JP2023099233A - 抗tslp抗体による喘息治療 - Google Patents
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Abstract
【課題】重度の喘息、好酸球性喘息及び非/低好酸球性喘息を含む喘息のための抗体治療の提供。【解決手段】本開示は、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、その抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、a.配列番号3、4、5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、CDR2、CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにb.配列番号6、7、8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、CDR2、CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法を提供する。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本願は2017年4月12日に出願された米国仮特許出願第62/484,864号、2017年9月1日に出願された米国仮特許出願第62/553,477号、及び2017年9月1日に出願された米国仮特許出願第62/553,575号の優先権の利益を主張し、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は2017年4月12日に出願された米国仮特許出願第62/484,864号、2017年9月1日に出願された米国仮特許出願第62/553,477号、及び2017年9月1日に出願された米国仮特許出願第62/553,575号の優先権の利益を主張し、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、一般に、胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)に特異的な抗体を用いて、重度の喘息、好酸球性喘息及び非/低好酸球性喘息を含む喘息を治療する方法に関する。
喘息は、世界中で推定3億1千500万人が罹患している。1これらのうち、略10~15%が重度の喘息2を有し、60%もが十分に制御されていない疾患を有する。3これらの患者は、生活の質が大きく損なわれ、また重度の憎悪が繰り返し生じる危険にさらされている。長時間作用型ベータ-2アゴニスト(LABA)と吸入コルチコステロイド(ICS)の併用を含む喘息治療法は、特に重症疾患の患者に、適切な疾患制御を提供しない可能性がある。2、4、5喘息治療に対する不均一な応答は、一部は気道炎症のパターン及びコルチコステロイドに対する抵抗性の違いに関連し得る。2、5、6免疫グロブリンE(IgE)、インターロイキン-4、インターロイキン-5、インターロイキン-13、及びそれらのそれぞれの受容体を含む、特異的分子標的を阻害する代替の治療は、最適なICS/LABA療法では十分に制御されない喘息患者に有益であることが示されている。7~18
環境刺激及び炎症誘発性刺激に応答して産生される上皮細胞由来サイトカインである胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)は、複数の炎症細胞及び下流の経路の活性化をもたらす。19、20TSLPは喘息患者の気道において増加し、Th2サイトカイン及びケモカインの発現21並びに疾患重症度と相関がある。22、23TSLPはTh2免疫の調節の中心であるが、それはまた、炎症の他の経路において重要な役割を果たし得、したがって、複数の喘息表現型と関連し得る。
テゼペルマブはTSLPに結合し、そのTSLP受容体複合体との相互作用を妨げる、ヒト免疫グロブリンG2(IgG2)モノクローナル抗体(mAb)である。軽症のアトピー性喘息患者を対象とした概念実証試験では、テゼペルマブは早期及び後期の喘息反応を阻害し、吸入アレルゲン曝露後のTh2炎症のバイオマーカーを抑制することが示された。24
本開示は、中用量から高用量のICS/LABAでは疾患の制御が不十分である患者を対象とした、テゼペルマブの無作為化、プラセボ対照、用量範囲の治験について記載する。
本開示は、中用量から高用量のICS/LABAでは疾患の制御が不十分である患者を対象とした、テゼペルマブの無作為化、プラセボ対照、用量範囲の治験について記載する。
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Gauvreau GM, O’Byrne PM, Boulet LP, et al.N Engl J Med 2014;370:2102-10.
本明細書に記載の抗TSLP抗体は、他の薬剤では中度から重度の喘息を制御し得ない喘息患者の、満たされていない必要性に対処する。例えば、抗体療法は、好酸球(EOS)が低い患者における喘息を改善し得、EOSが高い患者でのより強力な増悪減少を提供し得る。
本開示は、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、その抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにb.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列;及びiii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法を提供する。
また、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を、70mg~280mgの用量で、2週間毎の間隔で投与することを含む、被験体の喘息を治療するための方法であって、その抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及びb.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含み、その抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法も企図されている。
種々の実施形態で、抗体又は抗体変異体は、4週間毎に投与される。
種々の実施形態で、抗体又は抗体変異体は70mgの用量で、210mgの用量で、又は280mgの用量で、2週間毎に、又は4週間毎に投与される。
本開示はまた、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を、210mgの用量で、4週間毎の間隔で投与することを含む、被験体の喘息を治療するための方法であって、その抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びにb.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列;及びiii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法を提供する。
本開示はさらに、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を4週間毎の間隔で210mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、その抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及びb.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含み、その抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法を提供する。
種々の実施形態で、抗TSLP抗体変異体は、ヒトにおいては、テゼペルマブと実質的に類似のpK特性を有する。
種々の実施形態で、抗体又は抗体変異体は、少なくとも4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年又はそれを超える期間投与される。
種々の実施形態で、抗TSLP抗体又はその抗体変異体は二価であり、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、単量体抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Fab断片、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、及びIgG4抗体からなる群から選択される。
一実施形態では、抗TSLP抗体変異体は、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Fab断片、単一ドメイン抗体、scFvからなる群から選択され、ここで、用量は結合部位が二価抗体によって投与される場合と等モルであるように調節される。
種々の実施形態で、抗体はIgG2抗体である。
一実施形態では、抗体又は抗体変異体はヒト抗体である。
種々の実施形態で、抗体はテゼペルマブである。種々の実施形態で、テゼペルマブは、それぞれ配列番号 105及び106で示される完全長重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を有するIgG2抗体である。
種々の実施形態で、抗体又は抗体変異体は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む。
種々の実施形態で、喘息は重度の喘息である。喘息は好酸球性又は非好酸球性喘息であり、場合により喘息は低好酸球性喘息であるとさらに考えられる。
本明細書中に提示されたデータは、喘息の炎症の2つの重要なマーカーである、血液中の好酸球数及び呼気中の一酸化窒素濃度に実質的に影響を及ぼす抗TSLP抗体を実証している。このデータは、抗TSLP抗体が両炎症マーカーのレベルを低下させ、喘息増悪率を低下させ、喘息表現型(好酸球性(アレルギー性及び非アレルギー性)及び非好酸球性/低好酸球性喘息)にかかわらず肺機能を改善し、喘息の少なくとも2つの重要な炎症経路を遮断することを示している。したがって、抗TSLP抗体は、喘息表現型:好酸球性(アレルギー性及び非アレルギー性)又は非好酸球性/低好酸球性喘息を有する患者を治療することができる。したがって、本明細書においては、本明細書に記載の抗TSLP抗体を投与することを含む、低好酸球性喘息を有する患者の治療方法が提供される。また、抗TSLP抗体を投与することを含む、低Th2プロファイルを特徴とする喘息被験体の治療方法も企図される。種々の実施形態で、抗体は、テゼペルマブ又は当該技術分野で記載されている別の抗TSLP抗体である。例示的な抗体は、詳細な説明でさらに記載する。
種々の実施形態で、被験体は成人である。種々の実施形態で、被験体は小児又は青年である。
抗TSLP抗体又は抗体変異体の投与は、被験体の血液、痰、気管支肺胞液、又は肺中の好酸球を減少させると考えられる。
さらに、抗TSLP抗体又は抗体変異体の投与は、高Th2集団から低Th低集団の被験体の細胞数を変化させると考えられる。
種々の実施形態で、抗TSLP抗体又は抗体変異体の投与は、努力呼気肺活量(FEV)、FEV1可逆性、努力肺活量(FVC)、FeNO、喘息コントロール質問票-6のスコア及びAQLQ(S)+12のスコアからなる群から選択される、被験体の喘息の1つ以上の尺度を改善する。
一実施形態では、投与は、喘息症状日誌によって評価される喘息の1つ以上の症状を改善する。
さらに、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、その抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにb.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列;及びiii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合し、その抗体はIgG2抗体である方法が提供される。
種々の実施形態で、IgG2抗体は、2週間毎又は4週間毎に投与される。
種々の実施形態で、IgG2抗体は2週間毎又は4週間毎に、70mg、210mg又は280mgの用量で投与される。
また、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法であって、その抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにb.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列;及びiii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その抗原結合タンパク質は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法が提供される。
さらに、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を、70mg~280mgの用量で、2週間毎の間隔で投与することを含む、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法であって、その抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及びb.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む方法が企図されている。
上述の投与並びに抗体及び抗体変異型は、本明細書で企図されている各方法に適用されると考えられる。
種々の実施形態で、抗体又は抗体変異体は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む。
種々の実施形態で、投与は、抗TSLP抗体を投与されていない被験体と比較して、喘息増悪までの時間を遅延させる。
種々の実施形態で、投与は、被験体の同時投与療法の頻度又は濃度を低下させる。任意選択による同時投与療法は、吸入コルチコステロイド(ICS)、長時間作用型β2アゴニスト(LABA)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(LTRA)、長時間作用型抗ムスカリン薬(LAMA)、クロモン、短時間作用型β2アゴニスト(SABA)、及びテオフィリン又は経口コルチコステロイドである。
種々の実施形態で、投与は、コルチコステロイド治療の必要性を排除する。
種々の実施形態で、投与は皮下又は静脈内投与である。
本明細書ではまた、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、その抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにb.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列;及びiii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その抗原結合タンパク質は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法が提供される。
また、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を、70mg~280mgの用量で、2週間毎の間隔で投与することを含む、被験体の慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、その抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及びb.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む方法が提供される。
また本明細書では、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体のACQ-6スコアを減少させる方法であって、その抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びにb.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列;及びiii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その抗原結合タンパク質は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法が提供される。
さらに、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を、70mg~280mgの用量で、2週間毎の間隔で投与することを含む、被験体のACQ-6スコアを減少させるための方法であって、その抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、その抗体は、a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及びb.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む方法が提供される。
本明細書では、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低好酸球プロファイルを有する被験体のACQ-6スコアを減少させるための方法であって、TSLPに結合するその抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法が提供される。また、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、Th2低プロファイルを有する被験体のACQ-6スコアを減少させるための方法であって、TSLPに結合するその抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法が提供される。
また、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、重度の喘息、好酸球性又は非好酸球性喘息、及び低好酸球性喘息を含む、被験体の喘息を治療するための方法であって、TSLPに結合するその抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法が企図されている。
種々の実施形態で、被験体は、治療の開始時に250細胞/μL未満の好酸球数を有する。
また、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、Th2低プロファイルを有する被験体の喘息を治療するための方法であって、TSLPに結合するその抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法が提供される。
種々の実施形態で、被験体は、診断時に100IU/ml以下のIgEのTh2プロファイル又は140細胞/μL未満の好酸球数を有する。
種々の実施形態で、抗体はテゼペルマブ又は当該技術分野で記載される、例えば、表Aに記載の別の抗TSLP抗体である。例示的な抗体は、詳細な説明でさらに記載する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目2)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目3)
前記抗体又は抗体変異体は4週間毎に投与される、項目1又は2に記載の方法。
(項目4)
前記抗体又は抗体変異体は70mgの用量で投与される、項目1~3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記抗体又は抗体変異体は210mgの用量で投与される、項目1~3のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記抗体又は抗体変異体は280mgの用量で投与される、項目1~3のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を4週間毎の間隔で210mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目8)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を4週間毎の間隔で210mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目9)
前記抗体又は抗体変異体は、少なくとも4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年又はそれを超える期間投与される、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記抗TSLP抗体又はその抗体変異体は二価であり、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、単量体抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Fab断片、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、及びIgG4抗体からなる群から選択される、項目1~9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記抗TSLP抗体変異体は、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Fab断片、単一ドメイン抗体、scFvからなる群から選択され、用量は、前記結合部位が二価抗体によって投与される場合と等モルであるように調節される、項目8に記載の方法。
(項目12)
前記抗体はIgG2抗体である、項目1~11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記抗体又は抗体変異体はヒト抗体である、項目1~12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記抗体又は抗体変異体は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、項目1~13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記喘息は重度の喘息である、項目1~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記喘息は好酸球性又は非好酸球性喘息である、項目1~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記喘息は低好酸球性喘息である、項目1~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記被験体は成人である、項目1~17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記被験体は小児又は青年である、項目1~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記投与は、前記被験体の血液、痰、気管支肺胞液、又は肺中の好酸球を減少させる、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記投与は、高Th2集団から低Th2集団の前記被験体の細胞数を変化させる、項目1~20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記投与は、努力呼気量(FEV)、FEV1可逆性、努力肺活量(FCV)、FeNO、喘息コントロール質問票-6のスコア及びAQLQ(S)+12スコアからなる群から選択される、被験体の喘息尺度の1つ以上を改善する、項目1~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記投与は、喘息症状日誌によって評価される喘息の1つ以上の症状を改善する、項目1~22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合し、前記抗体はIgG2抗体である方法。
(項目25)
前記抗体は4週間毎に投与される、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記抗体は70mgの用量で投与される、項目24又は25に記載の方法。
(項目27)
前記抗体は210mgの用量で投与される、項目24~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記抗体は280mgの用量で投与される、項目24~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記抗体はテゼペルマブである、項目1~28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記抗体変異体は、ヒトのテゼペルマブと実質的に類似のpK特性を有する、項目1~30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗原結合タンパク質は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目33)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む方法。
(項目34)
前記抗体又は抗体変異体は4週間毎に投与される、項目32又は33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記抗体又は抗体変異体は70mgの用量で投与される、項目32又は33のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記抗体又は抗体変異体は210mgの用量で投与される、項目32又は33のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記抗体又は抗体変異体は280mgの用量で投与される、項目32又は33のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記抗体又は抗体変異体は、少なくとも4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年又はそれを超える期間投与される、項目32~37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記抗TSLP抗体又は抗体変異体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、単量体抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Fab断片、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、及びIgG4抗体からなる群から選択される、項目32~38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
抗体又は抗体変異体はIgG2抗体である、項目32~39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記抗体又は抗体変異体はヒト抗体である、項目32~40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記抗体又は抗体変異体は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、項目32~41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記投与は、前記抗TSLP抗体を投与されていない被験体と比較して、喘息増悪までの時間を遅延させる、項目32~42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記投与は、前記被験体の同時投与療法の頻度又はレベルを減少させる、項目32~43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記同時投与療法は、吸入コルチコステロイド(ICS)、長時間作用型β2アゴニスト(LABA)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(LTRA)、長時間作用型抗ムスカリン薬(LAMA)、クロモン、短時間作用型β2アゴニスト(SABA)、及びテオフィリン又は経口コルチコステロイドである、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記投与は、コルチコステロイド治療の必要性を排除する、項目44に記載の方法。
(項目47)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗原結合タンパク質は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目48)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体の慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む方法。
(項目49)
前記投与は、皮下又は静脈内投与である、項目1~48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体のACQ-6スコアを減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、抗原結合タンパク質は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目51)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体のACQ-6スコアを減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む方法。
(項目52)
前記投与は、皮下又は静脈内投与である、項目1~51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、非好酸球プロファイル又は低好酸球プロファイルを有する被験体の喘息を治療する方法であって、TSLPに結合する前記抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法。
(項目54)
前記抗TSLP抗体又は抗TSLP抗体変異体は、表Aに記載の抗体から選択される、項目53に記載の方法:
(項目55)
前記抗TSLP抗体はテゼペルマブである、項目32~54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記抗体変異体は、ヒトのテゼペルマブと実質的に類似のpK特性を有する、項目32~56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記被験体は、治療の開始時に250細胞/μL未満の好酸球数を有する、項目53、54、又は55のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低Th2プロファイルを有する被験体の喘息を治療する方法であって、TSLPに結合する前記抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法。
(項目60)
前記被験体は、診断時にIgEが100IU/ml以下、又は好酸球数が140細胞/μL未満のTh2プロファイルを有する、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記抗体又は抗体変異体は、表Aに記載の抗体から選択される、項目59又は60に記載の方法。
(項目62)
前記抗体はテゼペルマブである、項目59又は60に記載の方法。
(項目63)
前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、項目62に記載の方法。
(項目64)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低好酸球プロファイルを有する被験体のACQ-6スコアを減少させる方法であって、TSLPに結合する前記抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法。
(項目65)
前記抗TSLP抗体又は抗TSLP抗体変異体は、表Aに記載の抗体から選択される、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記抗TSLP抗体はテゼペルマブである、項目64に記載の方法。
(項目67)
前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記被験体は治療の開始時に250細胞/μL未満の好酸球数を有する、項目64、65、又は66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低Th2プロファイルを有する被験体のACQ-6スコアを減少させる方法であって、TSLPに結合する前記抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法。
(項目69)
前記被験体は、診断時にIgEが100IU/ml以下、又は好酸球数が140細胞/μL未満のTh2プロファイルを有する、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記抗体又は抗体変異体は、表Aに記載の抗体から選択される、項目68又は69に記載の方法。
(項目71)
前記抗体はテゼペルマブである、項目68又は69に記載の方法。
(項目72)
前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ前記抗体は
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する、項目53~72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ前記抗体は
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する、項目53~72のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記抗体又は抗体変異体は4週間毎に投与される、項目53~74のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
前記投与は皮下又は静脈内投与である、項目53~75のいずれか一項に記載の方法。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目2)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目3)
前記抗体又は抗体変異体は4週間毎に投与される、項目1又は2に記載の方法。
(項目4)
前記抗体又は抗体変異体は70mgの用量で投与される、項目1~3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記抗体又は抗体変異体は210mgの用量で投与される、項目1~3のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記抗体又は抗体変異体は280mgの用量で投与される、項目1~3のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を4週間毎の間隔で210mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目8)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を4週間毎の間隔で210mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目9)
前記抗体又は抗体変異体は、少なくとも4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年又はそれを超える期間投与される、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記抗TSLP抗体又はその抗体変異体は二価であり、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、単量体抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Fab断片、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、及びIgG4抗体からなる群から選択される、項目1~9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記抗TSLP抗体変異体は、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Fab断片、単一ドメイン抗体、scFvからなる群から選択され、用量は、前記結合部位が二価抗体によって投与される場合と等モルであるように調節される、項目8に記載の方法。
(項目12)
前記抗体はIgG2抗体である、項目1~11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記抗体又は抗体変異体はヒト抗体である、項目1~12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記抗体又は抗体変異体は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、項目1~13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記喘息は重度の喘息である、項目1~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記喘息は好酸球性又は非好酸球性喘息である、項目1~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記喘息は低好酸球性喘息である、項目1~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記被験体は成人である、項目1~17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記被験体は小児又は青年である、項目1~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記投与は、前記被験体の血液、痰、気管支肺胞液、又は肺中の好酸球を減少させる、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記投与は、高Th2集団から低Th2集団の前記被験体の細胞数を変化させる、項目1~20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記投与は、努力呼気量(FEV)、FEV1可逆性、努力肺活量(FCV)、FeNO、喘息コントロール質問票-6のスコア及びAQLQ(S)+12スコアからなる群から選択される、被験体の喘息尺度の1つ以上を改善する、項目1~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記投与は、喘息症状日誌によって評価される喘息の1つ以上の症状を改善する、項目1~22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合し、前記抗体はIgG2抗体である方法。
(項目25)
前記抗体は4週間毎に投与される、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記抗体は70mgの用量で投与される、項目24又は25に記載の方法。
(項目27)
前記抗体は210mgの用量で投与される、項目24~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記抗体は280mgの用量で投与される、項目24~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記抗体はテゼペルマブである、項目1~28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記抗体変異体は、ヒトのテゼペルマブと実質的に類似のpK特性を有する、項目1~30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗原結合タンパク質は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目33)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む方法。
(項目34)
前記抗体又は抗体変異体は4週間毎に投与される、項目32又は33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記抗体又は抗体変異体は70mgの用量で投与される、項目32又は33のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記抗体又は抗体変異体は210mgの用量で投与される、項目32又は33のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記抗体又は抗体変異体は280mgの用量で投与される、項目32又は33のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記抗体又は抗体変異体は、少なくとも4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年又はそれを超える期間投与される、項目32~37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記抗TSLP抗体又は抗体変異体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、単量体抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Fab断片、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、及びIgG4抗体からなる群から選択される、項目32~38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
抗体又は抗体変異体はIgG2抗体である、項目32~39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記抗体又は抗体変異体はヒト抗体である、項目32~40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記抗体又は抗体変異体は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、項目32~41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記投与は、前記抗TSLP抗体を投与されていない被験体と比較して、喘息増悪までの時間を遅延させる、項目32~42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記投与は、前記被験体の同時投与療法の頻度又はレベルを減少させる、項目32~43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記同時投与療法は、吸入コルチコステロイド(ICS)、長時間作用型β2アゴニスト(LABA)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(LTRA)、長時間作用型抗ムスカリン薬(LAMA)、クロモン、短時間作用型β2アゴニスト(SABA)、及びテオフィリン又は経口コルチコステロイドである、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記投与は、コルチコステロイド治療の必要性を排除する、項目44に記載の方法。
(項目47)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗原結合タンパク質は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目48)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体の慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む方法。
(項目49)
前記投与は、皮下又は静脈内投与である、項目1~48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体のACQ-6スコアを減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、抗原結合タンパク質は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。
(項目51)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg~280mgの用量で投与することを含む、被験体のACQ-6スコアを減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む方法。
(項目52)
前記投与は、皮下又は静脈内投与である、項目1~51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、非好酸球プロファイル又は低好酸球プロファイルを有する被験体の喘息を治療する方法であって、TSLPに結合する前記抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法。
(項目54)
前記抗TSLP抗体又は抗TSLP抗体変異体は、表Aに記載の抗体から選択される、項目53に記載の方法:
前記抗TSLP抗体はテゼペルマブである、項目32~54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記抗体変異体は、ヒトのテゼペルマブと実質的に類似のpK特性を有する、項目32~56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記被験体は、治療の開始時に250細胞/μL未満の好酸球数を有する、項目53、54、又は55のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低Th2プロファイルを有する被験体の喘息を治療する方法であって、TSLPに結合する前記抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法。
(項目60)
前記被験体は、診断時にIgEが100IU/ml以下、又は好酸球数が140細胞/μL未満のTh2プロファイルを有する、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記抗体又は抗体変異体は、表Aに記載の抗体から選択される、項目59又は60に記載の方法。
(項目62)
前記抗体はテゼペルマブである、項目59又は60に記載の方法。
(項目63)
前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、項目62に記載の方法。
(項目64)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低好酸球プロファイルを有する被験体のACQ-6スコアを減少させる方法であって、TSLPに結合する前記抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法。
(項目65)
前記抗TSLP抗体又は抗TSLP抗体変異体は、表Aに記載の抗体から選択される、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記抗TSLP抗体はテゼペルマブである、項目64に記載の方法。
(項目67)
前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記被験体は治療の開始時に250細胞/μL未満の好酸球数を有する、項目64、65、又は66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低Th2プロファイルを有する被験体のACQ-6スコアを減少させる方法であって、TSLPに結合する前記抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法。
(項目69)
前記被験体は、診断時にIgEが100IU/ml以下、又は好酸球数が140細胞/μL未満のTh2プロファイルを有する、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記抗体又は抗体変異体は、表Aに記載の抗体から選択される、項目68又は69に記載の方法。
(項目71)
前記抗体はテゼペルマブである、項目68又は69に記載の方法。
(項目72)
前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ前記抗体は
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する、項目53~72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ前記抗体は
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する、項目53~72のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記抗体又は抗体変異体は4週間毎に投与される、項目53~74のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
前記投与は皮下又は静脈内投与である、項目53~75のいずれか一項に記載の方法。
抗TSLP抗体の使用は、他の薬剤では中度から重度の喘息を制御し得ない喘息患者の、満たされていない必要性に対処する。例えば、抗TSLP抗体テゼペルマブは、低好酸球(EOS)患者及び高EOS患者の両方において増悪を減少させ得る。さらに、テゼペルマブによる治療は日々の疾患活動を除去し、より多くの患者をステロイド不使用とすることができるか、又は喘息治療でのステロイドの使用の必要性を減少させることができると考えられる。
定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、下記の定義を有する。
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、下記の定義を有する。
明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、不定冠詞「a」及び「an」並びに定冠詞「the」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数及び単数の指示対象を含む。
他に定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の技術者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用される多くの用語の一般的な定義を当業者に提供するが、これらに限定されるものではない:Singletonet al.,DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY(2d Ed. 1994);THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY(Walker Ed.,1988);THE GLOSSARY OF GENETICS,5th Ed.,R.Riegeret al. (Eds.),Springer Verlag(1991);及びHale & Marham,THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY(1991)。
「約」又は「略」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容可能な誤差を意味し、これは、値がどのように測定又は決定されるかに部分的に依存する。特定の実施形態では、「約」又は「略」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差内であることを意味する。特定の実施形態では、「約」又は「略」という用語は、与えられた数値又は範囲の30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%内であることを意味する。「約」又は「略」という用語が、一連の2つ以上の数値の中の第1の数値に先行する場合は常に、「約」又は「略」という用語は、その一連の数値のそれぞれに適用されると理解される。
本明細書では、「喘息」という用語は、アレルギー性、非アレルギー性、好酸球性、及び非好酸球性喘息を指す。
本明細書では、「アレルギー性喘息」という用語は、1つ以上の吸入したアレルゲンによって誘発される喘息を指す。そのような患者は、喘息反応を誘発する1つ以上のアレルゲンに対して、陽性のIgE蛍光酵素免疫アッセイ(FEIA)レベルを有する。
ほとんどのアレルギー性喘息は、通常、Th2型炎症に関連する。
「非アレルギー性喘息」という用語は、診断時に低好酸球、低Th2、又は低IgEを有する患者を指す。「非アレルギー性喘息」を有する患者は、通常、地域に固有のアレルゲンを含むアレルゲンパネルに反応する、IgE蛍光酵素免疫アッセイ(FEIA)で陰性である。低IgEに加えて、これらの患者は、多くの場合、診断時に、好酸球数が低いか又は全くなく、且つTh2数が低い。
本明細書では、「重度の喘息」という用語は、良好な制御を維持するために、高強度の治療(例えば、GINAステップ4及びステップ5)を必要とするか、又は高強度の治療にもかかわらず良好な制御が達成されない喘息を指す。(GINA,Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma(GINA)December 2012)。
本明細書では、「好酸球性喘息」という用語は、≧250細胞/μLのスクリーニング血中好酸球数を有する喘息患者を指す。「低好酸球性」喘息は、250細胞/uL未満の血液又は血清を有する喘息患者を指す。
本明細書では、「Th2型炎症」という用語は、スクリーニング血中好酸球数が≧140細胞/μLで、且つスクリーニング総血清IgEレベルが>100IU/mLの被験体を指す(Corren et al,N Engl J Med.22;365(12):1088-98,2011)。「高Th2」喘息集団又はプロファイルは、IgEが>100IU/mLで、且つ血中好酸球数が≧140細胞/μLの被験体を指す。「低Th2」喘息集団は、IgEが<100IU/mLで、且つ血中好酸球数が≦140細胞/μLの被験体を指す。
本明細書では、「高FeNO」(呼気一酸化窒素濃度)は、試験において無作為化された全被験体の中央値以上のベースラインFeNO測定値を指す。高FeNOは、24以上のFeNOレベルを指す。
本明細書では、「高血清ペリオスチンレベル」という用語は、試験において無作為化された全被験体の中央値以上のベースライン血清ペリオスチンレベルを有する患者を指す。ペリオスチンは、好酸球動員、気道のリモデリング、及びTh2表現型の発生を含む、アレルギー性炎症の特定の態様に関与することが示されている(Li et al.,Respir Res.16(1):57,2015)。
本明細書では、「気管支拡張薬(BD)後の現在の1秒間の努力呼気肺活量(FEV1)可逆性」という用語は、FEV1のBD後の変化が≧12%で、且つ≧200mLであることを指す。
本明細書では、「喘息増悪」という用語は、以下のいずれかに至る喘息の悪化を指す:全身性コルチコステロイドの少なくとも3日間の使用;コルチコステロイドの単回デポ注射用量は、全身性コルチコステロイドの3日間のコースと同等であると考えられる;維持OCSを受けている被験体については、少なくとも3日間の維持用量の一時的な倍増が適格である;全身性コルチコステロイド(上の通り)を必要とした喘息による救急来院;喘息による入院。喘息の増悪に関連するさらなる尺度もまた、効果を決定するために試験されている。これらには、喘息増悪に関連した入院(すなわち、重度の喘息増悪)、初回喘息増悪までの時間、及び1回以上の喘息増悪/重度の喘息増悪があった被験体の割合が含まれる。
「喘息の悪化」という用語は、被験体(被験体駆動)に関するか、又はePROデバイスを介した毎日の喘息日誌警告(日誌駆動)に関連し得る、新たな又は増加した症状及び/又は兆候(検査又は肺機能)を指す。喘息悪化の閾値には、連続した3日のうちの少なくとも2日で、朝のピークフローがベースラインと比較して≧30%減少(導入期間の最後の7日間)、及び/或いは連続した3日のうちの少なくとも2日で、レスキュー薬が前週の平均使用と比較して≧50%増加(少なくとも2回以上のパフの増加、又は1つの新しい、若しくは追加のβ2アゴニストの吸入)、及び/或いは連続した3夜のうちの少なくとも2夜で、レスキュー薬の使用を必要とする喘息による夜間の目覚め、及び/或いは、連続した3日のうちの少なくとも2日で、喘息症状総スコア(日中[夕方の評価]と夜間[朝の評価]の合計)が、スクリーニング/導入期間の平均(スクリーニング/導入期間の最後の10日間)、又は最高可能スコア(1日スコア6)を少なくとも2単位超える増加が含まれる。
本明細書では、「サイトカイン」という用語は、細胞間の相互作用及びコミュニケーション、又は免疫細胞の増殖及び分化などの細胞の挙動に特異的な効果を有する、細胞によって放出される1つ以上の小(5~20kD)タンパク質を指す。免疫系におけるサイトカインの機能には、免疫学的遭遇部位への循環白血球及びリンパ球の流入を促進すること;B細胞、T細胞、末梢血単核細胞(PBMC)及び他の免疫細胞の発生及び増殖を刺激すること;並びに抗菌活性を提供することが含まれる。例示的な免疫サイトカインにはIL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17A、IL-17F、IL-18、IL-21、IL-22、インターフェロン(IFNアルファ、ベータ、及びガンマを含む)、腫瘍壊死因子(TNFアルファ、ベータを含む)、形質転換成長因子(TGFアルファ、ベータを含む)、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、及び胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)が含まれるが、これらに限定されない。
「Tヘルパー(Th)1サイトカイン」又は「Th1特異的サイトカイン」は、Th1
T細胞によって発現され(細胞内に、且つ/又は分泌される)、IFN-g、TNF-a、及びIL-12を含むサイトカインを指す。「Th2サイトカイン」又は「Th2特異的サイトカイン」は、Th2 T細胞によって発現される(細胞内に、且つ/又は分泌される)、IL-4、IL-5、IL-13及びIL-10を含むサイトカインを指す。「Th17サイトカイン」又は「Th17特異的サイトカイン」は、Th17 T細胞によって発現され(細胞内に、且つ/又は分泌される)、IL-17A、IL-17F、IL-22及びIL-21を含むサイトカインを指す。Th17細胞の特定の集団は、本明細書中に列挙したTh17サイトカインに加えてIFN-g及び/又はIL-2を発現する。多機能性CTLサイトカインには、IFN-g、TNF-a、IL-2及びIL-17が含まれる。
T細胞によって発現され(細胞内に、且つ/又は分泌される)、IFN-g、TNF-a、及びIL-12を含むサイトカインを指す。「Th2サイトカイン」又は「Th2特異的サイトカイン」は、Th2 T細胞によって発現される(細胞内に、且つ/又は分泌される)、IL-4、IL-5、IL-13及びIL-10を含むサイトカインを指す。「Th17サイトカイン」又は「Th17特異的サイトカイン」は、Th17 T細胞によって発現され(細胞内に、且つ/又は分泌される)、IL-17A、IL-17F、IL-22及びIL-21を含むサイトカインを指す。Th17細胞の特定の集団は、本明細書中に列挙したTh17サイトカインに加えてIFN-g及び/又はIL-2を発現する。多機能性CTLサイトカインには、IFN-g、TNF-a、IL-2及びIL-17が含まれる。
「特異的に結合する」という用語は「抗原特異的」であり、「特異的」、「選択的結合剤」、「特異的結合剤」、「抗原標的」であり、又は抗原に対して「免疫反応性」があり、類似配列の他の抗原よりも高い親和性で標的抗原に結合する抗体又はポリペプチドを指す。本明細書では、本薬剤は、免疫細胞型、例えば、表面抗原(例えば、T細胞受容体、CD3)、サイトカイン(例えば、TSLP、IL-4、IL-5、IL-13、IL-17、IFN-g、TNF-a)などを同定するのに有用な標的タンパク質に特異的に結合すると考えられる。種々の実施形態で、抗体は標的抗原に特異的に結合するが、密接に関連する種のオルソログと交差反応することができ、例えば、抗体はヒトタンパク質であり得、密接に関連する霊長類タンパク質にも結合し得る。
「抗体」又は「免疫グロブリン」という用語は、それぞれ可変領域及び定常領域を含む、2本の重鎖及び2本の軽鎖からなる四量体糖タンパク質を指す。「重鎖」及び「軽鎖」は、実質的に完全長のカノニカル免疫グロブリンの軽鎖及び重鎖を指す(例えば、Immunobiology,5th Edition(Janeway and Travers et al.,Eds.,2001)を参照されたい)。抗原結合部分は、組換えDNA手法により、又はインタクト抗体の酵素的若しくは化学的切断により生成され得る。「抗体」という用語には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体が含まれる。
抗体変異体には、抗体断片、及びカノニカル四量体抗体の構造に変化を有する、抗体様タンパク質が含まれる。通常、抗体変異体は、定常領域に変化を有するV領域を含むか、又は代わりに、場合により非カノニカルな方法でV領域を定常領域に付加することを含む。例としては、多重特異性抗体(例えば、余分なV領域を有する二重特異性抗体)、抗原に結合することができる抗体断片(例えば、Fab’、F’(ab)2、Fv、一本鎖抗体、二重特異性抗体)、所望の生物学的活性を示す限り、上記を含むバイパラトピックペプチド及び組換えペプチドが挙げられる。
抗体断片には、とりわけ、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、ドメイン抗体(dAb)、相補性決定領域(CDR)断片、CDRグラフト化抗体、一本鎖抗体(scFv)、一本鎖抗体の断片、キメラ抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ミニボディ、線状抗体;キレート化組換え抗体、トリボディ若しくはバイボディ、イントラボディ、ナノボディ、小モジュラー免疫薬(SMIP)、抗原結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、単一ドメイン抗体(ラクダ化抗体を含む)、VHH含有抗体、又はこれらの変異体若しくは誘導体、並びに抗体が所望の生物学的活性を保持する限り、ポリペプチドに特異的抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含むポリペプチド、例えば1、2、3、4、5又は6個のCDR配列を含む抗体の抗原結合部分が含まれる。
「結合価」は、エピトープを標的とする各抗体又は抗体断片上の抗原結合部位の数を指す。典型的な完全長IgG分子又はF(ab)2は、2つの同一の標的結合部位を有するという点で「二価」である。単一の抗原結合部位を有するF(ab)’又はscFcなどの「一価」抗体断片。三価又は四価の抗原結合タンパク質はまた、多価となるように操作することができる。
「モノクローナル抗体」は実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る、自然に生じる可能性がある変異を除いて同一である。
「TSLP活性を阻害する」という用語は、以下のいずれか1つ以上の阻害を含む:TSLPのその受容体への結合;TSLP存在下のTSLPR発現細胞の増殖、活性化、又は分化;TSLP存在下の分極アッセイにおけるTh2サイトカイン産生の阻害;TSLP存在下の樹状細胞の活性化又は成熟;及びTSLP存在下の肥満細胞サイトカインの放出。例えば、米国特許第7982016B2号明細書、カラム6及び実施例8、並びに米国特許出願公開第2012/0020988A1号明細書、実施例7~10を参照されたい。
「試料」又は「生体試料」という用語は、本方法で使用するために被験体から得た標本を指し、尿、全血、血漿、血清、唾液、痰、組織生検、脳脊髄液、インビトロ刺激を伴う末梢血単核細胞、インビトロ刺激を伴わない末梢血単核細胞、インビトロ刺激を伴う腸リンパ組織、インビトロ刺激を伴わない腸リンパ組織、腸洗浄、細気管支肺胞洗浄、鼻洗浄、及び誘発痰を含む。
「治療する(treat)」、「治療する(treating)」及び「治療(treatment)」という用語は、本明細書に記載の炎症性障害に関連する事象、疾患又は状態の臨床症状、発症又は進行を、一時的又は永久的に、部分的又は完全に、排除、減少、抑制又は改善することを指す。関連分野で認識されているように、治療剤として使用される薬物は、所与の病状の重症度を低下させることができるが、有用な治療薬とみなされるために、疾患のあらゆる症状を消失させる必要はない。同様に、予防的に投与される治療は、存続可能な予防剤を構成するために、状態の発症を予防するのに完全に有効である必要はない。単に、疾患の影響を減少させれば(例えば、その症状の数又は重症度を減少させることによって、又は別の治療の有効性を増加させることによって、又は別の有益な効果を生じることによって)、又は疾患が被験体に発症するか又は悪化する可能性を減少させれば、十分である。本発明の一実施形態は、特定の障害の重症度を反映する指標の、ベースラインを超える持続的改善を誘導するのに十分な量及び時間で、患者に治療薬を投与することを含む、治療の有効性を決定するための方法に関する。
「治療有効量」という用語は、疾患又は障害に関連する疾患の症状又は兆候を改善又は軽減するのに有効な治療薬の量を指す。
喘息
喘息は、気道の慢性炎症性障害である。米国では、喘息は、毎年、推定110万人の外来受診、160万人の救急外来受診、444,000人の入院(Defrances et al,2008、http://www.cdc.gov/nchs/data/nhsr/nhsr005.pdfで利用可能)、及び3,500人の死亡を数える。感受性が高い個体では、喘息性炎症は、喘鳴、息切れ、胸部圧迫感、及び咳の再発エピソードを引き起こす。喘息の病因は多因子性であり、遺伝的環境メカニズム1、2及び環境アレルゲンの両者に影響されるが、後者が重要な原因であると考えられている。2、3症例の大部分は、人がアレルゲンに対して過敏になるときに生じる(アトピー)。アトピーは、Th2細胞及びTh2サイトカイン発現の増加及びIgE産生の増加を特徴とする。米国では略1000万人の患者がアレルギー誘発性喘息に罹患していると考えられている。利用可能な治療選択肢があるにもかかわらず、喘息は依然として主要な健康問題である。世界中で、現在略3億人が喘息に罹患しており、2020年までに、4億人が喘息に罹患すると予想されている(Partridge,Eur Resp Rev.16:67-72,2007)。
喘息は、気道の慢性炎症性障害である。米国では、喘息は、毎年、推定110万人の外来受診、160万人の救急外来受診、444,000人の入院(Defrances et al,2008、http://www.cdc.gov/nchs/data/nhsr/nhsr005.pdfで利用可能)、及び3,500人の死亡を数える。感受性が高い個体では、喘息性炎症は、喘鳴、息切れ、胸部圧迫感、及び咳の再発エピソードを引き起こす。喘息の病因は多因子性であり、遺伝的環境メカニズム1、2及び環境アレルゲンの両者に影響されるが、後者が重要な原因であると考えられている。2、3症例の大部分は、人がアレルゲンに対して過敏になるときに生じる(アトピー)。アトピーは、Th2細胞及びTh2サイトカイン発現の増加及びIgE産生の増加を特徴とする。米国では略1000万人の患者がアレルギー誘発性喘息に罹患していると考えられている。利用可能な治療選択肢があるにもかかわらず、喘息は依然として主要な健康問題である。世界中で、現在略3億人が喘息に罹患しており、2020年までに、4億人が喘息に罹患すると予想されている(Partridge,Eur Resp Rev.16:67-72,2007)。
アトピー性喘息患者によるアレルゲン吸入は、可逆性気流閉塞、気道過敏性、好酸球性及び好塩基性気道炎症を含む喘息の症状のいくつかを誘発する。アレルゲン吸入チャレンジは、多くの種において喘息の優勢なモデルになっている(Bates et al.,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 297(3):L401-10,2009;Diamant et al.,J Allergy Clin Immunol. 132(5):1045-10552013)。
ステロイド治療では効果がない、様々な喘息サブタイプが確認されている。好酸球は、Th2型CD4+T細胞によって特徴的に媒介される、アレルギー性喘息の重要な炎症細胞である。好中球性気道炎症は、重度喘息のコルチコステロイド治療と関連し、またTh1型又はTh17型T細胞によって媒介され得る(Mishra et al.,Dis. Model. Mech. 6:877-888,2013)。
喘息の診断及び評価の尺度には、以下のものが含まれる:
標準化した単回呼吸の呼気一酸化窒素濃度(FeNO)(American Thoracic Society;ATS、Am J Respir Crit Care Med. 171(8):912-30,2005)試験を使用して評価する気道炎症。例えば、被験体は、NIOX MINO(登録商標)Airway Inflammation Monitorを通して総肺気量まで吸入し、次いで、50mL/秒で10秒間吐く(視覚的及び聴覚的合図によって補助される)。
肺活量測定は、ATS/European Respiratory Society(ERS)のガイドライン((Miller et al,Eur Respir J.26(1):153-61,2005)に従って行われる。例えば、複数回の強制呼気努力(少なくとも3回であるが、8回以下)を各肺活量測定セッションで行い、ATS/ERSの受容性及び再現性基準を満たした2つのベストエフォートを記録する。ベストエフォートは最高のFEV1に基づくであろう。2つのベストエフォートの最大FEV1を分析に使用する。絶対測定値(FEV1及びFVCについて)及び予測正常値のパーセンテージの両方が、適切な基準値を使用して記録されるであろう。最高のFVCも、それが発生したエフォートにかかわらず(たとえエフォートが最高のFEV1をもたらさなかったとしても)報告されるであろう。
気管支拡張薬後(BD後)肺活量測定試験は、被験体がBD前肺活量測定を行った後で評価される。最大気管支拡張は、アルブテロール(90μgの計量用量)又はサルブタモール(100μgの計量用量)などのSABA又は最大8回の全パフ用のスペーサー装置と同等のものを使用して誘導される(Sorkness et al,J Appl Physiol.104(2):394-403,2008)。4回、6回、又は8回のパフの後に得られた最高のBD前及びBD後FEV1は、可逆性の決定及び分析に使用される。可逆性アルゴリズムは以下の通りである:
%可逆性=(BD後FEV1-BD前FEV1)×100/BD前FEV1
%可逆性=(BD後FEV1-BD前FEV1)×100/BD前FEV1
ピーク呼気流量(PEFR)についての家庭でのピーク流試験は、2回目の来院の朝(4週目)から64週目まで、毎日2回、起床時の朝及び就寝前の夕方にピーク流量計を使用して実施する。可能であれば、SABAレスキュー薬の最後の投与から少なくとも6時間後に、通院肺機能測定を行うべきである。
喘息日誌は、以下の毎日の評価を含む:喘息症状;レスキュー薬の吸入;レスキュー薬の使用を必要とする喘息による夜間の目覚め、喘息に関連する活動制限、喘息に関連するストレス、及び背景薬剤コンプライアンス。喘息日誌は毎朝夕につける。ePRO装置には、喘息の悪化の兆候を被験体に警告するためのトリガーがある。
喘息コントロール質問票(ACQ)6は、喘息症状(すなわち、夜間の目覚め、目覚めた時の症状、活動制限、息切れ、喘鳴)及び毎日のレスキュー気管支拡張薬の使用及びFEV1を評価する患者報告の質問票である(Juniper et al,Oct 1999)。ACQ-6は、元のACQスコアからFEV1測定を省略したACQの短縮版である。質問は、等しく重み付けされ、0(完全に制御されている)から6(殆ど無制御である)までスコア付けされる。平均ACQスコアは、応答の平均である。平均スコア≦0.75は、よく制御された喘息を示し、スコア0.75~≦1.5は部分的に制御された喘息を示し、スコア>1.5は制御されていない喘息を示す(Juniper et al,Respir Med. 100(4):616-21,2006)。少なくとも0.5の個々の変化は、臨床的に有意であると考えられる(Juniper et al,Respir Med. 99(5):553-8,2005)。
喘息生活の質質問票、標準化(AQLQ[S])+12(AQLQ(S)+12)は、喘息患者が経験するHRQoLを評価する32項目の質問票である(Juniper et al,Chest. 115(5):1265-70,May 1999)。質問票は、4つの別々の領域(症状、活動制限、感情機能、及び環境刺激)を含む。被験体は過去2週間の経験を思い出し、7(障害なし)から1(重度障害)の範囲の7点のスケールで32の質問の各々にスコアを付けるように求められる。総合スコアは、全ての質問に対する平均応答として計算される。4つの個々の領域スコア(症状、活動制限、感情機能、及び環境刺激)は、各領域の質問に対する応答の平均である。総合スコア及び個々の領域スコアの両者が個々に0.5の改善を示すことは、最小限に重要な変化として同定され、スコアの変化≧1.5は、大きな有意な変化として同定された(Juniper et al,J Clin Epidemiol.47(1):81-7,1994)。
TSLP
胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)は、炎症誘発刺激に応答して産生され、主に樹状細胞(Gilliet,J Exp Med. 197:1059-1067,2003;Soumelis,Nat Immunol. 3:673-680,2002;Reche,J Immunol. 167:336-343,2001)、肥満細胞(Allakhverdi,J Exp Med. 204:253-258,2007)及びCD34+前駆細胞に対するその活性を介して、アレルギー性炎症応答を駆動する上皮細胞由来サイトカインである。9TSLPは、インターロイキン(IL)-7受容体アルファ(IL-7Rα)鎖及び一般的なγ鎖様受容体(TSLPR)からなるヘテロダイマー受容体を介してシグナル伝達する(Pandey,Nat Immunol. 1:59-64,2000;Park,J Exp Med. 192:659-669(2000)。
胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)は、炎症誘発刺激に応答して産生され、主に樹状細胞(Gilliet,J Exp Med. 197:1059-1067,2003;Soumelis,Nat Immunol. 3:673-680,2002;Reche,J Immunol. 167:336-343,2001)、肥満細胞(Allakhverdi,J Exp Med. 204:253-258,2007)及びCD34+前駆細胞に対するその活性を介して、アレルギー性炎症応答を駆動する上皮細胞由来サイトカインである。9TSLPは、インターロイキン(IL)-7受容体アルファ(IL-7Rα)鎖及び一般的なγ鎖様受容体(TSLPR)からなるヘテロダイマー受容体を介してシグナル伝達する(Pandey,Nat Immunol. 1:59-64,2000;Park,J Exp Med. 192:659-669(2000)。
ヒトTSLP mRNA10、11及びタンパク質レベル11は、対照と比較して喘息個体の気道で増加し、この発現の大きさは、疾患の重症度と相関する。1010最近の研究は、ヒトTSLP遺伝子座における一塩基多型と、喘息、アトピー性喘息及び気道過敏症からの保護との関連を実証しており、これはTSLP遺伝子発現の差次的調節が疾患感受性に影響を及ぼし得ることを示唆している。1、12、13これらのデータは、TSLPを標的とすることで、喘息に関与する複数の生物学的経路を阻害し得ることを示唆している。
TSLPの初期の非臨床研究では、TSLPが気道上皮細胞又は間質細胞から放出された後、それが肥満細胞、樹状細胞、及びT細胞を活性化してTh2サイトカイン(例えば、IL-4/13/5)を放出すると示唆されていた。最近発表されたヒトデータでは、重度の喘息において、組織TSLP遺伝子と、タンパク質発現、Th2遺伝子シグネチャスコア、及び組織好酸球との間に良好な相関が示された。したがって、抗TSLP標的療法は、Th2型炎症を有する喘息患者に有効であり得る(Shikotra et al,J Allergy Clin Immunol. 129(1):104-11,2012)。
他の研究からのデータでは、TSLPは気道平滑筋と肥満細胞との間のクロストークなどのTh2非依存経路を介して気道炎症を促進し得ることが示唆されている(Allakhverdi et al,J Allergy Clin Immunol. 123(4):958-60,2009;Shikotra et al、前出)。TSLPはまた、T細胞の誘導を促進して、Th-17-サイトカイン産生細胞に分化させ、その結果、より重度の喘息で一般的に見られる好中球性炎症を増加させ得る(Tanaka et al,Clin Exp Allergy.39(1):89-100,2009)。これらのデータ及び他の新たな証拠は、TSLPを遮断することが、限定されないが、Th2サイトカイン(IL-4/13/5)を含むものを含む複数の生物学的経路を抑制するのに役立ち得ることを示唆する。
抗体
TSLPに特異的な抗体又は抗体変異体は、重度の喘息、好酸球性喘息、非好酸球性/低好酸球性及び本明細書に記載の他の形態の喘息を含む喘息の治療において有用であると考えられる。
TSLPに特異的な抗体又は抗体変異体は、重度の喘息、好酸球性喘息、非好酸球性/低好酸球性及び本明細書に記載の他の形態の喘息を含む喘息の治療において有用であると考えられる。
標的抗原、例えばTSLPに結合する抗体及び抗体変異体又は断片などの特異的結合剤は、本発明の方法において有用である。一実施形態では、特異的結合剤は抗体である。抗体は、モノクローナル(MAb);組換え;キメラ;相補性決定領域(CDR)グラフト化などのヒト化;ヒト;単鎖を含む抗体変異体;及び/又は二重特異性;並びにそれらの断片;変異体;又は誘導体であり得る。抗体断片は、目的のポリペプチド上のエピトープに結合する抗体のそうした部分を含む。このような断片の例としては、完全長抗体の酵素的切断によって生成されたFab及びF(ab’)断片が挙げられる。他の結合断片としては、抗体可変領域をコードする核酸配列を含む組換えプラスミドの発現などの、組換えDNA手法によって生成される断片が挙げられる。
モノクローナル抗体は、治療薬又は診断薬として使用するために改変され得る。一実施形態は、重鎖(H)及び/又は軽鎖(L)の一部が特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、又は相同であり、鎖の残りは、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、又は相同である「キメラ」抗体である。所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片もまた含まれる。米国特許第4,816,567号明細書;Morrison et al.,1985,Proc.Natl.Acad.Sci.81:6851-55を参照されたい。
別の実施形態では、モノクローナル抗体は、「ヒト化」抗体である。非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該技術分野でよく知られている。米国特許第5,585,089号明細書及び同第5,693,762号明細書を参照されたい。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源から導入された1つ以上のアミノ酸残基を有する。ヒト化は、例えば、齧歯動物の相補性決定領域の少なくとも一部を、ヒト抗体の対応する領域に置換することによって、当該技術分野で記述されている方法を使用して(Jones et al.,1986,Nature 321:522-25;Riechmann et al.,1998,Nature 332:323-27;Verhoeyen et al.,1988,Science 239:1534-36)実施することができる。
TSLPに結合するヒト抗体及び抗体変異体(抗体断片を含む)もまた、本発明に包含される。内因性免疫グロブリンを産生せずにヒト抗体のレパートリーを産生できる遺伝子導入動物(例えば、マウス)を使用して、そのような抗体は、任意選択により担体に結合体化されたポリペプチド抗原(すなわち、少なくとも6つの連続するアミノ酸を有する)による免疫化によって産生される。例えば、Jakobovits et al.,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.90:2551-55;Jakobovits et al.,1993,Nature 362:255-58;Bruggermann et al.,1993,Year in Immuno.7:33を参照されたい。またPCT出願第PCT/米国特許出願公開96/05928号明細書及び同第PCT/米国特許出願公開93/06926号明細書も参照されたい。さらなる方法が、米国特許第5,545,807号明細書、PCT出願第PCT/米国特許出願公開91/245号明細書及び同第PCT/GB89/01207号明細書並びに欧州特許第546073B1号明細書及び欧州特許出願公開第546073A1号明細書に記載されている。ヒト抗体はまた、宿主細胞中で組換えDNAの発現によって、又は本明細書に記載のハイブリドーマ細胞中での発現によって産生することができる。
キメラ、CDRグラフト化、及びヒト化抗体並びに/又は抗体変異体は、通常、組換え法によって生成される。抗体をコードする核酸を宿主細胞に導入し、本明細書に記載の材料及び手順を用いて発現させる。好ましい実施形態では、抗体は、CHO細胞などの哺乳動物宿主細胞中で産生される。モノクローナル(例えばヒト)抗体は、宿主細胞中で組換えDNAの発現によって、又は本明細書に記載のハイブリドーマ細胞中での発現によって産生し得る。
本方法において有用な抗体及び抗体変異体(抗体断片を含む)は、抗TSLP抗体を含み、これは、a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに
b.i.配列番号:6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列;及びiii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、この抗体又は抗体変異体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する。
b.i.配列番号:6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列;及びiii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、この抗体又は抗体変異体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する。
また、a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン、及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む抗体又は抗体変異体が考えられ、その抗体又は抗体変異体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する。
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの相補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む抗体又は抗体変異体が考えられ、その抗体又は抗体変異体は、配列番号2のアミノ酸29~159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する。
テゼペルマブは、a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列、並びにb.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及びiii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを有する例示的な抗TSLP抗体である;
テゼペルマブはまた、配列番号11で示されるポリヌクレオチド配列によってコードされる、配列番号12で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン;及び配列番号9に示されるポリヌクレオチド配列によってコードされる、配列番号10で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含む。
テゼペルマブはIgG2抗体である。IgG2鎖を含む、テゼペルマブの完全長の重鎖及び軽鎖配列を、それぞれ配列番号105及び106に示す。
種々の実施形態で、抗TSLP抗体又はその抗体変異体は二価であり、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、単量体抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Fab断片、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、及びIgG4抗体からなる群から選択される。
種々の実施形態で、抗TSLP抗体変異体は、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Fab断片、単一ドメイン抗体、scFvからなる群から選択され、その用量は結合部位が二価抗体によって投与される場合と等モルであるように調節される。
抗体又は抗体変異体はIgG2抗体であると考えられる。ヒトIgG2定常領域の例示的な配列は、UniprotデータベースからUniprot番号P01859として入手可能であり、参照により本明細書に組み込まれる。他の抗体の重鎖及び軽鎖の定常領域に関する配列情報を含む情報はまた、Uniprotデータベースを介して、また抗体工学及び産生の分野の技術者によく知られた他のデータベースを介して公に利用可能である。
特定の実施形態では、抗体の誘導体は、親ポリペプチドのアミノ酸配列と比較してグリコシル化部位の数及び/又はタイプが変化した、四量体型のグリコシル化抗体を含む。特定の実施形態では、変異体は、天然タンパク質よりも多い又は少ない数のN結合グリコシル化部位を含む。或いは、この配列を削除する置換は、存在するN結合炭水化物鎖を除去する。また、1つ以上のN結合グリコシル化部位(典型的には、天然起源のもの)が削除され、1つ以上の新しいN結合部位が作製される、N結合炭水化物鎖の再配置が提供される。さらなる好ましい抗体変異体には、親アミノ酸配列と比較して、1つ以上のシステイン残基が別のアミノ酸(例えば、セリン)から削除されているか、又は別のアミノ酸(例えば、セリン)に置換されているシステイン変異体が含まれる。システイン変異体は、不溶性封入体の単離後など、抗体が生物学的に活性な立体構造に再折り畳みしなければならない場合に有用であり得る。システイン変異体は、一般に、天然タンパク質よりも少ないシステイン残基を有し、通常は、不対システインから生じる相互作用を最小限にするために偶数を有する。
所望のアミノ酸置換(保存的であろうと非保存的であろうと)は、そのような置換が所望される時点で当業者が決定できる。特定の実施形態では、アミノ酸置換は、ヒトTSLPに対する抗体の重要な残基を同定するために、又は本明細書に記載のヒトTSLPに対する抗体の親和性を増加又は減少させるために使用することができる。
特定の実施形態によれば、好ましいアミノ酸置換は、(1)タンパク質分解に対する感受性を減少させるもの、(2)酸化に対する感受性を減少させるもの、(3)タンパク質複合体を形成するために結合親和性を変化させるもの、(4)結合親和性を変化させる、及び/又は(4)そのようなポリペプチドに対して他の生理化学的又は機能的特性を付与又は改変するものである。特定の実施形態によれば、単一又は複数のアミノ酸置換(特定の実施形態では保存的アミノ酸置換)は、天然に存在する配列(特定の実施形態では分子間接触を形成するドメインの外側のポリペプチドの部分)で行われてもよい。特定の実施形態では、保存的アミノ酸置換は、通常、親配列の構造的特徴を実質的に変化させ得ない(例えば、置換アミノ酸は、親配列中に存在するヘリックスを破壊したり、又は親配列を特徴付ける他のタイプの二次構造を破壊したりする傾向はないであろう)。当該技術分野で認められたポリペプチド2次及び3次構造の例は、Proteins,Structures and Molecular Principles(Creighton,Ed.,W.H.Freeman and Company,New York(1984));Introduction to Protein Structure(C.Branden and J.Tooze,eds.,Garland Publishing,New York,N.Y.(1991));及びThornton et al. Nature 354:105(1991)に記載があり、それぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
投与方法
一態様では、本開示の方法は、本明細書に記載の治療用抗TSLP抗体又は抗体変異体を、任意選択により薬学的に許容される担体又は賦形剤中に入れて投与することを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は無菌組成物である。
一態様では、本開示の方法は、本明細書に記載の治療用抗TSLP抗体又は抗体変異体を、任意選択により薬学的に許容される担体又は賦形剤中に入れて投与することを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は無菌組成物である。
本明細書では、重度の喘息、好酸球性又は非好酸球性喘息及び低好酸球性喘息を含む、被験体の喘息を治療するための方法が企図されている。驚いたことに、抗TSLP抗体による治療は、高好酸球集団の場合と同様に、無好酸球/低好酸球集団の喘息症状を減少させるのに有効であることが、本明細書において見出された。また、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法が企図されている。
また本明細書では、高Th2喘息プロファイル又は低Th2喘息プロファイルを有する被験体の喘息を治療する方法も企図されている。TSLPタンパク質がその受容体複合体と結合することを阻害するTSLPアンタゴニストは、本明細書中に記載の抗体と同様に、低好酸球性喘息集団を効果的に治療すると考えられる。同様に、TSLPがその受容体複合体と結合することを阻害するTSLPアンタゴニストは、Th2低喘息集団の治療に有効であると考えられる。
本明細書では、抗TSLP抗体を投与することを含む、低好酸球性喘息を有する患者を治療する方法が提供される。また、抗TSLP抗体を投与することを含む、低Th2プロファイルを特徴とする喘息被験体の治療方法が企図されている。種々の実施形態で、抗体は、テゼペルマブ又は当該技術分野で記載される別の抗TSLP抗体である。例示的な抗TSLP抗体には、参照により本明細書に組み込まれた、国際公開第2017/042701号パンフレット、国際公開第2016/142426号パンフレット、国際公開第2010/017468号パンフレット、米国特許出願公開第20170066823号明細書、米国特許出願公開第20120020988号明細書及び米国特許第8637019号明細書に記載の抗体が含まれ、これらのいくつかは下記表Aに記載される。例示的な態様では、抗TSLP抗体は、表Aの抗体から選択される。
また、抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、被験体の慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するための方法が企図されている。
治療される被験体は、ヒトであると考えられる。被験体は、成人、青年、又は小児であってよい。
治療用抗体(又は抗体変異体)組成物は、複数の部位で患者に送達され得る。複数の投与は、同時に行われてもよく、又はある期間にわたって投与されてもよい。特定の場合には、治療組成物の連続流を提供することが有益である。追加の治療は例えば、毎時、毎日、毎週、2週間毎、3週間毎、毎月、又はより長い間隔で、期間ベースで行い得る。
種々の実施形態で、2つのTSLP結合部位を有する二価抗体などの、所定用量中の治療薬の量は、治療が行われる個体の大きさ、及び治療される障害の特徴によって変化し得る。
例示的な治療では、抗TSLP抗体又は抗体変異体は、1日用量当たり約70mg~約280mgの用量範囲で投与される。例えば、用量は、約70mg、210mg又は280mgで与え得る。種々の実施形態において、抗TSLP抗体又は抗体変異体は、1回の投与当たり70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、10、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270又は280mgの用量で投与し得る。これらの濃縮物は、単回投与形態で、又は反復投与で投与し得る。上記の用量は、2週間毎又は4週間毎に与えられる。種々の実施形態で、抗TSLP抗体又は抗体変異体は、2週間毎又は4週間毎に70mgの単回用量で投与される。種々の実施形態で、抗TSLP抗体又は抗体変異体は、2週間毎又は4週間毎に210mgの単回用量で投与される。種々の実施形態で、抗TSLP抗体又は抗体変異体は、2週間毎又は4週間毎に280mgの単回用量で投与される。
抗体変異体については、抗体変異体の量は、用量中にあるTSLP結合部位の数が上記のカノニカル二価抗体に対して等モル数のTSLP結合部位を有するような量であるべきである。
抗TSLP抗体又は抗体変異体は、少なくとも4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年又はそれを超える期間、2週間毎又は4週間毎に投与されると考えられる。種々の実施形態で、投与は皮下又は静脈内投与である。
抗TSLP抗体又は抗体変異体による治療は、被験体の血液、痰、気管支肺胞液、又は肺中の好酸球を減少させることが考えられる。投与はまた、高Th2集団から低Th2集団の被験体の細胞数を変化させると考えられる。さらに、抗TSLP抗体又は抗体変異体の投与は、努力呼気肺活量(FEV)、FEV1可逆性、努力肺活量(FVC)、FeNO、喘息コントロール質問票-6のスコア及びAQLQ(S)+12のスコアからなる群から選択される、被験体の喘息の1つ以上の尺度を改善すると考えられる。
喘息の改善は、以下の1つ以上として評価し得る:AERの減少(年換算増悪率)、喘息での入院/重度の増悪の減少、最初の喘息増悪までの時間のベースラインからの変化(増加)(抗TSLP抗体による治療開始後)、治療の過程、例えば52週間にわたって、プラセボと比較して1回以上の喘息増悪があった被験体又は重度の増悪があった被験体の割合の減少、ベースラインからのFEV1及びFVCの変化(増加)(気管支拡張薬前及び気管支拡張薬後)、ベースラインからの血液又は痰の好酸球(又は生検若しくはBAL液が得られる場合は肺の好酸球)の変化(減少)、ベースラインからのFeNOの変化(減少)、ベースラインからのIgEの変化(減少)、ACQ及び変形版、AQLQ及び変形版、SGRQ、並びに喘息症状日誌PROにより評価された喘息症状及び制御の改善、SGRQ、レスキュー薬の使用の変化(減少)、全身性コルチコステロイドの使用の減少、血中のTh2/Th1細胞比の減少。これらの評価のほとんど/すべては、高及び低好酸球(250以上が高く、250未満が低い)、アレルギー性及び非アレルギー性、高及び低Th2、高及び低ペリオスチン(中央値と比較して)、並びに高及び低FeNO(24以上か、又は24未満)を含む全集団及び亜集団におけるべきものである。
治療はまた、喘息症状日誌によって評価される、1つ以上の喘息症状を改善する。症状には、日中及び夜間の症状の頻度及び重症度、活動回避及び制限、喘息関連ストレス及び疲労、並びにレスキュー喘息薬の使用)、及びFEV1を省略した喘息コントロール質問票(ACQ-6)によって評価される喘息制御の他の評価が含まれるが、これらに限定されない。
種々の実施形態で、抗TSLP抗体による治療は、抗TSLP抗体を投与されていない被験体と比較して、喘息増悪までの時間を遅延させる。
また本開示では、限定されないが、抗炎症剤又は喘息治療を含む、本明細書に記載の第2の薬剤と併用した抗体組成物などの複数の薬剤の投与が企図されている。
しかしながら、種々の実施形態で、その投与は、被験体における同時投与治療の頻度又はレベルを減少させると考えられる。例示的な同時投与治療には、吸入コルチコステロイド(ICS)、長時間作用型β2アゴニスト(LABA)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト[LTRA]、長時間作用型抗ムスカリン薬[LAMA]、クロモン、短時間作用型β2アゴニスト(SABA)、及びテオフィリン又は経口コルチコステロイドが含まれるが、これらに限定されない。種々の実施形態で、その投与は、コルチコステロイド治療の必要性を排除する。
製剤
いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存料、及び/又はアジュバントと共に、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を含む医薬組成物の使用を考える。さらに、本開示は、そのような医薬組成物を投与することによって被験体を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存料、及び/又はアジュバントと共に、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を含む医薬組成物の使用を考える。さらに、本開示は、そのような医薬組成物を投与することによって被験体を治療する方法を提供する。
特定の実施形態では、許容可能な製剤材料は、好ましくは使用する用量及び濃度でレシピエントに対して無毒である。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のpH、モル浸透圧濃度、粘度、透明度、色、等張性、匂い、無菌状態、安定性、溶解又は放出速度、吸着又は浸透性を修正、維持又は保存するための製剤材料を含有してもよい。そのような実施形態では、適切な製剤材料として、アミノ酸(グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリシンなど);抗菌剤;抗酸化剤(アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムなど);緩衝剤(ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス-HCl、クエン酸塩、リン酸塩又は他の有機酸など);増量剤(マンニトール又はグリシンなど);キレート剤(エチレンジアミン四酢酸(EDTA)など);錯化剤(カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ-シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンなど);充填剤;単糖類;二糖類;及び他の炭水化物(グルコース、スクロース、マンノース又はデキストリンなど);タンパク質(血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなど);着色、香味及び希釈剤;乳化剤;親水性ポリマー(ポリビニルピロリドンなど);低分子量ポリペプチド;塩形成対イオン(ナトリウムなど);保存料(塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸又は過酸化水素など);溶媒(グリセリン、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど);糖アルコール(マンニトール又はソルビトールなど);懸濁剤;界面活性剤又は湿潤剤(プルロニック、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート20、ポリソルベートなどのポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパールなど);安定性促進剤(スクロース又はソルビトールなど);等張化促進剤(アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは塩化ナトリウム又はカリウム、マンニトールソルビトールなどの);送達ビヒクル;希釈剤;賦形剤及び/又は医薬アジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,18’’Edition,(A.R.Genrmo,ed.),1990,Mack Publishing Companyを参照されたい。
適切なビヒクル又は担体は、注射用水、生理食塩水又は人工脳脊髄液であってよく、非経口投与のための組成物で一般的な他の材料が補強されることがある。中性緩衝生理食塩水又は血清アルブミンを混合した生理食塩水もさらなる例示的なビヒクルである。特定の実施形態では、医薬組成物は、約pH7.0~8.5のトリス緩衝液、又は約pH4.0~5.5の酢酸塩緩衝液を含み、ソルビトール又はその適切な代替物をさらに含んでよい。
製剤成分は、好ましくは投与部位に許容される濃度で存在する。特定の実施形態では、緩衝剤は、組成物を生理学的pH又は僅かに低いpH、通常、約5~約8のpH範囲内に維持するために使用される。約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9、及び約8.0を含む。
種々の実施形態で、抗TSLP抗体又は抗体変異体は、酢酸ナトリウム、及びプロリン、スクロース、ポリソルベート20又はポリソルベート80の1つ以上を含有する製剤中に存在する。種々の実施形態で、製剤は、pHが4.9~6.0で、1~50mMの酢酸ナトリウム、3~9%(重量/体積)のスクロース、0.015%(重量/体積)±0.005%(重量/体積)のポリソルベート20又はポリソルベート80を含む。任意選択により、抗体又は抗体断片は、70mg/mlの濃度である。製剤は、-20℃~-70℃で貯蔵し得る。
非経口投与が考えられる場合、使用のための治療組成物は、薬学的に許容されるビヒクル中に、所望の抗TSLP抗体を含み、発熱物質を含まない、非経口的に許容される水溶液の形態で提供し得る。非経口注射のための特に適切なビヒクルは、無菌の蒸留水であり、その中で抗体は、適切に保存された無菌の等張溶液として処方される。特定の実施形態では、調製は、蓄積注射を介して送達され得る生成物の徐放的又は持続的放出を提供し得る、注射可能なマイクロスフェア、生分解性粒子、高分子化合物(ポリ乳酸又はポリグリコール酸など)、ビーズ又はリポソームなどの薬剤を含む所望の分子の処方を含むことができる。特定の実施形態では、循環中の持続期間を増進する効果を有するヒアルロン酸も使用し得る。特定の実施形態では、抗体を導入するために、インプラント可能な薬剤送達デバイスを使用し得る。
本抗TSLP抗体は、非好酸球性喘息及び好酸球性喘息の両方の患者で、従来にない有効性を有する可能性がある最初の上皮標的生成物である。高EOS集団は、重症喘息患者が略50~70%を占める。
本実施例は、12カ国にわたって108の研究施設で実施された、多施設、プラセボ対照、並行群間、二重盲検第2フェーズ試験を記載する。適格患者は18~75歳で、登録の少なくとも6ヵ月前に、中用量(乾燥粉末吸入器又は同等の手段によりフルチカゾンを1日250~500μg投与)又は高用量(乾燥粉末吸入器又は同等の手段によりフルチカゾンを1日>500μg投与)の吸入グルコルチコイド(重症喘息24を定義するGINA 2012ガイドライン通り)とLABAを併用した治療にもかかわらず、十分に制御されなかった喘息に罹患した、現在非喫煙者(≧6ヵ月、<10箱-年の喫煙歴)であった。患者はまた、治験参加の12ヶ月前までに、全身性グルココルチコイド治療につながる少なくとも2回の喘息増悪の病歴、又は入院につながる1回の重度の増悪の病歴を有することが必要とされた。追加の適格性基準には、気管支拡張薬前の1秒間の努力呼気肺活量(FEV1)が予測値の少なくとも40%で、且つ80%以下であること、気管支拡張薬後の可逆性が少なくとも12%で、且つ少なくとも200mlであること、6項目喘息コントロール質問票(ACQ-6)25のスコアがスクリーニング中に少なくとも1.5(範囲は0~6であり、低いスコアほどより良好な疾患制御を示す;臨床的に重要な最小限の差は0.5)であることが含まれた26。除外基準には喘息以外の臨床的に重要な肺疾患が含まれた。選択基準及び除外基準の完全なリストを表1Aに示す。
中央インタラクティブ音声応答又はウェブ応答システムに従って、3つの異なる用量の皮下(SC)テゼペルマブ(TSLPと同一の結合部位を有する二価抗体)か、又はプラセボのうちの1つを受けるよう、患者を無作為に割り付けた(1:1:1:1の比で)。ランダム化は、場所(日本又は世界の他の地域)、地域の研究室で測定した血中好酸球数(≧250細胞/μl又は<250細胞/μl)、及び吸入グルココルチコイドの用量レベル(GINA 2012ガイドラインに基づいて中又は高)によって層別化した。26経口グルココルチコイドの維持療法を受けている患者は、高用量吸入グルココルチコイド層に割り付けた。テゼペルマブ及びプラセボは治験群の割り付けを承知しており、治験の評価に関与しなかった施設スタッフによって調製された。治験薬の外観は類似しており、治験群の割り付けを知らないスタッフによって投与された。背景の喘息制御薬物療法は、治療期間を通して安定用量に維持された。
手順
患者は、試験期間中、テゼペルマブ70mgを4週間毎(Q4W、低用量)、210mgをQ4W(中用量)、若しくは280mgを2週間毎(Q2W、高用量)、又はプラセボをQ2WでSC注射を受けるように割り付けられた。盲検性を維持するために、Q4W投与療法に無作為に割り付けられた患者は、中間来院時にプラセボを受けた。
患者は、試験期間中、テゼペルマブ70mgを4週間毎(Q4W、低用量)、210mgをQ4W(中用量)、若しくは280mgを2週間毎(Q2W、高用量)、又はプラセボをQ2WでSC注射を受けるように割り付けられた。盲検性を維持するために、Q4W投与療法に無作為に割り付けられた患者は、中間来院時にプラセボを受けた。
5週間のスクリーニング期間を通して、気管支拡張薬前及び気管支拡張薬後の呼気一酸化窒素濃度(FeNO)の肺活量測定による評価、血中好酸球数、ACQ-6スコア、及び12歳以上の人々の喘息生活の質質問票(標準化)(AQLQ[S]+12[以下、AQLQと呼ぶ])27スコアのベースライン測定値を得た。ACQ-6スコア、AQLQスコア、喘息症状スコア(日中の重症度、日中の頻度、夜間の重症度を反映;0[症状なし]~4[最悪の可能性のある症状]の範囲)を、電子装置を用いて記録した。安全性は、登録から64週目の追跡調査まで、各研究施設で監視した。
エンドポイントと評価
主要有効性エンドポイントは、52週目の年換算喘息増悪率(AER)であった。喘息増悪とは、以下のいずれかに至った喘息症状の悪化と定義される:1)全身性グルココルチコイド(経口又は注射)の使用、又は経口グルココルチコイドによる安定維持療法の場合には、3日間以上の用量の倍増;2)全身性グルココルチコイド治療に至った喘息による救急外来;又は3)喘息による入院。喘息の悪化は、患者にとって懸念されるか、又は喘息日誌駆動警告に関連しているいずれかの、新たな又は亢進した症状又は兆候として定義された。
主要有効性エンドポイントは、52週目の年換算喘息増悪率(AER)であった。喘息増悪とは、以下のいずれかに至った喘息症状の悪化と定義される:1)全身性グルココルチコイド(経口又は注射)の使用、又は経口グルココルチコイドによる安定維持療法の場合には、3日間以上の用量の倍増;2)全身性グルココルチコイド治療に至った喘息による救急外来;又は3)喘息による入院。喘息の悪化は、患者にとって懸念されるか、又は喘息日誌駆動警告に関連しているいずれかの、新たな又は亢進した症状又は兆候として定義された。
副次エンドポイントには、気管支拡張薬前及び気管支拡張薬後のFEV1(値の増加は肺機能の改善を示す;臨床的に重要な最小限の差は100~200ml)、ACQ-6スコア、AQLQスコア、喘息症状スコア、努力肺活量(FVC)のベースラインからの変化、並びに52週目における重度の喘息増悪の年換算率;最初の喘息増悪までの時間、最初の重篤な喘息増悪までの時間;少なくとも1回の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、及び少なくとも1回の重度の喘息増悪があった患者のパーセンテージが含まれた。
主要エンドポイント及び副次エンドポイント(気管支拡張薬前FEV1、ACQ-6スコア、AQLQスコア、喘息症状スコアのベースラインからの変化)はまた、血中好酸球数(1マイクロリットル当たり≧250又は<250細胞)、Th2の状態(高[IgEレベル>1ミリリットル当たり100IU及び血中好酸球数≧1マイクロリットル当たり140細胞]、又は低[IgEレベル≦1ミリリットル当たり100IU又は血中好酸球数<1マイクロリットル当たり140細胞])、30FENOレベル(ベースライン中央値及び24ppbの臨床的に有意なカットオフに基づく)、31血清ペリオスチンレベル(ベースラインレべルの中央値に基づき高又は低)、現在の(スクリーニング期間で示された)気管支拡張薬後のFEV1可逆性、及びアレルギー状態(ベースライン時のIgEの蛍光酵素免疫アッセイが陽性か陰性かによって定義される)に従って、予め指定された亜集団においても評価した。
主要エンドポイントは、また、吸入グルココルチコイドの用量レベル(中用量又は高用量)、経口グルココルチコイド維持療法の実施又は不実施、及び過去12ヵ月間の喘息増悪の回数に従って層別化した(事前規定のサブグループ分析)。事後分析には、ベースライン血中好酸球数(1マイクロリットル当たり<400又は≧400細胞)及び患者の喫煙歴に従った主要エンドポイントの層別化が含まれた。
統計解析
有効性解析は、無作為化を受け、少なくとも1回用量のテゼペルマブ又はプラセボを受けた患者からなるインテンション・トゥ・トリート(ITT)集団に基づき、無作為化治験群に従って解析した。安全性解析は、as-treated集団に基づき、少なくとも1回用量のテゼペルマブ又はプラセボを受けたすべての患者を含み、患者は投与された治験薬に従って評価された。
有効性解析は、無作為化を受け、少なくとも1回用量のテゼペルマブ又はプラセボを受けた患者からなるインテンション・トゥ・トリート(ITT)集団に基づき、無作為化治験群に従って解析した。安全性解析は、as-treated集団に基づき、少なくとも1回用量のテゼペルマブ又はプラセボを受けたすべての患者を含み、患者は投与された治験薬に従って評価された。
有効性の主要エンドポイントについては、各テゼペルマブ用量群において、プラセボ群よりも年換算で40%低い喘息増悪率を80%の検出力で検出するには、プラセボ群で年換算0.7回の喘息増悪率及び0.7の負の二項分布パラメータの仮定の下、両側アルファ値を0.1とし、脱落による情報の損失を10%と予測すると、1治験群当たり138人の患者を必要とした。
治験群、ベースラインの血中好酸球数(≧250か、又は<250細胞/μl)、及びモデルに含まれるグルココルチコイドのベースライン用量レベル(中用量か、又は高用量)をモデルに含めて、喘息増悪の年換算率の主要有効性エンドポイントを負の二項モデルを用いて分析した。反復測定分析のための混合効果モデルを用いて、連続的な副次エンドポイントを分析した。コックス比例ハザードモデルを用いて、最初のイベントまでの時間変数を分析した。カテゴリー変数は、ピアソンのカイ二乗検定を用いて分析した。
主要エンドポイントを連続的に試験して、タイプI全体の誤り率を0.1に制御した。階層は、テゼペルマブ高用量テゼペルマブ(280mg Q2W)対プラセボ、中用量テゼペルマブ(210mg Q4W)対プラセボ、及び低用量テゼペルマブ(70mg Q4W)対プラセボであった。副次エンドポイントの多重度に対する調整は適用しなかった。公称P値を示す。全ての分析は、SASバージョン9.3を用いて行った。
結果
患者
分析A、データベースロッ後の一次分析、全治験施設を含む:全体で918人の被験体をスクリーニングし、584人の患者に無作為化を行った:145人を低用量テゼペルマブ(70mg Q4W)に割り付け、145人を中用量テゼペルマブ(210mg Q4W)に割り付け、146人を高用量テゼペルマブ(280mg Q2W)に割り付け、148人をプラセボに割り付けた。テゼペルマブ又はプラセボを受け、ITT集団に含まれた患者の中で、391人(89.7%)及び139人(93.9%)がそれぞれ治療を完了した。ベースライン及び臨床特性は、群間で類似であった。
患者
分析A、データベースロッ後の一次分析、全治験施設を含む:全体で918人の被験体をスクリーニングし、584人の患者に無作為化を行った:145人を低用量テゼペルマブ(70mg Q4W)に割り付け、145人を中用量テゼペルマブ(210mg Q4W)に割り付け、146人を高用量テゼペルマブ(280mg Q2W)に割り付け、148人をプラセボに割り付けた。テゼペルマブ又はプラセボを受け、ITT集団に含まれた患者の中で、391人(89.7%)及び139人(93.9%)がそれぞれ治療を完了した。ベースライン及び臨床特性は、群間で類似であった。
ベースライン時の患者に対する吸入グルココルチコイドの用量範囲を図2A及び2Bに示す。中用量吸入グルココルチコイド層に乾燥粉末吸入器又は同等の手段により投与したフルチカゾンの中央値は、1日当たり400μgであって、プラセボ群で73人の患者、低用量テゼペルマブ群で71人、中用量群で70人、そして高用量群で72人であり、高用量吸入グルココルチコイド層に乾燥粉末吸入器又は同等の手段により投与したフルチカゾンは1日当たり1000μgであって、それぞれの治験群で75、74、75、及び74人の患者であった。
主要エンドポイント
テゼペルマブによる治療により、52週目年換算喘息増悪率は、プラセボ群の0.67回と比較して、低用量群、中用量群、及び高用量群でそれぞれ0.25、0.18、及び0.22回の結果が得られた。したがって、増悪率は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群で、それぞれ61%(90%信頼区間[CI]、39~75;P<0.001)、72%(90%CI、54~83;P<0.001)、及び66%(90%CI、46~79;P<0.001)低かった(表2及び図1A)。一次分析に使用した喘息増悪のタイプを表1Bに示す。
テゼペルマブによる治療により、52週目年換算喘息増悪率は、プラセボ群の0.67回と比較して、低用量群、中用量群、及び高用量群でそれぞれ0.25、0.18、及び0.22回の結果が得られた。したがって、増悪率は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群で、それぞれ61%(90%信頼区間[CI]、39~75;P<0.001)、72%(90%CI、54~83;P<0.001)、及び66%(90%CI、46~79;P<0.001)低かった(表2及び図1A)。一次分析に使用した喘息増悪のタイプを表1Bに示す。
副次エンドポイント
年換算喘息増悪率は、ベースラインの好酸球数又はTh2状態の他の評価指標とは関係なく、テゼペルマブ群の方がプラセボ群よりも低かった(図2A;図6;表2;表4及び表5、7、9及び10)。中用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年換算喘息増悪率は、プラセボでの0.37回と比較して、それぞれ0.19、0.14、及び0.20回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりそれぞれ49%(95%CI、-14~77;P=0.10)、62%(95%CI、8~84;P=0.03)、47%(95%CI、41-20~76;P=0.13)低かった。高用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年換算喘息増悪率は、プラセボでの0.96回と比較して、それぞれ0.32、0.23、及び0.24回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ67%(95%CI、35~84;P=0.002)、76%(95%CI、49~89;P<0.001)、及び75%(95%CI、47~88;P<0.001)低かった(表9)。過去12ヵ月間の喘息増悪数に従って患者を層別化すると、年換算喘息増悪率は、すべてではないが一部のテゼペルマブ群でプラセボ群よりも低く、そして喫煙歴に従う事後分析でもそうであった(表10)。
年換算喘息増悪率は、ベースラインの好酸球数又はTh2状態の他の評価指標とは関係なく、テゼペルマブ群の方がプラセボ群よりも低かった(図2A;図6;表2;表4及び表5、7、9及び10)。中用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年換算喘息増悪率は、プラセボでの0.37回と比較して、それぞれ0.19、0.14、及び0.20回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりそれぞれ49%(95%CI、-14~77;P=0.10)、62%(95%CI、8~84;P=0.03)、47%(95%CI、41-20~76;P=0.13)低かった。高用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年換算喘息増悪率は、プラセボでの0.96回と比較して、それぞれ0.32、0.23、及び0.24回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ67%(95%CI、35~84;P=0.002)、76%(95%CI、49~89;P<0.001)、及び75%(95%CI、47~88;P<0.001)低かった(表9)。過去12ヵ月間の喘息増悪数に従って患者を層別化すると、年換算喘息増悪率は、すべてではないが一部のテゼペルマブ群でプラセボ群よりも低く、そして喫煙歴に従う事後分析でもそうであった(表10)。
初回喘息増悪までの時間は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群の方が長かった。増悪のリスクは、プラセボ群よりも、低用量、中用量及び高用量のテゼペルマブ群で、それぞれ、35%(ハザード比[HR]0.65、95%CI 0.40、1.04;P=0.07)、53%(HR 0.47、95%CI 0.28、0.80;P=0.004)、及び43%(HR 0.57、95%CI 0.35~0.93;P=0.02)低かった(図3及び表7)。
集団全体で、52週目のBD前FEV1のベースラインからの変化は、プラセボ群よりも、低用量、中用量及び高用量のテゼペルマブ群で、それぞれ0.12L(95%CI 0.02~0.21、P=0.01)、0.111L(95%CI 0.02~0.21、P=0.02)、及び0.15L(95%CI 0.06~0.25、P=0.002)大きかった(表2及び図1B)。BD前FEV1を予測値のパーセントとして測定した場合、同様の差が観察された(表2)。治療効果は、4週目(評価された最初の時点)に早くも観察され、治験期間中持続した(図1B、表2)。
さらなる副次エンドポイント-少なくとも1回の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、少なくとも1回の重度の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、重度の喘息増悪の年換算率、最初の重度の喘息増悪までの時間、並びに気管支拡張薬後FEV1、FVC、ACQ-6スコア、AQLQスコア、及び喘息症状スコアのベースラインからの変化を含む-に対するテゼペルマブの効果を表2並びに図1C及び1D、並びに表3、5、6及び12に示す。サブグループ別の副次エンドポイント(気管支拡張薬前FEV1、ACQ-6スコア、AQLQスコア、喘息症状スコア)に対するテゼペルマブの効果を表2、4、5及び12に示す。
バイオマーカー
血中好酸球及びFeNOの実質的且つ持続的な減少が全てのテゼペルマブ治療群で観察され、治療開始後4週目(評価された最初の時点)から始まり、そして経時的に維持された(図4、図5、図6)。減少の進行は、全てのテゼペルマブ群において血清総IgEでも観察された(図4A)。
血中好酸球及びFeNOの実質的且つ持続的な減少が全てのテゼペルマブ治療群で観察され、治療開始後4週目(評価された最初の時点)から始まり、そして経時的に維持された(図4、図5、図6)。減少の進行は、全てのテゼペルマブ群において血清総IgEでも観察された(図4A)。
安全性と忍容性
被験体全体のAE発生率は、治療群間で類似であった(表3)。全体で、プラセボ群患者の62.2%、低用量テゼペルマブ群患者の65.5%、中用量テゼペルマブ群患者の64.1%、及び高用量テゼペルマブ群患者の61.6%で、少なくとも1件の有害事象が報告され、それぞれ12.2%、11.7%、9.0%、及び12.3%で少なくとも1件の重篤な有害事象が報告された。喘息関連の有害事象を上記の分析から除去した場合、有害事象の全体的な発生率は、治験群間で類似であった。重篤な有害事象の完全なリストを表12に示す。
被験体全体のAE発生率は、治療群間で類似であった(表3)。全体で、プラセボ群患者の62.2%、低用量テゼペルマブ群患者の65.5%、中用量テゼペルマブ群患者の64.1%、及び高用量テゼペルマブ群患者の61.6%で、少なくとも1件の有害事象が報告され、それぞれ12.2%、11.7%、9.0%、及び12.3%で少なくとも1件の重篤な有害事象が報告された。喘息関連の有害事象を上記の分析から除去した場合、有害事象の全体的な発生率は、治験群間で類似であった。重篤な有害事象の完全なリストを表12に示す。
治験薬に関連する3件の重篤な有害事象は、低用量テゼペルマブ群の同一患者で2件(肺炎及び脳卒中)起き、中用量テゼペルマブ群では1件(ギラン・バレー症候群)が起きた。有害事象による中止率は、テゼペルマブを受けた患者で1.1%(中用量群2例、高用量群3例を含む5人の患者)であり、プラセボ群(1人の患者)で[0.7%であった。低用量テゼペルマブ群の1人の患者は、治療期間終了の8週後に、治療に関連した重篤な有害事象(上記と同じ患者の脳卒中)により死亡した。
1mLの注射後の注射部位反応は、プラセボ群患者の3.4%に、低用量テゼペルマブ群患者の2.8%に、中用量群患者の2.8%に、高用量群患者の1.4%に生じた。1.5mLの注射後の割合は、それぞれの群で2.7%、2.1%、2.8%及び3.4%であった。治験薬に関連したアナフィラキシー反応は報告されなかった。ベースライン後、抗薬物抗体陽性が、プラセボ群の148人の患者中13人(8.8%)に、低用量テゼペルマブ群の144人の患者中7人(4.9%)に、中用量群の144人の患者中0人に、そして高用量群の143人の患者中3人(2.1%)に認められた。中和抗体は検出されなかった。
分析B:データベースロック後の最終分析であり、全治験施設を含む:分析Bでは、145人の患者を低用量テゼペルマブ(70mg Q4W)に割り付け、145人を中用量テゼペルマブ(210mg Q4W)に割り付け、146人を高用量テゼペルマブ(280mg Q2W)に割り付け、148人をプラセボに割り付けた。テゼペルマブ又はプラセボを受け、ITT集団に含まれた患者の中で、391人(89.7%)及び139人(93.9%)がそれぞれ治療を完了した。ベースライン及び臨床特性は、群間で類似であった。
分析Bでも、ベースライン時の患者の吸入グルココルチコイドの用量範囲は、分析Aと類似である。中用量吸入グルココルチコイド層に乾燥粉末吸入器又は同等の手段により投与したフルチカゾンの中央値は、1日当たり400μgであって、プラセボ群で73人の患者、低用量テゼペルマブ群で71人、中用量群で70人、そして高用量群で72人であり、高用量吸入グルココルチコイド層に乾燥粉末吸入器又は同等の手段により投与したフルチカゾンは1日当たり1000μgであって、それぞれの治験群で75、74、75、及び74人の患者であった。
主要エンドポイント
テゼペルマブによる治療により、52週目の年換算喘息増悪率は、プラセボ群の0.67回と比較して、低用量群、中用量群、及び高用量群でそれぞれ0.26、0.19、及び0.22回の結果が得られた。したがって、増悪率は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群で、それぞれ61%(90%信頼区間[CI]、39~75;P<0.001)、71%(90%CI、53~82;P<0.001)、及び66%(90%CI、47~79;P<0.001)低かった(表2及び図1A)。一次分析に使用した喘息増悪のタイプを表1Bに記載する。
テゼペルマブによる治療により、52週目の年換算喘息増悪率は、プラセボ群の0.67回と比較して、低用量群、中用量群、及び高用量群でそれぞれ0.26、0.19、及び0.22回の結果が得られた。したがって、増悪率は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群で、それぞれ61%(90%信頼区間[CI]、39~75;P<0.001)、71%(90%CI、53~82;P<0.001)、及び66%(90%CI、47~79;P<0.001)低かった(表2及び図1A)。一次分析に使用した喘息増悪のタイプを表1Bに記載する。
副次エンドポイント
年換算喘息増悪率は、ベースラインの好酸球数又はTh2状態の他の評価指標とは関係なく、テゼペルマブ群の方がプラセボ群よりも低かった(図2A;表2;表4及び表5、7、9及び10)。中用量吸入グルココルチコイド層の患者の間で、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの0.38回と比較して、それぞれ0.19、0.15、及び0.20回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりも、それぞれ51%(95%CI、-8~78;P=0.08)、60%(95%CI、5~83;P=0.04)、49%(95%CI、-13~77;P=0.10)低かった。高用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの0.96回と比較して、それぞれ0.33、0.23、及び0.24回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ66%(95%CI、33~83;P=0.002)、76%(95%CI、49~89;P<0.001)、及び75%(95%CI、47~88;P<0.001)低かった(表9)。過去12ヵ月間の喘息増悪数に従って患者を層別化すると、年間喘息増悪率は、すべてではないが一部のテゼペルマブ群でプラセボ群よりも低く、そして喫煙歴に従う事後分析でもそうであった(表10)。
年換算喘息増悪率は、ベースラインの好酸球数又はTh2状態の他の評価指標とは関係なく、テゼペルマブ群の方がプラセボ群よりも低かった(図2A;表2;表4及び表5、7、9及び10)。中用量吸入グルココルチコイド層の患者の間で、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの0.38回と比較して、それぞれ0.19、0.15、及び0.20回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりも、それぞれ51%(95%CI、-8~78;P=0.08)、60%(95%CI、5~83;P=0.04)、49%(95%CI、-13~77;P=0.10)低かった。高用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの0.96回と比較して、それぞれ0.33、0.23、及び0.24回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ66%(95%CI、33~83;P=0.002)、76%(95%CI、49~89;P<0.001)、及び75%(95%CI、47~88;P<0.001)低かった(表9)。過去12ヵ月間の喘息増悪数に従って患者を層別化すると、年間喘息増悪率は、すべてではないが一部のテゼペルマブ群でプラセボ群よりも低く、そして喫煙歴に従う事後分析でもそうであった(表10)。
初回喘息増悪までの時間は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群の方が長かった。増悪のリスクは、プラセボ群よりも、低用量、中用量及び高用量のテゼペルマブ群で、それぞれ、34%(ハザード比[HR]0.66、95%CI 0.41、1.05;P=0.08)、54%(HR 0.46、95%CI 0.27、0.78;P=0.003)、及び45%(HR 0.55、95%CI 0.34~0.90;P=0.02)低かった(図3及び表7)。
集団全体で、52週目のBD前FEV1のベースラインからの変化は、プラセボ群よりも、低用量、中用量及び高用量のテゼペルマブ群で、それぞれ0.12L(95%CI 0.02~0.21、P=0.01)、0.11L(95%CI 0.02~0.20、P=0.02)、及び0.15L(95%CI 0.06~0.25、P=0.002)大きかった(表2及び図1B)。BD前FEV1を予測値のパーセントとして測定した場合、同様の差が観察された(表2)。治療効果は、4週目(評価された最初の時点)に早くも観察され、治験期間中持続した(図1B、表2)。
分析Bでの、さらなる副次エンドポイント-少なくとも1回の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、少なくとも1回の重度の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、重度の喘息増悪の年換算率、最初の重度の喘息増悪までの時間、並びに気管支拡張薬後FEV1、FVC、ACQ-6スコア、AQLQスコア、及び喘息症状スコアのベースラインからの変化を含む-に対するテゼペルマブの効果は、上で議論した分析Aのものと一致しており、表2並びに図1C及び1D、並びに表3、5、6及び12を得た。サブグループ別の副次エンドポイント(気管支拡張薬前FEV1、ACQ-6スコア、AQLQスコア、喘息症状スコア)に対するテゼペルマブの効果を表2、4、5及び12に示す。
バイオマーカー
血中好酸球及びFeNOの実質的且つ持続的な減少が全てのテゼペルマブ治療群で観察され、治療開始後4週目(評価された最初の時点)から始まり、そして経時的に維持された(図2及び図4)。減少の進行は、全てのテゼペルマブ群において血清総IgEでも観察された(図2B)。
血中好酸球及びFeNOの実質的且つ持続的な減少が全てのテゼペルマブ治療群で観察され、治療開始後4週目(評価された最初の時点)から始まり、そして経時的に維持された(図2及び図4)。減少の進行は、全てのテゼペルマブ群において血清総IgEでも観察された(図2B)。
安全性と忍容性
分析Bにおける被験体全体のAEの発生率は、分析Aと一致しており、治療群間で類似であった(表3)。全体で、プラセボ群患者の62.2%、低用量テゼペルマブ群患者の66.2%、中用量テゼペルマブ群患者の64.8%、及び高用量テゼペルマブ群患者の61.6%で、少なくとも1件の有害事象が報告され、それぞれ12.2%、11.7%、9.0%、及び12.3%で少なくとも1件の重篤な有害事象が報告された。喘息関連の有害事象を上記の分析から除去した場合、有害事象の全体的な発生率は、治験群間で類似であった。重篤な有害事象の完全なリストを表12に示す。
分析Bにおける被験体全体のAEの発生率は、分析Aと一致しており、治療群間で類似であった(表3)。全体で、プラセボ群患者の62.2%、低用量テゼペルマブ群患者の66.2%、中用量テゼペルマブ群患者の64.8%、及び高用量テゼペルマブ群患者の61.6%で、少なくとも1件の有害事象が報告され、それぞれ12.2%、11.7%、9.0%、及び12.3%で少なくとも1件の重篤な有害事象が報告された。喘息関連の有害事象を上記の分析から除去した場合、有害事象の全体的な発生率は、治験群間で類似であった。重篤な有害事象の完全なリストを表12に示す。
治験薬に関連する3件の重篤な有害事象は、低用量テゼペルマブ群の同一患者で2件(肺炎及び脳卒中)起き、中用量テゼペルマブ群では1件(ギラン・バレー症候群)が起きた。有害事象による中止率は、テゼペルマブを受けた患者で1.1%(中用量群2例、高用量群3例を含む5人の患者)であり、プラセボ群(1人の患者)で0.7%であった。低用量テゼペルマブ群の1人の患者は、治療期間終了の8週後に、治療に関連した重篤な有害事象(上記と同じ患者の脳卒中)により死亡した。
分析Bでは、1mLの注射後の注射部位反応は、プラセボ群患者の3.4%に、低用量テゼペルマブ群患者の2.8%に、中用量群患者の2.8%に、高用量群患者の1.4%に生じた。1.5mLの注射後の割合は、それぞれの群で2.7%、2.1%、2.8%及び3.4%であった。治験薬に関連したアナフィラキシー反応は報告されなかった。ベースライン後、抗薬物抗体陽性が、プラセボ群の148人の患者中13人(8.8%)に、低用量テゼペルマブ群の144人の患者中7人(4.9%)に、中用量群の140人の患者中1人(0.7%)に、そして高用量群の142人の患者中3人(2.1%)に認められた。中和抗体は検出されなかった。
要約すると、分析Aと分析Bの全体的な結果は一致した。
分析C、データロック後、単一治験施設の結果を割愛した。フェーズ2研究に登録された1つの臨床施設におけるデータの完全性に関する研究スポンサーの懸念に基づき、この施設の患者を割愛して、データロック後の分析Bのデータを再分析した。この二次分析では、テゼペルマブ又はプラセボを受け、ITT集団に含められた患者は、それぞれ367人(89.1%)及び129人(93.5%)が治療を完了した。ベースライン及び臨床特性は、群間で類似であった。分析Cは、以前の分析の結果と一致する。
分析Cでは、138人の患者を低用量テゼペルマブ(70mg Q4W)に割り付け、137人を中用量テゼペルマブ(210mg Q4W)に割り付け、137人を高用量テゼペルマブ(280mg Q2W)に割り付け、138人をプラセボに割り付けた。テゼペルマブ又はプラセボを受け、ITT集団に含められた患者(割愛施設の患者を除く)のうち、それぞれ367人(89.1%)及び129人(93.5%)が治療を完了した。ベースライン及び臨床特性は、群間で類似であった。
分析Bのベースライン時の患者に対する吸入グルココルチコイドの用量範囲は、図2A及び2Bに示すように、分析A及びBと類似である。中用量吸入グルココルチコイド層に乾燥粉末吸入器又は同等の手段により投与したフルチカゾンの中央値は、1日当たり400μgであって、プラセボ群で73人の患者、低用量テゼペルマブ群で67人、中用量群で70人、そして高用量群で71人であり、高用量吸入グルココルチコイド層に乾燥粉末吸入器又は同等の手段により投与したフルチカゾンは1日当たり1000μgであって、それぞれの治験群で65、71、67、及び66人の患者であった。
主要エンドポイント
テゼペルマブによる治療により、52週目年間換算喘息増悪率は、プラセボ群の0.72回と比較して、低用量群、中用量群、及び高用量群でそれぞれ0.27、0.20、及び0.23回の結果が得られた。したがって、増悪率は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群で、それぞれ62%(90%信頼区間[CI]、42~75;P<0.001)、71%(90%CI、54~82;P<0.001)、及び66%(90%CI、47~79;P<0.001)低かった。一次分析に使用した喘息増悪のタイプを表1Bに記載する。
テゼペルマブによる治療により、52週目年間換算喘息増悪率は、プラセボ群の0.72回と比較して、低用量群、中用量群、及び高用量群でそれぞれ0.27、0.20、及び0.23回の結果が得られた。したがって、増悪率は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群で、それぞれ62%(90%信頼区間[CI]、42~75;P<0.001)、71%(90%CI、54~82;P<0.001)、及び66%(90%CI、47~79;P<0.001)低かった。一次分析に使用した喘息増悪のタイプを表1Bに記載する。
副次エンドポイント
年換算喘息増悪率は、ベースラインの好酸球数又はTh2状態の他の評価指標とは関係なく、テゼペルマブ群の方がプラセボ群よりも低かった。中用量吸入グルココルチコイド層の患者の間で、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの0.38回と比較して、それぞれ0.20、0.15、及び0.20回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ48%(95%CI、-15~76;P=0.11)、60%(95%CI、5~83;P=0.04)、及び48%(95%CI、-14~76;P=0.10)低かった。高用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの1.12回と比較して、それぞれ0.35、0.26、及び0.27回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ70%(95%CI、41~84;P=<0.001)、77%(95%CI、52~89;P<0.001)、76%(95%CI、50~88;P<0.001)低かった。過去12ヵ月間の喘息増悪数に従って患者を層別化すると、年間喘息増悪率は、すべてではないが一部のテゼペルマブ群でプラセボ群よりも低く、そして喫煙歴に従う事後分析でもそうであった。
年換算喘息増悪率は、ベースラインの好酸球数又はTh2状態の他の評価指標とは関係なく、テゼペルマブ群の方がプラセボ群よりも低かった。中用量吸入グルココルチコイド層の患者の間で、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの0.38回と比較して、それぞれ0.20、0.15、及び0.20回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ48%(95%CI、-15~76;P=0.11)、60%(95%CI、5~83;P=0.04)、及び48%(95%CI、-14~76;P=0.10)低かった。高用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの1.12回と比較して、それぞれ0.35、0.26、及び0.27回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ70%(95%CI、41~84;P=<0.001)、77%(95%CI、52~89;P<0.001)、76%(95%CI、50~88;P<0.001)低かった。過去12ヵ月間の喘息増悪数に従って患者を層別化すると、年間喘息増悪率は、すべてではないが一部のテゼペルマブ群でプラセボ群よりも低く、そして喫煙歴に従う事後分析でもそうであった。
初回喘息増悪までの時間は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群の方が長かった。増悪のリスクは、低用量、中用量及び高用量テゼペルマブ群で、プラセボ群よりもそれぞれ38%(ハザード比[HR]0.62、95%CI 0.39、0.99;P=0.04)、55%(HR 0.45、95%CI 0.26、0.75;P=0.002)、及び46%(HR 0.54、95%CI 0.33~0.88;P=0.01)低かった。
分析した集団で、52週目のBD前FEV1のベースラインからの変化は、プラセボ群よりも、低用量、中用量及び高用量のテゼペルマブ群で、それぞれ0.12L(95%CI 0.02~0.22、P=0.02)、0.13L(95%CI 0.03~0.23、P=0.01)、及び0.15L(95%CI 0.05~0.25、P=0.002)大きかった。BD前FEV1を予測値のパーセントとして測定した場合、同様の差が観察された(表2)。治療効果は、4週目(評価された最初の時点)に早くも観察され、治験期間中持続した。
分析Cでの、さらなる副次エンドポイント-少なくとも1回の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、少なくとも1回の重度の喘息増悪があった患者のパーセンテージ、重度の喘息増悪の年換算率、最初の重度の喘息増悪までの時間、並びに気管支拡張薬後FEV1、FVC、ACQ-6スコア、AQLQスコア、及び喘息症状スコアのベースラインからの変化を含む-に対するテゼペルマブの効果は、上で議論した分析A及びBのものと一致した。サブグループ別の副次エンドポイント(気管支拡張薬前FEV1、ACQ-6スコア、AQLQスコア、喘息症状スコア)に対するテゼペルマブの効果も、上記分析A及びBと一致した。
バイオマーカー
血中好酸球及びFeNOの実質的且つ持続的な減少が全てのテゼペルマブ治療群で観察され、治療開始後4週目(評価された最初の時点)から始まり、そして経時的に維持された。減少の進行は、全テゼペルマブ群の血清総IgEにも観察された。
血中好酸球及びFeNOの実質的且つ持続的な減少が全てのテゼペルマブ治療群で観察され、治療開始後4週目(評価された最初の時点)から始まり、そして経時的に維持された。減少の進行は、全テゼペルマブ群の血清総IgEにも観察された。
安全性と忍容性
分析Cにおける被験体全体のAE発生率は、治療群間で類似であった。全体で、プラセボ群患者の65.9%、低用量テゼペルマブ群患者の67.4%、中用量テゼペルマブ群患者の65.7%、及び高用量テゼペルマブ群患者の65.0%で、少なくとも1件の有害事象が報告され、それぞれ13.0%、12.3%、9.5%、及び13.1%で少なくとも1件の重篤な有害事象が報告された。喘息関連の有害事象を上記の分析から除去した場合、有害事象の全体的な発生率は、治験群間で類似であった。
分析Cにおける被験体全体のAE発生率は、治療群間で類似であった。全体で、プラセボ群患者の65.9%、低用量テゼペルマブ群患者の67.4%、中用量テゼペルマブ群患者の65.7%、及び高用量テゼペルマブ群患者の65.0%で、少なくとも1件の有害事象が報告され、それぞれ13.0%、12.3%、9.5%、及び13.1%で少なくとも1件の重篤な有害事象が報告された。喘息関連の有害事象を上記の分析から除去した場合、有害事象の全体的な発生率は、治験群間で類似であった。
治験薬に関連する3件の重篤な有害事象は、低用量テゼペルマブ群の同一患者で2件(肺炎及び脳卒中)起き、中用量テゼペルマブ群では1件(ギラン・バレー症候群)が起きた。有害事象による中止率は、テゼペルマブを受けた患者で1.2%(中用量群2例、高用量群3例を含む5人の患者)であり、プラセボ群(1人の患者)で0.7%であった。低用量テゼペルマブ群の1人の患者は、治療期間終了の8週後に、治療に関連した重篤な有害事象(上記と同じ患者の脳卒中)により死亡した。
分析Cでは、1mLの注射後の注射部位反応は、プラセボ群で3.6%の患者に、低用量テゼペルマブ群で2.9%の患者に、中用量群で2.9%の患者に、高用量群で1.5%の患者に生じた。1.5mLの注射後の割合は、それぞれの群で2.9%、2.2%、2.9%及び3.6%であった。治験薬に関連したアナフィラキシー反応は報告されなかった。ベースライン後、抗薬物抗体陽性が、プラセボ群の138人の患者中13人(9.4%)に、低用量テゼペルマブ群の136人の患者中5人(3.7%)に、中用量群の131人の患者中1人(0.8%)に、そして高用量群の131人の患者中3人(2.3%)に認められた。中和抗体は検出されなかった。
要約すると、分析A、分析B及び分析Cの全体的な結果は一致した。
興味深いことに、異なる高好酸球及び無好酸球患者/低好酸球患者に対する抗TSLP治療の効果の再検査では、抗TSLP治療による治療は、高及び低好酸球患者集団の両方で非常に有効であることが示されたが、これは低好酸球集団では予期されていなかったことである。表2及び図3は、抗TSLP治療が高好酸球集団及び低好酸球集団の両方で増悪率を有意に減少させたことを示す。
被験体の好酸球細胞濃度は、被験体におけるTh2炎症のマーカーである。好酸球とTh2濃度とのこの関連性を考慮して、研究被験体はまた、治療の開始時に、相対的Th2濃度に基づく集団、例えば、Th2高又は低集団に分けられ、抗体の有効性を検定した。結果は、高Th2及び低Th2患者集団の両方で、抗TSLPによる治療は非常に有効であることを実証した。表4は、抗TSLP治療は高Th2集団及び低Th2集団の両方で増悪率を有意に減少させたが、低Th2患者でより一層減少させたことを示す。
考察
テゼペルマブによる治療は、LABA及び中用量から高用量の吸入グルココルチコイドによる治療にも拘わらず制御されなかった喘息患者の間で、プラセボによる治療よりも、有意に低い年換算喘息増悪率をもたらした。すべてではないが一部の二次転帰は、プラセボよりテゼペルマブでより良好であった。治療効果は、治療開始から間もなく観察され、治験を通して維持された。有害事象の発生率は、テゼペルマブ群とプラセボ群で類似しており、喘息関連有害事象かどうかに関係なく、中止の水準は類似であった。
テゼペルマブによる治療は、LABA及び中用量から高用量の吸入グルココルチコイドによる治療にも拘わらず制御されなかった喘息患者の間で、プラセボによる治療よりも、有意に低い年換算喘息増悪率をもたらした。すべてではないが一部の二次転帰は、プラセボよりテゼペルマブでより良好であった。治療効果は、治療開始から間もなく観察され、治験を通して維持された。有害事象の発生率は、テゼペルマブ群とプラセボ群で類似しており、喘息関連有害事象かどうかに関係なく、中止の水準は類似であった。
テゼペルマブは、血中好酸球数、FeNO濃度、及び血清総IgE濃度を減少させた;好酸球数及びFeNOレベルの変化は、4週目から臨床エンドポイントの変化と同時に急速に生じた。これらの知見は、軽度喘息患者における以前のアレルゲン負荷試験(この試験でテゼペルマブは、アレルゲン負荷試験後の痰及び血中好酸球及びFeNOの増加を抑制した)の結果と一致した。24バイオマーカー濃度のこれらの変化は、TSLPがインターロイキン-4、インターロイキン-5、及びインターロイキン-13経路に影響を及ぼす、Th2活性化及び/又は機能に関する重要な上流調節因子であることを示し、且つ、TSLPの阻害は、個々のTh2サイトカイン阻害剤よりも広範な生理学的効果を有し得ることを示す。さらに、上皮細胞由来のサイトカインであるインターロイキン-25及びインターロイキン-33は、TSLPと協働してTh2炎症を開始及び増幅し得るが、これらのサイトカインの相互作用にはさらなる研究が必要である。32、33
テゼペルマブはすべての用量群で忍容性が良好であり、プラセボと比較して、報告された感染の増加はなかった。
テゼペルマブ治療後の疾患制御で観察された改善は、喘息表現型の広範囲にわたるTSLPの潜在的な病原性の役割を強調する。タバコの煙、ディーゼル粒子及びウイルスを含む非アレルギー性因子は、TSLPの放出を誘発し、喘息における非Th2炎症応答の活性化をもたらすことが示されている。34~37TSLPによって活性化され、これらの経路に関与し得る細胞型には、肥満細胞、好塩基球、ナチュラルキラーT細胞、グループ2自然リンパ球細胞、並びに可能性があるものとして好中球及びインターロイキン-17細胞が含まれる。20,36~39
本データは、TSLPの阻害がベースライン好酸球数又は他のTh2バイオマーカーとは無関係に、そうした阻害がない場合より低い喘息増悪の年換算率をもたらし、且つ、LABA及び中~高用量の吸入グルココルチコイドを受けている制御されていない喘息患者の間の他の臨床エンドポイントに関して、より良好な結果をもたらすという最初の臨床的証拠を提供する。これらの知見は、単一の下流経路の阻害よりも広く疾患活性に影響を及ぼし得る、TSLPなどの上流サイトカインを標的とすることの潜在的利点を強調する。
上記の例示的な実施例に示された、本発明の多数の修正及び変形が、当業者に想起されると予想される。したがって、添付の特許請求の範囲に示される限定のみが本発明に課されるべきである。
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