CN110573525A - 用抗tslp抗体治疗哮喘 - Google Patents

Abstract

本披露总体上涉及使用对胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)具有特异性的抗体治疗哮喘，包括重度哮喘和嗜酸细胞性哮喘的方法。

Description

用抗TSLP抗体治疗哮喘

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年4月12日提交的美国临时专利申请号62/484,864、2017年9月1日提交的美国临时专利申请号62/553,477和2017年9月1日提交的美国临时专利申请号62/553,575的优先权，将这些文献通过引用以其全文特此并入。

技术领域

本披露总体上涉及使用对胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)具有特异性的抗体治疗哮喘，包括重度哮喘、嗜酸细胞性哮喘和非/低嗜酸细胞性哮喘的方法。

背景技术

据估计哮喘影响全世界3.15亿人。¹其中，大约10％至15％患有重度哮喘²，且多达60％患有控制不足的疾病。³这些患者处于生活质量严重受损和复发性严重恶化的风险下。包括吸入型皮质类固醇(ICS)与长效β-2激动剂(LABA)组合的哮喘疗法无法充分控制疾病，尤其在患有重度疾病的患者中。^2,4,5对哮喘治疗的不均一反应可能部分与气道炎症模式和对皮质类固醇的抗性的差异有关。^2,5,6抑制特定分子靶标，包括免疫球蛋白E(IgE)、白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-13及其相应受体的替代治疗已显示有益于最佳ICS/LABA疗法未能完全控制的一些哮喘患者。^7-18

胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)为对环境和促炎性刺激起应答而产生的、上皮细胞衍生的细胞因子，其引起多种炎性细胞和下游途径的活化。^19,20TSLP在哮喘患者的气道中有所增加且与Th2细胞因子和趋化因子表达²¹和疾病严重度有关。^22,23虽然TSLP对Th2免疫性的调节很重要，但其还可能在其他炎症途径中起关键作用，因此与多种哮喘表型有关。

泰派鲁单抗(Tezepelumab)为结合TSLP的人免疫球蛋白G2(IgG2)单克隆抗体(mAb)，其防止TSLP与TSLP受体复合物相互作用。在轻度特应性哮喘患者中的概念验证研究证明，泰派鲁单抗抑制早期和晚期哮喘反应且在吸入性过敏原激发后压制Th2发炎的生物标志物。²⁴

本披露描述泰派鲁单抗在中等至高剂量的ICS/LABA控制疾病不足的患者中的随机化的、安慰剂对照的、剂量变化试验。

发明内容

本文所述的抗TSLP抗体解决其他药物治疗无法控制中度至重度哮喘的哮喘患者中未满足的需求。例如，抗体疗法可改善低嗜酸细胞(EOS)患者的哮喘且可更强大地减轻高EOS患者中的恶化。

本披露提供一种用于治疗受试者的哮喘的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含：a.轻链可变域，其包含：i.包含SEQ IDNO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及b.重链可变域，其包含：i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；ii.包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

还预期一种用于治疗受试者的哮喘的方法，该方法包括以每两周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含：a.轻链可变域，其选自由以下组成的组：i.与SEQ ID NO:12具有至少80％同一性的氨基酸序列；ii.由与SEQ ID NO:11具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:11组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；以及b.重链可变域，其选自由以下组成的组：i.与SEQ ID NO:10具有至少80％同一性的氨基酸序列；ii.由与SEQ ID NO:9具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:9组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；或c.(a)的轻链可变域和(b)的重链可变域，其中该抗体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

在多个实施例中，抗体或抗体变异体每4周给予。

在多个实施例中，抗体或抗体变异体每2周或每4周以70mg的剂量、以210mg的剂量或以280mg的剂量给予。

本披露还提供一种用于治疗受试者的哮喘的方法，该方法包括以每4周的时间间隔以210mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含：a.轻链可变域，其包含：i.包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及b.重链可变域，其包含：i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；ii.包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

本披露进一步提供一种用于治疗受试者的哮喘的方法，该方法包括以每4周的时间间隔以210mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含：a.轻链可变域，其选自由以下组成的组：i.与SEQ ID NO:12具有至少80％同一性的氨基酸序列；ii.由与SEQ ID NO:11具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:11组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；以及b.重链可变域，其选自由以下组成的组：i.与SEQ ID NO:10具有至少80％同一性的氨基酸序列；ii.由与SEQ IDNO:9具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:9组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；或c.(a)的轻链可变域和(b)的重链可变域，其中该抗体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

在多个实施例中，抗TSLP抗体变异体在人类中具有与泰派鲁单抗基本上相似的pK特征。

在多个实施例中，抗体或抗体变异体给予至少4个月、6个月、9个月、1年或更长时间的时期。

在多个实施例中，抗TSLP抗体或其抗体变异体是二价的且选自由以下组成的组：人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、重组抗体、抗原结合抗体片段、单链抗体、单体抗体、双抗体、三抗体、四抗体、Fab片段、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体和IgG4抗体。

在一个实施例中，抗TSLP抗体变异体选自由以下组成的组：双抗体、三抗体、四抗体、Fab片段、单域抗体、scFv，其中剂量经调整，使得这些结合位点相对于给予二价抗体的结合位点是等摩尔的。

在多个实施例中，抗体为IgG2抗体。

在一个实施例中，抗体或抗体变异体为人抗体。

在多个实施例中，抗体为泰派鲁单抗。在多个实施例中，泰派鲁单抗为具有分别在SEQ ID NO:105和106中所示的全长重链和轻链氨基酸序列的IgG2抗体。

在多个实施例中，抗体或抗体变异体进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。

在多个实施例中，哮喘为重度哮喘。进一步预期哮喘为嗜酸细胞性或非嗜酸细胞性哮喘，任选地哮喘为低嗜酸细胞哮喘。

本文中呈现的数据证明抗TSLP抗体显著地影响哮喘炎症的两种重要标志物：血液嗜酸细胞计数和呼出气一氧化氮分数。数据展示抗TSLP抗体降低两种炎性标志物的水平，降低哮喘恶化率，不管哮喘表型(嗜酸细胞性(过敏性和非过敏性)和非嗜酸细胞性/低嗜酸细胞性哮喘)如何均改善肺功能，且阻断哮喘中的至少两个重要炎性途径。因此，抗TSLP抗体能够治疗具有任一哮喘表型的患者：嗜酸细胞性(过敏性和非过敏性)或非嗜酸细胞性/低嗜酸细胞性。因此，本文提供一种治疗患有低嗜酸细胞哮喘的患者的方法，该方法包括给予如本文所述的抗TSLP抗体。还预期一种治疗患有特征为低Th2概况的哮喘的受试者的方法，该方法包括给予抗TSLP抗体。在多个实施例中，抗体为泰派鲁单抗或本领域中描述的另一抗TSLP抗体。具体实施方式中进一步描述了例示性抗体。

在多个实施例中，受试者为成年人。在多个实施例中，受试者为儿童或青少年。

预期抗TSLP抗体或抗体变异体的给予减少受试者的血液、痰液、支气管肺泡液或肺中的嗜酸细胞。

进一步预期给予抗TSLP抗体或抗体变异体将受试者中的细胞计数自Th2高群体变成Th2低群体。

在多个实施例中，给予抗TSLP抗体或抗体变异体改善受试者中选自由以下组成的组的一个或多个哮喘量度：用力呼气量(FEV)、FEV₁可逆性、用力肺活量(FVC)、FeNO、哮喘控制问卷-6评分和AQLQ(S)+12评分。

在一个实施例中，如通过哮喘症状日志所测量，该给予改善哮喘的一种或多种症状。

进一步提供一种用于治疗受试者的哮喘的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含：a.轻链可变域，其包含：i.包含SEQ IDNO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及b.重链可变域，其包含：i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；ii.包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽，其中该抗体为IgG2抗体。

在多个实施例中，IgG2抗体每2周或每4周给予。

在多个实施例中，IgG2抗体每2周或每4周以70mg、210mg或280mg的剂量给予。

还提供一种用于降低受试者中的哮喘恶化频率的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含：a.轻链可变域，其包含：i.包含SEQID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及b.重链可变域，其包含：i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；ii.包含SEQ IDNO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗原结合蛋白特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

进一步预期一种用于降低受试者中的哮喘恶化频率的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含：a.轻链可变域，其选自由以下组成的组：i.与SEQ ID NO:12具有至少80％同一性的氨基酸序列；ii.由与SEQ ID NO:11具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；iii.由在中等严格条件下与由SEQID NO:11组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；以及b.重链可变域，其选自由以下组成的组：i.与SEQ ID NO:10具有至少80％同一性的氨基酸序列；ii.由与SEQ ID NO:9具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:9组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；或c.(a)的轻链可变域和(b)的重链可变域。

预期以上提及的给药以及抗体和抗体变异体类型适用于本文中预期的各方法。

在多个实施例中，抗体或抗体变异体进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。

在多个实施例中，其中与未接受抗TSLP抗体的受试者相比，该给予延迟达到哮喘恶化的时间。

在多个实施例中，该给予降低受试者中共同给予的疗法的频率或水平。任选地，该共同给予的疗法为吸入型皮质类固醇(ICS)、长效β2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、长效抗毒蕈碱药(LAMA)、色甘酸钠(cromone)、短效β2激动剂(SABA)、以及茶碱或口服皮质类固醇。

在多个实施例中，该给予消除对皮质类固醇疗法的需要。

在多个实施例中，该给予为皮下或静脉内。

本文还提供一种治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含：a.轻链可变域，其包含：i.包含SEQID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及b.重链可变域，其包含：i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；ii.包含SEQ IDNO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗原结合蛋白特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

本文还提供一种治疗受试者的慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含：a.轻链可变域，其选自由以下组成的组：i.与SEQ ID NO:12具有至少80％同一性的氨基酸序列；ii.由与SEQ ID NO:11具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:11组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；以及b.重链可变域，其选自由以下组成的组：i.与SEQ ID NO:10具有至少80％同一性的氨基酸序列；ii.由与SEQ ID NO:9具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:9组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；或c.(a)的轻链可变域和(b)的重链可变域。

本文还提供一种用于降低受试者中的ACQ-6评分的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含：a.轻链可变域，其包含：i.包含SEQID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及b.重链可变域，其包含：i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；ii.包含SEQ IDNO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗原结合蛋白特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

进一步提供一种用于降低受试者中的ACQ-6评分的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含：a.轻链可变域，其选自由以下组成的组：i.与SEQ ID NO:12具有至少80％同一性的氨基酸序列；ii.由与SEQ ID NO:11具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；iii.由在中等严格条件下与由SEQ IDNO:11组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；以及b.重链可变域，其选自由以下组成的组：i.与SEQ ID NO:10具有至少80％同一性的氨基酸序列；ii.由与SEQID NO:9具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:9组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；或c.(a)的轻链可变域和(b)的重链可变域。

本文提供一种用于降低具有低嗜酸细胞概况的受试者中的ACQ-6评分的方法，该方法包括给予治疗有效量的抗TSLP或抗体变异体，其中该抗体或抗体变异体结合TSLP会抑制TSLP活性。还提供一种用于降低具有Th2低概况的受试者中的ACQ-6评分的方法，该方法包括给予治疗有效量的抗TSLP或抗体变异体，其中该抗体或抗体变异体结合TSLP会抑制TSLP活性。

还预期一种用于治疗受试者的哮喘，包括重度哮喘、嗜酸细胞性或非嗜酸细胞性哮喘和低嗜酸细胞哮喘的方法，该方法包括给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体或抗体变异体结合TSLP会抑制TSLP活性。

在多个实施例中，受试者在治疗开始时的嗜酸细胞计数小于250个细胞/μL。

还提供一种用于治疗具有Th2低概况的受试者的哮喘的方法，该方法包括给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体或抗体变异体结合TSLP会抑制TSLP活性。

在多个实施例中，受试者在诊断时具有IgE小于或等于100IU/ml的Th2概况或小于140个细胞/μL的嗜酸细胞计数。

在多个实施例中，抗体为泰派鲁单抗或本领域中例如表A中描述的另一抗TSLP抗体。具体实施方式中进一步描述了例示性抗体。

附图说明

图1A-1D展示不同剂量的抗体治疗在哮喘症状的多种量度中的作用。图1A，哮喘恶化率；图1B，支气管扩张剂后(postbronchodilator)FEV1自基线的变化；图1C，ACQ-6自基线的变化；图1D，AQLQ评分自基线的变化。

图2A-2B展示抗体治疗在接受糖皮质激素的患者中的作用。图2A：正方形内的线表示中位数，菱形符号表示平均数，箱表示第25至第75百分位数且须线表示范围(最高值和最低值)。图2B：基线吸入型糖皮质激素剂量(氟替卡松(fluticasone)等同物)的直方图。

图3展示在意向治疗群体中首次哮喘恶化的时间至第52周的卡普兰-梅耶曲线(Kaplan-Meier Curve)。^*P-值为标称的且无多重调整。

图4A-4B展示在意向治疗群体中随着时间推移外周血嗜酸细胞(细胞/μl)(图4A)和总IgE(IU/ml)(图4B)自基线的变化。

图5展示经治疗的受试者中呼出气一氧化氮分数(FENO)自基线的变化。

图6A-6B展示根据第52周的基线生物标志物状态(图6A)和呼出气一氧化氮分数(FENO)自基线的变化(图6B)的年哮喘恶化率。图6A中，展示与安慰剂组比较，小于0.05的标称双侧P值。24ppb的临床上有意义的截止值用于FeNO亚群分析。关于2型辅助T(Th2)细胞的高状态被定义为IgE水平超过100IU/毫升和血液嗜酸细胞计数为140个细胞/微升或更多；低Th2状态定义为IgE水平为100IU/毫升或更少或血液嗜酸细胞计数小于140个细胞/微升。

图7(表1A)描述受试者入选和排除标准。

图8(表1B)描述意向治疗群体中的基线人口统计和临床特征。

图9(表2)展示年哮喘恶化率的降低，和<250个细胞/μl和≥250个细胞/μl的嗜酸细胞亚群中FEV1、ACQ和AQLQ自基线的变化。

图10(表3)展示意向治疗群体中ACQ-6(第50周)和AQLQ(S)+12(第48周)自基线的变化。

图11(表4)展示患者亚群中年哮喘恶化率降低以及FEV1(第52周)、ACQ-6(第50周)和AQLQ(S)+12(第48周)自基线的变化：Th2状态、血清骨膜蛋白。

图12(表5)展示患者亚群中年哮喘恶化率降低以及FEV₁(第52周)、ACQ-6(第50周)和AQLQ(S)+12(第48周)自基线的变化：FENO、过敏状态、当前BD后可逆性。

图13(表6)展示在意向治疗群体中在第52周BD后FEV₁和BD前后用力肺活量自基线的变化。

图14(表7)展示在意向治疗群体中年重度哮喘恶化率、首次哮喘恶化/重度哮喘恶化的时间、以及在第52周具有一或多次哮喘恶化的患者的比例。

图15(表8)为至第52周，根据血液嗜酸细胞计数<400个细胞/μl对比≥400个细胞/μl分等级的年哮喘恶化率降低的事后分析。

图16(表9)展示根据服用中等或高剂量吸入型糖皮质激素的患者和根据至第52周服用维持口服糖皮质激素的患者分等级的年哮喘恶化率降低。

图17(表10)展示至第52周根据先前哮喘恶化次数和根据吸烟史*分等级的年哮喘恶化率降低。

图18(表11)展示在第52周Medimmune ASMA评分自基线的变化。

图19(表12)展示所治疗的群体中所有的治疗中发生的严重不良事件。

具体实施方式

抗TSLP抗体的使用解决其他药物治疗无法控制中度至重度哮喘的哮喘患者中未满足的需求。举例而言，抗TSLP抗体泰派鲁单抗可减少嗜酸细胞(EOS)低和EOS高的患者中的恶化。进一步预期用泰派鲁单抗治疗可消除每日疾病活动性且使更多患者不用类固醇或减少使用类固醇治疗哮喘的必要。

定义

除非另有说明，否则用于本申请(包括说明书和权利要求书)中的以下术语具有以下给出的定义。

除非上下文另外清楚规定，否则如说明书及所附权利要求书中所用，不定冠词“一个/种(a/an)”及定冠词“该(the)”包括复数以及单数指示物。

除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。以下参考文献为技术人员提供关于本发明中使用的许多术语的通用定义，包括但不限于：Singleton等人,DICTIONARY OFMICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY[微生物学与分子生物学词典](第2版1994)；THECAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY[剑桥科技词典](Walker编辑,1988)；THE GLOSSARY OF GENETICS[遗传学术语表],第5版,R.Rieger等人(编辑),Springer Verlag[施普林格出版公司](1991)；以及Hale和Marham,THE HARPER COLLINSDICTIONARY OF BIOLOGY[哈珀·柯林斯生物学词典](1991)。

术语“约”或“大约”意指如由本领域普通技术人员所确定的具体值的可接受误差，其部分地取决于如何测量或确定所述值。在某些实施例中，术语“约”或“大约”意指1个、2个、3个或4个标准偏差内。在某些实施例中，术语“约”或“大约”意指给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。每当术语“约”或“大约”在一系列两个或更多个数值中的第一数值前面时，应了解术语“约”或“大约”适用于该系列中的每个数值。

如本文所用的术语“哮喘”是指过敏性哮喘、非过敏性哮喘、嗜酸细胞性哮喘和非嗜酸细胞性哮喘。

如本文所用的术语“过敏性哮喘”是指由一种或多种吸入性过敏原引发的哮喘。此类患者对引发哮喘反应的一种或多种过敏原具有阳性的IgE荧光酶免疫分析(FEIA)水平。

通常，大部分过敏性哮喘与Th2型炎症有关。

术语“非过敏性哮喘”是指在诊断时具有低嗜酸细胞、低Th2或低IgE的患者。在IgE荧光酶免疫分析(FEIA)中，患有“非过敏性哮喘”的患者对包括地区特异性过敏原的一组过敏原的反应呈阴性。除低IgE的外，那些患者经常在诊断时具有低嗜酸细胞计数或无嗜酸细胞计数和低Th2计数。

如本文所用的术语“重度哮喘”是指需要高强度治疗(例如GINA步骤4和步骤5)来维持良好控制或尽管进行高强度治疗但仍未实现良好控制的哮喘(GINA,Global Strategyfor Asthma Management and Prevention[全球哮喘管理和预防战略].GlobalInitiative for Asthma[全球哮喘防治创议](GINA)2012年12月)。

如本文所用的术语“嗜酸细胞性哮喘”是指具有≥250个细胞/μL的筛选血液嗜酸细胞计数的哮喘患者。“低嗜酸细胞性”哮喘是指具有小于250个细胞/uL血液或血清的哮喘患者。

如本文所用的术语“Th2型炎症”是指具有≥140个细胞/μL的筛选血液嗜酸细胞计数和>100IU/mL的筛选总血清IgE水平的受试者(Corren等人,N Engl J Med.[新英格兰医学杂志]22；365(12):1088-98,2011)。“Th2高”哮喘群体或概况是指IgE>100IU/mL且血液嗜酸细胞计数≥140个细胞/μL的受试者。“Th2低”哮喘群体是指IgE<100IU/mL且血液嗜酸细胞计数≤140个细胞/μL的受试者。

如本文所用的“高FeNO”(呼出气一氧化氮分数)是指基线FeNO测量值大于或等于来自研究中的所有随机化受试者的中位数。高FeNO是指24或更高的FeNO水平。

如本文所用的术语“高血清骨膜蛋白水平”是指患者的基线血清骨膜蛋白水平大于或等于来自研究中的所有随机化受试者的中位数。已显示骨膜蛋白与过敏性炎症的某些方面相关，包括嗜酸细胞募集、气道重塑和显现Th2表型(Li等人,Respir Res.[呼吸研究]16(1):57,2015)。

如本文所用的术语“当前支气管扩张剂(BD)后1秒用力呼气量(FEV₁)可逆性”是指FEV₁的BD后变化≥12％和≥200mL。

如本文所用的术语“哮喘恶化”是指引起以下任一者的哮喘恶化：使用全身性皮质类固醇至少3天；单一可储存注射剂量的皮质类固醇被视为等于3天过程的全身性皮质类固醇；对于接受维持OCS的受试者，维持剂量临时加倍持续至少3天方为合格；由需要全身性皮质类固醇(根据上述)的哮喘引起的急诊(ED visit)；由哮喘引起的住院治疗。还研究与哮喘恶化有关的其他量度以确定作用。这些量度包括与哮喘恶化(还即重度哮喘恶化)相关的住院治疗、首次哮喘恶化的时间和具有一或多次哮喘恶化/重度哮喘恶化的受试者的比例。

术语“哮喘恶化”是指经由ePRO装置，可与受试者相关(受试者驱动)或者与哮喘每日日志警报相关(日志驱动)的新的或增加的症状和/或征象(检查或肺功能)。哮喘恶化阈值包括：与基线相比(导入期最后7天)，连续3天中至少2天早高峰流速下降≥30％，和/或与前一周的平均使用相比，连续3天中至少2天拯救药物治疗增加≥50％(最少增加2次或更多次吹吸，或一种新的或另外的雾化β2激动剂)，和/或连续3晚中至少2晚，由哮喘引起夜醒，需要使用拯救药物治疗，和/或总哮喘症状评分(白天[晚间评估]和夜间[早晨评估]的和)增加超过筛选/导入期平均值(筛选/导入期最后10天)至少2个单位，或连续3天中至少2天最高可能评分(每日评分为6)。

如本文所用的术语“细胞因子”是指由细胞释放的一种或多种小(5-20kD)蛋白质，其对细胞之间的相互作用和通信或对诸如免疫细胞增殖和分化的细胞行为具有特定作用。免疫系统中细胞因子的功能包括促进循环的白细胞和淋巴细胞流入免疫碰撞位点；刺激B细胞、T细胞、外周血单核细胞(PBMC)以及其他免疫细胞的发育和增殖；以及提供抗微生物活性。例示性免疫细胞因子包括但不限于IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL17A、IL-17F、IL-18、IL-21、IL-22、干扰素(包括IFNα、β和γ)、肿瘤坏死因子(包括TNFα、β)、转化生长因子(包括TGFα、β)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)。

“辅助性T细胞(Th)1细胞因子”或“Th1特异性细胞因子”是指由Th1T细胞表达(细胞内和/或分泌)的细胞因子，且包括IFN-g、TNF-a和IL-12。“Th2细胞因子”或“Th2特异性细胞因子”是指由Th2T细胞表达(细胞内和/或分泌)的细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-13和IL-10。“Th17细胞因子”或“Th17特异性细胞因子”是指由Th17T细胞表达(细胞内和/或分泌)的细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-21。除本文中所列出的Th17细胞因子的外，Th17细胞的某些群体还表达IFN-g和/或IL-2。多功能CTL细胞因子包括IFN-g、TNF-a、IL-2和IL-17。

术语“特异性地结合”为“抗原特异性的”、“对抗原具有特异性”、“选择性结合剂”、“特异性结合剂”、“抗原靶标”或与抗原“免疫反应”是指抗体或多肽以比相似序列的其他抗原更大的亲和力结合靶标抗原。本文中预期该药剂特异性地结合可用于鉴别免疫细胞类型的靶标蛋白，例如表面抗原(例如T细胞受体、CD3)、细胞因子(例如TSLP、IL-4、IL-5、IL-13、IL-17、IFN-g、TNF-a)及其类似物。在多个实施例中，抗体特异性地结合靶标抗原，但也可以与密切相关的物种的同源物反应，例如抗体可为人类蛋白且还结合密切相关的灵长类动物蛋白质。

术语“抗体”或“免疫球蛋白”是指由各自包含可变区和恒定区的两条重链和两条轻链组成的四聚体糖蛋白。“重链”和“轻链”是指基本上全长的标准免疫球蛋白的轻链和重链(参见例如Immunobiology[免疫学],第5版(Janeway和Travers等人编辑,2001)。抗原结合部分可通过重组DNA技术或通过完整抗体的酶促或化学裂解产生。术语“抗体”包括单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人抗体和人源化抗体。抗体变异体包括抗体片段和变为标准四聚体抗体的结构的类抗体蛋白。通常抗体变异体包括变为恒定区的V区，或可替代地，任选地以非标准方式添加V区至恒定区。实例包括多特异性抗体(例如具有额外V区的双特异性抗体)、可结合抗原的抗体片段(例如Fab'、F’(ab)2、Fv、单链抗体、双抗体)、包含前述各项的双互补位肽和重组肽(只要其展现所需生物活性即可)。

抗体片段包括抗体的抗原结合部分，尤其包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、域抗体(dAb)、互补决定区(CDR)片段、CDR移植抗体、单链抗体(scFv)、单链抗体片段、嵌合抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体、线性抗体；螯合重组抗体、三抗体或双抗体、胞内抗体、纳米抗体、小模块免疫药物(SMIP)、抗原结合域免疫球蛋白融合蛋白、单域抗体(包括骆驼化抗体)、含VHH抗体或其变异体或衍生物，以及含有足够赋予对多肽的抗原特异性结合的免疫球蛋白的至少一部分(诸如一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR序列)的多肽，只要抗体保留所需生物活性即可。

“价数(valency)”是指靶向表位的各抗体或抗体片段上的抗原结合位点的数目。典型全长IgG分子或F(ab)₂是“二价”的，因为其具有两个相同的靶标结合位点。“单价”抗体片段，诸如F(ab)’或scFc，具有单个抗原结合位点。三价或四价抗原结合蛋白还可工程改造成多价。

术语“单克隆抗体”是指自基本上均质的抗体群体(即构成该群体的个体抗体除可少量存在的天然存在的可能突变外均一致)获得的抗体。

术语“抑制TSLP活性”包括抑制以下任一者或多者：TSLP结合其受体；在TSLP存在下表达TSLPR的细胞的增殖、活化或分化；在极化分析中在TSLP存在下Th2细胞因子产生的抑制；在TSLP存在下树突状细胞活化或成熟；以及在TSLP存在下肥大细胞细胞因子释放。参见例如美国专利7982016B2的第6栏和实例8，以及US 2012/0020988 A1的实例7-10。

术语“样品”或“生物样品”是指自受试者获得以用于本发明的方法中的样品，且包括尿、全血、血浆、血清、唾液、痰液、组织切片、脑脊髓液、有活体外刺激的外周血单核细胞、无活体外刺激的外周血单核细胞、有活体外刺激的肠淋巴组织、无活体外刺激的肠淋巴组织、肠灌洗液、支气管肺泡灌洗液、鼻灌洗液和诱导的痰液。

术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指与本文所述的炎性病症有关的事件、疾病或病症的临床症状、表现或进展暂时或永久、部分或完全地消除、减少、压制或改善。如相关领域中所认识到，用作治疗剂的药物可降低既定疾病状态的严重度，但不必消除疾病的每种表现才被认为是有用治疗剂。类似地，预防性给予的治疗不必完全有效地预防病症发作才可成为可行的预防剂。仅仅降低疾病的影响(例如通过减少其症状的次数或降低其症状的严重度，或通过增加另一治疗的有效性，或通过产生另一有益作用)或降低疾病在受试者中发生或恶化的可能性即为足够。本发明的一个实施例涉及一种用于确定治疗功效的方法，该方法包括向患者给予治疗剂，该治疗剂给予的量和时间足以引起持续好转，超越反映特定病症的严重度的指示剂的基线。

术语“治疗有效量”是指治疗剂有效改善或减轻与疾病或病症有关的症状或征象的量。

哮喘

哮喘是气道的一种慢性炎性病症。据估计美国每年哮喘占110万门诊病人就诊、160万急诊、444,000住院治疗，(Defrances等人,2008，该信息可获自：http:// www.cdc.gov/nchs/data/nhsr/nhsr005.pdf)，且3,500例死亡。在易感个体中，哮喘炎症引起喘息、呼吸急促、胸闷和咳嗽的复发性事件。认为哮喘的病因是多因素的，受遗传环境机制^1,2与环境过敏原(一种重要起因)影响。^2,3大部分病例在一个人变得对过敏原超敏感时出现(特应性)。特应性的特征在于Th2细胞增加以及Th2细胞因子表达和IgE产生。认为美国大约1000万患者患有过敏症诱发的哮喘。尽管具有可利用的治疗选择，但哮喘仍然为主要健康问题。在世界范围内，当前哮喘影响大约3亿人；至2020年，预计哮喘影响4亿人(Partridge,Eur Resp Rev.[欧洲呼吸综述]16:67-72,2007)。

特应性哮喘患者吸入过敏原诱发一些哮喘表现，包括可逆的气流阻塞、气道高反应性、以及嗜酸细胞性和嗜碱性气道炎症。过敏原吸入激发已成为许多物种中哮喘的主要模型(Bates等人,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.[美国生理学杂志-肺细胞生理学与分子生理学]297(3):L401-10,2009；Diamant等人,J Allergy Clin Immunol.[过敏与临床免疫学杂志]132(5):1045-1055,2013)。

已鉴别出难以用类固醇治疗来治疗的不同哮喘亚型。嗜酸细胞为特有地由Th2型CD4+T细胞介导的过敏性哮喘中的重要炎性细胞。在重度哮喘中嗜中性细胞气道炎症与皮质类固醇治疗有关且可由Th1或Th17型T细胞介导(Mishra等人,Dis.Model.Mech.[疾病模型与机制]6:877-888,2013)。

诊断和评估哮喘的量度包括以下：

使用标准化单次呼吸的呼出气一氧化氮分数(FeNO)(美国胸科学会(AmericanThoracic Society)；ATS,Am J Respir Crit Care Med.[美国呼吸与危重症医学杂志]171(8):912-30,2005)测试而评估的气道炎症。例如，受试者经由NIOX 气道炎症监测器吸入至肺总量，接着以50mL/sec呼出10秒(通过视觉和听觉提示辅助)。

根据ATS/欧洲呼吸协会(European Respiratory Society，ERS)指南进行肺活量测定法(Miller等人,Eur Respir J.[欧洲呼吸杂志]26(1):153-61,2005)。例如，在各肺活量测定期进行多次用力呼气尝试(至少3次，但至多8次)，且记录满足ATS/ERS可接受性和可重现性标准的2次最佳尝试。最佳尝试将基于最高FEV₁。2次最佳尝试的最大FEV₁将用于分析。将使用适当参考值记录绝对测量值(FEV₁和FVC)与预测标准值百分比。不管进行最高FVC的尝试如何(即使该尝试未产生最高FEV₁)，也报告最高FVC。

在个体进行BD前肺活量测定法之后评估支气管扩张剂后(BD后)肺活量测试。使用SABA，诸如舒喘宁(albuterol)(90μg计量的剂量)或沙丁胺醇(salbutamol)(100μg计量的剂量)或等同物，利用隔离装置，诱发最大支气管扩张，最多进行总共8次吹吸(Sorkness等人,J Appl Physiol.[应用生理学杂志]104(2):394-403,2008)。将在4次、6次或8次吹吸之后获得的最高BD前和BD后FEV₁用于测定可逆性及进行分析。可逆性算法如下：

可逆性％＝(BD后FEV1-BD前FEV1)×100/BD前FEV1

自第2次就诊的早晨(第-4周)至第64周，使用峰流速仪，在早晨醒来时和晚上就寝前，每日进行呼吸峰流速(PEFR)的家庭峰流速测试两次。可能时，在最后一次给予SABA拯救药物治疗之后至少6小时，应进行步行肺功能测量。

哮喘每日日志包括以下每日评估：哮喘症状；拯救药物治疗的吸入；夜间由于哮喘而醒来，需要使用拯救药物治疗；哮喘相关的活动限制、哮喘相关的应力和背景药物治疗顺应性。每天早上和晚上完成哮喘每日日志。ePRO装置中存在触发器，用于警告受试者哮喘恶化的征象。

哮喘控制问卷(ACQ)6为评估哮喘症状(即夜间醒来、醒来症状、活动限制、呼吸浅短、喘息)和每日使用拯救支气管扩张剂和FEV₁的由患者报告的问卷(Juniper等人,1999年10月)。ACQ-6为ACQ的缩短版本，其自初始ACQ评分省略FEV₁测量。问题同等地进行加权处理且评分为0(完全控制)至6(严重不受控制)。平均ACQ评分为反应平均值。平均评分≤0.75指示哮喘控制良好，评分在0.75与≤1.5之间指示哮喘得到部分控制，且评分>1.5指示哮喘不受控制(Juniper等人,Respir Med.[呼吸道医学]100(4):616-21,2006)。认为至少0.5的个体变化为临床上有意义的(Juniper等人,Respir Med.[呼吸道医学]99(5):553-8,2005)。

标准化哮喘生活质量问卷(AQLQ[S])+12(AQLQ(S)+12)为测量哮喘患者所经历的HRQoL的32项问卷(Juniper等人,Chest.[胸]115(5):1265-70,1999年5月)。该问卷包含4个独立领域(症状、活动限制、情绪功能和环境刺激)。要求受试者回忆其在前2周期间的经历且基于在7(无损害)至1(重度损害)范围内的7点量表，对32个问题中的每个问题评分。总评分计为对所有问题的平均反应。4个单独的领域评分(症状、活动限制、情绪功能和环境刺激)为对各领域中问题的反应的平均值。总评分与单独领域评分的0.5的个体改善已被鉴别为最小重要变化，其中评分变化≥1.5鉴别为大的有意义的变化(Juniper等人,J ClinEpidemiol.[临床流行病学杂志]47(1):81-7,1994)。

TSLP

胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)是一种上皮细胞衍生的细胞因子，其是对促炎性刺激起反应而产生，且主要经由其在树突状细胞(Gilliet,J Exp Med.[实验医学杂志]197:1059-1067,2003；Soumelis,Nat Immunol.[自然免疫学]3:673-680,2002；Reche,JImmunol.[免疫学杂志]167:336-343,2001)、肥大细胞(Allakhverdi,J Exp Med.[实验医学杂志]204:253-258,2007)和CD34+祖细胞上的活性而驱动过敏性炎性反应。⁹TSLP经由由白细胞介素(IL)-7受体α(IL-7Rα)链和常见γ链样受体(TSLPR)组成的杂二聚体受体发信号(Pandey,Nat Immunol.[自然免疫学]1:59-64,2000；Park,J Exp Med.[实验医学杂志]192:659-669,2000)。

与对照相比，哮喘个体的气道中人类TSLP mRNA^10,11和蛋白质水平¹¹有所增加，且此表达程度与疾病严重度相关。¹⁰近来的研究已证明人类TSLP基因座中单核苷酸多态性与预防哮喘、特应性哮喘和气道过度反应有关，这表明TSLP基因表达的差别调节可影响疾病易感性。^1,12,13这些数据表明靶向TSLP可抑制与哮喘有关的多个生物途径。

TSLP的早期非临床研究表明在自气道上皮细胞或基质细胞释放TSLP之后，其活化肥大细胞、树突状细胞及T细胞，从而释放Th2细胞因子(例如IL-4/13/5)。最近公开的人类资料证明在重度哮喘中在组织TSLP基因与蛋白质表达、Th2基因特征评分和组织嗜酸细胞之间存在良好相关性。因此，抗TSLP靶标疗法可在具有Th2型炎症的哮喘患者中为有效的(Shikotra等人,J Allergy Clin Immunol.[过敏与临床免疫杂志]129(1):104-11,2012)。

来自其他研究的数据表明TSLP可经由与Th2无关的途径，诸如气道平滑肌与肥大细胞之间的串扰，引起气道炎症(Allakhverdi等人,J Allergy Clin Immunol.[过敏与临床免疫杂志]123(4):958-60,2009；Shikotra等人,同上)。TSLP还可促进诱导T细胞分化成产生Th-17-细胞因子的细胞，从而在更重度哮喘中常见到嗜中性细胞炎症增加(Tanaka等人,Clin Exp Allergy.[临床和实验过敏]39(1):89-100,2009)。这些数据和其他出现的证据表明阻断TSLP可用于压制多个生物途径，包括但不限于涉及Th2细胞因子(IL-4/13/5)的途径。

抗体

预期对TSLP具有特异性的抗体或抗体变异体可用于治疗哮喘，包括重度哮喘、嗜酸细胞性哮喘、非嗜酸细胞性/低嗜酸细胞性哮喘和本文所述的其他形式哮喘。

诸如结合靶标抗原(例如TSLP)的特异性结合剂(诸如抗体和抗体变异体或片段)可用于本发明的方法中。在一个实施例中，特异性结合剂是抗体。抗体可为单克隆的(MAb)；重组的；嵌合的；人源化的，诸如互补决定区(CDR)移植的；人的；抗体变异体，包括单链；和/或双特异性的；以及其片段；变异体；或衍生物。抗体片段包括抗体的结合目的多肽上的表位的那些部分。此类片段的实例包括由全长抗体的酶促裂解产生的Fab和F(ab')片段。其他结合片段包括由重组DNA技术产生的片段，这些技术诸如表达含有编码抗体可变区的核酸序列的重组质粒。

单克隆抗体可经修饰用作治疗剂或诊断剂。一个实施例为“嵌合”抗体，其中一部分重链(H)和/或轻链(L)与来源于特定物种或属于特定抗体类别或子类的抗体中的对应序列相同或同源，而链的剩余部分与来源于另一物种或属于另一抗体类别或子类的抗体中的对应序列相同或同源。还包括此类抗体的片段，只要其展现所需生物活性即可。参见美国专利号4,816,567；Morrison等人,1985,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]81:6851-55。

在另一实施例中，单克隆抗体为“人源化”抗体。用于将非人抗体人源化的方法为本领域中所熟知。参见美国专利第5,585,089号和第5,693,762号。一般地，人源化抗体具有一个或多个自非人类来源引入其中的氨基酸残基。可例如使用本域中所述的方法(Jones等人,1986,Nature[自然]321:522-25；Riechmann等人,1998,Nature[自然]332:323-27；Verhoeyen等人,1988,Science[科学]239:1534-36)，通过用啮齿类动物互补决定区的至少一部分代替人抗体的对应区域来进行人源化。

本发明还涵盖结合TSLP的人抗体和抗体变异体(包括抗体片段)。使用在缺少内源性免疫球蛋白产生时能够产生人抗体谱是的转基因动物(例如小鼠)，通过用多肽抗原(即具有至少6个相邻氨基酸)进行免疫接种，任选地结合载体，来产生此类抗体。参见例如Jakobovits等人,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]90:2551-55；Jakobovits等人,1993,Nature[自然]362:255-58；Bruggermann等人,1993,Year inImmuno.[年度免疫学]7:33。还参见PCT申请号PCT/US96/05928和PCT/US93/06926。额外方法描述于美国专利号5,545,807、PCT申请号PCT/US91/245和PCT/GB89/01207、以及欧洲专利号546073B1和546073A1中。人抗体还可通过在宿主细胞中表达重组DNA或通过在如本文所述的杂交瘤细胞中表达来产生。

嵌合的、CDR移植的以及人源化抗体和/或抗体变异体通常通过重组方法产生。将编码抗体的核酸引入宿主细胞中且使用本文所述的材料和程序表达。在一个优选的实施例中，在诸如CHO细胞的哺乳动物宿主细胞中产生抗体。单克隆(例如人类)抗体可通过在宿主细胞中表达重组DNA或通过在如本文所述的杂交瘤细胞中表达来产生。

可用于本发明的方法中的抗体和抗体变异体(包括抗体片段)包含含有以下的抗TSLP抗体：a.轻链可变域，其包含：i.包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及

b.重链可变域，其包含：i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；ii.包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗体或抗体变异体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

还预期一种包含以下的抗体或抗体变异体：a.轻链可变域，其选自由以下组成的组：i.与SEQ ID NO:12具有至少80％同一性的氨基酸序列；ii.由与SEQ ID NO:11具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:11组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；以及

b.重链可变域，其选自由以下组成的组：i.与SEQ ID NO:10具有至少80％同一性的氨基酸序列；ii.由与SEQ ID NO:9具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:9组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；或c.(a)的轻链可变域和(b)的重链可变域，其中该抗体或抗体变异体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

泰派鲁单抗为一种例示性抗TSLP抗体，其具有：a.i.包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及b.重链可变域，其包含：i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；ii.包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列。

泰派鲁单抗还包含具有SEQ ID NO:12中所示的由SEQ ID NO:11中所示的多核苷酸序列编码的氨基酸序列的轻链可变域；和具有SEQ ID NO:10中所示的由SEQ ID NO:9中所示的多核苷酸序列编码的氨基酸序列的重链可变域。

泰派鲁单抗为IgG2抗体。包括IgG2链的泰派鲁单抗的全长重链和轻链的序列分别在SEQ ID NO:105和106中示出。

在多个实施例中，抗TSLP抗体或其抗体变异体是二价的且选自由以下组成的组：人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、重组抗体、抗原结合抗体片段、单链抗体、单体抗体、双抗体、三抗体、四抗体、Fab片段、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体和IgG4抗体。

在多个实施例中，抗TSLP抗体变异体选自由以下组成的组：双抗体、三抗体、四抗体、Fab片段、单域抗体、scFv，其中该剂量经调整，使得这些结合位点相对于给予二价抗体的结合位点是等摩尔的。

预期抗体或抗体变异体为IgG2抗体。人类IgG2恒定区的例示性序列能以Uniprot编号P01859自Uniprot数据库获得，该Uniprot数据库通过引用并入本文。包括关于其他抗体重链及轻链恒定区的序列信息的信息还可经由Uniprot数据库以及在抗体工程改造及产生领域熟知的其他数据库公开获得。

在某些实施例中，抗体衍生物包括四聚体糖基化抗体，其中与亲本多肽的氨基酸序列相比，糖基化位点的数目和/或类型改变。在某些实施例中，变异体包含比天然蛋白质更多或更少数目的N连接的糖基化位点。可替代地，消除此序列的取代将移除已存在的N连接的碳水化合物链。还提供N连接的碳水化合物链的重排，其中消除一个或多个N连接的糖基化位点(通常天然存在的N连接的糖基化位点)且创造一个或多个新的N连接的位点。其他优选的抗体变异体包括半胱氨酸变异体，其中与亲本氨基酸序列相比，一个或多个半胱氨酸残基缺失或取代另一氨基酸(例如丝氨酸)。当抗体必须重新折迭成生物学上活性构象时，诸如在分离不溶性包涵体之后，半胱氨酸变异体可为有用的。半胱氨酸变异体一般具有比天然蛋白质少的半胱氨酸残基，且通常具有偶数个，以使由未配对的半胱氨酸引起的相互作用最小。

所需氨基酸取代(无论保守或非保守)可由本领域技术人员在需要此类取代时来确定。在某些实施例中，氨基酸取代可用于鉴别人类TSLP的抗体的重要残基，或增加或减少抗体对本文所述的人类TSLP的亲和力。

根据某些实施例，优选的氨基酸取代为以下那些：(1)降低对蛋白质水解的敏感性；(2)降低对氧化的敏感性；(3)改变用于形成蛋白质复合物的结合亲和力；(4)改变结合亲和力和/或(4)赋予或改变此类多肽上的其他生理化学特性或功能特性。根据某些实施例，可在天然存在的序列中(在某些实施例中，在形成分子间接触的结构域外的多肽部分中)进行单个或多个氨基酸取代(在某些实施例中为保守氨基酸取代)。在某些实施例中，保守氨基酸取代通常基本上不能改变亲本序列的结构特性(例如替换氨基酸不应倾向于使亲本序列中存在的螺旋断裂，或破坏亲本序列特征性的其他类型二级结构)。技术公认的多肽二级和三级结构的实例描述于Proteins,Structures and Molecular Principles[蛋白质/结构和分子原理](Creighton编辑,W.H.Freeman and Company[W.H.弗里曼公司],纽约(1984))；Introduction to Protein Structure[蛋白质结构简介](C.Branden和J.Tooze编辑,Garland Publishing[加兰出版社],纽约,纽约州(1991))；以及Thornton等人Nature[自然]354:105(1991)，将这些文献各自通过引用并入本文。

给予方法

在一个方面中，本披露的方法包括给予本文所述的治疗性抗TSLP抗体或抗体变异体的步骤，该抗体或抗体变异体任选地在药学上可接受的载体或赋形剂中。在某些实施例中，药物组合物为无菌组合物。

本文中涵盖用于治疗受试者的哮喘，包括重度哮喘、嗜酸细胞性或非嗜酸细胞性哮喘和低嗜酸细胞哮喘的方法。出人意外地，本文中发现用抗TSLP抗体治疗有效地减少非嗜酸细胞/低嗜酸细胞群体中的哮喘症状，如同其在高嗜酸细胞群体中一般。还预期一种降低受试者的哮喘恶化频率的方法。

本文还预期治疗具有Th2高哮喘概况或Th2低哮喘概况的受试者的哮喘的方法。预期抑制TSLP蛋白质与其受体复合物结合的TSLP拮抗剂将与本文所述的抗体一样有效地治疗低嗜酸细胞哮喘群体。类似地，预期抑制TSLP与其受体复合物结合的TSLP拮抗剂将有效地治疗Th2低哮喘群体。

本文提供一种治疗患有低嗜酸细胞哮喘的患者的方法，该方法包括给予抗TSLP抗体。还预期一种治疗患有特征为低Th2概况的哮喘的受试者的方法，该方法包括给予抗TSLP抗体。在多个实施例中，抗体为泰派鲁单抗或本领域中描述的另一抗TSLP抗体。例示性抗TSLP抗体包括WO 2017/042701、WO2016/142426、WO 2010/017468、US20170066823、US20120020988和US8637019(将这些文献通过引用并入本文中)中所述的抗体，其中一些抗体描述于下表A中。在例示性方面中，抗TSLP抗体是选自表A的抗体。

表A

还预期用于治疗受试者的慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括给予抗TSLP抗体或抗体变异体。

预期待治疗的受试者为人类。受试者可为成人、青少年或儿童。

治疗抗体(或抗体变异体)组合物可在多个部位递送至患者。多次给予可同时进行或可在一段时间内给予。在某些情况下，提供治疗组合物的连续流动为有益的。可周期性给予额外疗法，例如每小时、每日、每周、每2周、每3周、每月或以更长时间间隔。

在多个实施例中，既定剂量的治疗剂(诸如具有两个TSLP结合位点的二价抗体)的量可根据疗法给予的个体的体型以及所治疗的病症的特征变化。

在例示性治疗中，抗TSLP抗体或抗体变异体以每日剂量约70mg至约280mg的剂量范围给予。例如，剂量能以约70mg、210mg或280mg给予。在多个实施例中，抗TSLP抗体或抗体变异体能以每剂70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、10mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg或280mg的剂量给予。这些浓度能以单个剂型或多个剂量给予。以上剂量每两周或每四周给予。在多个实施例中，抗TSLP抗体或抗体变异体以70mg的单次剂量每两周或每四周给予。在多个实施例中，抗TSLP抗体或抗体变异体以210mg的单次剂量每两周或每四周给予。在多个实施例中，抗TSLP抗体或抗体变异体以280mg的单次剂量每两周或每四周给予。

对于抗体变异体，抗体变异体的量应使剂量中的TSLP结合位点的数目与上述标准二价抗体的TSLP结合位点数目是等摩尔的。

预期抗TSLP抗体或抗体变异体每2周或每4周给予至少4个月、6个月、9个月、1年或更长时间的时期。在多个实施例中，该给予为皮下或静脉内。

预期用抗TSLP抗体或抗体变异体治疗会减少受试者的血液、痰液、支气管肺泡液或肺中的嗜酸细胞。还预期该给予将该受试者中的细胞计数自Th2高群体变成Th2低群体。进一步预期给予抗TSLP抗体会改善受试者中选自由以下组成的组的一个或多个哮喘量度：用力呼气量(FEV)、FEV1可逆性、用力肺活量(FVC)、FeNO、哮喘控制问卷-6评分和AQLQ(S)+12评分。

哮喘改善可被测量为以下中的一个或多个：AER(年恶化率)降低；哮喘的住院治疗/重度恶化减少；首次哮喘恶化(在开始用抗TSLP抗体治疗后)的时间自基线的变化(增加)；在治疗过程、例如52周中具有一或多次哮喘恶化或重度恶化的受试者的比例相对于安慰剂减少；FEV1和FVC(支气管扩张剂前和支气管扩张剂后)自基线的变化(增加)；血液或痰液的嗜酸细胞(或若获得切片或BAL流体，则为肺嗜酸细胞)自基线的变化(减少)；FeNO自基线的变化(减少)；IgE自基线的变化(减少)；如通过包括ACQ和变体、AQLQ和变体、SGRQ和哮喘症状日志的PRO所测量，哮喘症状和控制有所改善；拯救药物治疗的使用变化(减少)；全身性皮质类固醇的使用减少；血液中Th2/Th1细胞比率下降。大部分/所有这些量度应在总群体和亚群中，包括高和低嗜酸细胞(大于或等于250为高；小于250为低)、过敏性和非过敏性、Th2高和低、骨膜蛋白高和低(与中位数值相比)和FeNO高和低(大于或等于24或小于24)。

如通过哮喘症状日志所测量，治疗还改善哮喘的一种或多种症状。症状包括但不限于白天及夜间症状频率及严重度、活动避免及限制、哮喘相关的应力和疲劳以及拯救哮喘药物治疗的使用)、以及如通过省略FEV₁的哮喘控制问卷(ACQ-6)所测量的哮喘控制的其他量度。

在多个实施例中，与未接受抗TSLP抗体的受试者相比，用抗TSLP抗体治疗延迟达到哮喘恶化的时间。

本披露中还预期给予多种药剂，诸如抗体组合物结合如本文所述的第二药剂，包括但不限于消炎剂或哮喘疗法。

但是，预期在多个实施例中，该给予降低受试者中共同给予的疗法的频率或水平。例示性共同给予的疗法包括但不限于吸入型皮质类固醇(ICS)、长效β2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂[LTRA]、长效抗毒蕈碱药[LAMA]、色甘酸钠、短效β2激动剂(SABA)、以及茶碱或口服皮质类固醇。在多个实施例中，该给予消除对皮质类固醇疗法的需要。

配制剂

在一些实施例中，本披露涵盖药物组合物的用途，该药物组合物包含治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体连同药学上可接受的稀释剂、载体、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂。另外，本披露提供通过给予此类药物组合物而治疗受试者的方法。

在某些实施例中，可接受的配制物质优选地在所用剂量和浓度下对接受者无毒。在某些实施例中，药物组合物可含有用于改变、维持或保持例如组合物的pH值、渗透压度、黏性、透明度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、吸附或穿透的配制物质。在此类实施例中，合适的配制物质包括但不限于氨基酸(诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(诸如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓冲液(诸如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐或其他有机酸)；膨胀剂(诸如甘露糖醇或甘氨酸)；螯合剂(诸如乙二胺四乙酸(EDTA))；复合剂(诸如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；填充剂；单糖；二糖；和其他碳水化合物(诸如葡萄糖、蔗糖、甘露糖或糊精)；蛋白质(诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；着色剂、调味剂和稀释剂；乳化剂；亲水性聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮)；低分子量多肽；成盐平衡离子(诸如钠)；防腐剂(诸如苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸或过氧化氢)；溶剂(诸如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(诸如甘露糖醇或山梨糖醇)；悬浮剂；表面活性剂或润湿剂(诸如普朗尼克(pluronics)、PEG、脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯(诸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯)、曲通(triton)、氨丁三醇、卵磷脂、胆固醇、泰洛沙泊)；稳定性增强剂(诸如蔗糖或山梨糖醇)；张力增强剂(诸如碱金属卤化物，优选氯化钠或氯化钾、甘露糖醇、山梨糖醇)；递送媒介物；稀释剂；赋形剂和/或药用佐剂。参见REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES[雷明顿药物科学],第18”版,(A.R.Genrmo编辑),1990,Mack Publishing Company[麦克出版公司]。

合适媒介物或载体可为注射用水、生理盐水溶液或人造脑脊髓液，可能补充有用于肠胃外给予的组合物中常见的其他物质。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水为进一步例示性媒介物。在特定实施例中，药物组合物包含约pH7.0-8.5的Tris缓冲液或约pH4.0-5.5的乙酸盐缓冲液，且可进一步包括山梨糖醇或其合适取代物。

配制组分优选地以给予部位可接受的浓度存在。在某些实施例中，缓冲液用于维持组合物处于生理pH值或稍微较低的pH值下，通常在约5至约8的pH值范围内。包括约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9和约8.0。

在多个实施例中，抗TSLP抗体或抗体变异体呈含有乙酸钠以及脯氨酸、蔗糖、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80中的一种或多种的配制剂。在多个实施例中，配制剂包含1-50mM乙酸钠、3-9％(w/v)蔗糖、0.015％(w/v)±0.005％(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，pH值在4.9与6.0之间。任选地，抗体或抗体片段处于70mg/ml的浓度下。配制剂可储存在-20℃至-70℃下。

当涵盖肠胃外给予时，使用的治疗组合物可呈包含在药学上可接受的媒介物中的所需抗TSLP抗体的、无热原的肠胃外可接受的水溶液形式提供。一种尤其适合肠胃外注射的媒介物为无菌蒸馏水，其中抗体配制成适当防腐的无菌等渗溶液。在某些实施例中，制备可以包括用例如可注射微球体、生物可侵蚀粒子、聚合物(诸如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠粒或脂质体的、可提供产物的控制或持续释放的试剂配制所需分子，该产物可经由储库注射来递送。在某些实施例中，还可使用透明质酸，其具有促进在循环中的持续时间的作用。在某些实施例中，可植入的药物递送装置可用于引入抗体。

实例

本发明的抗TSLP抗体为第一种靶向上皮细胞的产品，其在患有非嗜酸细胞性与嗜酸细胞性哮喘的患者中可具有破坏性功效。EOS高群体占重度哮喘患者的大约50％-70％。

本实例描述一项在跨过12个国家的108个研究点进行的多中心、安慰剂对照、平行组、双盲2期研究。合格患者为目前未吸烟者(≥6个月和具有<10包/年的历史)，年龄在18-75岁并且患有哮喘，尽管在招募前用LABA与中等剂量(借助于干粉吸入器给予每日250至500μg氟替卡松或等同物)或大剂量(借助于干粉吸入器给予每日>500μg氟替卡松或等同物)吸入型糖皮质激素组合治疗至少6个月，但哮喘控制不佳(根据界定重度哮喘的GINA2012指南²⁴)。还要求患者在进入试验前的12个月内具有至少两次导致全身性糖皮质激素治疗的哮喘恶化或一次导致住院治疗的重度恶化的历史。其他合格标准包括支气管扩张剂前1秒用力呼气量(FEV₁)是至少12％和至少200ml的预测支气管扩张剂后可逆性的至少40％且不超过80％，和在筛选期间六项哮喘控制问卷(ACQ-6)25评分至少为1.5(范围0至6，评分较低指示疾病控制较好；最小临床重要差异为0.5)。²⁶排除标准包括除哮喘以外的任何临床重要的肺病。入选和排除标准的完整清单提供于表1A中。

根据中央交互式语音响应或网络响应系统，将患者随机分配(1:1:1:1比率)，以接受三种不同剂量之一的皮下(SC)泰派鲁单抗(具有与TSLP相同的结合位点的二价抗体)或安慰剂。通过位置(日本或世界其他地方)、如通过地方实验室所测量的血液嗜酸细胞计数(≥250个细胞/μl或<250个细胞/μl)和吸入型糖皮质激素的剂量水平(根据GINA 2012指南，中等或高)将随机化分等级。²⁶接受口服糖皮质激素的维持方案的患者分配至高剂量吸入型糖皮质激素等级。通过清楚试验组分配且不参与试验评估的地点工作人员制备泰派鲁单抗和安慰剂。试验试剂在外观上是相似的，且通过不清楚试验组分配的工作人员给予。整个治疗期期间背景哮喘控制药物治疗维持在稳定剂量。

程序

分配患者以在试验持续时间内接受每4周70mg(Q4W，低剂量)、210mg Q4W(中等剂量)或每2周280mg(Q2W，大剂量)泰派鲁单抗或安慰剂Q2W的SC注射。为维持盲法，分配至随机化进行Q4W给药方案的患者在中间就诊时接受安慰剂。

在整个5周筛选期期间，获得12岁或以上的人的呼出气一氧化氮评分(Fe_NO)的支气管扩张剂前和支气管扩张剂后肺活量评估、血液嗜酸细胞计数、ACQ-6评分和哮喘生活质量问卷上的评分(标准化)(AQLQ[S]+12[此后称为AQLQ])27的基线测量。使用电子装置记录ACQ-6评分、AQLQ评分和哮喘症状评分(反映白天严重度、白天频率和夜间严重度；范围0[无症状]至4[最坏可能症状])。在各研究点，自招募至第64周随访，监测安全性。

终点和评估

主要功效终点为在第52周的年哮喘恶化率(AER)。哮喘恶化定义为导致以下任一者的哮喘症状恶化：1)使用全身性糖皮质激素(口服或注射)或在口服糖皮质激素的稳定维持方案的情况下，剂量加倍持续三天或更多天；2)由于哮喘而急诊，导致全身性糖皮质激素治疗；或3)由于哮喘而住院治疗。哮喘恶化定义为令患者烦恼或者与哮喘日志驱动的警报相关的新的或增加的症状或征象。

次要终点包括支气管扩张剂前和支气管扩张剂后FEV1(增值指示肺功能得到改善；最小临床重要差异为100至200ml)、ACQ-6评分、AQLQ评分、哮喘症状评分、用力肺活量(FVC)以及第52周的年重度哮喘恶化率自基线的变化；首次哮喘恶化的时间、首次重度哮喘恶化的时间；具有至少一次哮喘恶化的患者的百分比和具有至少一次重度哮喘恶化的患者的百分比。

还在预先指定的亚群中根据血液嗜酸细胞计数(≥250或<250个细胞/微升)、Th2状态(高[IgE水平>100IU/毫升和血液嗜酸细胞计数≥140个细胞/微升]或低[IgE水平≤100IU/毫升或血液嗜酸细胞计数<140个细胞/微升])、³⁰FENO水平(根据中位数基线水平和24ppb的临床有意义的截止值)、³¹血清骨膜蛋白水平(根据中位数基线水平，高或低)、当前(在筛选期期间显示)支气管扩张剂后FEV1可逆性和过敏状态(通过在基线处针对IgE的阳性或阴性荧光酶免疫分析定义)评估主要和次要终点(支气管扩张剂前FEV1、ACQ-6评分、AQLQ评分和哮喘症状评分自基线的变化)。

还根据吸入型糖皮质激素的剂量水平(中等或高)、口服糖皮质激素的维持方案的使用或不使用、以及前12个月内哮喘恶化次数(预先指定的子群分析)，将主要终点分等级。事后分析包括根据基线血液嗜酸细胞计数(<400或≥400个细胞/微升)和患者吸烟史将主要终点分等级。

统计分析

功效分析是基于意向治疗(ITT)群体，该群体由随机化的患者组成且接受至少一个剂量的泰派鲁单抗或安慰剂且根据随机化的试验组进行分析。安全性分析是基于已治疗群体，且包括接受至少一个剂量的泰派鲁单抗或安慰剂的所有患者；根据所接受的试验试剂评估患者。

对于主要功效终点，要求每个试验组138名患者具有80％能力来检测各泰派鲁单抗剂量组中比安慰剂组中低40％的年哮喘恶化率，其中假定安慰剂组中年哮喘恶化率为0.7个事件且负二项离散参数为0.7，双侧α水平为0.1且预期由于中途退出引起10％信息损失。

使用负二项模型分析年哮喘恶化率的主要功效终点，其中试验组、基线血液嗜酸细胞计数(≥250或<250个细胞/μl)和糖皮质激素的基线剂量水平(中等或高)包括在模型内。使用混合效应模型进行重复量度分析来分析连续次要终点。使用Cox比例风险模型分析发生第一个事件的时间变量。使用皮尔逊卡方检验(Pearson’s chi-squared test)分析分类变量。

连续测试主要终点以控制总I型误差率在0.1。层次为泰派鲁单抗大剂量泰派鲁单抗(280mg Q2W)对比安慰剂、中等剂量泰派鲁单抗(210mg Q4W)对比安慰剂、以及低剂量泰派鲁单抗(70mg Q4W)对比安慰剂。对次要终点不作多重调整。呈现标称P值。所有分析均使用SAS 9.3版进行。

结果

患者

分析A，数据库锁定之后的主要分析，包括所有地点：总体而言，筛选918名受试者且584名患者进行随机化：145名分配至低剂量泰派鲁单抗(70mg Q4W)，145名分配至中等剂量泰派鲁单抗(210mg Q4W)，146名分配至高剂量泰派鲁单抗(280mg Q2W)，且148名分配至安慰剂。在接受泰派鲁单抗或安慰剂且包括于ITT群体中的患者中，分别使391名(89.7％)和139名(93.9％)患者完成治疗。基线和临床特征在各组之间是相似的。

患者在基线处的吸入型糖皮质激素的剂量范围展示于图2A和2B中。中等剂量为中等剂量吸入型糖皮质激素等级中借助于干粉吸入器给予的每日400μg氟替卡松或等同物，其中73名患者在安慰剂组中，71名在低剂量泰派鲁单抗组中，70名在中等剂量组中，且72名在高剂量组中；以及高剂量吸入型糖皮质激素等级中借助于干粉吸入器给予的每日1000μg氟替卡松或等同物，其中75名、74名、75名和74名患者在相应试验组中。

主要终点

与安慰剂组中的0.67个事件相比，在低剂量组、中等剂量组和高剂量组中用泰派鲁单抗治疗分别产生0.25个、0.18个和0.22个事件的在第52周的年哮喘恶化率。因此，泰派鲁单抗组中的恶化率分别比安慰剂组低61％(90％置信区间[CI]，39至75；P<0.001)、72％(90％CI，54至83；P<0.001)和66％(90％CI，46至79；P<0.001)(表2和图1A)。用于主要分析的哮喘恶化类型描述于表1B中。

次要终点

不管基线嗜酸细胞计数还是Th2状态的其他评估指示物，泰派鲁单抗组中的年哮喘恶化率均比安慰剂组中低(图2A；图6；表2；表4和表5、7、9和10)。与安慰剂的0.37个事件相比，在中等剂量吸入型糖皮质激素等级中的患者中，低剂量、中等剂量和高剂量泰派鲁单抗分别产生0.19个、0.14个和0.20个事件的在第52周的年哮喘恶化率。泰派鲁单抗组中的恶化率比安慰剂组中的恶化率分别低49％(95％CI，-14至77；P＝0.10)、62％(95％CI，8至84；P＝0.03)和47％(95％CI，41-20至76；P＝0.13)。与安慰剂的0.96个事件相比，在高剂量吸入型糖皮质激素等级中的患者中，低剂量、中等剂量和高剂量泰派鲁单抗分别产生0.32个、0.23个和0.24个事件的在第52周的年哮喘恶化率。泰派鲁单抗组中的恶化率比安慰剂组中的恶化率分别低67％(95％CI，35至84；P＝0.002)、76％(95％CI，49至89；P<0.001)和75％(95％CI，47至88；P<0.001)(表9)。当根据前12个月内的哮喘恶化次数和在事后分析中根据吸烟史将患者分等级时，一些但非所有泰派鲁单抗组中的年哮喘恶化率比安慰剂组中低(表10)。

泰派鲁单抗组中首次哮喘恶化的时间比安慰剂组中长。低剂量、中等剂量和高剂量泰派鲁单抗组中发生任何恶化的风险分别比安慰剂组低35％(风险比[HR]0.65，95％CI0.40，1.04；P＝0.07)、53％(HR 0.47，95％CI 0.28，0.80；P＝0.004)和43％(HR 0.57，95％CI 0.35至0.93；P＝0.02)(图3和表7)。

在整个群体中，低剂量、中等剂量和高剂量泰派鲁单抗组中第52周BD前FEV₁自基线的变化分别比安慰剂组中大0.12L(95％CI 0.02至0.21，P＝0.01)、0.111L(95％CI 0.02至0.21，P＝0.02)和0.15L(95％CI 0.06至0.25，P＝0.002)(表2和图1B)。当BD前FEV1被测量为预测值的百分比时观察到相似差异(表2)。早在第4周(评估的第一个时间点)即观察到治疗作用，且治疗作用在试验持续期间持续(图1B，表2)。

泰派鲁单抗对其他次要终点的作用呈现于表2、以及图1C和1D及表3、5、6和12中，这些次要终点包括具有至少一次哮喘恶化的患者的百分比、具有至少一次重度哮喘恶化的患者的百分比、年重度哮喘恶化率、首次重度哮喘恶化的时间及支气管扩张剂后FEV1、FVC、ACQ-6评分、AQLQ评分及哮喘症状评分自基线的变化。泰派鲁单抗对根据亚类的次要终点(支气管扩张剂后FEV1、ACQ-6评分、AQLQ评分和哮喘症状评分)的作用展示于表2、4、5和12中。

生物标志物

在所有泰派鲁单抗治疗组中观察到血液嗜酸细胞和FeNO的显著和持续减少，从治疗开始后第4周开始且随着时间推移维持(图4、图5、图6)。在所有泰派鲁单抗组中还观察到总血清IgE逐渐减少(图4A)。

安全性和耐受性

AE的总受试者发生率在治疗组之间相似(表3)。总计，安慰剂组中的62.2％患者、低剂量泰派鲁单抗组中的65.5％患者、中等剂量泰派鲁单抗组中的64.1％患者和高剂量泰派鲁单抗组中的61.6％患者分别报告至少一个不良事件，且分别12.2％、11.7％、9.0％和12.3％的患者报导至少一个严重不良事件。当自以上分析去除哮喘相关的不良事件时，不良事件的总发生率在试验组之间相似。严重不良事件的完整清单提供于表12中。

三个严重不良事件与试验试剂有关；两个(肺炎和中风)发生在低剂量泰派鲁单抗组中的同一患者中，且一个(吉兰-巴雷综合症(Guillain-Barre syndrome))发生在中等剂量泰派鲁单抗组中。由不良事件引起的中止率在接受泰派鲁单抗的患者中为1.1％(五名患者，包括中等剂量组中的两名和高剂量组中的三名)且在安慰剂组中为0.7％(一名患者)。低剂量泰派鲁单抗组中的一名患者在自治疗相关的严重不良事件(上述同一患者中的中风)结束的治疗期之后8周死亡。

注射1mL之后注射部位反应发生在安慰剂组中的3.4％患者、低剂量泰派鲁单抗组中的2.8％患者、中等剂量组中的2.8％患者和高剂量中的1.4％患者中。注射1.5mL之后的比率为相应组中的2.7％、2.1％、2.8％和3.4％。未报告研究用药物相关的过敏反应。在基线之后，安慰剂组中148名患者中的13名(8.8％)、低剂量泰派鲁单抗组中144名患者中的7名(4.9％)、中等剂量组中144名患者中的0名和高剂量组中143名患者中的3名(2.1％)中显示出阳性抗药抗体。未检测到中和抗体。

分析B：数据库锁定之后的最终分析，包括所有地点：对于分析B，145名患者分配至低剂量泰派鲁单抗(70mg Q4W)，145名分配至中等剂量泰派鲁单抗(210mg Q4W)，146名分配至高剂量泰派鲁单抗(280mg Q2W)，且148名分配至安慰剂。在接受泰派鲁单抗或安慰剂且包括于ITT群体中的患者中，分别使391名(89.7％)和139名(93.9％)患者完成治疗。基线和临床特征在各组之间是相似的。

分析B的患者在基线处的吸入型糖皮质激素的剂量范围与分析A相似。中等剂量为中等剂量吸入型糖皮质激素等级中借助于干粉吸入器给予的每日400μg氟替卡松或等同物，其中73名患者在安慰剂组中，71名在低剂量泰派鲁单抗组中，70名在中等剂量组中，且72名在高剂量组中；和高剂量吸入型糖皮质激素等级中借助于干粉吸入器给予的每日1000μg氟替卡松或等同物，其中75名、74名、75名和74名患者在相应试验组中。

主要终点

与安慰剂组中的0.67个事件相比，在低剂量、中等剂量和高剂量组中用泰派鲁单抗治疗分别产生0.26个、0.19个和0.22个事件的在第52周的年哮喘恶化率。因此，泰派鲁单抗组中的恶化率分别比安慰剂组低61％(90％置信区间[CI]，39至75；P<0.001)、71％(90％CI，53至82；P<0.001)和66％(90％CI，47至79；P<0.001)(表2和图1A)。用于主要分析的哮喘恶化类型描述于表1B中。

次要终点

不管基线嗜酸细胞计数还是Th2状态的其他评估指示物，泰派鲁单抗组中的年哮喘恶化率均比安慰剂组中低(图2A；表2；表4和表5、7、9和10)。与安慰剂的0.38个事件相比，在中等剂量吸入型糖皮质激素等级中的患者中，低剂量、中等剂量和高剂量泰派鲁单抗分别产生0.19个、0.15个和0.20个事件的在第52周的年哮喘恶化率。泰派鲁单抗组中的恶化率比安慰剂组中的恶化率分别低51％(95％CI，-8至78；P＝0.08)、60％(95％CI，5至83；P＝0.04)和49％(95％CI，-13至77；P＝0.10)。与安慰剂的0.96个事件相比，在高剂量吸入型糖皮质激素等级中的患者中，低剂量、中等剂量和高剂量泰派鲁单抗分别产生0.33个、0.23个和0.24个事件的在第52周的年哮喘恶化率。泰派鲁单抗组中的恶化率比安慰剂组中的恶化率分别低66％(95％CI，33至83；P＝0.002)、76％(95％CI，49至89；P<0.001)和75％(95％CI，47至88；P<0.001)(表9)。当根据前12个月内的哮喘恶化次数和在事后分析中根据吸烟史将患者分等级时，一些但非所有泰派鲁单抗组中的年哮喘恶化率比安慰剂组中低(表10)。

泰派鲁单抗组中首次哮喘恶化的时间比安慰剂组中长。低剂量、中等剂量和高剂量泰派鲁单抗组中发生任何恶化的风险分别比安慰剂组低34％(风险比[HR]0.66，95％CI0.41，1.05；P＝0.08)、54％(HR 0.46，95％CI 0.27，0.78；P＝0.003)和45％(HR 0.55，95％CI 0.34至0.90；P＝0.02)(图3和表7)。

在整个群体中，低剂量、中等剂量和高剂量泰派鲁单抗组中第52周BD前FEV1自基线的变化分别比安慰剂组中大0.12L(95％CI 0.02至0.21，P＝0.01)、0.11L(95％CI 0.02至0.20，P＝0.02)和0.15L(95％CI 0.06至0.25，P＝0.002)(表2和图1B)。当BD前FEV1被测量为预测值的百分比时观察到相似差异(表2)。早在第4周(评估的第一个时间点)即观察到治疗作用，且治疗作用在试验持续期间持续(图1B，表2)。

分析B的泰派鲁单抗对其他次要终点的作用与以上论述的分析A一致，且结果呈现于表2、以及图1C和1D及表3、5、6和12中，这些次要终点包括具有至少一次哮喘恶化的患者的百分比、具有至少一次重度哮喘恶化的患者的百分比、年重度哮喘恶化率、首次重度哮喘恶化的时间及支气管扩张剂后FEV1、FVC、ACQ-6评分、AQLQ评分及哮喘症状评分自基线的变化。泰派鲁单抗对根据亚类的次要终点(支气管扩张剂后FEV1、ACQ-6评分、AQLQ评分和哮喘症状评分)的作用展示于表2、4、5和12中。

生物标志物

在所有泰派鲁单抗治疗组中观察到血液嗜酸细胞和FeNO的显著和持续减少，从治疗开始后第4周开始且随着时间推移维持(图2和图4)。在所有泰派鲁单抗组中还观察到总血清IgE逐渐减少(图2B)。

安全性和耐受性

分析B中的AE的总受试者发生率与分析A一致，且在治疗组之间相似(表3)。总计，安慰剂组中的62.2％患者、低剂量泰派鲁单抗组中的66.2％患者、中等剂量泰派鲁单抗组中的64.8％患者和高剂量泰派鲁单抗组中的61.6％患者分别报告至少一个不良事件，且分别12.2％、11.7％、9.0％和12.3％患者报告至少一个严重不良事件。当自以上分析去除哮喘相关的不良事件时，不良事件的总发生率在试验组之间相似。严重不良事件的完整清单提供于表12中。

三个严重不良事件与试验试剂有关；两个(肺炎和中风)发生在低剂量泰派鲁单抗组中的同一患者中，且一个(吉兰-巴雷综合症)发生在中等剂量泰派鲁单抗组中。由不良事件引起的中止率在接受泰派鲁单抗的患者中为1.1％(五名患者，包括中等剂量组中的两名和高剂量组中的三名)且在安慰剂组中为0.7％(一名患者)。低剂量泰派鲁单抗组中的一名患者在自治疗相关的严重不良事件(上述同一患者中的中风)结束的治疗期之后8周死亡。

对于分析B，注射1mL之后注射部位反应发生在安慰剂组中的3.4％患者、低剂量泰派鲁单抗组中的2.8％患者、中等剂量组中的2.8％患者和高剂量中的1.4％患者中。注射1.5mL之后的比率为相应组中的2.7％、2.1％、2.8％和3.4％。未报告研究用药物相关的过敏反应。在基线之后，安慰剂组中148名患者中的13名(8.8％)、低剂量泰派鲁单抗组中144名患者中的7名(4.9％)、中等剂量组中140名患者中的1名(0.7％)和高剂量组中142名患者中的3名(2.1％)中显示出阳性抗药抗体。未检测到中和抗体。

总的来说，分析A与分析B的总结果一致。

分析C，在数据锁定之后，略去单个地点结果。基于研究资助人对在2期研究中招募的一个临床地点的数据完整性的担忧，对来自略去的此地点的患者在数据锁定之后来自分析B的数据再次分析。对于此第二次分析，接受泰派鲁单抗或安慰剂且包括于ITT群体中的患者中，分别使367名(89.1％)和129名(93.5％)患者完成治疗。基线和临床特征在各组之间是相似的。分析C与前述分析的结果一致。

对于分析C，138名患者分配至低剂量泰派鲁单抗(70mg Q4W)，137名分配至中等剂量泰派鲁单抗(210mg Q4W)，137名分配至高剂量泰派鲁单抗(280mg Q2W)，且138名分配至安慰剂。在接受泰派鲁单抗或安慰剂且包括于ITT群体中的患者(排除来自略去地点的患者)中，分别使367名(89.1％)和129名(93.5％)完成治疗。基线和临床特征在各组之间是相似的。

分析B的患者在基线处的吸入型糖皮质激素的剂量范围与分析A和B相似，如图2A和2B中所示。中等剂量为中等剂量吸入型糖皮质激素等级中借助于干粉吸入器给予的每日400μg氟替卡松或等同物，其中73名患者在安慰剂组中，67名在低剂量泰派鲁单抗组中，70名在中等剂量组中，且71名在高剂量组中；和高剂量吸入型糖皮质激素等级中借助于干粉吸入器给予的每日1000μg氟替卡松或等同物，其中65名、71名、67名和66名患者在相应试验组中。

主要终点

与安慰剂组中的0.72个事件相比，在低剂量、中等剂量和高剂量组中用泰派鲁单抗治疗分别产生0.27个、0.20个和0.23个事件的在第52周的年哮喘恶化率。因此，泰派鲁单抗组中的恶化率分别比安慰剂组低62％(90％置信区间[CI]，42至75；P<0.001)、71％(90％CI，54至82；P<0.001)和66％(90％CI，47至79；P<0.001)。用于主要分析的哮喘恶化类型描述于表1B中。

次要终点

不管基线嗜酸细胞计数还是Th2状态的其他评估指示物，泰派鲁单抗组中的年哮喘恶化率均比安慰剂组中低。与安慰剂的0.38个事件相比，在中等剂量吸入型糖皮质激素等级中的患者中，低剂量、中等剂量和高剂量泰派鲁单抗分别产生0.20个、0.15个和0.20个事件的在第52周的年哮喘恶化率。泰派鲁单抗组中的恶化率比安慰剂组中的恶化率分别低48％(95％CI，-15至76；P＝0.11)、60％(95％CI，5至83；P＝0.04)和48％(95％CI，-14至76；P＝0.10)。与安慰剂的1.12个事件相比，在高剂量吸入型糖皮质激素等级中的患者中，低剂量、中等剂量和高剂量泰派鲁单抗分别产生0.35个、0.26个和0.27个事件的在第52周的年哮喘恶化率。泰派鲁单抗组中的恶化率比安慰剂组中的恶化率分别低70％(95％CI，41至84；P＝＜0.001)、77％(95％CI，52至89；P<0.001)和76％(95％CI，50至88；P<0.001)。当根据前12个月内的哮喘恶化次数和在事后分析中根据吸烟史将患者分等级时，一些但非所有泰派鲁单抗组中的年哮喘恶化率比安慰剂组中低。

泰派鲁单抗组中首次哮喘恶化的时间比安慰剂组中长。低剂量、中等剂量和高剂量泰派鲁单抗组中发生任何恶化的风险分别比安慰剂组低38％(风险比[HR]0.62，95％CI0.39，0.99；P＝0.04)、55％(HR 0.45，95％CI 0.26，0.75；P＝0.002)和46％(HR 0.54，95％CI 0.33至0.88；P＝0.01)。

在所分析的群体中，低剂量、中等剂量和高剂量泰派鲁单抗组中第52周BD前FEV1自基线的变化分别比安慰剂组中大0.12L(95％CI 0.02至0.22，P＝0.02)、0.13L(95％CI0.03至0.23，P＝0.01)和0.15L(95％CI 0.05至0.25，P＝0.002)。当BD前FEV1被测量为预测值的百分比时观察到相似差异(表2)。早在第4周(评估的第一个时间点)即观察到治疗作用，且治疗作用在试验持续期间持续。

分析C的泰派鲁单抗对其他次要终点的作用与以上论述的分析A和B一致，这些次要终点包括具有至少一次哮喘恶化的患者的百分比、具有至少一次重度哮喘恶化的患者的百分比、年重度哮喘恶化率、首次重度哮喘恶化的时间和支气管扩张剂后FEV1、FVC、ACQ-6评分、AQLQ评分和哮喘症状评分自基线的变化。泰派鲁单抗对根据亚类的次要终点(支气管扩张剂后FEV1、ACQ-6评分、AQLQ评分和哮喘症状评分)的作用也与以上分析A和B一致。

生物标志物

在所有泰派鲁单抗治疗组中观察到血液嗜酸细胞和FeNO的显著和持续减少，从治疗开始后第4周开始且随着时间推移维持。在所有泰派鲁单抗组中还观察到总血清IgE逐渐减少。

安全性和耐受性

分析C中的AE的总受试者发生率在治疗组之间相似。总计，安慰剂组中的65.9％患者、低剂量泰派鲁单抗组中的67.4％患者、中等剂量泰派鲁单抗组中的65.7％患者和高剂量泰派鲁单抗组中的65.0％患者分别报告至少一个不良事件，且分别13.0％、12.3％、9.5％和13.1％患者报告至少一个严重不良事件。当自以上分析去除哮喘相关的不良事件时，不良事件的总发生率在试验组之间相似。

三个严重不良事件与试验试剂有关；两个(肺炎和中风)发生在低剂量泰派鲁单抗组中的同一患者中，且一个(吉兰-巴雷综合症)发生在中等剂量泰派鲁单抗组中。由不良事件引起的中止率在接受泰派鲁单抗的患者中为1.2％(五名患者，包括中等剂量组中的两名和高剂量组中的三名)且在安慰剂组中为0.7％(一名患者)。低剂量泰派鲁单抗组中的一名患者在自治疗相关的严重不良事件(上述同一患者中的中风)结束的治疗期之后8周死亡。

对于分析C，注射1mL之后注射部位反应发生在安慰剂组中的3.6％患者、低剂量泰派鲁单抗组中的2.9％患者、中等剂量组中的2.9％患者和高剂量中的1.5％患者中。注射1.5mL之后的比率为相应组中的2.9％、2.2％、2.9％和3.6％。未报告研究用药物相关的过敏反应。在基线之后，安慰剂组中138名患者中的13名(9.4％)、低剂量泰派鲁单抗组中136名患者中的5名(3.7％)、中等剂量组中131名患者中的1名(0.8％)和高剂量组中131名患者中的3名(2.3％)中显示出阳性抗药抗体。未检测到中和抗体。

总的来说，分析A、分析B和分析C的总结果一致。

有趣地，关于抗TSLP治疗对不同的高嗜酸细胞和非嗜酸细胞患者/低嗜酸细胞患者的作用的评述说明用抗TSLP治疗进行治疗在高嗜酸细胞与低嗜酸细胞患者群体中均非常有效，这在低嗜酸细胞群体中未预计到。表2和图3展示抗TSLP治疗显著降低高嗜酸细胞与低嗜酸细胞群体中的恶化率。

受试者中的嗜酸细胞水平为受试者中的Th2炎症的标志物。鉴于嗜酸细胞与Th2水平之间的此相关性，研究受试者还基于开始治疗时的相对Th2水平被分成各群体，例如Th2高或低群体，且分析抗体功效。结果显示用抗TSLP治疗在Th2高与Th2低患者群体中均非常有效。表4展示抗TSLP治疗显著降低Th2高与低群体中的恶化率，但Th2低患者中的程度更大。

讨论

在尽管用LABA和中等至高剂量吸入型糖皮质激素治疗但哮喘仍然不受控制的患者中，用泰派鲁单抗治疗引起年哮喘恶化率显著低于安慰剂的恶化率。泰派鲁单抗的一些但非所有次要结果比安慰剂佳。在治疗开始之后不久观察到治疗作用且在整个试验中维持。泰派鲁单抗和安慰剂组中不良事件的发生率相似，不管哮喘相关的不良事件如何，均具有相似的中止水平。

泰派鲁单抗降低血液嗜酸细胞计数、FeNO水平和总血清IgE水平；嗜酸细胞计数和FeNO水平的变化自第4周迅速发生且与临床终点的变化同时。这些发现与来自患有轻度哮喘的患者中的前述过敏原激发研究的结果一致，其中泰派鲁单抗消除痰液和血液嗜酸细胞和FeNO的过敏原激发后的增加。²⁴生物标志物水平的这些变化说明TSLP是Th2活化和/或功能的关键上游调节因子，对白细胞介素-4、白细胞介素-5和白细胞介素-13途径具有作用，且指示TSLP的抑制可具有比单独的Th2细胞因子抑制剂更广泛的生理作用。另外，上皮细胞衍生的细胞因子白细胞介素-25和白细胞介素-33可与TSLP一起用以起始和扩大Th2炎症，不过这些细胞因子的相互作用需要进一步的调查。^32,33

在所有剂量组中泰派鲁单抗耐受性良好，其中与安慰剂相比，报告的感染未有增加。

在用泰派鲁单抗治疗后观察到的疾病控制的改善突出了TSLP在一系列哮喘表型中的可能病原作用。包括烟草烟雾、柴油微粒和病毒的非过敏因素已显示触发TSLP释放，且引起哮喘中的非Th2炎性反应活化。34-37由TSLP活化且可参与这些途径的细胞类型包括肥大细胞、嗜碱细胞、天然杀手T细胞、第2组先天淋巴样细胞以及可能嗜中性细胞和白细胞介素-17细胞。^20,36-39

本发明的数据提供第一临床证据，即TSLP的抑制引起年哮喘恶化率比无此抑制降低，与基线嗜酸细胞计数或其他Th2生物标志物无关，且在接受LABA和中等至高剂量吸入型糖皮质激素的、哮喘不受控制的患者中其他临床终点的结果更佳。这些发现突出了靶向诸如TSLP的上游细胞因子的可能优点，此可比单个下游途径的抑制更广泛地影响疾病活性。

预计本领域技术人员能够想到如以上说明性实例中所阐述的本发明的许多修改和变化。因此，仅将权利要求书中出现的此类限制施加于本发明上。

参考文献

1.To T,Stanojevic S,Moores G,et al.BMC Public Health 2012；12:204.

2.Chung KF,Wenzel SE,Brozek JL,et al.Eur Respir J 2014；43:343-73.

3.Pavord ID,et al.,NPJ Prim Care Respir Med 2017；27:17.

4.Bateman ED,et al.Am J Respir Crit Care Med 2004；170:836-44.

5.GINA Report.Global strategy for asthma management andprevention.August 2014.http://www.ginaasthma.org2014.

6.Woodruff PG,et al.Am J Respir Crit Care Med 2009；180:388-95.

7.Wenzel SE.Am J Respir Cell Mol Biol 2016；55:1-4.

8.Froidure A,et al.,Eur Respir J 2016；47:304-19.

9.Swedin L,et al.Pharmacol Ther 2017；169:13-34.

10.Brightling C,Berry M,Amrani Y.J Allergy Clin Immunol 2008；121:5-10；quiz 1-2.

11.Ortega HG,Liu MC,Pavord ID,et al.N Engl J Med 2014；371:1198-207.

12.(omalizumab)：Highlights of Prescribing Information2016.(at https://www.gene.com/download/pdf/xolair_prescribing.pdf.)

13.Bleecker ER,FitzGerald JM,Chanez P,et al.The Lancet2016；388:2115-27.

14.FitzGerald JM,Bleecker ER,Nair P,et al.The Lancet 2016；388:2128-41.

15.Wenzel S,Castro M,Corren J,et al.Lancet 2016；388:31-44.

16.Castro M,et al.Lancet Respir Med 2015；Epub,doi：10.1016/S2213-2600(15)00042-9.

17.Brightling CE,Chanez P,Leigh R,et al.Lancet Respir Med2015；3:692-701.

18.Bel EH,Wenzel SE,Thompson PJ,et al.N Engl J Med2014；371:1189-97.

19.Soumelis V,Reche PA,Kanzler H,et al.Nat Immunol 2002；3:673-80.

20.Allakhverdi Z,Comeau MR,Jessup HK,et alJ Exp Med 2007；204:253-8.

21.Shikotra A,Choy DF,Ohri CM,et al.J Allergy Clin Immunol2012；129:104-11e1-9.

22.Ying S,O'Connor B,Ratoff J,et al.J Immunol 2005；174:8183-90.

23.Ying S,O'Connor B,Ratoff J,et al.J Immunol 2008；181:2790-8.

24.Gauvreau GM,O'Byrne PM,Boulet LP,et al.N Engl J Med2014；370:2102-10.

25.Juniper EF,O'Byrne PM,Guyatt GH,Ferrie PJ,King DR.Eur RespirJ1999；14:902-7.

26.Global Stratgey for Asthma Management and Prevention 2012.2012,athttp://ginasthma.org/.)

27.Juniper EF,Buist AS,Cox FM,Ferrie PJ,King DR.Chest1999；115:1265-70.

28.Corren J,Lemanske RF,Hanania NA,et al.N Engl J Med2011；365:1088–98.

29.Dweik RA,Boggs PB,Erzurum SC,et al..Am J Respir Crit Care Med2011；184:602-15.

30.Hanania NA,Wenzel S,Rosen K,et al..Am J Respir Crit Care Med2013；187:804-11.

31.Tabrizi M,Bornstein GG,Suria H.AAPS J 2010；12:33-43.

32.Paul WE,Zhu J.Nat Rev Immunol 2010；10:225-35.

33.Gavala ML,Bashir H,Gern JE.Curr Allergy Asthma Rep2013；13:298-307.

34.Nakamura Y,Miyata M,Ohba T,et al.J Allergy Clin Immunol2008；122:1208-14.

35.Bleck B,et al.,Journal of clinical immunology 2008；28:147-56.

36.Lee HC,Headley MB,Loo YM,et al.J Allergy Clin Immunol2012；130:1187-96 e5.

37.Calven J,Yudina Y,Hallgren O,et al.J Innate Immun 2012；4:86-99.

38.Nagata Y,et al.,Int Arch Allergy Immunol 2007；144:305-14.

39.Kim BS,Siracusa MC,Saenz SA,et al.Sci Transl Med 2013；5:170ra16.

序列表

<110> 安进公司

米迪缪尼有限公司

<120> 用抗TSLP抗体治疗哮喘

<130> 32053/51920

<150> US 62/484,864

<151> 2017-04-12

<150> US 62/553,477

<151> 2017-09-01

<150> US 62/553,575

<151> 2017-09-01

<160> 106

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 743

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 尚未归类的特征

<223> TSLP

<220>

<221> CDS

<222> (200)..(676)

<400> 1

gcagccagaa agctctggag catcagggag actccaactt aaggcaacag catgggtgaa 60

taagggcttc ctgtggactg gcaatgagag gcaaaacctg gtgcttgagc actggcccct 120

aaggcaggcc ttacagatct cttacactcg tggtgggaag agtttagtgt gaaactgggg 180

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Met Phe Pro Phe Ala Leu Leu Tyr Val Leu Ser

1 5 10

gtt tct ttc agg aaa atc ttc atc tta caa ctt gta ggg ctg gtg tta 280

Val Ser Phe Arg Lys Ile Phe Ile Leu Gln Leu Val Gly Leu Val Leu

15 20 25

act tac gac ttc act aac tgt gac ttt gag aag att aaa gca gcc tat 328

Thr Tyr Asp Phe Thr Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala Tyr

30 35 40

ctc agt act att tct aaa gac ctg att aca tat atg agt ggg acc aaa 376

Leu Ser Thr Ile Ser Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys

45 50 55

agt acc gag ttc aac aac acc gtc tct tgt agc aat cgg cca cat tgc 424

Ser Thr Glu Phe Asn Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys

60 65 70 75

ctt act gaa atc cag agc cta acc ttc aat ccc acc gcc ggc tgc gcg 472

Leu Thr Glu Ile Gln Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys Ala

80 85 90

tcg ctc gcc aaa gaa atg ttc gcc atg aaa act aag gct gcc tta gct 520

Ser Leu Ala Lys Glu Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu Ala

95 100 105

atc tgg tgc cca ggc tat tcg gaa act cag ata aat gct act cag gca 568

Ile Trp Cys Pro Gly Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala

110 115 120

atg aag aag agg aga aaa agg aaa gtc aca acc aat aaa tgt ctg gaa 616

Met Lys Lys Arg Arg Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu

125 130 135

caa gtg tca caa tta caa gga ttg tgg cgt cgc ttc aat cga cct tta 664

Gln Val Ser Gln Leu Gln Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro Leu

140 145 150 155

ctg aaa caa cag taaaccatct ttattatggt catatttcac agcccaaaat 716

Leu Lys Gln Gln

aaatcatctt tattaagtaa aaaaaaa 743

<210> 2

<211> 159

<212> PRT

<213> 智人

<400> 2

Met Phe Pro Phe Ala Leu Leu Tyr Val Leu Ser Val Ser Phe Arg Lys

1 5 10 15

Ile Phe Ile Leu Gln Leu Val Gly Leu Val Leu Thr Tyr Asp Phe Thr

20 25 30

Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala Tyr Leu Ser Thr Ile Ser

35 40 45

Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys Ser Thr Glu Phe Asn

50 55 60

Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys Leu Thr Glu Ile Gln

65 70 75 80

Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys Ala Ser Leu Ala Lys Glu

85 90 95

Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu Ala Ile Trp Cys Pro Gly

100 105 110

Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala Met Lys Lys Arg Arg

115 120 125

Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu Gln Val Ser Gln Leu

130 135 140

Gln Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro Leu Leu Lys Gln Gln

145 150 155

<210> 3

<211> 11

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 尚未归类的特征

<223> LCDR1

<400> 3

Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val His

1 5 10

<210> 4

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 尚未归类的特征

<223> LCDR2

<400> 4

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser

1 5

<210> 5

<211> 11

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 尚未归类的特征

<223> LCDR3

<400> 5

Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val

1 5 10

<210> 6

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 尚未归类的特征

<223> HCDR1

<400> 6

Thr Tyr Gly Met His

1 5

<210> 7

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 尚未归类的特征

<223> HCDR2

<400> 7

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 8

<211> 13

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 尚未归类的特征

<223> HCDR3

<400> 8

Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile

1 5 10

<210> 9

<211> 366

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 尚未归类的特征

<223> 重链VH

<400> 9

cagatgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cgtctggatt caccttcaga acctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120

ccaggcaagg gactggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaacactat 180

gcagactccg tgaagggccg attcaccatc accagagaca attccaagaa cactctgaat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagcccct 300

cagtgggagc tagttcatga agcttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360

tcttca 366

<210> 10

<211> 122

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 尚未归类的特征

<223> 重链VH

<400> 10

Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 11

<211> 325

<212> DNA

<213> 智人

<220>

<221> 尚未归类的特征

<223> 轻链VL

<400> 11

tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60

acctgtgggg gaaacaacct tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120

caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcatggat ccctgagcga 180

ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggg cgaagccggg 240

gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatgt ggtatttcgg 300

cggagggacc aagctgaccg tccta 325

<210> 12

<211> 108

<212> PRT

<213> 智人

<220>

<221> 尚未归类的特征

<223> 轻链VL

<400> 12

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr

35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 13

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 13

Asp Tyr Trp Met His

1 5

<210> 14

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 14

His Ile Lys Ser Lys Thr Asp Ala Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 15

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 15

Glu Ile Tyr Tyr Tyr Ala Phe Asp Ser

1 5

<210> 16

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 16

Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Tyr Val His

1 5 10

<210> 17

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 17

Gly Asp Asn Glu Arg Pro Ser

1 5

<210> 18

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 18

Gln Ala Ala Asp Trp Val Asp Phe Tyr Val

1 5 10

<210> 19

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 19

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

1 5

<210> 20

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 20

Lys Ser Lys Thr Asp Ala Gly Thr

1 5

<210> 21

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 21

Asp Asn Ile Gly Ser Lys Tyr

1 5

<210> 22

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 22

Gly Asp Asn

1

<210> 23

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 23

Ala Asp Trp Val Asp Phe Tyr

1 5

<210> 24

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 24

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly His Ile Lys Ser Lys Thr Asp Ala Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

50 55 60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Glu Ile Tyr Tyr Tyr Ala Phe Asp Ser Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 25

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 25

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Tyr Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Asp Asn Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Ala Asp Trp Val Asp Phe Tyr

85 90 95

Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 26

<211> 223

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 26

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly His Ile Lys Ser Lys Thr Asp Ala Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

50 55 60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Glu Ile Tyr Tyr Tyr Ala Phe Asp Ser Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

<210> 27

<211> 213

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 27

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Tyr Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Asp Asn Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Ala Asp Trp Val Asp Phe Tyr

85 90 95

Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala

100 105 110

Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala

115 120 125

Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala

130 135 140

Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val

145 150 155 160

Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser

165 170 175

Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr

180 185 190

Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala

195 200 205

Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 28

<211> 450

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 28

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly His Ile Lys Ser Lys Thr Asp Ala Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

50 55 60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Glu Ile Tyr Tyr Tyr Ala Phe Asp Ser Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 29

<211> 213

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 29

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Tyr Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Asp Asn Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Ala Asp Trp Val Asp Phe Tyr

85 90 95

Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala

100 105 110

Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala

115 120 125

Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala

130 135 140

Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val

145 150 155 160

Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser

165 170 175

Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr

180 185 190

Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala

195 200 205

Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 30

<211> 149

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 30

Met Gly Ser Ser His His His His His His Leu Glu Val Leu Phe Gln

1 5 10 15

Gly Pro Tyr Asp Phe Thr Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala

20 25 30

Tyr Leu Ser Thr Ile Ser Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr

35 40 45

Lys Ser Thr Glu Phe Asn Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His

50 55 60

Cys Leu Thr Glu Ile Gln Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys

65 70 75 80

Ala Ser Leu Ala Lys Glu Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu

85 90 95

Ala Ile Trp Cys Pro Gly Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln

100 105 110

Ala Met Lys Lys Arg Arg Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu

115 120 125

Glu Gln Val Ser Gln Leu Gln Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro

130 135 140

Leu Leu Lys Gln Gln

145

<210> 31

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> Dom30h-440-81/86氨基酸序列

<400> 31

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Arg Asn Trp

20 25 30

Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Trp Gly Ala Ser His Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Gln Ile Gly Glu Asp Pro Val

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 32

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> Dom30h-440-81/86、Dom30h-440-53、Dom30h-440-54、

Dom30h-440-55、Dom30h-440-56、Dom30h-440-57、Dom30h-440-58、

Dom30h-440-60、Dom30h-440-63、Dom30h-440-64和Dom30h-440-65的CDRL1

（Kabat、Chothia和AbM CDR定义）

<400> 32

Arg Ala Ser Arg Pro Ile Arg Asn Trp Leu Asp

1 5 10

<210> 33

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> Dom30h-440-81/86、Dom30h-440-53、Dom30h-440-54、

Dom30h-440-55、Dom30h-440-56、Dom30h-440-57、Dom30h-440-58、

Dom30h-440-60、Dom30h-440-63、Dom30h-440-64和Dom30h-440-65的CDRL2

（Kabat、 Chothia、AbM CDR定义）

<400> 33

Gly Ala Ser His Leu Gln Ser

1 5

<210> 34

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> Dom30h-440-81/86和Dom30h-440-55的CDRL3（Kabat、Chothia、AbM

CDR定义）

<400> 34

Val Gln Ile Gly Glu Asp Pro Val Thr

1 5

<210> 35

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> Dom30h-440-81/86的CDRL2（接触CDR定义）

<400> 35

Leu Leu Ile Trp Gly Ala Ser His Leu Gln

1 5 10

<210> 36

<211> 5

<212> PRT

<213> 小家鼠（Mus musculus）

<400> 36

Arg Tyr Asn Val His

1 5

<210> 37

<211> 16

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 37

Met Ile Trp Asp Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 38

<211> 6

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 38

Asn Arg Tyr Glu Ser Gly

1 5

<210> 39

<211> 17

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 39

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Arg Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Thr

<210> 40

<211> 7

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 40

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 41

<211> 12

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 41

Gln Asn Asp Tyr Thr Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser

1 5 10

<210> 42

<211> 5

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 42

Ala Tyr Trp Met Ser

1 5

<210> 43

<211> 17

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 43

Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Cys Thr Pro Ser Leu Lys

1 5 10 15

Asp

<210> 44

<211> 11

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 44

Arg Leu Arg Pro Phe Trp Tyr Phe Asp Val Trp

1 5 10

<210> 45

<211> 16

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 45

Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Gln Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

1 5 10 15

<210> 46

<211> 7

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 46

Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 47

<211> 9

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 47

Phe Gln Gly Ser His Val Pro Arg Thr

1 5

<210> 48

<211> 6

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 48

Thr Asp Tyr Ala Trp Asn

1 5

<210> 49

<211> 16

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 49

Tyr Ile Phe Tyr Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Thr Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 50

<211> 8

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 50

Gly Gly Tyr Asp Val Asn Tyr Phe

1 5

<210> 51

<211> 11

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 51

Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Ala Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 52

<211> 7

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 52

Ala Ala Thr Arg Leu Ala Asp

1 5

<210> 53

<211> 9

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 53

Gln Gln Phe Phe Ser Thr Pro Trp Thr

1 5

<210> 54

<211> 5

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 54

Gly Tyr Thr Met Asn

1 5

<210> 55

<211> 16

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 55

Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

<210> 56

<211> 8

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 56

Gly Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe

1 5

<210> 57

<211> 11

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 57

Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His Trp

1 5 10

<210> 58

<211> 7

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 58

Glu Ile Ser Lys Leu Ala Ser

1 5

<210> 59

<211> 9

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 59

Gln Glu Trp Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe

1 5

<210> 60

<211> 117

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 60

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr

20 25 30

Asn Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Met Ile Trp Asp Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu

65 70 75 80

Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asn Arg Tyr Glu Ser Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 61

<211> 114

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 61

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser

20 25 30

Gly Asn Arg Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Thr Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys Arg

<210> 62

<211> 119

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 62

Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ala Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Cys Thr Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Ser

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Leu Arg Pro Phe Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 63

<211> 112

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 63

Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Gln Ser

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His Val Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 64

<211> 119

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 64

Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Thr Asp

20 25 30

Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp

35 40 45

Met Gly Tyr Ile Phe Tyr Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Thr Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Val Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

115

<210> 65

<211> 107

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 65

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Ala Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Thr Arg Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Phe Ser Thr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 66

<211> 119

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 66

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Leu Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Ala Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 67

<211> 105

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 67

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Thr Ala Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr

35 40 45

Glu Ile Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Glu Trp Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe

85 90 95

Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 68

<211> 119

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 68

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Ser Gly Ile Thr Ser Tyr Asn Gln Asn Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Leu Asn Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 69

<211> 105

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 69

Glu Ile Ile Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Thr Ala Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr

35 40 45

Glu Ile Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Tyr Trp Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe

85 90 95

Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 70

<211> 5

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 70

Gly Tyr Thr Met Asn

1 5

<210> 71

<211> 16

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 71

Leu Ile Asn Pro Tyr Ser Gly Ile Thr Ser Tyr Asn Gln Asn Phe Lys

1 5 10 15

<210> 72

<211> 8

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 72

Gly Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe

1 5

<210> 73

<211> 11

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 73

Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp

1 5 10

<210> 74

<211> 7

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 74

Glu Ile Ser Lys Leu Ala Ser

1 5

<210> 75

<211> 9

<212> PRT

<213> 小家鼠

<400> 75

Gln Tyr Trp Asn Tyr Pro Tyr Thr Phe

1 5

<210> 76

<211> 12

<212> PRT

<213> 灰仓鼠（Cricetulus migratorius）

<400> 76

Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Thr

1 5 10

<210> 77

<211> 16

<212> PRT

<213> 灰仓鼠

<400> 77

Tyr Ile Gly Tyr Asn Ser Lys Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 78

<211> 12

<212> PRT

<213> 灰仓鼠

<400> 78

Ser Leu Tyr Gly Gly Tyr Lys Asp Ala Phe Asp Ser

1 5 10

<210> 79

<211> 11

<212> PRT

<213> 灰仓鼠

<400> 79

Lys Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Leu His

1 5 10

<210> 80

<211> 7

<212> PRT

<213> 灰仓鼠

<400> 80

Phe Ala Ser Arg Ser Ile Thr

1 5

<210> 81

<211> 9

<212> PRT

<213> 灰仓鼠

<400> 81

Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro Thr

1 5

<210> 82

<211> 122

<212> PRT

<213> 灰仓鼠

<400> 82

Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser

20 25 30

Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu

35 40 45

Trp Met Gly Tyr Ile Gly Tyr Asn Ser Lys Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65 70 75 80

Leu Leu His Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Leu Tyr Gly Gly Tyr Lys Asp Ala Phe Asp Ser Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 83

<211> 108

<212> PRT

<213> 灰仓鼠

<400> 83

Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ile Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser

20 25 30

Leu His Trp Tyr Gln His Arg Pro Asn Glu Thr Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Lys Phe Ala Ser Arg Ser Ile Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Gly Ile Asn Asn Leu Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg

100 105

<210> 84

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> hCDR1 TSLPR-012_166

<400> 84

Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser

1 5 10

<210> 85

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> hCDR2 TSLPR-012_141

<400> 85

Tyr Ile Gly Tyr Asn Ser Lys Thr Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 86

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> lCDR1 TSLPR-012_141

<400> 86

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Leu His

1 5 10

<210> 87

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> lCDR2 TSLPR-012_141

<400> 87

Phe Ala Ser Arg Leu Gln Ser

1 5

<210> 88

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> lCDR2 TSLPR-012_75

<400> 88

Phe Ala Ser Arg Ser Ile Ser

1 5

<210> 89

<211> 122

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 序列TSLPR-012_141（人源化）HC可变区

<400> 89

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser

20 25 30

Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Met Gly Tyr Ile Gly Tyr Asn Ser Lys Thr Tyr Tyr Asn Pro Ala

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu

65 70 75 80

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Leu Tyr Gly Gly Tyr Lys Asp Ala Phe Asp Ser Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 90

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 序列TSLPR-012_141（人源化）LC可变区

<400> 90

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser

20 25 30

Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Lys Phe Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 91

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 序列TSLPR-012_75（人源化）LC可变区

<400> 91

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser

20 25 30

Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Lys Phe Ala Ser Arg Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 92

<211> 122

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 序列TSLPR-012_166（人源化）HC可变区

<400> 92

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser

20 25 30

Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Ile Gly Tyr Ile Gly Tyr Asn Ser Lys Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65 70 75 80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Leu Tyr Gly Gly Tyr Lys Asp Ala Phe Asp Ser Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 93

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 序列TSLPR-012_166（人源化）LC可变区

<400> 93

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser

20 25 30

Leu His Trp Tyr Gln His Arg Pro Gly Glu Thr Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Lys Phe Ala Ser Arg Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 94

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工

<220>

<223> 序列TSLPR-012_189（人源化）LC可变区

<400> 94

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser

20 25 30

Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Lys Phe Ala Ser Arg Ser Ile Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 95

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 95

Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr Ala Met His

1 5 10

<210> 96

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 96

Thr Phe Ile Pro Leu Leu Asp Thr Ser Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 97

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 97

Met Gly Val Thr His Ser Tyr Val Met Asp Ala

1 5 10

<210> 98

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 98

Arg Ala Ser Gln Pro Ile Ser Ile Ser Val His

1 5 10

<210> 99

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 99

Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser

1 5

<210> 100

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 100

Gln Gln Thr Phe Ser Leu Pro Tyr Thr

1 5

<210> 101

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 101

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Thr Phe Ile Pro Leu Leu Asp Thr Ser Asp Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Met Gly Val Thr His Ser Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 102

<211> 109

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 102

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Ser Ile Ser

20 25 30

Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Phe Ser Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr

100 105

<210> 103

<211> 450

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 103

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Thr Phe Ile Pro Leu Leu Asp Thr Ser Asp Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Met Gly Val Thr His Ser Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 104

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 104

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Ser Ile Ser

20 25 30

Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Phe Ser Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 105

<211> 448

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成多肽

<220>

<221> 尚未归类的特征

<223> 重链

<400> 105

Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys

210 215 220

Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 106

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成多肽

<220>

<221> 尚未归类的特征

<223> 轻链

<400> 106

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr

35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys

100 105 110

Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln

115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly

130 135 140

Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly

145 150 155 160

Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser

180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val

195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

Claims (77)

1.一种用于治疗受试者的哮喘的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含

a.轻链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；

iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及

b.重链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和

iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

2.一种用于治疗受试者的哮喘的方法，该方法包括以每两周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含

a.轻链可变域，其选自由以下组成的组：

i.与SEQ ID NO:12具有至少80％同一性的氨基酸序列；

ii.由与SEQ ID NO:11具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；

iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:11组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；以及

b.重链可变域，其选自由以下组成的组：

i.与SEQ ID NO:10具有至少80％同一性的氨基酸序列；

ii.由与SEQ ID NO:9具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；

iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:9组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；或c.(a)的轻链可变域和(b)的重链可变域，其中该抗体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

3.如权利要求1或2中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体每4周给予。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体以70mg的剂量给予。

5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体以210mg的剂量给予。

6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体以280mg的剂量给予。

7.一种用于治疗受试者的哮喘的方法，该方法包括以每4周的时间间隔以210mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含

a.轻链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；

iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及

b.重链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和

iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

8.一种用于治疗受试者的哮喘的方法，该方法包括以每4周的时间间隔以210mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含

a.轻链可变域，其选自由以下组成的组：

i.与SEQ ID NO:12具有至少80％同一性的氨基酸序列；

ii.由与SEQ ID NO:11具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；

iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:11组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；以及

b.重链可变域，其选自由以下组成的组：

i.与SEQ ID NO:10具有至少80％同一性的氨基酸序列；

ii.由与SEQ ID NO:9具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；

iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:9组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；或c.(a)的轻链可变域和(b)的重链可变域，其中该抗体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体给予至少4个月、6个月、9个月、1年或更长时间的时期。

10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗TSLP抗体或其抗体变异体是二价的且选自由以下组成的组：人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、重组抗体、抗原结合抗体片段、单链抗体、单体抗体、双抗体、三抗体、四抗体、Fab片段、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体和IgG4抗体。

11.如权利要求8所述的方法，其中所述抗TSLP抗体变异体选自由以下组成的组：双抗体、三抗体、四抗体、Fab片段、单域抗体、scFv，其中该剂量经调整，使得这些结合位点相对于给予二价抗体的结合位点是等摩尔的。

12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗体为IgG2抗体。

13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体为人抗体。

14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。

15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该哮喘为重度哮喘。

16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该哮喘为嗜酸细胞性哮喘或非嗜酸细胞性哮喘。

17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该哮喘为低嗜酸细胞哮喘。

18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者为成年人。

19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者为儿童或青少年。

20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该给予减少该受试者的血液、痰液、支气管肺泡液或肺中的嗜酸细胞。

21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该给予将该受试者中的细胞计数自Th2高群体变成Th2低群体。

22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该给予改善受试者中选自由以下组成的组的一个或多个哮喘量度：用力呼气量(FEV)、FEV₁可逆性、用力肺活量(FCV)、FeNO、哮喘控制问卷-6评分和AQLQ(S)+12评分。

23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中如通过哮喘症状日志所测量，该给予改善哮喘的一种或多种症状。

24.一种用于治疗受试者的哮喘的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含

a.轻链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；

iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及

b.重链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和

iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽，其中该抗体为IgG2抗体。

25.如权利要求24所述的方法，其中该抗体每4周给予。

26.如权利要求24或25所述的方法，其中该抗体以70mg的剂量给予。

27.如权利要求24至25中任一项所述的方法，其中该抗体以210mg的剂量给予。

28.如权利要求24至25中任一项所述的方法，其中该抗体以280mg的剂量给予。

29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该抗体为泰派鲁单抗。

30.如权利要求29所述的方法，其中该抗体为IgG2抗体，且具有SEQ ID NO:105和106中分别所示的全长重链和轻链序列。

31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在人类中该抗体变异体具有与泰派鲁单抗基本上类似的pK特征。

32.一种降低受试者的哮喘恶化频率的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含

a.轻链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；

iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及

b.重链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和

iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗原结合蛋白特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

33.一种降低受试者的哮喘恶化频率的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含

a.轻链可变域，其选自由以下组成的组：

i.与SEQ ID NO:12具有至少80％同一性的氨基酸序列；

ii.由与SEQ ID NO:11具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；

iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:11组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；以及

b.重链可变域，其选自由以下组成的组：

i.与SEQ ID NO:10具有至少80％同一性的氨基酸序列；

ii.由与SEQ ID NO:9具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；

iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:9组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；或c.(a)的轻链可变域和(b)的重链可变域。

34.如权利要求32或33中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体每4周给予。

35.如权利要求32或33中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体以70mg的剂量给予。

36.如权利要求32或33中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体以210mg的剂量给予。

37.如权利要求32或33中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体以280mg的剂量给予。

38.如权利要求32至37中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体给予至少4个月、6个月、9个月、1年或更长时间的时期。

39.如权利要求32至38中任一项所述的方法，其中所述抗TSLP抗体或抗体变异体选自由以下组成的组：人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、重组抗体、抗原结合抗体片段、单链抗体、单体抗体、双抗体、三抗体、四抗体、Fab片段、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体和IgG4抗体。

40.如权利要求32至39中任一项所述的方法，其中抗体或抗体变异体为IgG2抗体。

41.如权利要求32至40中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体为人抗体。

42.如权利要求32至41中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。

43.如权利要求32至42中任一项所述的方法，其中与未接受该抗TSLP抗体的受试者相比，该给予延迟达到哮喘恶化的时间。

44.如权利要求32至43中任一项所述的方法，其中该给予降低该受试者中共同给予的疗法的频率或水平。

45.如权利要求44所述的方法，其中该共同给予的疗法为吸入型皮质类固醇(ICS)、长效β2激动剂(LABA)、白三烯受体拮抗剂(LTRA)、长效抗毒蕈碱药(LAMA)、色甘酸钠、短效β2激动剂(SABA)、以及茶碱或口服皮质类固醇。

46.如权利要求44所述的方法，其中该给予消除对皮质类固醇疗法的需要。

47.一种治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含

a.轻链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；

iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及

b.重链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和

iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗原结合蛋白特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

48.一种治疗受试者的慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含

a.轻链可变域，其选自由以下组成的组：

i.与SEQ ID NO:12具有至少80％同一性的氨基酸序列；

ii.由与SEQ ID NO:11具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；

iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:11组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；以及

b.重链可变域，其选自由以下组成的组：

i.与SEQ ID NO:10具有至少80％同一性的氨基酸序列；

ii.由与SEQ ID NO:9具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；

iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:9组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；或c.(a)的轻链可变域和(b)的重链可变域。

49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该给予为皮下或静脉内。

50.一种用于降低受试者中的ACQ-6评分的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含

a.轻链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；

iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及

b.重链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和

iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗原结合蛋白特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

51.一种用于降低受试者中的ACQ-6评分的方法，该方法包括以每2周的时间间隔以70mg至280mg的剂量给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含

a.轻链可变域，其选自由以下组成的组：

i.与SEQ ID NO:12具有至少80％同一性的氨基酸序列；

ii.由与SEQ ID NO:11具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；

iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:11组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；以及

b.重链可变域，其选自由以下组成的组：

i.与SEQ ID NO:10具有至少80％同一性的氨基酸序列；

ii.由与SEQ ID NO:9具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；

iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:9组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；或c.(a)的轻链可变域和(b)的重链可变域。

52.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该给予为皮下或静脉内。

53.一种用于治疗具有非嗜酸细胞性概况或低嗜酸细胞概况的受试者的哮喘的方法，该方法包括给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体或抗体变异体结合TSLP会抑制TSLP活性。

54.如权利要求53所述的方法，其中该抗TSLP抗体或抗TSLP抗体变异体是选自表A中所述的抗体：

表A

55.如权利要求32至54中任一项所述的方法，其中该抗TSLP抗体为泰派鲁单抗。

56.如权利要求55所述的方法，其中该抗体为IgG2抗体，且具有SEQ ID NO:105和106中分别所示的全长重链和轻链序列。

57.如权利要求32至56中任一项所述的方法，其中在人类中该抗体变异体具有与泰派鲁单抗基本上类似的pK特征。

58.如权利要求53、54或55中任一项所述的方法，其中该受试者在治疗开始时嗜酸细胞计数小于250个细胞/μL。

59.一种用于治疗具有Th2低概况的受试者的哮喘的方法，该方法包括给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体或抗体变异体结合TSLP会抑制TSLP活性。

60.如权利要求59所述的方法，其中该受试者在诊断时具有IgE小于或等于100IU/ml的Th2概况或小于140个细胞/μL的嗜酸细胞计数。

61.如权利要求59或60所述的方法，其中该抗体或抗体变异体是选自表A中所述的抗体。

62.如权利要求59或60所述的方法，其中该抗体为泰派鲁单抗。

63.如权利要求62所述的方法，其中该抗体为IgG2抗体，且具有SEQ ID NO:105和106中分别所示的全长重链和轻链序列。

64.一种用于降低具有低嗜酸细胞概况的受试者中的ACQ-6评分的方法，该方法包括给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体或抗体变异体结合TSLP会抑制TSLP活性。

65.如权利要求64所述的方法，其中该抗TSLP抗体或抗TSLP抗体变异体是选自表A中所述的抗体。

66.如权利要求64所述的方法，其中该抗TSLP抗体为泰派鲁单抗。

67.如权利要求66所述的方法，其中该抗体为IgG2抗体，且具有SEQ ID NO:105和106中分别所示的全长重链和轻链序列。

68.如权利要求64、65或66所述的方法，其中该受试者在治疗开始时嗜酸细胞计数小于250个细胞/μL。

69.一种用于降低具有Th2低概况的受试者中的ACQ-6评分的方法，该方法包括给予治疗有效量的抗TSLP抗体或抗体变异体，其中该抗体或抗体变异体结合TSLP会抑制TSLP活性。

70.如权利要求68所述的方法，其中该受试者在诊断时具有IgE小于或等于100IU/ml的Th2概况或小于140个细胞/μL的嗜酸细胞计数。

71.如权利要求68或69所述的方法，其中该抗体或抗体变异体是选自表A中所述的抗体。

72.如权利要求68或69所述的方法，其中该抗体为泰派鲁单抗。

73.如权利要求71所述的方法，其中该抗体为IgG2抗体，且具有SEQ ID NO:105和106中分别所示的全长重链和轻链序列。

74.如权利要求53-72中任一项所述的方法，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含

a.轻链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的轻链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链CDR2序列；

iii.包含SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的轻链CDR3序列；以及

b.重链可变域，其包含：

i.包含SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的重链CDR1序列；

ii.包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列的重链CDR2序列，和

iii.包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的重链CDR3序列，其中该抗体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

75.如权利要求53-72中任一项所述的方法，其中该抗体的两个结合位点具有相同的与TSLP的结合，且该抗体包含

a.轻链可变域，其选自由以下组成的组：

i.与SEQ ID NO:12具有至少80％同一性的氨基酸序列；

ii.由与SEQ ID NO:11具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；

iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:11组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；以及

b.重链可变域，其选自由以下组成的组：

i.与SEQ ID NO:10具有至少80％同一性的氨基酸序列；

ii.由与SEQ ID NO:9具有至少80％同一性的多核苷酸序列编码的氨基酸序列；

iii.由在中等严格条件下与由SEQ ID NO:9组成的多核苷酸互补序列杂交的多核苷酸编码的氨基酸序列；或c.(a)的轻链可变域和(b)的重链可变域，其中该抗体特异性地结合如SEQ ID NO:2的氨基酸29-159中所示的TSLP多肽。

76.如权利要求53-74中任一项所述的方法，其中该抗体或抗体变异体每4周给予。

77.如权利要求53-75中任一项所述的方法，其中该给予为皮下或静脉内。