KR20240070727A - 항-tslp 항체를 이용한 천식의 치료 - Google Patents
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Abstract
일반적으로, 본 발명은 흉선 기질 림포포이에틴(TSLP)에 특이적인 항체를 사용하여 중증 천식 및 호산구성 천식을 비롯한 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 발명은 2017년 4월 12일자로 출원된 미국 가출원 제62/484,864호, 2017년 9월 1일자로 출원된 미국 가출원 제62/553,477호, 및 2017년 9월 1일자로 출원된 미국 가출원 제62/553,575호의 우선권의 이익을 청구하며, 이들은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
일반적으로, 본 발명은 흉선 기질 림포포이에틴(thymic stromal lymphopoietin; TSLP)에 특이적인 항체를 이용하여 중증 천식, 호산구성 천식 및 비/저 호산구성 천식을 비롯한 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다.
천식은 전 세계적으로 3억 1500만명으로 추산되는 사람에게서 발생한다.1 이들 중, 대략 10 내지 15%는 중증 천식이 있으며2 무려 60%는 제어가 어려운 질환이 있다.3 이러한 환자는 재발성 중증 악화 및 유의하게 손상된 삶의 질의 위험이 있다. 지속성 베타-2 작용제(long-acting beta-2 agonist; LABA)와 조합된 흡입 코르티코스테로이드(ICS)를 비롯한 천식 치료법은, 특히 중증 질환 환자에서, 적당한 질환 제어를 제공할 수 없다.2,4,5 천식 치료에 대한 불균일 반응은, 부분적으로, 코르티코스테로이드에 대한 저항성 및 기도 염증의 패턴의 차이와 관련될 수 있다.2,5,6 면역글로불린 E (IgE), 인터류킨-4, 인터류킨-5, 인터류킨-13, 및 이들의 각각의 수용체를 비롯한 특정 분자 표적을 억제하는 대안적인 치료는 최적 ICS/LABA 치료법에서 완전히는 제어되지 않는 일부 천식 환자에게 유익한 것으로 나타났다.7-18
환경 자극 및 전염증성 자극에 반응하여 생성되는 상피 세포-유래 사이토카인인 흉선 기질 림포포이에틴(TSLP)은 다수의 염증 세포 및 하류 경로의 활성화를 초래한다.19,20 TSLP는 천식 환자의 기도에서 증가되며, Th2 사이토카인 및 케모카인 발현21 및 질환 중증도와 상관관계가 있다.22,23 TSLP는 Th2 면역성의 조절에 중요하지만, 이것은 또한 다른 염증 경로에서 핵심적인 역할을 하고 그에 따라 다수의 천식 표현형과 관련될 수 있다.
테제펠루맙(tezepelumab)은 TSLP에 결합하여 TSLP 수용체 복합체와의 그의 상호작용을 방지하는 인간 면역글로불린 G2(IgG2) 단클론 항체(mAb)이다. 경증 아토피성 천식 환자에서의 개념 입증 연구에 의하면, 테제펠루맙이 흡입 알러젠 접종 후 초기 및 후기 천식 반응을 저해하고 Th2 염증의 바이오마커를 억제함이 입증되었다.24
본 발명에서는 질환이 중간 용량 내지 고용량의 ICS/LABA로 제어가 어려운 환자에 있어서 테제펠루맙의 무작위 배정, 위약-대조, 용량-범위 시험이 개시되어 있다.
본원에 개시된 항-TSLP 항체는 다른 약이 중등도 내지 중증 천식을 제어할 수 없는 천식 환자에서의 충족되지 않은 필요성에 대처한다. 예를 들어, 항체 요법은 저-호산구(EOS) 환자에서 천식을 개선시킬 수 있으며, 고-EOS 환자에서 더 강력한 악화 감소를 제공할 수 있다.
본 발명은 70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서의 천식의 치료 방법을 제공하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는 a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및 iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서의 천식의 치료 방법이 또한 고려되며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는 a. i. 서열 번호 12와 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. 서열 번호 11과 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열; iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 및 b. i. 서열 번호 10과 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. 서열 번호 9와 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열; iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 c. (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
다양한 실시 형태에서, 항체 또는 항체 변이체는 4주마다 투여된다.
다양한 실시 형태에서, 항체 또는 항체 변이체는 격주로 또는 4주마다 70 mg의 용량으로, 210 mg의 용량으로, 또는 280 mg의 용량으로 투여된다.
또한 본 발명은 매 4주 간격으로 210 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서의 천식의 치료 방법을 제공하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는 a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및 iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
추가로 본 발명은 매 4주 간격으로 210 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서의 천식의 치료 방법을 제공하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는 a. i. 서열 번호 12와 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. 서열 번호 11과 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열; iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; b. i. 서열 번호 10과 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. 서열 번호 9와 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열; iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 c. (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
다양한 실시 형태에서, 항-TSLP 항체 변이체는 인간에 있어서 테제펠루맙과 사실상 유사한 pK 특성을 갖는다.
다양한 실시 형태에서, 항체 또는 항체 변이체는 적어도 4개월, 6개월, 9개월, 1년 이상의 기간 동안 투여된다.
다양한 실시 형태에서, 항-TSLP 항체 또는 이의 항체 변이체는 2가이며, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단클론 항체, 재조합 항체, 항원-결합 항체 단편, 단쇄 항체, 단량체 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fab 단편, IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, 및 IgG4 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 항-TSLP 항체 변이체는 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fab 단편, 단일 도메인 항체, scFv로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 용량은 결합 부위들이 2가 항체에 의해 투약되는 결합 부위들과 등몰이 되도록 조정된다.
다양한 실시 형태에서, 항체는 IgG2 항체이다.
일 실시 형태에서, 항체 또는 항체 변이체는 인간 항체이다.
다양한 실시 형태에서, 항체는 테제펠루맙이다. 다양한 실시 형태에서, 테제펠루맙은 각각 서열 번호 105 및 106으로 개시된 전장 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 IgG2 항체이다.
다양한 실시 형태에서, 항체 또는 항체 변이체는 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다.
다양한 실시 형태에서, 천식은 중증 천식이다. 천식은 호산구성 또는 비-호산구성 천식이며, 선택적으로 천식은 저 호산구성 천식임이 추가로 고려된다.
본원에 제시된 데이터는 다음의 2가지의 천식의 중요한 염증 마커에 사실상 영향을 주는 항-TSLP 항체를 설명한다: 혈중 호산구 수 및 호기 산화질소 분율. 데이터는 항-TSLP 항체가 상기 둘 다의 염증 마커의 수준을 감소시키고, 천식 악화율을 감소시키고, 천식 표현형(호산구성(알러지성 및 비알러지성) 및 비호산구성/저 호산구성 천식)과 관계없이 폐기능을 개선시키고, 천식에서의 적어도 2개의 중요한 염증 경로를 차단함을 보여준다. 따라서, 항-TSLP 항체는 다음 중 어느 하나의 천식 표현형을 갖는 환자를 치료할 수 있다: 호산구성(알러지성 및 비알러지성) 또는 비호산구성/저 호산구성 천식. 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 항-TSLP 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 저 호산구성 천식이 있는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 항-TSLP 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 저 Th2 프로파일을 특징으로 하는 천식이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 고려된다. 다양한 실시 형태에서, 항체는 테제펠루맙 또는 본 기술 분야에 기술된 또 다른 항-TSLP 항체이다. 예시적인 항체가 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]에 추가로 기술되어 있다.
다양한 실시 형태에서, 대상체는 성인이다. 다양한 실시 형태에서, 대상체는 아동 또는 청소년이다.
항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 투여는 대상체의 혈액, 객담, 폐포세척액(broncheoalveolar fluid), 또는 폐 중 호산구를 감소시킴이 고려된다.
추가로, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 투여는 대상체에서의 세포수를 고 Th2 집단으로부터 저 Th2 집단으로 바꾼다는 것이 고려된다.
다양한 실시 형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 투여는 노력성 호기량(FEV), FEV1 가역성, 노력성 폐활량(FVC), FeNO, 천식 조절 설문(천식 Control Questionnaire)-6 스코어 및 AQLQ(S)+12 스코어로 이루어진 군으로부터 선택되는, 대상체에서의 천식의 척도를 하나 이상 개선시킨다.
일 실시 형태에서, 상기 투여는 천식 증상 일지에 의해 측정되는 바와 같이 천식의 하나 이상의 증상을 개선시킨다.
격주 간격으로 70 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서의 천식의 치료 방법이 추가로 제공되며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는 a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및 iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합하고, 항체는 IgG2 항체이다.
다양한 실시 형태에서, IgG2 항체는 격주로 또는 4주마다 투여된다.
다양한 실시 형태에서, IgG2 항체는 격주로 또는 4주마다 70 mg, 210 mg 또는 280 mg의 용량으로 투여된다.
70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 천식 악화 빈도를 감소시키는 방법이 또한 제공되며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는 a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및 iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항원 결합 단백질은 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 천식 악화 빈도를 감소시키는 방법이 추가로 고려되며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는 a. i. 서열 번호 12와 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. 서열 번호 11과 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열; iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 및 b. i. 서열 번호 10과 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. 서열 번호 9와 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열; iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 c. (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
상기에 언급된 투약 및 항체 및 항체 변이체 유형은 본원에서 고려되는 각각의 방법에 적용됨이 고려된다.
다양한 실시 형태에서, 항체 또는 항체 변이체는 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다.
다양한 실시 형태에서, 상기 투여는 항-TSLP 항체를 받지 않은 대상체와 비교하여 천식 악화까지의 시간을 지연시킨다.
다양한 실시 형태에서, 상기 투여는 대상체에서 공동 투여되는 요법제의 빈도 또는 수준을 감소시킨다. 선택적으로, 공동 투여되는 요법제는 흡입 코르티코스테로이드(ICS), 지속성 β2 작용제(LABA), 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA), 지속성 항-무스카린제(LAMA), 크로몬, 단기 작용성 β2 작용제(SABA), 및 테오필린 또는 경구 코르티코스테로이드이다.
다양한 실시 형태에서, 상기 투여는 코르티코스테로이드 요법에 대한 필요성을 없앤다.
다양한 실시 형태에서, 상기 투여는 피하 또는 정맥내 투여이다.
또한, 70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료 방법이 본원에서 제공되며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는 a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및 iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항원 결합 단백질은 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
또한, 70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는 a. i. 서열 번호 12와 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. 서열 번호 11과 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열; iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 및 b. i. 서열 번호 10과 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. 서열 번호 9와 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열; iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 c. (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
또한, 70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 ACQ-6 스코어를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는 a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및 iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항원 결합 단백질은 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
추가로, 70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 ACQ-6 스코어를 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는 a. i. 서열 번호 12와 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. 서열 번호 11과 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열; iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 및 b. i. 서열 번호 10과 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. 서열 번호 9와 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열; iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 c. (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 저 호산구 프로파일을 갖는 대상체에서 ACQ-6 스코어를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 여기서, TSLP에의 항체 또는 항체 변이체의 결합은 TSLP 활성을 억제한다. 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 저 Th2 프로파일을 갖는 대상체에서 ACQ-6 스코어를 감소시키는 방법이 또한 제공되며, 여기서, TSLP에의 항체 또는 항체 변이체의 결합은 TSLP 활성을 억제한다.
항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 중증 천식, 호산구성 또는 비-호산구성 천식 및 저 호산구성 천식을 비롯한 천식을 치료하는 방법이 또한 고려되며, 여기서, TSLP에의 항체 또는 항체 변이체의 결합은 TSLP 활성을 억제한다.
다양한 실시 형태에서, 대상체는 치료 시작시에 250개 미만의 세포/μL의 호산구 수를 갖는다.
항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 저 Th2 프로파일을 갖는 대상체에서 천식을 치료하는 방법이 또한 제공되며, 여기서, TSLP에의 항체 또는 항체 변이체의 결합은 TSLP 활성을 억제한다.
다양한 실시 형태에서, 대상체는 진단시에 100 IU/ml 이하의 IgE의 Th2 프로파일 또는 140개 미만의 세포/μL의 호산구 수를 갖는다.
다양한 실시 형태에서, 항체는 테제펠루맙 또는 본 기술 분야에 기술된, 예를 들어 표 A에 기술된 또 다른 항-TSLP 항체이다. 예시적인 항체는 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]에 추가로 기술되어 있다.
도 1a~도 1d는 천식 증상의 다양한 척도에서 상이한 용량의 항체 치료의 효과를 나타낸다. 도 1a, 천식 악화율; 도 1b, 기관지 확장제 후 FEV1의 기준선으로부터의 변화; 도 1c, ACQ-6의 기준선으로부터의 변화; 도 1d, AQLQ 스코어의 기준선으로부터의 변화.
도 2a~도 2b는 글루코코르티코이드를 받은 환자에서의 항체 치료의 효과를 나타낸다. 도 2a: 정사각형 내의 선은 중간값을 나타내며, 마름모꼴 부호는 평균을 나타내며, 박스는 제25 내지 제75 백분위수를 나타내며, 위스커(whisker)는 범위(최고 및 최저 값)를 나타낸다. 도 2b: 흡입 글루코코르티코이드의 기준선 용량(플루티카손 당량)의 히스토그램.
도 3은 치료 의향 집단에서의 제52주까지의 최초 천식 악화까지의 시간에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 나타낸다. *P-값은 공칭 P-값으로서, 다중도 조정이 없다.
도 4a~도4b는 치료 의향 집단에서 시간이 지남에 따른 말초 혈액중 호산구(세포/μl)(도 4a), 및 총 IgE(IU/ml)(도 4b)의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 5는 치료받은 대상체에서의 호기 산화질소 분율(FENO)의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 6a~도 6b는 제52주에서의 기준선 바이오마커 상태에 따른, 연간 천식 악화율(도 6a), 및 호기 산화질소 분율(FENO)의 기준선으로부터의 변화(도 6b)를 나타낸다. 도 6a에서, 위약군과의 비교를 위한 0.05 미만의 공칭 양측 P 값이 예시되어 있다. 24 ppb의 임상적으로 유의한 컷오프(cutoff)가 FeNO 하위집단 분석에 사용되었다. 타입 2 헬퍼 T(Th2) 세포와 관련하여 고 상태는 1 밀리리터당 100 IU 초과의 IgE 수준 및 1 마이크로리터당 140개 이상의 세포의 혈중 호산구 수로 정의되었으며; 저 Th2 상태는 1 밀리리터당 100 IU 이하의 IgE 수준 또는 1 마이크로리터당 140개 미만의 세포의 혈중 호산구 수로 정의되었다.
도 7(표 1A)에는 대상체의 포함 및 배제 기준이 기술되어 있다.
도 8(표 1B)에는 치료 의향 집단에 있어서의 기준선 인구 통계 및 임상 특성이 기술되어 있다.
도 9(표 2)는 호산구 하위집단인 <250 세포/μl 및 ≥250 세포/μl에 있어서의 연간 천식 악화율 감소, 및 FEV1, ACQ 및 AQLQ의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 10(표 3)은 치료 의향 집단에 있어서의 ACQ-6(제50주) 및 AQLQ(S)+12(제48주)의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 11(표 4)은 다음의 환자 하위집단에 있어서의 연간 천식 악화율 감소 및 FEV1 (제52주), ACQ-6(제50주), 및 AQLQ(S)+12(제48주)의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다: Th2 상태, 혈청 페리오스틴.
도 12(표 5)는 다음의 환자 하위 집단에 있어서의 연간 천식 악화율 감소 및 FEV1(제52주), ACQ-6(제50주), 및 AQLQ(S)+12(제48주)의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다: FENO, 알러지 상태, 현재의 BD 후 가역성.
도 13(표 6)은 치료 의향 집단에 있어서의 제52주에서의 BD 후 FEV1 및 BD 전 및 BD 후 노력성 폐활량의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 14(표 7)는 치료 의향 집단에 있어서의 제52주에서의 연간 중증 천식 악화율, 최초 천식 악화/중증 천식 악화까지의 시간, 및 하나 이상의 천식 악화를 갖는 환자의 비율을 나타낸다.
도 15(표 8)는 제52주까지의, 혈중 호산구 수 <400 세포/μl 대 ≥400 세포/μl에 의해 계층화된 연간 천식 악화율 감소의 사후 분석(post-hoc analysis)이다.
도 16(표 9)은, 제52주까지의, 중간 용량 또는 고 용량의 흡입 글루코코르티코이드를 투여받은 환자에 의해, 그리고 유지용 경구 글루코코르티코이드를 투여받은 환자에 의해 계층화된 연간 천식 악화율 감소를 나타낸다.
도 17(표 10)은 제52주까지의, 이전의 천식 악화의 수에 의해, 그리고 흡연 이력*에 의해 계층화된 연간 천식 악화율 감소를 나타낸다.
도 18(표 11)은 제52주에서의 Medimmune ASMA 스코어의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 19(표 12)는 치료받은 대로의 집단에서의 모든, 치료 후 발생하는 중대한 유해 사례를 나타낸다.
도 2a~도 2b는 글루코코르티코이드를 받은 환자에서의 항체 치료의 효과를 나타낸다. 도 2a: 정사각형 내의 선은 중간값을 나타내며, 마름모꼴 부호는 평균을 나타내며, 박스는 제25 내지 제75 백분위수를 나타내며, 위스커(whisker)는 범위(최고 및 최저 값)를 나타낸다. 도 2b: 흡입 글루코코르티코이드의 기준선 용량(플루티카손 당량)의 히스토그램.
도 3은 치료 의향 집단에서의 제52주까지의 최초 천식 악화까지의 시간에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 나타낸다. *P-값은 공칭 P-값으로서, 다중도 조정이 없다.
도 4a~도4b는 치료 의향 집단에서 시간이 지남에 따른 말초 혈액중 호산구(세포/μl)(도 4a), 및 총 IgE(IU/ml)(도 4b)의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 5는 치료받은 대상체에서의 호기 산화질소 분율(FENO)의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 6a~도 6b는 제52주에서의 기준선 바이오마커 상태에 따른, 연간 천식 악화율(도 6a), 및 호기 산화질소 분율(FENO)의 기준선으로부터의 변화(도 6b)를 나타낸다. 도 6a에서, 위약군과의 비교를 위한 0.05 미만의 공칭 양측 P 값이 예시되어 있다. 24 ppb의 임상적으로 유의한 컷오프(cutoff)가 FeNO 하위집단 분석에 사용되었다. 타입 2 헬퍼 T(Th2) 세포와 관련하여 고 상태는 1 밀리리터당 100 IU 초과의 IgE 수준 및 1 마이크로리터당 140개 이상의 세포의 혈중 호산구 수로 정의되었으며; 저 Th2 상태는 1 밀리리터당 100 IU 이하의 IgE 수준 또는 1 마이크로리터당 140개 미만의 세포의 혈중 호산구 수로 정의되었다.
도 7(표 1A)에는 대상체의 포함 및 배제 기준이 기술되어 있다.
도 8(표 1B)에는 치료 의향 집단에 있어서의 기준선 인구 통계 및 임상 특성이 기술되어 있다.
도 9(표 2)는 호산구 하위집단인 <250 세포/μl 및 ≥250 세포/μl에 있어서의 연간 천식 악화율 감소, 및 FEV1, ACQ 및 AQLQ의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 10(표 3)은 치료 의향 집단에 있어서의 ACQ-6(제50주) 및 AQLQ(S)+12(제48주)의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 11(표 4)은 다음의 환자 하위집단에 있어서의 연간 천식 악화율 감소 및 FEV1 (제52주), ACQ-6(제50주), 및 AQLQ(S)+12(제48주)의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다: Th2 상태, 혈청 페리오스틴.
도 12(표 5)는 다음의 환자 하위 집단에 있어서의 연간 천식 악화율 감소 및 FEV1(제52주), ACQ-6(제50주), 및 AQLQ(S)+12(제48주)의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다: FENO, 알러지 상태, 현재의 BD 후 가역성.
도 13(표 6)은 치료 의향 집단에 있어서의 제52주에서의 BD 후 FEV1 및 BD 전 및 BD 후 노력성 폐활량의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 14(표 7)는 치료 의향 집단에 있어서의 제52주에서의 연간 중증 천식 악화율, 최초 천식 악화/중증 천식 악화까지의 시간, 및 하나 이상의 천식 악화를 갖는 환자의 비율을 나타낸다.
도 15(표 8)는 제52주까지의, 혈중 호산구 수 <400 세포/μl 대 ≥400 세포/μl에 의해 계층화된 연간 천식 악화율 감소의 사후 분석(post-hoc analysis)이다.
도 16(표 9)은, 제52주까지의, 중간 용량 또는 고 용량의 흡입 글루코코르티코이드를 투여받은 환자에 의해, 그리고 유지용 경구 글루코코르티코이드를 투여받은 환자에 의해 계층화된 연간 천식 악화율 감소를 나타낸다.
도 17(표 10)은 제52주까지의, 이전의 천식 악화의 수에 의해, 그리고 흡연 이력*에 의해 계층화된 연간 천식 악화율 감소를 나타낸다.
도 18(표 11)은 제52주에서의 Medimmune ASMA 스코어의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 19(표 12)는 치료받은 대로의 집단에서의 모든, 치료 후 발생하는 중대한 유해 사례를 나타낸다.
항-TSLP 항체의 사용은 다른 약이 중등도 내지 중증 천식을 제어할 수 없는 천식 환자에서의 충족되지 않은 요구에 대응한다. 예를 들어 항-TSLP 항체 테제펠루맙은 저-호산구(EOS) 고-EOS 환자 둘 다에서 악화를 감소시킬 수 있다. 추가로, 테제펠루맙을 이용한 치료가 매일의 질환 활성을 없애서 천식 치료에서 더 많은 환자가 스테로이드를 사용하지 않게 하거나 스테로이드 사용에 대한 필요성을 감소시킬 수 있음이 고려된다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위를 비롯한 본 출원에서 사용되는 다음의 용어는 하기에 주어진 정의를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 부정관사("a" 및 "an") 및 정관사("the")는, 그 맥락이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 단수형 지시 대상뿐만 아니라 복수형 지시 대상도 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 하기 참고 문헌은 본 발명에서 사용되는 많은 용어의 일반적인 정의를 당업자에게 제공하며, 이는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 문헌[Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY (2d Ed.1994)]; 문헌[THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walker Ed., 1988)]; 문헌[THE GLOSSARY OF GENETICS, 5th Ed., R. Rieger et al. (Eds.), Springer Verlag (1991)]; 및 문헌[Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY (1991)].
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 특정 값의 허용가능한 오차를 의미하며, 이는 부분적으로, 그 값을 측정하거나 결정하는 방법에 따라 달라진다. 특정 실시 형태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4의 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시 형태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다. 용어 "약" 또는 "대략"이 연속적인 2개 이상의 수치에서 첫 번째 수치에 선행할 때마다, 용어 "약" 또는 "대략"은 그 연속적인 수치 내의 개개의 수치에 적용됨이 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "천식"은 알러지성, 비-알러지성, 호산구성, 및 비-호산구성 천식을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알러지성 천식"은 하나 이상의 흡입 알러젠에 의해 촉발되는 천식을 지칭한다. 이러한 환자는 천식 반응을 촉발하는 하나 이상의 알러젠에 대한 양성 IgE 형광 효소 면역분석(FEIA) 수준을 갖는다.
전형적으로, 대부분의 알러지성 천식은 Th2-타입 염증과 관련된다.
용어 "비-알러지성 천식"은 진단시에 저 호산구, 저 Th2, 또는 저 IgE를 갖는 환자를 지칭한다. "비-알러지성 천식"이 있는 환자는 전형적으로, 지역-특이적 알러젠을 비롯한 알러젠의 패널에 반응하는 IgE 형광 효소 면역분석(FEIA)에 있어서 음성이다. 저 IgE에 더하여, 상기 환자는 진단시에 종종 저 또는 무 호산구 수 및 저 Th2 수를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중증 천식"은 양호한 제어를 유지하기 위하여 고강도 치료(예를 들어, GINA 단계 4 및 단계 5)를 필요로 하는 천식, 또는 고강도 치료에도 불구하고 양호한 제어가 달성되지 않는 천식을 지칭한다(문헌[GINA, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) December 2012]).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "호산구성 천식"은 스크리닝 혈중 호산구 수 ≥ 250개의 세포/μL인 천식 환자를 지칭한다. "저 호산구성" 천식은 혈액 또는 혈청 1 uL당 250개 미만의 세포를 갖는 천식 환자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Th2-타입 염증"은 스크리닝 혈중 호산구 수 ≥ 140개의 세포/μL이고 스크리닝 전체 혈청중 IgE 수준 > 100 IU/mL인 대상체를 지칭한다(문헌[Corren et al, N Engl J Med. 22;365(12):1088-98, 2011]). "고 Th2" 천식 집단 또는 프로파일은 IgE > 100 IU/mL이고 혈중 호산구 수 ≥ 140개의 세포/μL인 대상체를 지칭한다. "저 Th2" 천식 집단은 IgE <100 IU/mL이고 혈중 호산구 수 ≤ 140개의 세포/μL인 대상체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "상승된 FeNO"(호기 산화질소 분율)는 연구에 있어서 모든 무작위화 대상체로부터의 중간값 이상인 기준선 FeNO 측정치를 지칭한다. 상승된 FeNO는 24 이상의 FeNO 수준을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "상승된 혈청 페리오스틴 수준"은 연구에 있어서 모든 무작위화 대상체로부터의 중간값 이상인 기준선 혈청 페리오스틴 수준을 갖는 환자를 지칭한다. 페리오스틴은 호산구 모집, 기도 개형, 및 Th2 표현형의 발달을 비롯한 알러지성 염증의 특정 측면에 관여된 것으로 나타났다(문헌[Li et al., Respir Res. 16(1):57, 2015]).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "현재의, 기관지 확장제(BD) 후 1초간 노력성 호기량(FEV1)의 가역성"은 FEV1 ≥ 12% 및 ≥ 200 mL의 BD 후 변화를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "천식 악화"는 다음 중 임의의 것을 초래하는 천식의 악화를 지칭한다: 적어도 3일 동안의 전신 코르티코스테로이드의 사용; 코르티코스테로이드의 단회 데포-주사가능 용량은 전신 코르티코스테로이드의 3일 코스와 동등한 것으로 간주됨; 유지 OCS를 받고 있는 대상체의 경우, 적어도 3일 동안의 유지 용량의 일시적 배가가 적격임; (상기에 따라) 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 천식으로 인한 ED 방문; 천식으로 인한 입원환자 입원. 천식 악화와 연관된 추가 척도 또한 효과를 결정하기 위하여 조사 중에 있다. 이것은 천식 악화(즉, 중증 천식 악화)와 관련된 입원, 최초 천식 악화까지의 시간, 및 하나 이상의 천식 악화/중증 천식 악화를 갖는 대상체의 비율을 포함한다.
용어 "천식의 악화"는 ePRO 장치를 통한 천식 일일 일지 경보(일지-주도됨)와 관련되거나 대상체와 관련된 것(대상체-주도됨)일 수 있는 새롭거나 증가된 증상 및/또는 징후(진찰 또는 폐 기능)를 지칭한다. 천식-악화 역치는 다음을 포함한다: 기준선과 비교하여 3 연속일 중 적어도 2 연속일에 ≥ 30%의 조간 최대 유량의 감소(런인(run-in)의 마지막 7일) 및/또는 이전 주 동안의 평균 사용량과 비교하여 3 연속일 중 적어도 2 연속일에 ≥ 50%의 응급 약물 증가(2회 이상의 퍼프, 또는 하나의 새롭거나 추가적인 분무 β2 작용제의 최소 증가) 및/또는 연속 3일 밤 중 적어도 연속 2일 밤 동안 응급 약물 사용을 필요로 하는 천식으로 인한 야간 각성, 및/또는 스크리닝/런인 기간 평균보다 적어도 2 단위 더 큰 전체 천식 증상 스코어(주간[저녁 평가] 및 야간[아침 평가]의 합계)의 증가(스크리닝/런인의 마지막 10일), 또는 3 연속일 중 적어도 2 연속일에 최고의 가능한 스코어(6의 일일 스코어).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "사이토카인"은, 세포들 사이의 상호작용 및 통신에 대하여, 또는 세포의 거동, 예컨대 면역 세포의 증식 및 분화에 대하여 특정한 효과를 갖는, 세포에 의해 방출되는 하나 이상의 작은(5~20 kD) 단백질을 지칭한다. 면역계에서의 사이토카인의 기능은 면역학적 대면 부위 내로의 순환 백혈구 및 림프구의 유입을 촉진하는 것; B 세포, T 세포, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 기타 면역 세포의 발달 및 증식을 자극하는 것; 및 항미생물 활성을 제공하는 것을 포함한다. 예시적인 면역 사이토카인은 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-22, 인터페론(IFN 알파, 베타, 및 감마를 포함함), 종양 괴사 인자(TNF 알파, 베타를 포함함), 형질전환 성장 인자(TGF 알파, 베타를 포함함), 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GMCSF) 및 흉선 기질 림포포이에틴(TSLP)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"T 헬퍼(Th) 1 사이토카인" 또는 "Th1-특이적 사이토카인"은 Th1 T 세포에 의해 발현되는(세포내 발현되고/되거나 분비되는) 사이토카인을 지칭하며, IFN-g, TNF-a, 및 IL-12를 포함한다. "Th2 사이토카인" 또는 "Th2-특이적 사이토카인"은 IL-4, IL-5, IL-13, 및 IL-10을 비롯하여, Th2 T 세포에 의해 발현되는(세포내 발현되고/되거나 분비되는) 사이토카인을 지칭한다. "Th17 사이토카인" 또는 "Th17-특이적 사이토카인"은 IL-17A, IL-17F, IL-22 및 IL-21을 비롯하여, Th17 T 세포에 의해 발현되는(세포내 발현되고/되거나 분비되는) 사이토카인을 지칭한다. 특정 Th17 세포 집단은 본원에 열거된 Th17 사이토카인에 더하여 IFN-g 및/또는 IL-2를 발현한다. 다기능성 CTL 사이토카인은 IFN-g, TNF-a, IL-2 및 IL-17을 포함한다.
용어 "특이적으로 결합하는"은 "항원 특이적"이거나, "~에 특이적인", "선택적 결합 에이전트", "특이적 결합 에이전트", "항원 표적"이거나 또는 항원과 "면역반응성"이며, 유사한 서열의 다른 항원보다 더 큰 친화도로 표적 항원에 결합하는 항체 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 에이전트는 면역 세포 유형, 예를 들어, 표면 항원(예를 들어, T 세포 수용체, CD3), 사이토카인(예를 들어, TSLP, IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, IFN-g, TNF-a) 등을 확인하는 데 유용한 표적 단백질에 특이적으로 결합함이 본원에서 고려된다. 다양한 실시 형태에서, 항체는 표적 항원에 특이적으로 결합하지만, 밀접하게 관련된 종의 오르소로그와 교차-반응할 수 있으며, 예를 들어, 항체는 인간 단백질일 수 있고 또한 밀접하게 관련된 영장류 단백질에 결합할 수 있다.
용어 "항체" 또는 "면역글로불린"은 각각이 가변 영역 및 불변 영역을 포함하는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어진 사량체형 당단백질을 지칭한다. "중쇄" 및 "경쇄"는 사실상 전장인 표준 면역글로불린 경쇄 및 중쇄를 지칭한다(예를 들어, 문헌[Immunobiology, 5th Edition (Janeway and Travers et al., Eds., 2001)] 참조). 항원 결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해, 또는 무손상 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 용어 "항체"는 단클론 항체, 다클론 항체, 키메라 항체, 인간 항체, 및 인간화 항체를 포함한다.
항체 변이체는 표준 사량체형 항체의 구조에 변화가 있는 항체 유사 단백질 및 항체 단편을 포함한다. 전형적으로, 항체 변이체는 불변 영역에 변화가 있는 V 영역, 또는 대안적으로, 불변 영역에 V 영역이 부가된 것(선택적으로, 비-표준적 방식으로)을 포함한다. 예는 다중특이성 항체(예를 들어, 가외의 V 영역을 갖는 이중특이성 항체), 항원에 결합할 수 있는 항체 단편(예를 들어, Fab', F'(ab)2, Fv, 단쇄 항체, 디아바디), 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 전술한 것을 포함하는 이중파라토프 및 재조합 펩티드를 포함한다.
항체가 원하는 생물학적 활성을 유지하는 한, 항체 단편은 특히 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 도메인 항체(dAb), 상보성 결정 영역(CDR) 단편, CDR-그래프팅된 항체, 단쇄 항체(scFv), 단쇄 항체 단편, 키메라 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 선형 항체; 킬레이팅 재조합 항체, 트리바디(tribody) 또는 바이바디(bibody), 인트라바디(intrabody), 나노바디, 소형 모듈형 면역약제(SMIP), 항원-결합-도메인 면역글로불린 융합 단백질, 단일 도메인 항체(낙타화 항체를 포함함), VHH 함유 항체, 또는 이의 변이체 또는 유도체, 및 면역글로불린의 적어도 일부분을 함유하는 폴리펩티드(상기 면역글로불린의 적어도 일부분은 특이적 항원 결합성을 폴리펩티드에 부여하기에 충분함), 예컨대 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR 서열을 비롯한 항체의 항원 결합 부분을 포함한다.
"결합가"는 에피토프를 표적화하는 각각의 항체 또는 항체 단편 상의 항원 결합 부위의 수를 지칭한다. 전형적인 전장 IgG 분자, 또는 F(ab)2는, 2개의 동일한 표적 결합 부위를 갖는다는 점에서 "2가"이다. "1가" 항체 단편, 예컨대 F(ab)' 또는 scFc는 단일 항원 결합 부위를 갖는다. 3가 또는 4가 항원 결합 단백질은 또한 다가가 되도록 조작될 수 있다.
"단클론 항체"는 사실상 균질한 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭한다(즉, 집단을 이루는 개별 항체가 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다).
용어 "TSLP 활성을 억제하다"는 다음 중 임의의 하나 이상의 억제를 포함한다: TSLP가 그의 수용체에 결합하는 것; TSLP의 존재 하에 TSLPR을 발현하는 세포의 증식, 활성화 또는 분화; TSLP의 존재 하에서의 편광 분석법에서의 Th2 사이토카인 생성의 억제; TSLP의 존재 하에서의 수지상 세포의 활성화 또는 성숙; 및 TSLP의 존재 하에서의 비만 세포 사이토카인 방출. 예를 들어, 미국 특허 제7982016 B2호, 컬럼 6 및 실시예 8과 미국 특허 공개 제2012/0020988 A1호, 실시예 7~10을 참조한다.
용어 "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은 본 발명의 방법에 사용하기 위한, 대상체로부터 수득된 피검물을 지칭하며, 소변, 전혈, 혈장, 혈청, 타액, 객담, 조직 생검체, 뇌척수액, 시험관 내 자극을 한 말초 혈액 단핵 세포, 시험관 내 자극을 하지 않은 말초 혈액 단핵 세포, 시험관 내 자극을 한 장 림프 조직, 시험관 내 자극을 하지 않은 장 림프 조직, 장 세척액, 폐포 세척액, 비강 세척액, 및 유도 객담을 포함한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 본원에 기술된 염증성 장애와 관련된 이벤트, 질환 또는 병태의 임상 증상, 증후 또는 진행을 일시적으로 또는 영구적으로, 부분적으로 또는 완전히 제거하거나, 감소시키거나, 억제하거나, 개선시키는 것을 지칭한다. 관련 분야에서 인식되는 바와 같이, 치료제로 이용되는 약물은 주어진 질환 상태의 중증도를 감소시킬 수 있지만, 유용한 치료제로 간주되기 위하여 질환의 모든 증후를 무효화할 필요는 없다. 이와 유사하게, 예방적으로 투여되는 치료제는 실행가능한 예방제를 구성하기 위하여 병태의 발병을 예방하는 데 완전히 효과적일 필요는 없다. 단순히 질환의 영향을 감소시키거나(예를 들어, 그의 증상의 수 또는 중증도를 감소시킴으로써, 또는 또 다른 치료제의 유효성을 증가시킴으로써, 또는 또 다른 유익한 효과를 생성함으로써), 또는 질환이 대상체에서 발생하거나 악화될 가능성을 감소시키는 것이면 충분하다. 본 발명의 일 실시 형태는, 환자에게 치료제를, 특정 장애의 중증도를 반영하는 지표의 기준선을 넘어 지속된 개선을 유도하기에 충분한 양으로, 그리고 상기 유도에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 치료 효능을 결정하는 방법에 관한 것이다.
용어 "치료적 유효량"은 질환 또는 장애와 관련된 질환의 증상 또는 징후를 개선시키거나 줄이는 데 효과적인 치료제의 양을 지칭한다.
천식
천식은 기도의 만성 염증성 장애이다. 매해, 천식은 미국에서 110만명으로 추산되는 외래 환자 방문, 160만명으로 추산되는 응급실 방문, 444,000명으로 추산되는 입원(문헌[Defrances et al, 2008], Http://www.cdc.gov/nchs/data/nhsr/nhsr005.pdf에서 입수가능함), 및 3,500명으로 추산되는 사망을 차지한다. 감수성 개체에 있어서, 천식성 염증은 천명, 호흡 곤란, 흉부 압박감, 및 기침의 재발성 에피소드를 야기한다. 천식의 병인은 다요인적이고, 유전적 환경적 기작 둘 다에 의해 영향을 받는 것으로 생각되며,1,2 이때 환경 알러젠이 중요한 원인이다.2,3 대다수의 사례는 사람이 알러젠에 과민하게 될 때 생긴다(아토피). 아토피는 IgE 생성 및 Th2 사이토카인 발현 및 Th2 세포의 증가를 특징으로 한다. 미국에서 대략 1000만명의 환자가 알러지-유발 천식이 있는 것으로 생각된다. 이용가능한 치료적 옵션에도 불구하고, 천식은 계속해서 주요한 건강상의 문제이다. 전 세계적으로, 천식은 현재 대략 3억명의 사람에게서 발생하며; 천식은 2020년까지 4억명의 사람에게서 발생할 것으로 예상된다(문헌[Partridge, Eur Resp Rev. 16:67-72, 2007).
아토피성 천식 환자에 의한 알러젠 흡입은 가역적 기도 폐쇄, 기도 과민성, 및 호산구성 및 호염기구성 기도 염증을 비롯한 천식의 증후 중 일부를 유발한다. 알러젠 흡입 챌린지는 많은 종에서 주된 천식 모델이 되어 왔다(문헌[Bates et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 297(3):L401-10, 2009]; 문헌[Diamant et al., J Allergy Clin Immunol. 132(5):1045-1055, 2013]).
스테로이드 치료에 대하여 불응성인 상이한 천식 하위유형이 확인된 바 있다. 호산구는 Th2-타입 CD4+ T 세포에 의해 특징적으로 매개되는 알러지성 천식에서 중요한 염증 세포이다. 호중구성 기도 염증은 중증 천식에 있어서의 코르티코스테로이드 치료와 관련되며, Th1- 또는 Th17-타입 T 세포에 의해 매개될 수 있다(문헌[Mishra et al., Dis. Model. Mech. 6:877-888, 2013]).
천식의 진단 및 평가의 척도는 다음을 포함한다:
표준화 단회 호흡 호기 산화질소 분율(FeNO)(문헌[American Thoracic Society; ATS, Am J Respir Crit Care Med. 171(8):912-30, 2005]) 검사를 이용하여 평가되는 기도 염증. 예를 들어, 대상체는 NIOX MINO® Airway Inflammation Monitor를 통하여 총 폐용량까지 흡입하고, 그 후 10초 동안 50 mL/초로 내쉰다(시각적 및 청각적 신호에 의해 보조됨).
폐활량 측정은 ATS/유럽 호흡기 학회(European Respiratory Society; ERS) 지침에 따라 수행된다(문헌[Miller et al, Eur Respir J. 26(1):153-61, 2005]). 예를 들어, 다수의 강한 호기 노력 발생(3회 이상, 8회 이하)이 각각의 폐활량 측정 세션에서 수행되며, ATS/ERS 용인성 및 재현성 기준을 충족시키는 2개의 최선의 노력이 기록된다. 최선의 노력은 최고 FEV1을 기반으로 할 것이다. 2개의 최선의 노력의 최대 FEV1이 분석에 이용될 것이다. 절대 측정치(FEV1 및 FVC의 경우) 및 예상 정상값의 백분율 둘 다가 적절한 기준값을 이용하여 기록될 것이다. 최고 FVC는 또한 (상기 노력이 최고 FEV1을 생성하지 않았음에도 불구하고) 이것이 발생한 노력에 상관 없이 기록될 것이다.
기관지 확장제 후(BD 후) 폐활량 측정 검사는 대상체가 BD 전 폐활량 측정을 수행한 후 평가된다. 최대 기관지 확장은 SABA, 예컨대 알부테롤(90 μg의 계량된 용량) 또는 살부타몰(100 μg의 계량된 용량) 또는 최대 총 8회의 퍼프를 위한 스페이서 장치와 동등한 것을 사용하여 유발된다(문헌[Sorkness et al, J Appl Physiol. 104(2):394-403, 2008]). 4, 6, 또는 8회의 퍼프 후 수득되는 BD 전 및 BD 후 최고 FEV1은 가역성 결정 및 분석에 사용된다. 가역성 알고리즘은 다음과 같다:
% 가역성 = (BD 후 FEV1- BD 전 FEV1) × 100/BD 전 FEV1
최대 호기 유속(PEFR)에 대한 가정에서의 최대 유속 검사는, 제2 방문(제-4주)의 아침으로부터 제64주까지 최대 유속기를 사용하여 아침 기상시에, 그리고 취침 시간 전 저녁에 일일 2회 수행되었다. 가능할 경우, 보행시 폐기능 측정치는 SABA 응급 약물의 마지막 용량으로부터 적어도 6시간 후에 취해져야 한다.
천식 일일 일지는 하기의 매일 평가를 포함한다: 천식 증상; 응급 약물의 흡입; 응급 약물 사용을 필요로 하는 천식으로 인한 야간 기상, 천식-관련된 활동의 제약, 천식-관련 스트레스, 및 배경 복약 순응도. 천식 일일 일지는 아침 및 저녁마다 완료된다. 천식의 악화의 징후를 대상체에게 경고하기 위한 ePRO 장치에는 트리거가 있을 것이다.
천식 조절 설문(ACQ) 6은 천식 증상(즉, 야간 기상, 기상시의 증상, 활동의 제약, 숨가쁨, 천명) 및 응급 기관지 확장제의 매일 사용 및 FEV1을 평가하는 환자-보고 설문이다(문헌[Juniper et al, Oct 1999]). ACQ-6은 원래의 ACQ 스코어로부터 FEV1 측정치를 제외한 단축 버전의 ACQ이다. 질문들은 동등하게 가중되며, 0(전적으로 제어됨) ~ 6(심하게 비제어됨)으로 스코어링된다. 평균 ACQ 스코어는 응답들의 평균이다. 0.75 이하의 평균 스코어는 잘 제어된 천식을 나타내며, 0.75~1.5의 스코어는 부분적으로 제어된 천식을 나타내며, 1.5 초과의 스코어는 비제어 천식을 나타낸다(문헌[Juniper et al, Respir Med. 100(4):616-21, 2006]). 적어도 0.5의 개별 변화는 임상적으로 유의한 것으로 간주된다(문헌[Juniper et al, Respir Med. 99(5):553-8, 2005]).
천식 환자의 삶의 질에 대한 설문(표준형)(AQLQ[S])+12(AQLQ(S)+12)는 천식 환자가 경험하는 HRQoL을 측정하는 32개 항목 설문이다(문헌[Juniper et al, Chest. 115(5):1265-70, May 1999]). 상기 설문은 4개의 별개의 도메인(증상, 활동 제약, 정서적 기능, 및 환경 자극)을 포함한다. 대상체는 이전의 2주간의 경험을 회상하고, 7(손상 없음) ~ 1(심각한 손상)의 범위의 7점 척도로 32개 질문 각각을 스코어링하라는 요청을 받는다. 전체 스코어는 모든 질문에 대한 평균 응답으로 계산된다. 상기 4개의 개별 도메인 스코어(증상, 활동 제약, 정서적 기능, 및 환경 자극)는 도메인 각각에서의 질문에 대한 응답의 평균이다. 0.5의 개별 도메인 스코어 및 전체 스코어 둘 다에서의 개별적인 개선은 최소로 중요한 변화로 식별되었으며, 이때 1.5 이상의 스코어 변화는 큰 유의한 변화로 식별되었다(문헌[Juniper et al, J Clin Epidemiol. 47(1):81-7, 1994]).
TSLP
흉선 기질 림포포이에틴(TSLP)은 전-염증 자극에 반응하여 생성되는 상피 세포-유래 사이토카인이며, 주로 수지상 세포(문헌[Gilliet, J Exp Med. 197:1059-1067, 2003]; 문헌[Soumelis, Nat Immunol. 3:673-680, 2002]; 문헌[Reche, J Immunol. 167:336-343, 2001]), 비만 세포(문헌[Allakhverdi, J Exp Med. 204:253-258, 2007]) 및 CD34+ 전구 세포 상에서의 그의 활성을 통하여 알러지성 염증 반응을 유도한다.9 TSLP는 인터류킨 (IL)-7 수용체 알파(IL-7Rα) 사슬 및 공통 γ 사슬-유사 수용체(TSLPR)로 이루어진 이종이량체성 수용체를 통하여 시그널링한다(문헌[Pandey, Nat Immunol. 1:59-64, 2000]; 문헌[Park, J Exp Med. 192:659-669, 2000]).
인간 TSLP mRNA10,11 및 단백질 수준11은 대조군과 비교하여 천식 개체의 기도에서 증가되며, 이 발현의 크기는 질환 중증도와 상관 관계가 있다.10 최근의 연구는 인간 TSLP 유전자좌에서의 단일 뉴클레오티드 다형성과 천식, 아토피성 천식 및 기도 과민성으로부터의 보호의 연관성을 입증하였으며, 이는 TSLP 유전자 발현의 차별적 조절이 질환 감수성에 영향을 줄 수 있음을 시사하는 것이었다.1,12,13 이러한 데이터는 TSLP의 표적화가 천식에 관여하는 다수의 생물학적 경로를 억제할 수 있음을 시사한다.
TSLP의 이전의 비-임상적 연구는, TSLP가 기도 상피 세포 또는 기질 세포로부터 방출된 후, 이것이 비만 세포, 수지상 세포, 및 T 세포를 활성화하여 Th2 사이토카인(예를 들어, Il-4/13/5)을 방출하게 함을 시사하였다. 최근에 공개된 인간에 대한 데이터는 중증 천식에서의 조직 TSLP 유전자 및 단백질 발현, Th2 유전자 지표 스코어, 및 조직 호산구 사이의 양호한 상관 관계를 보여주었다. 따라서, 항-TSLP 표적 요법은 Th2-타입 염증을 갖는 천식 환자에서 효과적일 수 있다(문헌[Shikotra et al, J Allergy Clin Immunol. 129(1):104-11, 2012]).
다른 연구로부터의 데이터는 TSLP가 기도 평활근과 비만 세포 사이의 크로스토크(crosstalk)와 같은 Th2 비의존성 경로를 통한 기도 염증을 촉진할 수 있음을 시사한다(문헌[Allakhverdi et al, J Allergy Clin Immunol. 123(4):958-60, 2009]; Shikotra 등의 상기 문헌). 또한 TSLP는 T 세포가 Th-17-사이토카인 생성 세포로 분화되게 유도하는 것을 촉진할 수 있으며, 이때, 그 결과로 생성된 호중구성 염증 증가가 일반적으로 더 중증인 천식에서 보인다(문헌[Tanaka et al, Clin Exp Allergy. 39(1):89-100, 2009]). 이러한 데이터 및 다른 최근 주목받는 증거는 TSLP의 차단이 Th2 사이토카인(IL-4/13/5)을 수반하는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 생물학적 경로를 억제하는 역할을 할 수 있음을 시사한다.
항체
TSLP에 특이적인 항체 또는 항체 변이체는 중증 천식, 호산구성 천식, 비-호산구성/저-호산구성 천식 및 본원에 기술된 다른 형태의 천식을 비롯한 천식의 치료에 유용함이 고려된다.
표적 항원, 예를 들어 TSLP에 결합하는 항체 및 항체 변이체 또는 단편과 같은 특이적 결합 에이전트는 본 발명의 방법에 유용하다. 일 실시 형태에서, 특이적 결합 에이전트는 항체이다. 항체는 단클론 항체(MAb); 재조합 항체; 키메라 항체; 인간화 항체, 예컨대 상보성-결정 영역(CDR)-그래프팅 항체; 인간 항체; 단쇄 항체를 포함하는 항체 변이체; 및/또는 이중특이성 항체와; 이들의 단편; 변이체; 또는 유도체일 수 있다. 항체 단편은 관심 폴리펩티드 상의 에피토프에 결합하는 항체의 부분을 포함한다. 이러한 단편의 예는 전장 항체의 효소적 절단에 의해 생성된 Fab 및 F(ab') 단편을 포함한다. 다른 결합 단편은 재조합 DNA 기술, 예컨대 항체 가변 영역을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 재조합 플라스미드의 발현에 의해 생성된 것을 포함한다.
단클론 항체는 치료제 또는 진단제로서의 용도를 위해 변형될 수 있다. 일 실시 형태는 중쇄(H chain) 및/또는 경쇄(L chain)의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 또는 특정 항체 클래스 또는 하위클래스에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 상동성인 한편, 사슬(들)의 나머지는 또 다른 종으로부터 유래되거나 또는 또 다른 항체 클래스 또는 하위클래스에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 이에 대해 상동성인 "키메라" 항체이다. 이러한 항체의 단편이 원하는 생물학적 활성을 나타내기만 한다면, 상기 항체 단편도 포함된다. 미국 특허 제4,816,567호; 문헌[Morrison et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. 81:6851-55]을 참조한다.
또 다른 실시 형태에서, 단클론 항체는 "인간화" 항체이다. 비-인간 항체의 인간화 방법이 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 미국 특허 제5,585,089호 및 미국 특허 제5,693,762호를 참조한다. 일반적으로, 인간화 항체는 비-인간인 공급원으로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기가 그 내부에 도입된다. 인간화는 예를 들어 본 기술 분야에 기술된 방법을 사용하여, 설치류의 상보성-결정 영역의 적어도 일부분을 인간 항체의 상응하는 영역으로 치환함으로써 수행될 수 있다(문헌[Jones et al., 1986, Nature 321:522-25]; 문헌[Riechmann et al., 1998, Nature 332:323-27]; 문헌[Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-36]).
TSLP에 결합하는 인간 항체 및 항체 변이체(항체 단편을 포함함)도 본 발명에 포함된다. 내인성 면역글로불린 생성의 부재 하에 인간 항체 레퍼토리를 생성할 수 있는 트랜스제닉 동물(예를 들어, 마우스)을 사용하여, 폴리펩티드 항원(즉, 적어도 6개의 연접 아미노산을 가짐, 선택적으로 담체에 콘쥬게이션됨)을 이용한 면역화에 의해 그러한 항체를 생성한다. 예를 들어, 문헌[Jakobovits et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. 90:2551-55]; 문헌[Jakobovits et al., 1993, Nature 362:255-58]; 문헌[Bruggermann et al., 1993, Year in Immuno. 7:33]을 참조한다. 또한 국제 특허 출원 제PCT/US96/05928호 및 국제 특허 출원 제PCT/US93/06926호를 참조한다. 추가의 방법은 미국 특허 제5,545,807호, 국제 특허 출원 제PCT/US91/245호 및 국제 특허 출원 제PCT/GB89/01207호와, 유럽 특허 제546073B1호 및 유럽 특허 제546073A1호에 기술되어 있다. 또한 인간 항체는 숙주 세포에서의 재조합 DNA의 발현에 의해, 또는 하이브리도마 세포에서의 발현에 의해 생성될 수 있으며, 이는 본원에 기술된 바와 같다.
키메라, CDR 그래프팅, 및 인간화 항체 및/또는 항체 변이체는 전형적으로 재조합적 방법에 의해 생성된다. 항체를 코딩하는 핵산은 본원에 기술된 재료 및 절차를 이용하여 숙주 세포 내에 도입되어 발현된다. 바람직한 실시 형태에서, 항체는 포유류 숙주 세포, 예컨대 CHO 세포에서 생성된다. 단클론(예를 들어, 인간) 항체는 숙주 세포에서의 재조합 DNA의 발현에 의해 또는 하이브리도마 세포에서의 발현에 의해 생성될 수 있으며, 이는 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 방법에 유용한 항체 및 항체 변이체(항체 단편을 포함함)는 a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및 iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-TSLP 항체를 포함하며, 여기서, 항체 또는 항체 변이체는 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
a. i. 서열 번호 12와 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. 서열 번호 11과 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열; iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 10과 적어도 80% 동일한 아미노산의 서열; ii. 서열 번호 9와 적어도 80% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열; iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 c. (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 항체 변이체도 고려되며, 여기서, 항체 또는 항체 변이체는 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
테제펠루맙은 a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열; iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열; 및 b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열; ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및 iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 갖는 예시적인 항-TSLP 항체이며;
또한 테제펠루맙은 서열 번호 11로 개시된 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는, 서열 번호 12로 개시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인; 및 서열 번호 9로 개시된 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는, 서열 번호 10으로 개시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
테제펠루맙은 IgG2 항체이다. IgG2 사슬을 포함하는 테제펠루맙의 전장 중쇄 및 경쇄의 서열은 각각 서열 번호 105 및 106으로 개시되어 있다.
다양한 실시 형태에서, 항-TSLP 항체 또는 이의 항체 변이체는 2가이며, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단클론 항체, 재조합 항체, 항원-결합 항체 단편, 단쇄 항체, 단량체 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fab 단편, IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, 및 IgG4 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시 형태에서, 항-TSLP 항체 변이체는 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fab 단편, 단일 도메인 항체, scFv로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 용량은 결합 부위들이 2가 항체에 의해 투약되는 결합 부위들과 등몰이 되도록 조정된다.
항체 또는 항체 변이체는 IgG2 항체임이 고려된다. 인간 IgG2 불변 영역의 예시적인 서열은 본원에 참고로 포함된 Uniprot 데이터베이스로부터 Uniprot 번호 P01859로 입수가능하다. 다른 항체 중쇄 및 경쇄 불변 영역에 대한 서열 정보를 비롯한 정보는 또한 Uniprot 데이터베이스와, 항체 조작 및 생성 분야에 잘 알려진 다른 데이터베이스를 통하여 공개적으로 입수가능하다.
특정 실시 형태에서, 항체의 유도체는 사량체성 글리코실화 항체를 포함하며, 여기서, 글리코실화 부위의 수 및/또는 유형은 모 폴리펩티드의 아미노산 서열과 비교하여 변경되었다. 특정 실시 형태에서, 변이체는 본래의 단백질보다 더 많거나 더 적은 수의 N-결합 글리코실화 부위를 포함한다. 대안적으로, 이 서열을 없앤 치환에서는 기존의 N-결합 탄수화물 사슬이 제거될 것이다. N-결합 탄수화물 사슬의 재배열이 또한 제공되며, 여기서, 하나 이상의 N-결합 글리코실화 부위(전형적으로, 천연 발생된 것)는 제거되며, 하나 이상의 새로운 N-결합 부위가 생성된다. 추가의 바람직한 항체 변이체는 시스테인 변이체를 포함하며, 여기서, 모 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의 시스테인 잔기가 결실되거나 또 다른 아미노산(예를 들어, 세린)으로 치환된다. 시스테인 변이체는 항체가 불용성 봉입체의 단리 후와 같이 생물학적으로 활성인 입체형태로 재폴딩되어야 할 때 유용할 수 있다. 시스테인 변이체는 일반적으로 본래의 단백질보다 더 적은 시스테인 잔기를 갖고, 전형적으로 쌍을 이루지 않은 시스테인으로부터 야기되는 상호작용을 최소화하기 위해 짝수를 갖는다.
요망되는 아미노산 치환(보존성이든지 비-보존성이든지 간에)은 이러한 치환이 요망되는 때에 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 아미노산 치환은 인간 TSLP에 대한 항체의 중요한 잔기를 식별하기 위하여, 또는 본원에 기술된 인간 TSLP에 대한 항체의 친화도를 증가시키거나 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
특정 실시 형태에 따르면, 바람직한 아미노산 치환은(1) 단백질 분해에 대한 민감성을 감소시키고/시키거나, (2) 산화에 대한 민감성을 감소시키고/시키거나, (3) 단백질 복합체를 형성하기 위하여 결합 친화도를 변경시키고/시키거나, (4) 결합 친화도를 변경시키고/시키거나, (4) 이러한 폴리펩티드에 대한 다른 물리화학적 또는 기능적 특성의 부여 또는 변형을 하는 것이다. 특정 실시 형태에 따르면, 단일 또는 다중 아미노산 치환(특정 실시 형태에서, 보존적 아미노산 치환)은 천연 발생 서열에서 (특정 실시 형태에서, 분자간 접촉을 형성하는 도메인(들) 밖의 폴리펩티드의 부분에서) 이루어질 수 있다. 특정 실시 형태에서, 보존적 아미노산 치환은 전형적으로, 모 서열의 구조적 특성을 사실상 변화시킬 수 없다(예를 들어, 대체 아미노산은 모 서열에서 나타나는 나선구조를 파괴하는 경향이 없거나, 또는 모 서열의 특성이 되는 다른 유형의 이차 구조를 파괴하는 경향이 없어야 한다). 본 기술 분야에서 인식되는 폴리펩티드의 이차 및 삼차 구조의 예는 문헌[Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984))]; 문헌[Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y.(1991))]; 및 문헌[Thornton et al. Nature 354:105 (1991)]에 기술되어 있으며, 이들은 각각이 본원에 참고로 포함된다.
투여 방법
일 양태에서, 본 발명의 방법은, 선택적으로 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제 중의 본원에 개시된 치료적 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 제약 조성물은 살균 조성물이다.
대상체에서 중증 천식, 호산구성 또는 비-호산구성 천식 및 저 호산구성 천식을 비롯한 천식을 치료하는 방법이 본원에서 고려된다. 놀랍게도, 항-TSLP 항체를 이용한 치료가, 고 호산구 집단에서와 같이 무 호산구/저 호산구 집단에서 천식 증상을 감소시키는 데 효과적임이 본원에서 밝혀졌다. 대상체에서 천식 악화의 빈도를 감소시키는 방법도 고려된다.
고 Th2 천식 프로파일 또는 저 Th2 천식 프로파일을 갖는 대상체에서 천식을 치료하는 방법도 본원에서 고려된다. 본원에 개시된 항체로서 TSLP 단백질이 그의 수용체 복합체에 결합하는 것을 억제하는 TSLP 길항제는 저 호산구성 천식 집단을 효과적으로 치료할 것임이 고려된다. 이와 유사하게, TSLP가 그의 수용체 복합체에 결합하는 것을 억제하는 TSLP 길항제는 저 Th2 천식 집단을 치료하는 데 효과적일 것임이 고려된다.
항-TSLP 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 저 호산구성 천식이 있는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 항-TSLP 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 저 Th2 프로파일을 특징으로 하는 천식이 있는 대상체를 치료하는 방법이 또한 고려된다. 다양한 실시 형태에서, 항체는 테제펠루맙 또는 본 기술 분야에 기술된 또 다른 항-TSLP 항체이다.예시적인 항-TSLP 항체는 본원에 참고로 포함된 국제 공개 제2017/042701, 국제 공개 제2016/142426호, 국제 공개 제2010/017468호, 미국 특허 공개 제20170066823호, 미국 특허 공개 제20120020988호 및 미국 특허 제8637019호에 기술된 항체를 포함하는데, 이들 중 일부는 하기 표 A에 기술되어 있다. 예시적인 양태에서, 항-TSLP 항체는 표 A의 항체로부터 선택된다.
[표 A]
항-TSLP 항체 또는 항체 변이체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법이 또한 고려된다.
치료받는 대상체는 인간임이 고려된다. 대상체는 성인, 청소년 또는 아동일 수 있다.
치료적 항체(또는 항체 변이체) 조성물은 다수의 부위에서 환자에게 전달될 수 있다. 다회 투여는 동시에 주어질 수 있거나, 소정 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 특정 사례에서, 치료 조성물의 연속 유동을 제공하는 것이 유익하다. 추가 요법제는 기간 기준으로, 예를 들어, 1시간마다, 매일, 매주, 격주로, 3주마다, 매월, 또는 더 긴 간격으로 투여될 수 있다.
다양한 실시 형태에서, 주어진 투약형에서, 2개의 TSLP 결합 부위를 갖는 2가 항체와 같은 치료제의 양은 요법제가 투여되는 개체의 크기와, 치료되는 장애의 특성에 따라 달라질 수 있다.
예시적인 치료에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 일일 용량당 약 70 mg 내지 약 280 mg의 용량 범위로 투여된다. 예를 들어, 용량은 약 70 mg, 210 mg 또는 280 mg으로 주어질 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 용량당 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 10, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270 또는 280 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 농도는 단회 투여 형태 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 상기 용량은 격주로 또는 4주마다 주어진다. 다양한 실시 형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 격주로 또는 4주마다 70 mg의 단회 용량으로 투여된다. 다양한 실시 형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 격주로 또는 4주마다 210 mg의 단회 용량으로 투여된다. 다양한 실시 형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 격주로 또는 4주마다 280 mg의 단회 용량으로 투여된다.
항체 변이체에 있어서, 항체 변이체의 양은 그 용량 내에 있는 TSLP 결합 부위의 수가 상기에 설명된 표준 2가 항체와 등몰인 TSLP 결합 부위 수를 갖도록 하는 것이어야 한다.
항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 적어도 4개월, 6개월, 9개월, 1년 이상의 기간 동안 격주로 또는 4주마다 투여됨이 고려된다. 다양한 실시 형태에서, 상기 투여는 피하 또는 정맥내 투여이다.
항-TSLP 항체 또는 항체 변이체를 이용한 치료는 대상체의 혈액, 객담, 폐포세척액, 또는 폐 중 호산구를 감소시킴이 고려된다. 또한, 상기 투여는 대상체에서의 세포 수를 고 Th2 집단으로부터 저 Th2 집단으로 바꾼다는 것이 고려된다. 추가로, 항-TSLP 항체의 투여는 노력성 호기량(FEV), FEV1 가역성, 노력성 폐활량(FVC), FeNO, 천식 조절 설문-6 스코어 및 AQLQ(S)+12 스코어로 이루어진 군으로부터 선택되는 대상체에서의 천식의 척도를 하나 이상 개선시킴이 고려된다.
천식의 개선은 다음 중 하나 이상으로 측정될 수 있다: AER(연간 악화율)의 감소, 천식으로 인한 입원/천식에 있어서의 중증 악화의 감소, (항-TSLP 항체를 이용한 치료의 시작 후) 최초 천식 악화까지의 시간의 기준선으로부터의 변화(증가), 치료 과정, 예를 들어, 52주에 걸쳐 하나 이상의 천식 악화 또는 중증 악화를 갖는 대상체의 비율의 위약 대비 감소, FEV1 및 FVC(기관지 확장제 전 및 기관지 확장제 후)의 기준선으로부터의 변화(증가), 혈액 또는 객담중 호산구(또는 생검체 또는 BAL 유체가 수득된 경우 폐 호산구)의 기준선으로부터의 변화(감소), FeNO의 기준선으로부터의 변화(감소), IgE의 기준선으로부터의 변화(감소), ACQ 및 변이체, AQLQ 및 변이체, SGRQ, 및 천식 증상 일지를 비롯하여 PRO에 의해 측정되는 바와 같은 천식 증상의 개선 및 제어, 응급 약물 사용의 변화(감소), 전신 코르티코스테로이드의 사용의 감소, 혈액에서의 Th2/Th1 세포 비의 감소. 대부분의/모든 이러한 척도는 전체 집단 및 하위 집단(고 및 저 호산구(250개 이상: 고; 250개 미만: 저), 알러지성 및 비-알러지성, 고 및 저 Th2, (중간값과 비교하여) 고 및 저 페리오스틴, 및 고 및 저 FeNO(24 이상 또는 24 미만)를 포함함)에서의 것이어야 한다.
상기 치료는 또한 천식 증상 일지에 의해 측정되는 바와 같이 천식의 하나 이상의 증상을 개선시킨다. 증상은 주간 및 야간 증상 빈도 및 중증도, 활동 회피 및 제약, 천식-관련 스트레스 및 피로와, 천식용 응급 약물의 사용, 및 FEV1을 제외한 천식 조절 설문(ACQ-6)에 의해 측정되는 바와 같은 천식 제어의 기타 척도를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
다양한 실시 형태에서, 항-TSLP 항체를 이용한 치료는 항-TSLP 항체를 받지 않은 대상체와 비교하여 천식 악화까지의 시간을 지연시킨다.
소염제 또는 천식 요법제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 본원에 기술된 제2 약제와 함께인 항체 조성물과 같은 다중 약제의 투여가 본 발명에서 또한 고려된다.
그러나, 다양한 실시 형태에서, 상기 투여는 대상체에서 공동 투여되는 요법제의 빈도 또는 수준을 감소시킴이 고려된다. 예시적인 공동 투여 요법제는 흡입 코르티코스테로이드(ICS), 지속성 β2 작용제(LABA), 류코트리엔 수용체 길항제[LTRA], 지속성 항-무스카린제[LAMA], 크로몬, 단기 작용성 β2 작용제(SABA), 및 테오필린 또는 경구 코르티코스테로이드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다양한 실시 형태에서, 상기 투여는 코르티코스테로이드 요법에 대한 필요성을 없앤다.
제형
일부 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체를 제약상 허용가능한 희석제, 담체, 가용화제, 유화제, 보존제, 및/또는 아쥬반트와 함께 포함하는 제약 조성물의 용도를 고려한다. 게다가, 본 발명은 이러한 제약 조성물을 투여함으로써 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시 형태에서, 허용가능한 제형 재료는 바람직하게는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이다. 특정 실시 형태에서, 제약 조성물은, 예를 들어, 조성물의 pH, 오스몰 농도, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 살균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착 또는 침투를 변경하거나, 유지하거나 또는 보존하기 위한 제형 재료를 함유할 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 적합한 제형 재료는 아미노산(예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신); 항미생물제; 항산화제(예컨대, 아스코르브산, 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨); 완충제(예컨대, 붕산염, 중탄산염, 트리스-HCl, 시트르산염, 인산염 또는 다른 유기 산); 증량제(예컨대, 만니톨 또는 글리신); 킬레이트제(예컨대, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)); 착화제(예컨대, 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린); 충전제; 단당류; 이당류; 및 기타 탄수화물(예컨대, 글루코스, 수크로스, 만노스 또는 덱스트린); 단백질(예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린); 착색제, 착향제 및 희석제; 유화제; 친수성 중합체(예컨대, 폴리비닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩티드; 염형성 반대이온(예컨대 나트륨); 보존제(예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 과산화수소); 용매(예컨대, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알코올(예컨대, 만니톨 또는 소르비톨); 현탁제; 계면활성제 또는 습윤제(예컨대 플루로닉스(pluronics), PEG, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔); 안정성 향상제(예컨대, 수크로스 또는 소르비톨); 장성 향상제(예컨대, 알칼리 금속 할로겐화물, 바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 소르비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제 및/또는 제약적 아쥬반트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18'' Edition, (A. R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company]을 참조한다.
적합한 비히클 또는 담체는 가능하게는 비경구 투여용 조성물에서 통상적인 다른 재료가 보충된 주사용수, 생리 식염수 용액 또는 인공 뇌척수액일 수 있다. 중성 완충 염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 염수는 추가의 예시적인 비히클이다. 특정한 실시 형태에서, 제약 조성물은 대략 pH 7.0~8.5의 트리스 완충제, 또는 대략 pH 4.0~5.5의 아세트산염 완충제를 포함하며, 소르비톨 또는 이의 적합한 대체물을 추가로 포함할 수 있다.
제형 성분은 바람직하게는 투여 부위에 대해 허용가능한 농도로 존재한다. 특정 실시 형태에서, 완충제는 조성물을 생리적 pH에서 또는 약간 더 낮은 pH에서, 전형적으로 약 5 내지 약 8의 pH 범위 내에서 유지하기 위해 사용된다. 이는 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 및 약 8.0을 포함한다.
다양한 실시 형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 아세트산나트륨과, 프롤린, 수크로스, 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 중 하나 이상을 함유하는 제형의 형태로 존재한다. 다양한 실시 형태에서, 제형은 1~50 mM의 아세트산나트륨, 3~9% (w/v)의 수크로스, 0.015% (w/v) ± 0.005% (w/v)의 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80(pH: 4.9~6.0)을 포함한다. 선택적으로, 항체 또는 항체 단편은 70 mg/ml의 농도로 있다. 제형은 -20℃ 내지 -70℃에서 보관될 수 있다.
비경구 투여가 고려될 때, 사용하기 위한 치료 조성물은 제약상 허용가능한 비히클 중에 요망되는 항-TSLP 항체를 포함하는 비경구로 허용가능한, 발열원-무함유 수성 용액의 형태로 제공될 수 있다. 비경구 주사에 특히 적합한 비히클은 살균 증류수이며, 항체는 살균 증류수 중에 적절하게 보존된 살균, 등장 용액으로서 제형화된다. 특정 실시 형태에서, 제제는 데포 주사를 통해 전달될 수 있는 생성물의 제어 또는 지속 방출을 제공할 수 있는 에이전트, 예를 들어 주사가능한 마이크로스피어, 생분해성(bio-erodible) 입자, 중합체 화합물(예를 들어, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드 또는 리포솜을 이용한 요망되는 분자의 제형화를 수반할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 순환에서 지속 기간을 촉진하는 효과를 갖는 히알루론산이 또한 사용될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 이식가능한 약물 전달 기구가 항체를 도입하기 위해 사용될 수 있다.
실시예
본 발명의 항-TSLP 항체는 비-호산구성 천식 환자 및 호산구성 천식 환자 둘 다에서 파괴적 효능에 대한 잠재력을 갖는 첫 번째의 상피-표적화 생성물이다. 고-EOS 집단은 중증 천식 환자의 대략 50~70%를 구성한다.
본 실시예에는 12개국에서 108군데의 연구 장소에서 행해진 다기관, 위약-대조, 병행군, 이중 맹검 2상 연구가 기술된다. 적격 환자는 현재 비-흡연자(6개월 이상 비-흡연자로서, 10 미만의 팩-이어(pack-year)의 이력을 가짐)로서, 상기 환자는 18~75세이고, 등록 전에 적어도 6개월간 중간 용량(건조 분말 흡입기 또는 이와 동등한 것에 의해 투여되는 일일 250~500 μg의 플루티카손) 또는 고 용량(건조 분말 흡입기 또는 이와 동등한 것에 의해 투여되는 일일 500 μg 초과의 플루티카손)의 흡입 글루코코르티코이드(중증 천식을 규정하는 GINA 2012 지침에 따름24)와 조합된 치료제 LABA에도 불구하고 잘 제어되지 않는 천식이 있었다. 또한 환자는 시험에 들어가기 전 12개월 내에 전신 글루코코르티코이드 치료를 초래하는 적어도 2회의 천식 악화, 또는 입원을 초래하는 1회의 중증 악화의 이력을 가질 것이 요구되었다. 추가의 적격성 기준은, 적어도 12% 및 적어도 200 ml의 기관지 확장제 후 예상 가역성의 40% 이상, 80% 이하의, 기관지 확장제 전 1초간 노력성 호기량(FEV1), 및 6개 항목의 천식 조절 설문(ACQ-6)25 스코어에서의 적어도 1.5의 스코어(스크리닝 동안)(범위: 0 ~ 6, 이때 더 낮은 스코어는 더 양호한 질환 제어를 나타냄; 임상적으로 유의한 최소 차이, 0.5)를 포함하였다.26 배제 기준은 천식 이외의 임의의 임상적으로 유의한 폐질환을 포함하였다. 상기 포함 및 배제 기준의 전체 목록은 표 1A에 제공되어 있다.
환자는, TSLP에 대하여 동일 결합 부위들을 갖는 2가 항체인 테제펠루맙, 또는 위약의 3가지의 상이한 피하(SC) 용량 중 하나를 받도록, 중앙치 대화형 음성-응답 또는 웹-응답 시스템에 따라 무작위로 할당하였다(1:1:1:1의 비). 무작위화는 장소(일본 또는 그 외 국가), 지역 실험실에 의해 측정되는 바와 같은 혈중 호산구 수(≥250 세포/μl 또는 <250 세포/μl), 및 흡입 글루코코르티코이드의 용량 수준(GINA 2012 지침을 기반으로 하여, 중간 또는 고)에 의해 계층화하였다.26 경구 글루코코르티코이드의 유지 요법을 받는 환자는 고 용량 흡입 글루코코르티코이드 계층에 할당하였다. 테제펠루맙 및 위약은 시험군 할당을 알고 있고 시험 평가에 관여하지 않는 진료소 담당자에 의해 제조되었다. 시험용 에이전트는 외관이 유사하였으며, 시험군 할당을 모르는 담당자에 의해 투여되었다. 배경 천식 제어 약물을 치료 기간 전체에 걸쳐 안정한 용량으로 유지하였다.
절차
시험 지속 기간 동안 테제펠루맙의 4주마다 70 mg(Q4W, 저 용량), 210 mg Q4W(중간 용량), 또는 격주로 280 mg(Q2W, 고 용량)의 SC 주사, 또는 위약 Q2W의 SC 주사를 받도록 환자를 할당하였다. 맹검을 유지하기 위하여, Q4W 투약 요법에 무작위화되도록 할당된 환자는 중간 방문시에 위약을 받았다.
호기 산화질소 분율(FeNO), 혈중 호산구 수, ACQ-6 스코어, 및 12세 이상의 사람에 있어서의 천식 환자의 삶의 질에 대한 설문(표준형)(AQLQ[S]+12[이하, AQLQ로 지칭됨)27의 기관지 확장제 전 및 기관지 확장 후 폐활량 측정 평가의 기준선 척도를 5주 스크리닝 기간 전체에 걸쳐 얻었다. ACQ-6 스코어, AQLQ 스코어, 및 천식 증상 스코어(주간 중증도, 주간 빈도, 및 야간 중증도를 반영함; 0[증상 없음] ~ 4[최악의 가능한 증상]의 범위)를 전자 장치를 이용하여 기록하였다. 등록으로부터 제64주에서의 추적까지 각각의 연구 장소에서 안전성을 모니터링하였다.
종료점 및 평가
일차 효능 종료점은 제52주에서의 연간 천식 악화율(AER)이었다. 천식 악화는 다음 중 임의의 것을 초래하는 천식 증상의 악화로 정의되었다: 1) 전신 글루코코르티코이드(경구 또는 주사용)의 사용, 또는 경구 글루코코르티코이드의 안정한 유지 요법의 경우, 3일 이상 동안의 용량의 배가; 2) 전신 글루코코르티코이드 치료를 초래하는 천식으로 인한 응급 부서 방문; 또는 3) 천식으로 인한 입원환자 입원. 천식의 악화는 환자가 걱정스러워하거나 천식 일지-주도된 경보와 관련된 새롭거나 증가된 증상 또는 징후로 정의되었다.
이차 종료점은 기관지 확장제 전 및 기관지 확장제 후 FEV1의 기준선으로부터의 변화(값의 증가는 폐기능 개선을 나타내며; 임상적으로 중요한 최소 차이는 100~200 ml임), ACQ-6 스코어, AQLQ 스코어, 천식 증상 스코어, 노력성 폐활량(FVC), 및 제52주에서의 연간 중증 천식 악화율; 최초 천식 악화까지의 시간, 첫 번째 중증 천식 악화까지의 시간; 적어도 하나의 천식 악화를 갖는 환자의 백분율, 및 적어도 하나의 중증 천식 악화를 갖는 환자의 백분율의 기준선으로부터의 변화를 포함하였다.
또한, 일차 및 이차 종료점(기관지 확장제 전 FEV1, ACQ-6 스코어, AQLQ 스코어, 및 천식 증상 스코어의 기준선으로부터의 변화)은, 혈중 호산구 수(≥250개 또는 <250개의 세포/마이크로리터), Th2 상태(고[IgE 수준: >100 IU/밀리리터 및 혈중 호산구 수: ≥140개의 세포/마이크로리터] 또는 저[IgE 수준: ≤100 IU/밀리리터 또는 혈중 호산구 수: <140개의 세포/마이크로리터]),30 FENO 수준(중간 기준선 수준 및 24 ppb의 임상적으로 유의한 컷오프를 기준으로 함),31 혈청 페리오스틴 수준(고 또는 저, 중간 기준선 수준을 기준으로 함), 현재의(스크리닝 기간 동안 입증됨) 기관지 확장제 후 FEV1 가역성, 및 알러지 상태(기준선에서의 IgE에 대한 양성 또는 음성 형광 효소 면역분석에 의해 정의됨)에 따라, 미리 특정된 하위집단에서 평가하였다.
또한, 일차 종료점은 흡입 글루코코르티코이드의 용량 수준(중간 또는 고), 경구 글루코코르티코이드의 유지 요법의 사용 또는 비사용, 및 이전 12개월 내에서의 천식 악화의 수(미리 특정된 하위군의 분석)에 따라 계층화하였다. 사후 분석은 기준선 혈중 호산구 수(<400개 또는 ≥400개의 세포/마이크로리터) 및 환자 흡연 이력에 따른 일차 종료점의 계층화를 포함하였다.
통계적인 분석
효능 분석은, 무작위화되었고, 테제펠루맙 또는 위약의 적어도 1회의 용량을 받았고, 무작위화 시험군에 따라 분석된 환자로 이루어진 치료 의향(ITT) 집단을 기반으로 하였다. 안전성 분석은 치료받은 대로의 집단을 기반으로 하였으며, 테제펠루맙 또는 위약의 적어도 1회 용량을 받은 모든 환자를 포함하였으며; 환자를 받은 시험 에이전트에 따라 평가하였다.
일차 효능 종료점에 있어서, 위약군에서 연간 천식 악화율이 0.7의 사건이고 음이항 분포 파라미터가 0.7이라는 가정 하에, 드롭아웃으로 인한 예상 정보 손실률을 10%로 하고 양측 유의도 수준을 0.1로 할 경우, 위약군에서보다 40% 더 낮은, 각각의 테제펠루맙 투여군에서의 연간 천식 악화율을 탐지하기 위한 80%의 검증력을 위하여 시험군당 138명의 환자가 요구되었다.
연간 천식 악화율에 대한 일차 효능 종료점은 음이항 모델을 이용하여 분석하였으며, 이때, 시험군, 기준선 혈중 호산구 수(≥ 250개 또는 < 250개의 세포/μl) 및 기준선 용량 수준의 글루코코르티코이드(중간 또는 고)를 상기 모델에 포함시켰다. 반복 측정 분석을 위한 혼합-효과 모델을 이용하여 연속 이차 종료점을 분석하였다. 최초 사건까지의 시간에 대한 변수는 콕스 비례 위험 모델(Cox proportional hazard model)을 이용하여 분석하였다. 범주형 변수는 피어슨 카이 제곱 검정(Pearson's chi-squared test)을 이용하여 분석하였다.
일차 종료점을 순차적으로 테스트하여 전체 제I종 오류율을 0.1로 제어하였다. 계층은 테제펠루맙 고 용량 테제펠루맙(280 mg Q2W) 대 위약, 중간 용량 테제펠루맙(210 mg Q4W) 대 위약, 및 저 용량 테제펠루맙(70 mg Q4W) 대 위약이었다. 이차 종료점에 대한 다중성에 대한 교정은 적용하지 않았다. 공칭 P 값이 제시되어 있다. 모든 분석은 SAS 버전 9.3을 이용하여 행하였다.
결과
환자
분석 A, 데이터베이스 잠금 후 일차 분석, 모든 현장은 다음을 포함하였다: 전체적으로, 918명의 대상체를 스크리닝하고, 584명의 환자를 무작위화하였다: 145명을 저 용량 테제펠루맙(70 mg Q4W)에 할당하고, 145명을 중간 용량 테제펠루맙(210 mg Q4W)에 할당하고, 146명을 고 용량 테제펠루맙(280 mg Q2W)에 할당하고, 148명을 위약에 할당하였다. 테제펠루맙 또는 위약을 받고, ITT 집단에 포함된 환자 중, 각각 391명(89.7%) 및 139명(93.9%)이 치료를 완료하였다. 기준선 및 임상 특성은 군들간에 유사하였다.
기준선에서의 환자에 대한 흡입 글루코코르티코이드의 용량 범위는 도 2a 및 도 2b에 예시되어 있다. 중간 용량은 중간-용량 흡입 글루코코르티코이드 계층에서 건조-분말 흡입기 또는 이와 동등한 것에 의해 투여되는 일일 400 μg의 플루티카손(이때, 73명의 환자는 위약군에 있고, 71명은 저-용량 테제펠루맙군에 있고, 70명은 중간-용량 군에 있고, 72명은 고-용량 군에 있음), 및 고-용량 흡입 글루코코르티코이드 계층에서 건조-분말 흡입기 또는 이와 동등한 것에 의해 투여되는 일일 1000 μg의 플루티카손(이때, 75명, 74명, 75명, 및 74명의 환자가 각각의 시험군에 있음)이었다.
일차 종료점
테제펠루맙을 이용한 치료는 각각 저-용량, 중간-용량, 및 고-용량 군에서, 위약군에서의 0.67의 사건과 비교하여, 제52주에 0.25, 0.18, 및 0.22의 사건의 연간 천식 악화율을 생성하였다. 이와 같이, 악화율은 위약군에서보다 테제펠루맙군에서 각각 61%(90% 신뢰 구간[CI], 39에서 75까지; P<0.001), 72%(90% CI, 54에서 83까지; P<0.001), 및 66%(90% CI, 46에서 79까지; P<0.001) 더 낮았다(표 2, 및 도 1a). 일차 분석에 사용한 천식 악화의 유형이 표 1b에 기술되어 있다.
이차 종료점
연간 천식 악화율은 기준선 호산구 수 또는 Th2 상태의 다른 평가 지표와는 관계 없이, 위약군에서보다 테제펠루맙군에서 더 낮았다(도 2a; 도 6; 표 2; 표 4 및 표 5, 표 7, 표 9 및 표 10). 중간-용량 흡입 글루코코르티코이드 계층에서의 환자 중, 저-용량, 중간-용량 및 고-용량 테제펠루맙은 위약에서의 0.37의 사건과 비교하여, 제52주에서 각각 0.19, 0.14, 및 0.20의 사건의 연간 천식 악화율을 생성하였다. 테제펠루맙군에서의 상기 악화율은 위약군에서의 악화율보다 각각 49% (95% CI, 14에서 77까지; P = 0.10), 62%(95% CI, 8에서 84까지; P = 0.03), 및 47%(95% CI, 41 20에서 76까지; P = 0.13) 더 낮았다. 고-용량 흡입 글루코코르티코이드 계층에서의 환자 중, 저-용량, 중간-용량 및 고-용량 테제펠루맙은 위약에서의 0.96의 사건과 비교하여, 제52주에서 각각 0.32, 0.23, 및 0.24의 사건의 연간 천식 악화율을 생성하였다. 테제펠루맙군에서의 상기 악화율은 위약군에서의 악화율보다 각각 67%(95% CI, 35에서 84까지; P = 0.002), 76%(95% CI, 49에서 89까지; P<0.001), 및 75%(95% CI, 47에서 88까지; P<0.001) 더 낮았다(표 9). 연간 천식 악화율은, 환자가 이전 12개월 내에서의 천식 악화의 수에 따라 계층화되고, 사후 분석에서, 흡연 이력에 따라 계층화된 경우, 위약군에서보다 일부의(그러나, 전부는 아님) 테제펠루맙군에서 더 낮았다(표 10).
최초 천식 악화까지의 시간은 위약군에서보다 테제펠루맙군에서 더 길었다. 임의의 악화를 가질 위험은 위약군에서보다 저 용량, 중간 용량 및 고 용량 테제펠루맙군에서 각각 35%(위험비[HR]: 0.65, 95% CI 0.40, 1.04; P=0.07), 53%(HR: 0.47, 95% CI 0.28, 0.80; P=0.004), 및 43%(HR: 0.57, 95% CI 0.35에서 0.93까지; P=0.02) 더 낮았다(도 3 및 표 7).
전체 집단에서, BD 전 FEV1의 제52주에서의 기준선으로부터의 변화는 위약군에서보다 저 용량, 중간 용량 및 고 용량 테제펠루맙군에서 각각 0.12L(95% CI 0.02에서 0.21까지, P=0.01), 0.111L(95% CI 0.02에서 0.21까지, P=0.02), 및 0.15L(95% CI 0.06에서 0.25까지, P=0.002) 더 컸다(표 2 및 도 1b). BD 전 FEV1을 예상 값의 퍼센트로서 측정할 경우 유사한 차이가 관찰되었다(표 2). 치료 효과는 빠르면 제4주(평가한 최초 시점)에 관찰되었으며, 시험 지속 기간 동안 지속되었다(도 1b, 표 2).
추가적인 이차 종료점에 대한 테제펠루맙의 영향(적어도 하나의 천식 악화를 갖는 환자의 백분율, 적어도 하나의 중증 천식 악화를 갖는 환자의 백분율, 연간 중증 천식 악화율, 최초 중증 천식 악화까지의 시간 및 기관지 확장제 후 FEV1, FVC, ACQ-6 스코어, AQLQ 스코어, 및 천식 증상 스코어의 기준선으로부터의 변화를 포함함)이 표 2, 및 도 1c 및 도 1d와, 표 3, 표 5, 표 6 및 표 12에 제시되어 있다. 하위군(기관지 확장제 전 FEV1, ACQ-6 스코어, AQLQ 스코어, 및 천식 증상 스코어)에 따른 이차 종료점에 대한 테제펠루맙의 영향이 표 2, 표 4, 표 5 및 표 12에 예시되어 있다.
바이오마커
치료 시작 후 제4주(평가되는 최초 시점)에서 시작하여, 모든 테제펠루맙 치료군에서 혈중 호산구 및 FeNO의 상당한 지속적인 감소가 관찰되었으며, 이는 시간이 지나도 유지되었다(도 4, 도 5, 도 6). 또한, 총 혈청 IgE의 점진적인 감소가 모든 테제펠루맙군에서 관찰되었다(도 4a).
안전성 및 내용성
AE의 전체 대상체 발생률은 치료군간에 유사하였다(표 3). 전체적으로, 62.2%의 위약군 내 환자, 65.5%의 저 용량 테제펠루맙군 내 환자, 64.1%의 중간 용량 테제펠루맙군 내 환자, 및 61.6%의 고 용량 테제펠루맙 군 내 환자가 적어도 하나의 유해 사례를 보고하였으며, 각각 12.2%, 11.7%, 9.0%, 및 12.3%는 적어도 하나의 심각한 유해 사례를 보고하였다. 천식-관련 유해 사례를 상기 분석으로부터 제거하였을 때, 전체 유해 사례 발생률은 시험군들간에 유사하였다. 심각한 유해 사례의 전체 목록이 표 12에 제공되어 있다.
시험 에이전트와 관련된 3가지의 심각한 유해 사례 중, 2가지(폐렴 및 뇌졸중)는 저 용량 테제펠루맙군 내의 동일 환자에서 발생하였고, 하나(길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군)는 중간 용량 테제펠루맙군에서 발생하였다. 유해 사례로 인한 중단율은 테제펠루맙을 받은 환자(중간 용량 군 내의 2명 및 고 용량 군 내의 3명을 비롯하여 5명의 환자) 사이에서 1.1%였으며, 위약군(1명의 환자)에서 0.7%였다. 저 용량 테제펠루맙군 내의 1명의 환자는 치료-관련된 심각한 유해 사례(상기에 기술된 동일 환자에서의 뇌졸중)에 의해 치료 기간이 끝난지 8주 후에 사망하였다.
1-mL 주사 후 주사-부위 반응은 위약군 내 환자의 3.4%, 저-용량 테제펠루맙군 내 환자의 2.8%, 중간-용량 군 내 환자의 2.8%, 및 고-용량 군 내 환자의 1.4%에서 발생하였다. 1.5-mL 주사 후 상기 비율은 각각의 군에서 2.7%, 2.1%, 2.8%, 및 3.4%였다. 임상시험용 의약품-관련 아나필락시스 반응은 전혀 보고되지 않았다. 기준선 후에, 양성 항약물 항체가 위약군 내의 148명의 환자 중 13명(8.8%), 저-용량 테제펠루맙 군 내의 144명의 환자 중 7명(4.9%), 중간-용량 군 내의 144명의 환자 중 0명, 및 고-용량 군 내의 143명의 환자 중 3명(2.1%)에서 나타났다. 중화 항체는 전혀 검출되지 않았다.
분석 B: 데이터베이스 잠금 후 최종 분석은 모든 현장을 포함한다: 분석 B에 있어서, 145명의 환자를 저 용량 테제펠루맙(70 mg Q4W)에 할당하고, 145명을 중간 용량 테제펠루맙(210 mg Q4W)에 할당하고, 146명을 고 용량 테제펠루맙(280 mg Q2W)에 할당하고, 148명을 위약에 할당하였다. 테제펠루맙 또는 위약을 받고, ITT 집단에 포함된 환자 중, 각각 391명(89.7%) 및 139명(93.9%)이 치료를 완료하였다. 기준선 및 임상 특성은 군들간에 유사하였다.
분석 B에 있어서의 기준선에서의 환자에 대한 흡입 글루코코르티코이드의 용량 범위는 분석 A와 유사하다. 중간 용량은 중간-용량 흡입 글루코코르티코이드 계층에서 건조-분말 흡입기 또는 이와 동등한 것에 의해 투여되는 일일 400 μg의 플루티카손(이때, 73명의 환자는 위약군에 있고, 71명은 저-용량 테제펠루맙군에 있고, 70명은 중간-용량 군에 있고, 72명은 고-용량 군에 있음), 및 고-용량 흡입 글루코코르티코이드 계층에서 건조-분말 흡입기 또는 이와 동등한 것에 의해 투여되는 일일 1000 μg의 플루티카손(이때, 75명, 74명, 75명, 및 74명의 환자가 각각의 시험군에 있음)이었다.
일차 종료점
테제펠루맙을 이용한 치료는 각각 저-용량, 중간-용량, 및 고-용량 군에서, 위약군에서의 0.67의 사건과 비교하여, 제52주에 0.26, 0.19, 및 0.22의 사건의 연간 천식 악화율을 생성하였다. 이와 같이, 악화율은 위약군에서보다 테제펠루맙군에서 각각 61%(90% 신뢰 구간[CI], 39에서 75까지; P<0.001), 71%(90% CI, 53에서 82까지; P<0.001), 및 66%(90% CI, 47에서 79까지; P<0.001) 더 낮았다(표 2, 및 도 1a). 일차 분석에 사용한 천식 악화의 유형이 표 1b에 기술되어 있다.
이차 종료점
연간 천식 악화율은 기준선 호산구 수 또는 Th2 상태의 다른 평가 지표와는 관계 없이, 위약군에서보다 테제펠루맙군에서 더 낮았다(도 2a; 표 2; 표 4 및 표 5, 표 7, 표 9 및 표 10). 중간-용량 흡입 글루코코르티코이드 계층에서의 환자 중, 저-용량, 중간-용량 및 고-용량 테제펠루맙은 위약에서의 0.38의 사건과 비교하여, 제52주에서 각각 0.19, 0.15, 및 0.20의 사건의 연간 천식 악화율을 생성하였다. 테제펠루맙군에서의 상기 악화율은 위약군에서의 악화율보다 각각 51%(95% CI, 8에서 78까지; P = 0.08), 60%(95% CI, 5에서 83까지; P = 0.04), 및 49%(95% CI, 13에서 77까지; P = 0.10) 더 낮았다. 고-용량 흡입 글루코코르티코이드 계층에서의 환자 중, 저-용량, 중간-용량 및 고-용량 테제펠루맙은 위약에서의 0.96의 사건과 비교하여, 제52주에서 각각 0.33, 0.23, 및 0.24의 사건의 연간 천식 악화율을 생성하였다. 테제펠루맙군에서의 상기 악화율은 위약군에서의 악화율보다 각각 66%(95% CI, 33에서 83까지; P = 0.002), 76%(95% CI, 49에서 89까지; P<0.001), 및 75%(95% CI, 47에서 88까지; P<0.001) 더 낮았다(표 9). 연간 천식 악화율은, 환자가 이전 12개월 내에서의 천식 악화의 수에 따라 계층화되고, 사후 분석에서, 흡연 이력에 따라 계층화된 경우, 위약군에서보다 일부의(그러나, 전부는 아님) 테제펠루맙군에서 더 낮았다(표 10).
최초 천식 악화까지의 시간은 위약군에서보다 테제펠루맙군에서 더 길었다. 임의의 악화를 가질 위험은 위약군에서보다 저 용량, 중간 용량 및 고 용량 테제펠루맙군에서 각각 34%(위험비[HR]: 0.66, 95% CI 0.41, 1.05; P=0.08), 54%(HR: 0.46, 95% CI 0.27, 0.78; P=0.003), 및 45%(HR: 0.55, 95% CI 0.34에서 0.90까지; P=0.02) 더 낮았다(도 3 및 표 7).
전체 집단에서, BD 전 FEV1의 제52주에서의 기준선으로부터의 변화는 위약군에서보다 저 용량, 중간 용량 및 고 용량 테제펠루맙군에서 각각 0.12L(95% CI 0.02에서 0.21까지, P=0.01), 0.11L(95% CI 0.02에서 0.20까지, P=0.02), 및 0.15L(95% CI 0.06에서 0.25까지, P=0.002) 더 컸다(표 2 및 도 1b). BD 전 FEV1을 예상 값의 퍼센트로서 측정할 경우 유사한 차이가 관찰되었다(표 2). 치료 효과는 빠르면 제4주(평가한 최초 시점)에 관찰되었으며, 시험 지속 기간 동안 지속되었다(도 1b, 표 2).
분석 B에 있어서 추가적인 이차 종료점에 대한 테제펠루맙의 영향(적어도 하나의 천식 악화를 갖는 환자의 백분율, 적어도 하나의 중증 천식 악화를 갖는 환자의 백분율, 연간 중증 천식 악화율, 최초 중증 천식 악화까지의 시간 및 기관지 확장제 후 FEV1, FVC, ACQ-6 스코어, AQLQ 스코어, 및 천식 증상 스코어의 기준선으로부터의 변화를 포함함)은 상기에 논의된 분석 A의 것과 일치하며, 결과는 표 2, 및 도 1c 및 도 1d와, 표 3, 표 5, 표 6 및 표 12에 있다. 하위군(기관지 확장제 전 FEV1, ACQ-6 스코어, AQLQ 스코어, 및 천식 증상 스코어)에 따른 이차 종료점에 대한 테제펠루맙의 영향이 표 2, 표 4, 표 5 및 표 12에 예시되어 있다.
바이오마커
치료 시작 후 제4주(평가되는 최초 시점)에서 시작하여, 모든 테제펠루맙 치료군에서 혈중 호산구 및 FeNO의 상당한 지속적인 감소가 관찰되었으며, 이는 시간이 지나도 유지되었다(도 2 및 도 4). 또한, 총 혈청 IgE의 점진적인 감소가 모든 테제펠루맙군에서 관찰되었다(도 2b).
안전성 및 내용성
분석 B에서 AE의 전체 대상체 발생률은 분석 A와 일치하며, 치료군간에 유사하였다(표 3). 전체적으로, 62.2%의 위약군 내 환자, 66.2%의 저 용량 테제펠루맙군 내 환자, 64.8%의 중간 용량 테제펠루맙군 내 환자, 및 61.6%의 고 용량 테제펠루맙 군 내 환자가 적어도 하나의 유해 사례를 보고하였으며, 각각 12.2%, 11.7%, 9.0%, 및 12.3%는 적어도 하나의 심각한 유해 사례를 보고하였다. 천식-관련 유해 사례를 상기 분석으로부터 제거하였을 때, 전체 유해 사례 발생률은 시험군들간에 유사하였다. 심각한 유해 사례의 전체 목록이 표 12에 제공되어 있다.
시험 에이전트와 관련된 3가지의 심각한 유해 사례 중, 2가지(폐렴 및 뇌졸중)는 저 용량 테제펠루맙군 내의 동일 환자에서 발생하였고, 하나(길랑-바레 증후군)는 중간 용량 테제펠루맙군에서 발생하였다. 유해 사례로 인한 중단율은 테제펠루맙을 받은 환자(중간 용량 군 내의 2명 및 고 용량 군 내의 3명을 비롯하여 5명의 환자) 사이에서 1.1%였으며, 위약군(1명의 환자)에서 0.7%였다. 저 용량 테제펠루맙군 내의 1명의 환자는 치료-관련된 심각한 유해 사례(상기에 기술된 동일 환자에서의 뇌졸중)에 의해 치료 기간이 끝난지 8주 후에 사망하였다.
분석 B에 있어서, 1-mL 주사 후 주사-부위 반응은 위약군 내 환자의 3.4%, 저-용량 테제펠루맙군 내 환자의 2.8%, 중간-용량 군 내 환자의 2.8%, 및 고-용량 군 내 환자의 1.4%에서 발생하였다. 1.5-mL 주사 후 상기 비율은 각각의 군에서 2.7%, 2.1%, 2.8%, 및 3.4%였다. 임상시험용 의약품-관련 아나필락시스 반응은 전혀 보고되지 않았다. 기준선 후에, 양성 항약물 항체가 위약군 내의 148명의 환자 중 13명(8.8%), 저-용량 테제펠루맙 군 내의 144명의 환자 중 7명(4.9%), 중간-용량 군 내의 140명의 환자 중 1명(0.7%), 및 고-용량 군 내의 142명의 환자 중 3명(2.1%)에서 나타났다. 중화 항체는 전혀 검출되지 않았다.
요약하면, 분석 A 및 분석 B의 전체 결과는 일치하였다.
분석 C, 데이터 잠금 후, 단일 현장 결과는 제외하였다. 2상 연구에 등록된 하나의 임상 현장에서의 데이터 통합성에 관한 연구 후원자의 관심사를 기반으로 하여, 데이터 잠금 후 연구 B로부터의 데이터를 제외시킨 이 현장으로부터의 환자에서 재분석하였다. 이러한 두 번째 분석에 있어서, 테제펠루맙 또는 위약을 받고, ITT 집단에 포함된 환자는 각각 367명(89.1%) 및 129명(93.5%)이 치료를 완료하였다. 기준선 및 임상 특성은 군들간에 유사하였다. 분석 C는 이전 분석의 결과와 일치한다.
분석 C에 있어서, 138명의 환자를 저 용량 테제펠루맙(70 mg Q4W)에 할당하고, 137명을 중간 용량 테제펠루맙(210 mg Q4W)에 할당하고, 137명을 고 용량 테제펠루맙(280 mg Q2W)에 할당하고, 138명을 위약에 할당하였다. 테제펠루맙 또는 위약을 받고, ITT 집단에 포함된 환자(제외한 현장으로부터의 환자는 배제함) 중, 각각 367명(89.1%) 및 129명(93.5%)이 치료를 완료하였다. 기준선 및 임상 특성은 군들간에 유사하였다.
분석 B에 있어서의 기준선에서의 환자에 대한 흡입 글루코코르티코이드의 용량 범위는 분석 A 및 B에 있어서 유사하며, 이는 도 2a 및 도 2b에 나타낸 바와 같다. 중간 용량은 중간-용량 흡입 글루코코르티코이드 계층에서 건조-분말 흡입기 또는 이와 동등한 것에 의해 투여되는 일일 400 μg의 플루티카손(이때, 73명의 환자는 위약군에 있고, 67명은 저-용량 테제펠루맙군에 있고, 70명은 중간-용량 군에 있고, 71명은 고-용량 군에 있음), 및 고-용량 흡입 글루코코르티코이드 계층에서 건조-분말 흡입기 또는 이와 동등한 것에 의해 투여되는 일일 1000 μg의 플루티카손(이때, 65명, 71명, 67명 및 66명의 환자가 각각의 시험군에 있음)이었다.
일차 종료점
테제펠루맙을 이용한 치료는 각각 저-용량, 중간-용량, 및 고-용량 군에서, 위약군에서의 0.72의 사건과 비교하여, 제52주에 0.27, 0.20, 및 0.23의 사건의 연간 천식 악화율을 생성하였다. 이와 같이, 악화율은 위약군에서보다 테제펠루맙군에서 각각 62%(90% 신뢰 구간[CI], 42 to 75; P<0.001), 71%(90% CI, 54에서 82까지; P<0.001), 및 66%(90% CI, 47에서 79까지; P<0.001) 더 낮았다. 일차 분석에 사용한 천식 악화의 유형이 표 1b에 기술되어 있다.
이차 종료점
연간 천식 악화율은 기준선 호산구 수 또는 Th2 상태의 다른 평가 지표와는 관계 없이 위약군에서보다 테제펠루맙군에서 더 낮았다. 중간-용량 흡입 글루코코르티코이드 계층에서의 환자 중, 저-용량, 중간-용량 및 고-용량 테제펠루맙은 위약에서의 0.38의 사건과 비교하여, 제52주에서 각각 0.20, 0.15, 및 0.20의 사건의 연간 천식 악화율을 생성하였다. 테제펠루맙군에서의 상기 악화율은 위약군에서의 악화율보다 각각 48%(95% CI, 15에서 76까지; P = 0.11), 60%(95% CI, 5에서 83까지; P = 0.04), 및 48%(95% CI, 14에서 76까지; P = 0.10) 더 낮았다. 고-용량 흡입 글루코코르티코이드 계층에서의 환자 중, 저-용량, 중간-용량 및 고-용량 테제펠루맙은 위약에서의 1.12의 사건과 비교하여, 제52주에서 각각 0.35, 0.26, 및 0.27의 사건의 연간 천식 악화율을 생성하였다. 테제펠루맙군에서의 상기 악화율은 위약군에서의 악화율보다 각각 70%(95% CI, 41에서 84까지; P = <0.001), 77%(95% CI, 52에서 89까지; P<0.001), 및 76%(95% CI, 50에서 88까지; P<0.001) 더 낮았다. 연간 천식 악화율은, 환자가 이전 12개월 내에서의 천식 악화의 수에 따라 계층화되고, 사후 분석에서, 흡연 이력에 따라 계층화된 경우, 위약군에서보다 일부의(그러나, 전부는 아님) 테제펠루맙군에서 더 낮았다.
최초 천식 악화까지의 시간은 위약군에서보다 테제펠루맙군에서 더 길었다. 임의의 악화를 가질 위험은 위약군에서보다 저 용량, 중간 용량 및 고 용량 테제펠루맙군에서 각각 38%(위험비[HR] 0.62, 95% CI 0.39, 0.99; P=0.04), 55%(HR 0.45, 95% CI 0.26, 0.75; P=0.002), 및 46%(HR 0.54, 95% CI 0.33에서 0.88까지; P=0.01) 더 낮았다.
분석 집단에서, BD 전 FEV1의 제52주에서의 기준선으로부터의 변화는 위약군에서보다 저 용량, 중간 용량 및 고 용량 테제펠루맙군에서 각각 0.12L(95% CI 0.02에서 0.22까지, P=0.02), 0.13L(95% CI 0.03에서 0.23까지, P=0.01), 및 0.15L(95% CI 0.05에서 0.25까지, P=0.002) 더 컸다. BD 전 FEV1을 예상 값의 퍼센트로서 측정할 경우 유사한 차이가 관찰되었다(표 2). 치료 효과는 빠르면 제4주(평가한 최초 시점)에 관찰되었으며, 시험 지속 기간 동안 지속되었다.
분석 C에 있어서 추가적인 이차 종료점에 대한 테제펠루맙의 영향(적어도 하나의 천식 악화를 갖는 환자의 백분율, 적어도 하나의 중증 천식 악화를 갖는 환자의 백분율, 연간 중증 천식 악화율, 최초 중증 천식 악화까지의 시간 및 기관지 확장제 후 FEV1, FVC, ACQ-6 스코어, AQLQ 스코어, 및 천식 증상 스코어의 기준선으로부터의 변화를 포함함)은 상기에 논의된 분석 A 및 B의 것과 일치한다. 하위군(기관지 확장제 전 FEV1, ACQ-6 스코어, AQLQ 스코어, 및 천식 증상 스코어)에 따른 이차 종료점에 대한 테제펠루맙의 영향도 상기 분석 A 및 B와 일치하였다.
바이오마커
치료 시작 후 제4주(평가되는 최초 시점)에서 시작하여, 모든 테제펠루맙 치료군에서 혈중 호산구 및 FeNO의 상당한 지속적인 감소가 관찰되었으며, 이는 시간이 지나도 유지되었다. 또한, 총 혈청 IgE의 점진적인 감소가 모든 테제펠루맙군에서 관찰되었다
안전성 및 내용성
분석 C에서의 AE의 전체 대상체 발생률은 치료군간에 유사하였다. 전체적으로, 65.9%의 위약군 내 환자, 67.4%의 저 용량 테제펠루맙군 내 환자, 65.7%의 중간 용량 테제펠루맙군 내 환자, 및 65.0%의 고 용량 테제펠루맙 군 내 환자가 적어도 하나의 유해 사례를 보고하였으며, 각각 13.0%, 12.3%, 9.5%, 및 13.1%는 적어도 하나의 심각한 유해 사례를 보고하였다. 천식-관련 유해 사례를 상기 분석으로부터 제거하였을 때, 전체 유해 사례 발생률은 시험군들간에 유사하였다.
시험 에이전트와 관련된 3가지의 심각한 유해 사례 중, 2가지(폐렴 및 뇌졸중)는 저 용량 테제펠루맙군 내의 동일 환자에서 발생하였고, 하나(길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군)는 중간 용량 테제펠루맙군에서 발생하였다. 유해 사례로 인한 중단율은 테제펠루맙을 받은 환자(중간 용량 군 내의 2명 및 고 용량 군 내의 3명을 비롯하여 5명의 환자) 사이에서 1.2%였으며, 위약군(1명의 환자)에서 0.7%였다. 저 용량 테제펠루맙군 내의 1명의 환자는 치료-관련된 심각한 유해 사례(상기에 기술된 동일 환자에서의 뇌졸중)에 의해 치료 기간이 끝난지 8주 후에 사망하였다.
분석 C에 있어서, 1-mL 주사 후 주사-부위 반응은 위약군 내 환자의 3.6%, 저-용량 테제펠루맙군 내 환자의 2.9%, 중간-용량 군 내 환자의 2.9%, 및 고-용량 군 내 환자의 1.5%에서 발생하였다. 1.5-mL 주사 후 상기 비율은 각각의 군에서 2.9%, 2.2%, 2.9%, 및 3.6%였다. 임상시험용 의약품-관련 아나필락시스 반응은 전혀 보고되지 않았다. 기준선 후에, 양성 항약물 항체가 위약군 내의 138명의 환자 중 13명(9.4%), 저-용량 테제펠루맙 군 내의 136명의 환자 중 5명(3.7%), 중간-용량 군 내의 131명의 환자 중 1명(0.8%), 및 고-용량 군 내의 131명의 환자 중 3명(2.3%)에서 나타났다. 중화 항체는 전혀 검출되지 않았다.
요약하면, 분석 A, 분석 B 및 분석 C의 전체 결과는 일치하였다.
흥미롭게도, 상이한 고 호산구 및 무 호산구 환자/저 호산구 환자에 대한 항-TSLP 치료의 영향에 대한 개관은 항-TSLP 치료를 이용한 치료가 고 및 저 호산구 환자 집단 둘 다에서 매우 효과적임을 보여주었는데, 이는 저 호산구 집단에서는 예상되지 않았다. 표 2 및 도 3은 항-TSLP 치료제가 고 호산구 및 저 호산구 집단 둘 다에서 악화율을 유의하게 감소시켰음을 보여준다.
대상체에서의 호산구 세포 수준은 대상체에서의 Th2 염증에 대한 마커이다. 호산구와 Th2 수준 사이의 이러한 연관성을 고려하여, 연구 대상체를 또한 치료 시작시의 상대적인 Th2 수준을 기반으로 하여 집단, 예를 들어 고 또는 저 Th2 집단으로 나누고, 항체 효능에 대하여 분석하였다. 그 결과는 항-TSLP를 이용한 치료가 고 Th2 및 저 Th2 환자 집단 둘 다에서 매우 효과적임을 보여주었다. 표 4는 항-TSLP 치료가 고 및 저 Th2 집단 둘 다에서 악화율을 유의하게 감소시켰으며, 저 Th2 환자에서 더 큰 정도로 감소시켰음을 나타낸다.
토론
테제펠루맙을 이용한 치료는 LABA 및 중간 내지 고 용량의 흡입 글루코코르티코이드를 이용한 치료에도 불구하고 천식이 제어되지 않은 채로 있는 환자들 사이에서 연간 천식 악화율이 위약을 이용한 경우의 상기 악화율보다 유의하게 더 낮아지게 하였다. 일부의(그러나 전부는 아님) 이차 결과는 위약을 이용한 경우보다 테젤펠루맙을 이용한 경우에서 더 양호하였다. 치료 효과는 치료 시작 직후에 관찰되었으며, 시험 내내 유지되었다. 유해 사례의 발생률은, 천식-관련 유해 사례와는 상관 없이, 테제펠루맙군 및 위약군에서 유사하였으며, 이때 중단 수준은 유사하였다.
테제펠루맙은 혈중 호산구 수, FeNO 수준, 및 총 혈청 IgE 수준을 감소시켰으며; 호산구 수 및 FeNO 수준의 변화는 제4주에서부터 빠르게, 그리고 임상적 종료점의 변화와 동시에 일어났다. 이러한 발견은 경증 천식 환자에서의 이전의 알러젠 챌린지 연구로부터의 결과와 일치하며, 여기서, 테제펠루맙은 객담 및 혈액 중 호산구 및 FeNO의 알러겐 챌린지 후 증가를 없앴다.24 이러한 바이오마커 수준 변화는 TSLP가 인터류킨-4, 인터류킨-5, 및 인터류킨-13 경로에 대한 효과에 의한 Th2 활성화 및/또는 기능의 핵심 상류 조절자임을 입증하며, TSLP의 억제가 개별 Th2 사이토카인 억제제보다 더 넓은 생리적 효과를 가질 수 있음을 나타낸다. 부가적으로, 상피 세포-유래된 사이토카인인 인터류킨-25 및 인터류킨-33이 TSLP와 함께 작용하여 Th2 염증을 개시하고 증폭시킬 수 있지만, 이러한 사이토카인들의 상호작용은 추가의 연구를 필요로 한다.32,33
테제펠루맙은 위약과 비교하여 보고된 감염의 증가 없이 모든 용량군에서 내용성이 우수하였다.
테제펠루맙을 이용한 치료 후 질환 제어의 개선의 관찰은 다양한 천식 표현형들에서의 TSLP의 잠재적인 병원성 역할을 강조하는 것이다. 담배 연기, 디젤 입자 및 바이러스를 비롯한 비-알러지 요인이 TSLP 방출을 촉발하여 천식에서의 비-Th2 염증 반응의 활성화를 초래하는 것으로 나타났다. 34-37 TSLP에 의해 활성화되고 이러한 경로에 참여할 수 있는 세포 유형은 비만 세포, 호염기구, 자연 살해 T 세포, 제2군 선천성 림프계 세포 및 가능하게는 호중구 및 인터류킨-17 세포를 포함한다.20,36-39
본 발명의 데이터는 TSLP의 억제가, LABA 및 중간 내지 고 용량의 흡입 글루코코르티코이드를 받고 있는 비제어 천식을 갖는 환자들 사이에서의 다른 임상적 종료점에 관한 더 양호한 결과 및 기준선 호산구 수 또는 다른 Th2 바이오마커와는 관계 없이, TSLP의 억제가 없는 것에 비해 더 낮은 연간 천식 악화율을 초래한다는 최초의 임상적 증거를 제공한다. 이러한 발견은 TSLP와 같은 상류 사이토카인을 표적화하는 것의 잠재적인 장점을 강조하는 것인데, 이는 질환 활동성에 단일 하류 경로의 억제보다 더 광범위하게 영향을 줄 수 있다.
상기 예시적 실시예에 개시된 바와 같은 본 발명의 다수의 변경 및 변화가 당업자에게 일어날 것으로 예상된다. 따라서, 첨부된 청구범위에서 나타나는 바와 같은 그러한 제약만이 본 발명에 두어져야 한다.
참고문헌
SEQUENCE LISTING
<110> AMGEN Inc.
MEDIMMUNE, LLC
<120> TREATMENT OF ASTHMA WITH ANTI-TSLP ANTIBODY
<130> IPA191268-US-D1-1
<150> US 62/484,864
<151> 2017-04-12
<150> US 62/553,477
<151> 2017-09-01
<150> US 62/553,575
<151> 2017-09-01
<160> 106
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 743
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> TSLP
<220>
<221> CDS
<222> (200)..(676)
<400> 1
gcagccagaa agctctggag catcagggag actccaactt aaggcaacag catgggtgaa 60
taagggcttc ctgtggactg gcaatgagag gcaaaacctg gtgcttgagc actggcccct 120
aaggcaggcc ttacagatct cttacactcg tggtgggaag agtttagtgt gaaactgggg 180
tggaattggg tgtccacgt atg ttc cct ttt gcc tta cta tat gtt ctg tca 232
Met Phe Pro Phe Ala Leu Leu Tyr Val Leu Ser
1 5 10
gtt tct ttc agg aaa atc ttc atc tta caa ctt gta ggg ctg gtg tta 280
Val Ser Phe Arg Lys Ile Phe Ile Leu Gln Leu Val Gly Leu Val Leu
15 20 25
act tac gac ttc act aac tgt gac ttt gag aag att aaa gca gcc tat 328
Thr Tyr Asp Phe Thr Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala Tyr
30 35 40
ctc agt act att tct aaa gac ctg att aca tat atg agt ggg acc aaa 376
Leu Ser Thr Ile Ser Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys
45 50 55
agt acc gag ttc aac aac acc gtc tct tgt agc aat cgg cca cat tgc 424
Ser Thr Glu Phe Asn Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys
60 65 70 75
ctt act gaa atc cag agc cta acc ttc aat ccc acc gcc ggc tgc gcg 472
Leu Thr Glu Ile Gln Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys Ala
80 85 90
tcg ctc gcc aaa gaa atg ttc gcc atg aaa act aag gct gcc tta gct 520
Ser Leu Ala Lys Glu Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu Ala
95 100 105
atc tgg tgc cca ggc tat tcg gaa act cag ata aat gct act cag gca 568
Ile Trp Cys Pro Gly Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala
110 115 120
atg aag aag agg aga aaa agg aaa gtc aca acc aat aaa tgt ctg gaa 616
Met Lys Lys Arg Arg Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu
125 130 135
caa gtg tca caa tta caa gga ttg tgg cgt cgc ttc aat cga cct tta 664
Gln Val Ser Gln Leu Gln Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro Leu
140 145 150 155
ctg aaa caa cag taaaccatct ttattatggt catatttcac agcccaaaat 716
Leu Lys Gln Gln
aaatcatctt tattaagtaa aaaaaaa 743
<210> 2
<211> 159
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 2
Met Phe Pro Phe Ala Leu Leu Tyr Val Leu Ser Val Ser Phe Arg Lys
1 5 10 15
Ile Phe Ile Leu Gln Leu Val Gly Leu Val Leu Thr Tyr Asp Phe Thr
20 25 30
Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala Tyr Leu Ser Thr Ile Ser
35 40 45
Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr Lys Ser Thr Glu Phe Asn
50 55 60
Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His Cys Leu Thr Glu Ile Gln
65 70 75 80
Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys Ala Ser Leu Ala Lys Glu
85 90 95
Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu Ala Ile Trp Cys Pro Gly
100 105 110
Tyr Ser Glu Thr Gln Ile Asn Ala Thr Gln Ala Met Lys Lys Arg Arg
115 120 125
Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu Glu Gln Val Ser Gln Leu
130 135 140
Gln Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro Leu Leu Lys Gln Gln
145 150 155
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<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
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Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val His
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
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Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 5
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
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Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val
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<213> Homo Sapiens
<220>
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Thr Tyr Gly Met His
1 5
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<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> HCDR2
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Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> HCDR3
<400> 8
Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile
1 5 10
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<211> 366
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Heavy Chain VH
<400> 9
cagatgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcaga acctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg gactggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaacactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc accagagaca attccaagaa cactctgaat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagcccct 300
cagtgggagc tagttcatga agcttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360
tcttca 366
<210> 10
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Heavy Chain VH
<400> 10
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 11
<211> 325
<212> DNA
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> Light Chain VL
<400> 11
tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacct tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcatggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggg cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatgt ggtatttcgg 300
cggagggacc aagctgaccg tccta 325
<210> 12
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<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Light Chain VL
<400> 12
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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<212> PRT
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<220>
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Asp Tyr Trp Met His
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
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His Ile Lys Ser Lys Thr Asp Ala Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro
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Val Lys Gly
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Glu Ile Tyr Tyr Tyr Ala Phe Asp Ser
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<220>
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Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Tyr Val His
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Gly Asp Asn Glu Arg Pro Ser
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Gln Ala Ala Asp Trp Val Asp Phe Tyr Val
1 5 10
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Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Lys Ser Lys Thr Asp Ala Gly Thr
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Asp Asn Ile Gly Ser Lys Tyr
1 5
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Gly Asp Asn
1
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Ala Asp Trp Val Asp Phe Tyr
1 5
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly His Ile Lys Ser Lys Thr Asp Ala Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Ala Arg Glu Ile Tyr Tyr Tyr Ala Phe Asp Ser Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 25
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 25
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Asp Asn Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Ala Asp Trp Val Asp Phe Tyr
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Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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<211> 223
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly His Ile Lys Ser Lys Thr Asp Ala Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Glu Ile Tyr Tyr Tyr Ala Phe Asp Ser Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 27
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Asp Asn Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Ala Asp Trp Val Asp Phe Tyr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr
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Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 28
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly His Ile Lys Ser Lys Thr Asp Ala Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Glu Ile Tyr Tyr Tyr Ala Phe Asp Ser Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 29
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 29
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
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Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Asp Asn Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Ala Asp Trp Val Asp Phe Tyr
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 30
<211> 149
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 30
Met Gly Ser Ser His His His His His His Leu Glu Val Leu Phe Gln
1 5 10 15
Gly Pro Tyr Asp Phe Thr Asn Cys Asp Phe Glu Lys Ile Lys Ala Ala
20 25 30
Tyr Leu Ser Thr Ile Ser Lys Asp Leu Ile Thr Tyr Met Ser Gly Thr
35 40 45
Lys Ser Thr Glu Phe Asn Asn Thr Val Ser Cys Ser Asn Arg Pro His
50 55 60
Cys Leu Thr Glu Ile Gln Ser Leu Thr Phe Asn Pro Thr Ala Gly Cys
65 70 75 80
Ala Ser Leu Ala Lys Glu Met Phe Ala Met Lys Thr Lys Ala Ala Leu
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Ala Met Lys Lys Arg Arg Lys Arg Lys Val Thr Thr Asn Lys Cys Leu
115 120 125
Glu Gln Val Ser Gln Leu Gln Gly Leu Trp Arg Arg Phe Asn Arg Pro
130 135 140
Leu Leu Lys Gln Gln
145
<210> 31
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Dom30h-440-81/86 amino acid sequence
<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Arg Asn Trp
20 25 30
Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Trp Gly Ala Ser His Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 32
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> CDRL1 of Dom30h-440-81/86, Dom30h-440-53, Dom30h-440-54,
Dom30h-440-55, Dom30h-440-56, Dom30h-440-57, Dom30h-440-58,
Dom30h-440-60, Dom30h-440-63, Dom30h-440-64 and Dom30h-440-65
(Kabat, Chothia and AbM CDR definition)
<400> 32
Arg Ala Ser Arg Pro Ile Arg Asn Trp Leu Asp
1 5 10
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> CDRL2 of Dom30h-440-81/86, Dom30h-440-53, Dom30h-440-54,
Dom30h-440-55, Dom30h-440-56, Dom30h-440-57, Dom30h-440-58,
Dom30h-440-60, Dom30h-440-63, Dom30h-440-64 and Dom30h-440-65
(Kabat, Chothia, AbM CDR definition)
<400> 33
Gly Ala Ser His Leu Gln Ser
1 5
<210> 34
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> CDRL3 of Dom30h-440-81/86 and Dom30h-440-55 (Kabat, Chothia, AbM
CDR definition)
<400> 34
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1 5
<210> 35
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
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<400> 35
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<210> 36
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 36
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1 5
<210> 37
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 37
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1 5 10 15
<210> 38
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 38
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1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 39
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1 5 10 15
Thr
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 40
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1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 41
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1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 42
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1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 43
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1 5 10 15
Asp
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<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 44
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1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
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<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
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<212> PRT
<213> Mus musculus
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<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
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<212> PRT
<213> Mus musculus
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<212> PRT
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<212> PRT
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<400> 59
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1 5
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100 105 110
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115
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<400> 61
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20 25 30
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
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100 105 110
Lys Arg
<210> 62
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 62
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1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Cys Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Leu Arg Pro Phe Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 63
<211> 112
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 63
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
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85 90 95
Ser His Val Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 64
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 64
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1 5 10 15
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Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
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100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 65
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 65
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1 5 10 15
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20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Phe Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 66
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 66
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<211> 105
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 67
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Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 68
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1 5 10 15
Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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100 105 110
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<210> 69
<211> 105
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 69
Glu Ile Ile Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Thr Ala Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
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Glu Ile Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
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85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 70
Gly Tyr Thr Met Asn
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<210> 71
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 71
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<210> 72
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 72
Gly Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe
1 5
<210> 73
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 73
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp
1 5 10
<210> 74
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 74
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1 5
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 75
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1 5
<210> 76
<211> 12
<212> PRT
<213> Cricetulus migratorius
<400> 76
Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Thr
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<210> 77
<211> 16
<212> PRT
<213> Cricetulus migratorius
<400> 77
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<210> 78
<211> 12
<212> PRT
<213> Cricetulus migratorius
<400> 78
Ser Leu Tyr Gly Gly Tyr Lys Asp Ala Phe Asp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Cricetulus migratorius
<400> 79
Lys Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Leu His
1 5 10
<210> 80
<211> 7
<212> PRT
<213> Cricetulus migratorius
<400> 80
Phe Ala Ser Arg Ser Ile Thr
1 5
<210> 81
<211> 9
<212> PRT
<213> Cricetulus migratorius
<400> 81
Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 82
<211> 122
<212> PRT
<213> Cricetulus migratorius
<400> 82
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 83
<211> 108
<212> PRT
<213> Cricetulus migratorius
<400> 83
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1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
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Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro
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Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg
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<210> 84
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
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<400> 84
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1 5 10
<210> 85
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
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<400> 85
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> lCDR1 TSLPR-012_141
<400> 86
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<210> 87
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> lCDR2 TSLPR-012_141
<400> 87
Phe Ala Ser Arg Leu Gln Ser
1 5
<210> 88
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> lCDR2 TSLPR-012_75
<400> 88
Phe Ala Ser Arg Ser Ile Ser
1 5
<210> 89
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> sequence TSLPR-012_141 (humanized) HC variable region
<400> 89
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20 25 30
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Leu Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu
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Cys Ala Arg Ser Leu Tyr Gly Gly Tyr Lys Asp Ala Phe Asp Ser Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 90
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> sequence TSLPR-012_141 (humanized) LC variable region
<400> 90
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50 55 60
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65 70 75 80
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<210> 91
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> sequence TSLPR-012_75 (humanized) LC variable region
<400> 91
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20 25 30
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50 55 60
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 92
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> sequence TSLPR-012_166 (humanized) HC variable region
<400> 92
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Trp Ile Gly Tyr Ile Gly Tyr Asn Ser Lys Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Ser Leu Tyr Gly Gly Tyr Lys Asp Ala Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 93
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> sequence TSLPR-012_166 (humanized) LC variable region
<400> 93
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 94
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> sequence TSLPR-012_189 (humanized) LC variable region
<400> 94
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Phe Ala Ser Arg Ser Ile Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 95
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 95
Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr Ala Met His
1 5 10
<210> 96
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 96
Thr Phe Ile Pro Leu Leu Asp Thr Ser Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 97
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 97
Met Gly Val Thr His Ser Tyr Val Met Asp Ala
1 5 10
<210> 98
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 98
Arg Ala Ser Gln Pro Ile Ser Ile Ser Val His
1 5 10
<210> 99
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 99
Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser
1 5
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 100
Gln Gln Thr Phe Ser Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 101
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Thr Phe Ile Pro Leu Leu Asp Thr Ser Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Gly Val Thr His Ser Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 102
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 102
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Ser Ile Ser
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Phe Ser Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105
<210> 103
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 103
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Thr Phe Ile Pro Leu Leu Asp Thr Ser Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Gly Val Thr His Ser Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 104
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 104
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Ser Ile Ser
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Phe Ser Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 105
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Heavy chain
<400> 105
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Pro Gln Trp Glu Leu Val His Glu Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
210 215 220
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 106
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Light Chain
<400> 106
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
Claims (76)
- 대상체에서 천식을 치료하는 방법으로서, 70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는
a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열;
iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및
iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는, 방법. - 대상체에서 천식을 치료하는 방법으로서, 70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는
a. i. 서열 번호 12와 80% 이상 동일한 아미노산의 서열;
ii. 서열 번호 11과 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열;
iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 10과 80% 이상 동일한 아미노산의 서열;
ii. 서열 번호 9와 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열;
iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 c. (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는, 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체를 4주마다 투여하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체를 70 mg의 용량으로 투여하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체를 210 mg의 용량으로 투여하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체를 280 mg의 용량으로 투여하는, 방법.
- 대상체에서 천식을 치료하는 방법으로서, 210 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 4주마다의 간격으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는
a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열;
iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및
iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는, 방법. - 대상체에서 천식을 치료하는 방법으로서, 210 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 4주마다의 간격으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는
a. i. 서열 번호 12와 80% 이상 동일한 아미노산의 서열;
ii. 서열 번호 11과 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열;
iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 10과 80% 이상 동일한 아미노산의 서열;
ii. 서열 번호 9와 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열;
iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 c. (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는, 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체를 적어도 4개월, 6개월, 9개월, 1년 이상의 기간 동안 투여하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TSLP 항체 또는 이의 항체 변이체는 2가이며, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단클론 항체, 재조합 항체, 항원-결합 항체 단편, 단쇄 항체, 단량체 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fab 단편, IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, 및 IgG4 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 항-TSLP 항체 변이체는 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fab 단편, 단일 도메인 항체, scFv로 이루어진 군으로부터 선택되며, 용량은 결합 부위들이 2가 항체에 의해 투약되는 결합 부위들과 등몰이 되도록 조정되는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 IgG2 항체인, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체는 인간 항체인, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체는 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 천식은 중증 천식인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 천식은 호산구성 또는 비-호산구성 천식인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 천식은 저 호산구성 천식인, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 성인인, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 아동 또는 청소년인, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 대상체의 혈액, 객담, 폐포세척액, 또는 폐에서의 호산구를 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 대상체에서의 세포 수를 고 Th2 집단으로부터 저 Th2 집단으로 바꾸는, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 노력성 호기량(FEV), FEV1 가역성, 노력성 폐활량(FCV), FeNO, 천식 조절 설문-6 스코어 및 AQLQ(S)+12 스코어로 이루어진 군으로부터 선택되는 대상체에서의 천식의 척도를 하나 이상 개선시키는, 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 천식 증상 일지에 의해 측정되는 바와 같은 하나 이상의 천식 증상을 개선시키는, 방법.
- 대상체에서 천식을 치료하는 방법으로서, 70 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는
a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열;
iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및
iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합하고, 항체는 IgG2 항체인, 방법. - 제24항에 있어서, 항체를 4주마다 투여하는, 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 항체를 70 mg의 용량으로 투여하는, 방법.
- 제24항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 항체를 210 mg의 용량으로 투여하는, 방법.
- 제24항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 항체를 280 mg의 용량으로 투여하는, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 테제펠루맙인, 방법.
- 제29항에 있어서, 항체는 IgG2 항체이며, 각각 서열 번호 105 및 106으로 개시된 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 변이체는 인간에서 테제펠루맙과 사실상 유사한 pK 특성을 갖는, 방법.
- 대상체에서 천식 악화 빈도를 감소시키는 방법으로서, 70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는
a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열;
iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및
iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항원 결합 단백질은 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는, 방법. - 대상체에서 천식 악화 빈도를 감소시키는 방법으로서, 70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는
a. i. 서열 번호 12와 80% 이상 동일한 아미노산의 서열;
ii. 서열 번호 11과 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열;
iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 10과 80% 이상 동일한 아미노산의 서열;
ii. 서열 번호 9와 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열;
iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 c. (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법. - 제32항 또는 제33항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체를 4주마다 투여하는, 방법.
- 제32항 또는 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체를 70 mg의 용량으로 투여하는, 방법.
- 제32항 또는 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체를 210 mg의 용량으로 투여하는, 방법.
- 제32항 또는 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체를 280 mg의 용량으로 투여하는, 방법.
- 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체를 적어도 4개월, 6개월, 9개월, 1년 이상의 기간 동안 투여하는, 방법.
- 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체는 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단클론 항체, 재조합 항체, 항원-결합 항체 단편, 단쇄 항체, 단량체 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fab 단편, IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, 및 IgG4 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체는 IgG2 항체인, 방법.
- 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체는 인간 항체인, 방법.
- 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체는 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는, 방법.
- 제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 항-TSLP 항체를 받지 않은 대상체와 비교하여 천식 악화까지의 시간을 지연시키는, 방법.
- 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 대상체에서 공동 투여되는 요법제의 빈도 또는 수준을 감소시키는, 방법.
- 제44항에 있어서, 공동 투여되는 요법제는 흡입 코르티코스테로이드(ICS), 지속성 β2 작용제(LABA), 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA), 지속성 항-무스카린제(LAMA), 크로몬, 단기 작용성 β2 작용제(SABA), 및 테오필린 또는 경구 코르티코스테로이드인, 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 투여는 코르티코스테로이드 요법제에 대한 필요성을 없애는, 방법.
- 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법으로서, 70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는
a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열;
iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및
iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항원 결합 단백질은 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는, 방법. - 대상체에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 방법으로서, 70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는
a. i. 서열 번호 12와 80% 이상 동일한 아미노산의 서열;
ii. 서열 번호 11과 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열;
iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 10과 80% 이상 동일한 아미노산의 서열;
ii. 서열 번호 9와 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열;
iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 c. (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 피하 또는 정맥내 투여인, 방법.
- 대상체에서 ACQ-6 스코어를 감소시키는 방법으로서, 70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는
a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열;
iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및
iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항원 결합 단백질은 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는, 방법. - 대상체에서 ACQ-6 스코어를 감소시키는 방법으로서, 70 mg 내지 280 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 격주 간격으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 갖고, 항체는
a. i. 서열 번호 12와 80% 이상 동일한 아미노산의 서열;
ii. 서열 번호 11과 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열;
iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 10과 80% 이상 동일한 아미노산의 서열;
ii. 서열 번호 9와 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열;
iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 9로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인; 또는 c. (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 피하 또는 정맥내 투여인, 방법.
- 비-호산구 프로파일 또는 저 호산구 프로파일을 갖는 대상체에서 천식을 치료하는 방법으로서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, TSLP에의 항체 또는 항체 변이체의 결합은 TSLP 활성을 억제하는, 방법.
- 제53항에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 변이체는 표 A에 기술된 항체로부터 선택되는, 방법:
[표 A]
- 제32항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항체는 테제펠루맙인, 방법.
- 제55항에 있어서, 항체는 IgG2 항체이며, 각각 서열 번호 105 및 106으로 개시된 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는, 방법.
- 제32항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 변이체는 인간에서 테제펠루맙과 사실상 유사한 pK 특성을 갖는, 방법.
- 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 치료 시작시에 250개 미만의 세포/μL의 호산구 수를 갖는, 방법.
- 저 Th2 프로파일을 갖는 대상체에서 천식을 치료하는 방법으로서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, TSLP에의 항체 또는 항체 변이체의 결합은 TSLP 활성을 억제하는, 방법.
- 제59항에 있어서, 대상체는 진단시에 100 IU/ml 이하의 IgE의 Th2 프로파일 또는 140개 미만의 세포/μL의 호산구 수를 갖는, 방법.
- 제59항 또는 제60항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체는 표 A에 기술된 항체로부터 선택되는, 방법.
- 제59항 또는 제60항에 있어서, 항체는 테제펠루맙인, 방법.
- 제62항에 있어서, 항체는 IgG2 항체이며, 각각 서열 번호 105 및 106으로 개시된 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는, 방법.
- 저 호산구 프로파일을 갖는 대상체에서 ACQ-6 스코어를 감소시키는 방법으로서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, TSLP에의 항체 또는 항체 변이체의 결합은 TSLP 활성을 억제하는, 방법.
- 제64항에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 변이체는 표 A에 기술된 항체로부터 선택되는, 방법.
- 제64항에 있어서, 항-TSLP 항체는 테제펠루맙인, 방법.
- 제66항에 있어서, 항체는 IgG2 항체이며, 각각 서열 번호 105 및 106으로 개시된 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는, 방법.
- 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 치료 시작시에 250개 미만의 세포/μL의 호산구 수를 갖는, 방법.
[청구항 68]
저 Th2 프로파일을 갖는 대상체에서 ACQ-6 스코어를 감소시키는 방법으로서, 항-TSLP 항체 또는 항체 변이체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, TSLP에의 항체 또는 항체 변이체의 결합은 TSLP 활성을 억제하는, 방법. - 제68항에 있어서, 대상체는 진단시에 100 IU/ml 이하의 IgE의 Th2 프로파일 또는 140개 미만의 세포/μL의 호산구 수를 갖는, 방법.
- 제68항 또는 제69항에 있어서, 항체 또는 항체 변이체는 표 A에 기술된 항체로부터 선택되는, 방법.
- 제68항 또는 제69항에 있어서, 항체는 테제펠루맙인, 방법.
- 제71항에 있어서, 항체는 IgG2 항체이며, 각각 서열 번호 105 및 106으로 개시된 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는, 방법.
- 제53항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 가지며, 항체는
a. i. 서열 번호 3으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 4로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 서열;
iii. 서열 번호 5로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 6으로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 서열;
ii. 서열 번호 7로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 서열, 및
iii. 서열 번호 8로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 29~159로 개시된 바와 같은 TSLP 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는, 방법. - 제53항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 항체의 양 결합 부위는 TSLP에 대하여 동일한 결합성을 가지며, 항체는
a. i. 서열 번호 12와 80% 이상 동일한 아미노산의 서열;
ii. 서열 번호 11과 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열;
iii. 중간 정도로 엄격한 조건 하에 서열 번호 11로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 상보체에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인; 및
b. i. 서열 번호 10과 80% 이상 동일한 아미노산의 서열;
ii. 서열 번호 9와 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산의 서열;
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- 제53항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 피하 또는 정맥내 투여인, 방법.
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MX2017001531A (es) * | 2014-08-08 | 2017-05-15 | Alector Llc | Anticuerpos anti-trem2 y metodos de uso de los mismos. |
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