率的关系，优选溶剂相对于三氟烃基硫醚类化合物的用量为1~50 mL/g。
为了使上述反应物料尽可能的充分反应并避免时间过长导致副产物过度生成的发生，优选控制上述连续式反应器的保留时间为30~100 min，进一步优选为55~65min。
上述反应能在多种连续反应器中进行，为了提高本申请的上述反应效率，上述连续式反应器为管式连续反应器或柱状反应器，优选为连续式盘管反应器。
在本申请的一种实施例中，上述连续式反应器配置有换热设备、温度检测设备、压力检测设备、在线PAT设备和自动化控制系统。其中，换热设备用于调节连续式反应器的温度；温度检测设备用于监测连续式反应器的反应温度；压力检测设备用于监测连续式反应器的压力；在线PAT设备用于检测连续式反应器的产物组成；自动化控制系统与各送料设备、换热设备、温度检测设备、压力检测设备和在线PAT设备电连接。
由于影响连续反应过程高效运行的因素主要有反应停留时间、反应温度、反应压力、反应物料的进料流速。本申请采用上述自动化控制系统，有助于对反应的相关参数如反应停留时间、反应温度、反应压力、反应物料的进料流速进行精准的控制和实时的反馈，从而大大提高设备集成化程度，为反应提供可靠的设备支持。
以下将结合具体实施例，对本申请的有益效果进行说明。
本申请采用双氧水氧化三氟烃基硫醚类化合物生成三氟烃基砜类化合物的反应通式如下：
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实施例1
控制温度为15~25 ℃，分别准备以下物料：即将三氟甲基苯硫醚 (A，30 g，0.168mol) 溶解于乙腈（270 mL）中搅拌澄清，记为物料1；将Na2WO4·2H2O（5.10 g，0.015 mol）溶解于蒸馏水（5.4 mL）中搅拌澄清，记为物料2；取35% H2O2（81.62 g，0.84 mol）记为物料3；连续式盘管保留体积为100 mL，控制反应体系在盘管内的保留时间为60 min。
打料前，先将盘管温度控制在50 ℃，使用柱塞泵将上述物料1、物料2和物料3按比例分别连续打入盘管中。其中物料1的打料速度为4.06 g/min，物料2的打料速度为0.18 g/min，物料3的打料速度为1.36 g/min，三股物料同时进料，出口取样并进行HPLC跟踪反应。打料完毕，用纯乙腈分别以上述同样的流速将盘管内的体系置换出来。流出体系降温至室温后，控温15~25 ℃，向体系中滴加10%的亚硫酸钠水溶液淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品三氟甲基苯砜，记为B，内标含量95.0%，收率97.0%。B的数据表证：MS(EI,m/z):210 (M+, 3.0), 140.9 (M+-CF3, 43.2), 124.9 (M+-CF3-O, 2.7),77 (C6H5 +, 100),69 (CF3 +, 2.7)；1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ= 8.11-8.06 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 1H),7.69-7.65 (m, 2H) ppm；13CNMR(101 MHz, CDCl3) δ=136.5, 132.8-132.3(m), 130.7,130.0, 119.7(q, J= 324.6Hz) ppm。
实施例2
控制温度为15~25 ℃，分别准备以下物料：即将对氯三氟甲基苯硫醚 (A，35.72g，0.168 mol) 溶解于乙腈（321.5 mL）中搅拌澄清，记为物料1；将Na2WO4·2H2O（5.10 g，0.015 mol）溶解于蒸馏水（6.43 mL）中搅拌澄清，记为物料2；取35% H2O2（81.62 g，0.84mol）记为物料3；连续式盘管保留体积为100 mL，控制反应体系在盘管内的保留时间为60min。
打料前，先将盘管温度控制在50 ℃，使用柱塞泵将上述物料1、物料2和物料3按比例分别连续打入盘管中。其中物料1的打料速度为4.83 g/min，物料2的打料速度为0.19 g/min，物料3的打料速度为1.36 g/min，三股物料同时进料，出口取样并进行HPLC跟踪反应。打料完毕，用纯乙腈分别以上述同样的流速将盘管内的体系置换出来。流出体系降温至室温后，控温15~25 ℃，向体系中滴加10%的亚硫酸钠水溶液淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品三氟甲基苯砜，记为B1，内标含量94.7%，收率96%。B1的数据表证：MS (EI,m/z): 111 (M-SO2CF3 +)；1HNMR (CDCl3, 300 MHz)σ:7.66 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.95(d, J=7.1 Hz, 2H) ppm；13CNMR (CDCl3,150.9 MHz) σ:119.5(q, J=325.4Hz), 129.5,130.4,132.5,144.6 ppm。
实施例3
控制温度为15~25 ℃，分别准备以下物料：将正辛基三氟甲基硫醚 (A，36.0 g，0.168 mol) 溶解于乙腈（324 mL）中搅拌澄清，记为物料1；将Na2WO4·2H2O（5.10 g，0.015mol）溶解于蒸馏水（6.48 mL）中搅拌澄清，记为物料2；取35% H2O2（81.62 g，0.84 mol）记为物料3；连续式盘管保留体积为100 mL，控制反应体系在盘管内的保留时间为60 min。
打料前，先将盘管温度控制在50 ℃，使用柱塞泵将上述物料1、物料2和物料3按比例分别连续打入盘管中。其中物料1的打料速度为4.87 g/min，物料2的打料速度为0.19 g/min，物料3的打料速度为1.36 g/min，三股物料同时进料，出口取样并进行HPLC跟踪反应。打料完毕，用纯乙腈分别以上述同样的流速将盘管内的体系置换出来。流出体系降温至室温后，控温15~25 ℃，向体系中滴加10%的亚硫酸钠水溶液淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品三氟甲基苯砜，记为B2，内标含量94.7%，收率96%。B2的数据表证：GC-MS m/z 246 (M+), 113 (M+−SO2CF3, 100%)；1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.26–3.18 (m, 2H),1.94 (dt,J= 15.7, 7.9 Hz, 2H), 1.54–1.44 (m, 2H), 1.41–1.21 (m, 8H), 0.95 (t,J= 6.8 Hz, 3H) ppm；13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ : 119.5 (q, J= 327.2Hz), 49.6 (q,J= 1.0 Hz), 31.6 (s), 28.8 (s), 28.4 (s), 22.6 (s), 20.6(s), 14.1 (s) ppm。
实施例4
控制温度为15~25 ℃，分别准备以下物料：（S）-2-甲基-6-（三氟甲基磺基）庚烷(A，41.54 g，0.168 mol) 溶解于乙腈（374 mL）中搅拌澄清，记为物料1；将Na2WO4·2H2O（5.10 g，0.015 mol）溶解于蒸馏水（7.48 mL）中搅拌澄清，记为物料2；取35% H2O2（81.62g，0.84 mol）记为物料3；连续式盘管保留体积为100 mL，控制反应体系在盘管内的保留时间为60 min。
打料前，先将盘管温度控制在50 ℃，使用柱塞泵将上述物料1、物料2和物料3按比例分别连续打入盘管中。其中物料1的打料速度为5.62 g/min，物料2的打料速度为0.21 g/min，物料3的打料速度为1.36 g/min，三股物料同时进料，出口取样并进行HPLC跟踪反应。打料完毕，用纯乙腈分别以上述同样的流速将盘管内的体系置换出来。流出体系降温至室温后，控温15~25 ℃，向体系中滴加10%的亚硫酸钠水溶液淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品三氟甲基苯砜，记为B3，内标含量95%，收率96.9%。B3的数据表证：MS (EI,m/z): 246 [M+]；1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (dd, J=6.70 Hz, 6H), 1.17−1.26(m, 2H),1.31−1.46 (m, 1H), 1.50(d, 3H),1.53−1.75(m, 3H), 2.00−2.13(m, 1H),3.36 (m, 1H) ppm；13CNMR (75 MHz, CDCl3): δ = 12.6 (d), 22.4 (d), 22.58 (d),24.1 (u), 27.8 (d), 28.4 (u), 38.3 (u), 120.1 (q, J=329.0 Hz, u)。
实施例5
控制温度为15~25 ℃，分别准备以下物料：2,4,6-三甲基-3-（三氟甲基硫）吡啶(A，37.17 g，0.168 mol) 溶解于乙腈（335 mL）中搅拌澄清，记为物料1；将Na2WO4·2H2O（5.10 g，0.015 mol）溶解于蒸馏水（6.69 mL）中搅拌澄清，记为物料2；取35% H2O2（81.62g，0.84 mol）记为物料3；连续式盘管保留体积为100 mL，控制反应体系在盘管内的保留时间为60 min。
打料前，先将盘管温度控制在50 ℃，使用柱塞泵将上述物料1、物料2和物料3按比例分别连续打入盘管中。其中物料1的打料速度为5.03 g/min，物料2的打料速度为0.20 g/min，物料3的打料速度为1.36 g/min，三股物料同时进料，出口取样并进行HPLC跟踪反应。打料完毕，用纯乙腈分别以上述同样的流速将盘管内的体系置换出来。流出体系降温至室温后，控温15~25 ℃，向体系中滴加10%的亚硫酸钠水溶液淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品三氟甲基苯砜，记为B4，内标含量65%，收率60%。B4的数据表证：MS (EI, m/z): m/z (%): 254 [M+H+]；1HNMR (400 MHz, CDCl3):δ: 7.04 (s,1H, arom), 2.84 (s,3H, CH3), 2.64 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 3H, CH3) ppm；13CNMR(100 MHz, CDCl3)δ=164.73, 162.56, 153.18 (3C–Me),126.14(C–H), 123.55 (C–SO2), 121.38 (q, J= 325Hz, CF3), 26.50 (CH3),24.51 (CH3), 22.50 (CH3) ppm。
实施例6
控制温度为15~25 ℃，分别准备以下物料：3-（三氟甲基硫）吡啶 (A，30.10 g，0.168 mol) 溶解于乙腈（271 mL）中搅拌澄清，记为物料1；将Na2WO4·2H2O（5.10 g，0.015mol）溶解于蒸馏水（5.42 mL）中搅拌澄清，记为物料2；取35% H2O2（81.62 g，0.84 mol）记为物料3；连续式盘管保留体积为100 mL，控制反应体系在盘管内的保留时间为60 min。
打料前，先将盘管温度控制在50 ℃，使用柱塞泵将上述物料1、物料2和物料3按比例分别连续打入盘管中。其中物料1的打料速度为4.07 g/min，物料2的打料速度为0.18 g/min，物料3的打料速度为1.36 g/min，三股物料同时进料，出口取样并进行HPLC跟踪反应。打料完毕，用纯乙腈分别以上述同样的流速将盘管内的体系置换出来。流出体系降温至室温后，控温15~25 ℃，向体系中滴加10%的亚硫酸钠水溶液淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品三氟甲基苯砜，记为B5，内标含量65.4%，收率52%。B5的数据表证：MS (EI,m/z): 212 [M+H+]；1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ =9.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.08 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.65 (m, 1H) ppm；13CNMR(100 MHz, CDCl3) δ=156.3 (CH), 151.3 (CH), 138.5 (CH), 128.1 (C), 124.3 (CH), 119.3 (CF3, J=322Hz) ppm。
实施例7
控制温度为15~25 ℃，分别准备以下物料：5,5-二甲基-2-（三氟甲基硫）环己烷-1,3-二酮 (A，40.36 g，0.168 mol) 溶解于乙腈（363 mL）中搅拌澄清，记为物料1；将Na2WO4·2H2O（5.10 g，0.015 mol）溶解于蒸馏水（7.26 mL）中搅拌澄清，记为物料2；取35%H2O2（81.62 g，0.84 mol）记为物料3；连续式盘管保留体积为100 mL，控制反应体系在盘管内的保留时间为60 min。
打料前，先将盘管温度控制在50 ℃，使用柱塞泵将上述物料1、物料2和物料3按比例分别连续打入盘管中。中物料1的打料速度为5.45 g/min，物料2的打料速度为0.21g/min，物料3的打料速度为1.36 g/min，三股物料同时进料，出口取样并进行HPLC跟踪反应。打料完毕，用纯乙腈分别以上述同样的流速将盘管内的体系置换出来。流出体系降温至室温后，控温15~25 ℃，向体系中滴加10%的亚硫酸钠水溶液淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品三氟甲基苯砜，记为B6，内标含量75.3%，收率74.9%。B6的数据表证：MS(EI, m/z): 273.3 [M+H+]；1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ =1.15 s (CH3), 2.63 s (CH2),9.8 (OH) ppm；13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ= 205.3 (OC), 139.6 (CF3), 75.6 (CH),52.6 (CH2), 32.2 (C), 28.6 (CH3) ppm。
实施例8
实施例8与实施例1的区别在于，实施例8中将盘管温度控制在45 ℃，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量94.8%，收率97.2%。
实施例9
实施例9与实施例1的区别在于，实施例9中将盘管温度控制在40℃，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量94.7%，收率96.9 %。
实施例10
实施例10与实施例1的区别在于，实施例10中将盘管温度控制在25 ℃，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量88.7%，收率89.7%，由于反应温度低，收率稍低，但是该过程无双氧水分解，可以安全持续进行或进行放大生产。
实施例11
实施例11与实施例1的区别在于，实施例11中取10% H2O2为物料3，物料3的打料速度为4.76 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量94.3%，收率95.9%。
实施例12
实施例12与实施例1的区别在于，实施例12中取50% H2O2为物料3，物料3的打料速度为0.95 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量94.9%，收率97.2%。
实施例13
实施例13与实施例1的区别在于，实施例13中取8% H2O2为物料3，物料3的打料速度为5.95g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量92.1%，收率91.9%。
实施例14
实施例14与实施例1的区别在于，实施例14中取60% H2O2为物料3，物料3的打料速度为0.79 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量93.2%，收率93.9%。
实施例15
实施例15与实施例1的区别在于，实施例15中Na2WO4·2H2O的用量为0.0168mmol，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量95.1%，收率96.9%。
实施例16
实施例16与实施例1的区别在于，实施例16中Na2WO4·2H2O的用量为0.0336mol，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量94.8%，收率97.2%。
实施例17
实施例17与实施例1的区别在于，实施例17中Na2WO4·2H2O的用量为0.0504mol，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量89.2%，收率91.1%。
实施例18
实施例18与实施例1的区别在于，实施例18中Na2WO4·2H2O的用量为1.344mmol，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量84.6%，收率83.9%。
实施例19
实施例19与实施例1的区别在于，实施例19中取35% H2O2为3.36 mol，物料3的打料速度为5.44 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量96.1%，收率97.5%。
实施例20
实施例20与实施例1的区别在于，实施例20中取35% H2O2为0.336 mol，物料3的打料速度为0.54 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量94.5%，收率96.5%。
实施例21
实施例21与实施例1的区别在于，实施例21中取35% H2O2为0.168 mol，物料3的打料速度为0.27 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量90.2%，收率89.5%。
实施例22
实施例22与实施例1的区别在于，实施例22中取35% H2O2为4.200 mol，物料3的打料速度为0.27 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量91.5%，收率89.9%。
实施例23
实施例23与实施例1的区别在于，实施例23中溶剂为1,4-二氧六环，物料1的打料速度为5.18 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量94.9%，收率97.0%。
实施例24
实施例24与实施例1的区别在于，实施例24中溶剂为甲苯，物料1的打料速度为4.42 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量95.1%，收率96.8%。
实施例25
实施例25与实施例1的区别在于，实施例25中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，物料1的打料速度为4.77 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量94.7%，收率97.5%。
实施例26
实施例26与实施例1的区别在于，实施例26中溶剂为乙二醇，物料1的打料速度为5.54 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量94.0%，收率96.4%。
实施例27
实施例27与实施例1的区别在于，实施例27中溶剂为正二十烷，物料1的打料速度为3.89 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量93.5%，收率95.9%。
实施例28
实施例28与实施例1的区别在于，实施例28中溶剂为二甲基亚砜，物料1的打料速度为5.45 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量93.8%，收率94.9%。
实施例29
实施例29与实施例1的区别在于，实施例29中乙腈为30mL，物料1的打料速度为0.90 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量94.3%，收率95.6%。
实施例30
实施例30与实施例1的区别在于，实施例30中乙腈为1500mL，物料1的打料速度为20.25 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量93.9%，收率94.1%。
实施例31
实施例31与实施例1的区别在于，实施例31中乙腈为24mL，物料1的打料速度为0.82 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量85.9%，收率87.5%。
实施例32
实施例32与实施例1的区别在于，实施例32中乙腈为1650mL，物料1的打料速度为22.23 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量86.8%，收率87.9%。
实施例33
实施例33与实施例1的区别在于，实施例33中保留时间为55min，其中物料1的打料速度为4.42 g/min，物料2的打料速度为0.19 g/min，物料3的打料速度为1.48 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量94.5 %，收率96.7%。
实施例34
实施例34与实施例1的区别在于，实施例34中保留时间为65min，其中物料1的打料速度为3.74 g/min，物料2的打料速度为0.16 g/min，物料3的打料速度为1.26 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量95.1 %，收率97.3%。
实施例35
实施例35与实施例1的区别在于，实施例35中保留时间为30min，其中物料1的打料速度为8.11 g/min，物料2的打料速度为0.35 g/min，物料3的打料速度为2.72 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量92.1 %，收率93.2%。
实施例36
实施例36与实施例1的区别在于，实施例36中保留时间为100min，其中物料1的打料速度为2.43 g/min，物料2的打料速度为0.11 g/min，物料3的打料速度为0.82 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量91.4 %，收率92.0%。
实施例37
实施例37与实施例1的区别在于，实施例37中保留时间为20min，其中物料1的打料速度为12.17 g/min，物料2的打料速度为0.53 g/min，物料3的打料速度为4.08 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量77.3 %，收率75.9%。
实施例38
实施例38与实施例1的区别在于，实施例38中保留时间为110min，其中物料1的打料速度为2.21 g/min，物料2的打料速度为0.10 g/min，物料3的打料速度为0.74 g/min，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量84.9 %，收率82.1%。
实施例39
实施例39与实施例1的区别在于，实施例39中为连续式柱状反应器，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量90.5 %，收率91.1%。
实施例40
扩大量反应实施例
将反应物A放大至2.0 Kg，采用上述实施例1的反应条件合成化合物B，得到淡黄色液体，收率97.3%，HPLC纯度为98.4%，由于扩大量反应相比于小量反应在反应容器壁上的损失相对减少，因此扩大量反应的得到的化合物B收率和纯度更高。
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于，对比例1中将盘管温度控制在55 ℃，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量95.3%，收率96.5%，在该试验中，检测到双氧水的分解，因此其收率有所下降，长时间持续反应或放大反应后安全性更低。
对比例2
对比例2与实施例1的区别在于，对比例2中将盘管温度控制在90 ℃，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量72.9%，收率73.4%，在该试验中，检测到大量双氧水的分解，因此其收率明显下降。
对比例3
对比例3与实施例1的区别在于，对比例3中将盘管温度控制在20 ℃，用甲基叔丁基醚萃取、浓缩后得到产品，内标含量79.9%，收率81.2%。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本申请利用双氧水作为氧化剂来氧化三氟烃基硫醚类化合物，使其生成包含三氟烃基砜类化合物的产物体系。其中的钨酸钠二水合物作为催化剂有利于提高氧化反应的效率，从而提高三氟烃基砜类化合物的产率，并缩短反应时间。
本申请采用连续式反应设备，即在连续式反应器的一端不断地有反应物料被投进去，同时在连续式反应器的另一端不断地有产物被分离出来，相比于传统的釜式工艺，连续化生产工艺在实际生产过程中使得实时发生反应的物料量大大减少，物料直接的接触更加高效，而且由于双氧水分子量较小，因此更容易作用于三氟烃基硫醚类化合物的硫醚键，可以使上述氧化反应在较低的温度下即可发生，从而既使得氧化温度降低又避免了双氧水在设备中的长时间停留，从而可以有效地双氧水的高温分解，因此本申请还降低了对设备耐压和耐温的要求，从而降低了三氟烃基砜类化合物的合成成本。总之与现有技术相比，本申请的上述制备方法，利用连续化进料，提高了物料接触效果，进而使得硫醚的氧化反应在较低的温度下即可进行；而且氧化反应温度的降低，有效减少了双氧水的分解，提高了双氧水的氧化利用率，且降低了对连续式反应器的耐压要求。
此外，上述反应工艺具有广泛的底物适应性及良好的官能团兼容性，应用范围较广。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种三氟烃基砜类化合物的制备方法，其特征在于，包括：
将三氟烃基硫醚类化合物、钨酸钠二水合物和双氧水溶液通过送料设备连续送入连续式反应器中，使所述三氟烃基硫醚类化合物发生氧化反应，得到包含三氟烃基砜类化合物的产物体系，其中，所述三氟烃基硫醚类化合物具有结构式
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所示的结构，所述R为以下基团中的任意一种：C1~C10的直链烷基、C1~C10的支链烷基、C3~C6的环烷基、C6~C18的取代或非取代芳基、取代或非取代的C3~C10的杂环芳基，所述芳基为苯基、萘环基、联苯基、蒽基，所述杂环芳基为吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基和喹啉基，当所述基团具有取代基时，所述取代基为甲基、乙基、-F、-Cl、-OH中的任意一种或多种，
所述制备方法包括：
将含有所述三氟烃基硫醚类化合物的第一溶液、含有所述钨酸钠二水合物的水溶液以及所述双氧水溶液分别连续送入连续式反应器中，
所述氧化反应的温度为40~50 ℃，所述双氧水溶液的质量浓度为10~50%，所述三氟烃基硫醚类化合物和所述双氧水的摩尔比为1:20~1:2，
所述连续式反应器的保留时间为55~65min。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钨酸钠二水合物与所述三氟烃基硫醚类化合物的摩尔比为0.1:100~20:100。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、联苯、乙二醇、吡啶、环己酮、丙二酸二乙酯、二乙二醇二乙醚以及氯仿组成的组中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述二甲苯为间二甲苯或邻二甲苯。
5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂相对于所述三氟烃基硫醚类化合物的用量为1~50 mL/g。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述连续式反应器为管式连续反应器或柱状反应器。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述连续式反应器为连续式盘管反应器。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述连续式反应器配置有：
换热设备，用于调节所述连续式反应器的温度；
温度检测设备，用于监测所述连续式反应器的反应温度；
压力检测设备，用于监测所述连续式反应器的压力；
在线PAT设备，用于检测所述连续式反应器的产物组成；
自动化控制系统，所述自动化控制系统与各所述送料设备、所述换热设备、所述温度检测设备、所述压力检测设备和所述在线PAT设备电连接。
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