KR20220113673A - 항-tslp 항체 및 그 용도 - Google Patents
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Abstract
항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이를 코딩하는 핵산 분자, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 TSLP에 대해 높은 친화성을 가지며, TSLP와 효과적으로 결합할 수 있으며, Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포에 대한 TSLP의 증식 효과를 차단할 수 있으며, PBMC의 활성화 및 사이토카인 분비에 대한 TSLP 활성을 차단할 수 있다. 동시에, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 의학적 조성물, 및 천식, 알레르기성 염증, 알레르기 반응 또는 자가면역 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 치료학적 단일클론 항체 분야에 속하며, 특히 TSLP에 대한 항체 및 상기 항체의 질환 치료 용도 분야에 속한다.
흉선 기질 림포포이에틴 (TSLP)은 IL7-유사 염증성 사이토카인으로서, 미생물, 물리적 손상 또는 염증성 사이토카인 (예, IL-1β 및 TNF)에 반응하여 주로 피부, 폐, 흉선 및 위장관과 같은 상피 세포에 의해 분비되며, 또한 염증과 같은 병리학적 병태에서도 기질 세포, 각질 형성 세포, 수지상 세포 (DC) 및 비만 세포 등에 의해 분비된다. TSLP는 알레르기성 및 적응성 기도 염증의 개시에 중요한 역할을 담당한다. TSLP는 건강한 대조군과 비교해 천식 환자의 기도에서 다량으로 발현되는데, 그 수준이 TH2 사이토카인 및 케모카인의 발현뿐 아니라 질환의 중증도와 상호 연관되어 있다. TSLP는 수지상 세포 (DC)의 성숙화를 유도하고, OX40L 발현을 상향 조절할 수 있으며, OX40-OX40L의 상호작용은, 분화 후 비만 세포 및 호산구의 침윤과 일련의 알레르기성 염증 반응에 기여하는 IL-4, IL-5, IL-13과 같은 사이토카인을 방출하는 TH2 세포의 T 세포-유발성 초기 분극화, 및 기도에서의 병리학적 변화에 관여하며, 그래서 천식 발병을 유발한다. TSLP는 비만 세포와 자연 살상 T (NKT) 세포를 활성화하여 IL-13과 같은 TH2 사이토카인을 생산하는데 유효하며, 이로써 기도 염증의 발병과 진행은 악화된다.
TSLP에 대한 수용체는 IL-7Rα와 고유한 TSLPR 쇄 (CRFL2)로 이루어진 헤테로다이머 수용체 복합체이다. TSLP 헤테로다이머 수용체에 결합하면 STAT5의 활성화 및 세포 증식이 유발된다. TSLPR과 IL-7Rα는 DC 세포에서 다량으로 발현된다.
이에, 특이성과 친화성이 우수하고, 독성이 낮고, 부작용이 적을 뿐 아니라 임상적인 효능이 우수한 항-TSLP 항체를 개발함으로써 천식 환자에서 더 많은 약물 선택성을 제공하는 것이 시급하게 요구되고 있다.
본원에서, 본 발명자들은 인간 TSLP에 결합할 수 있는 우수한 특성을 가진 키메라 항체를 최초로 개발하였다. 이를 토대로, 본 발명자들은 키메라 항체를 연구 및 수정함으로써 키메라 항체에 대한 완전 인간화 항체를 개발하게 되었다. 본 발명의 완전 인간화 항체는 키메라 항체와 실질적으로 동일한 (또는 심지어 더 양호한) 생물학적 기능을 가진다. 완전 인간화 항체는 TSLP에 대해 높은 친화성을 가질 뿐 아니라 Ba/F3 세포에 대한 TSLP-유발성 증식 효과를 효과적으로 차단할 수 있으며, TSLP의 활성화 능력과 PBMC의 사이토카인 분비를 차단할 수 있다. 이에, 본 발명은 또한 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물, 및 천식, 알레르기성 염증, 알레르기성 반응 또는 자가면역 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어 그 용도에 관한 것이다.
본 발명의 항체는 인간화 수준이 매우 높으며, 심지어 완전히 인간화된 항체이므로, 면역원성 반응을 촉발하지 않으면서 인간 개체에 안전하게 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 임상적인 가치가 높다.
본 발명의 항체
일 측면에서, 본 발명은 다음과 같이 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 TSLP에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다:
(a)
서열번호 1, 17, 30, 40, 53 또는 68에 기재된 중쇄 가변 영역 (VH)에 함유된 CDR-H1 또는 이의 서열 변이체, CDR-H2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-H3 또는 이의 서열 변이체; 및/또는 서열번호 2, 18, 31, 41, 54 또는 69에 기재된 경쇄 가변 영역 (VL)에 함유된 CDR-L1 또는 이의 서열 변이체, CDR-L2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-L3 또는 이의 서열 변이체; 또는
(b)
서열번호 1에 기재된 VH에 포함된 CDR-H1 또는 이의 서열 변이체, CDR-H2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-H3 또는 이의 서열 변이체; 및/또는 서열번호 2에 기재된 VL에 포함된 CDR-L1 또는 이의 서열 변이체, CDR-L2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-L3 또는 이의 서열 변이체.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 17에 기재된 VH에 포함된 CDR-H1 또는 이의 서열 변이체, CDR-H2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-H3 또는 이의 서열 변이체; 및/또는 서열번호 18에 기재된 VL에 포함된 CDR-L1 또는 이의 서열 변이체, CDR-L2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-L3 또는 이의 서열 변이체를 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 30에 기재된 VH에 포함된 CDR-H1 또는 이의 서열 변이체, CDR-H2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-H3 또는 이의 서열 변이체; 및/또는 서열번호 31에 기재된 VL에 포함된 CDR-L1 또는 이의 서열 변이체, CDR-L2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-L3 또는 이의 서열 변이체를 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 40에 기재된 VH에 포함된 CDR-H1 또는 이의 서열 변이체, CDR-H2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-H3 또는 이의 서열 변이체; 및/또는 서열번호 41에 기재된 VL에 포함된 CDR-L1 또는 이의 서열 변이체, CDR-L2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-L3 또는 이의 서열 변이체를 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 53에 기재된 VH에 포함된 CDR-H1 또는 이의 서열 변이체, CDR-H2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-H3 또는 이의 서열 변이체; 및/또는 서열번호 54에 기재된 VL에 포함된 CDR-L1 또는 이의 서열 변이체, CDR-L2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-L3 또는 이의 서열 변이체를 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 68에 기재된 VH에 포함된 CDR-H1 또는 이의 서열 변이체, CDR-H2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-H3 또는 이의 서열 변이체; 및/또는 서열번호 69에 기재된 VL에 포함된 CDR-L1 또는 이의 서열 변이체, CDR-L2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-L3 또는 이의 서열 변이체를 포함한다.
바람직한 특정 구현예에서, 서열 변이체는 기원이 되는 CDR과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1, 2 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 CDR이다.
바람직한 특정 구현예에서, 치환은 보존적인 치환이다.
바람직하게는, CDR은 AbM, Chothia, Kabat 또는 IMGT 번호 표기법에 따라 정의된다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 VH 및/또는 VL은 인간으로부터 유래한 면역글로불린의 프래임워크 영역 (FR)을 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 TSLP 및/또는 원숭이 TSLP에 결합한다.
일 측면에서, 본 발명은 중쇄 가변 영역 (VH) 및/또는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는, TSLP에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, CDR이 IMGT 번호 표기법에 따라 정의되는, 다음과 같은 중쇄 가변 영역 (VH) 및/또는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다:
(a) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 3에 기재된 서열 또는 서열번호 3과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 4에 기재된 서열 또는 서열번호 4와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 5에 기재된 서열 또는 서열번호 5와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 6에 기재된 서열 또는 서열번호 6과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 7에 기재된 서열 또는 서열번호 7과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 8에 기재된 서열 또는 서열번호 8과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L3;
(b) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 19에 기재된 서열 또는 서열번호 19와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 20에 기재된 서열 또는 서열번호 20과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 21에 기재된 서열 또는 서열번호 21과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 22에 기재된 서열 또는 서열번호 22와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 23에 기재된 서열 또는 서열번호 23과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 24에 기재된 서열 또는 서열번호 24와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L3;
(c) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 32에 기재된 서열 또는 서열번호 32와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 33에 기재된 서열 또는 서열번호 33과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 34에 기재된 서열 또는 서열번호 34와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 35에 기재된 서열 또는 서열번호 35와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 23에 기재된 서열 또는 서열번호 23과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 24에 기재된 서열 또는 서열번호 24와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L3;
(d) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 42에 기재된 서열 또는 서열번호 42와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 43에 기재된 서열 또는 서열번호 43과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 44에 기재된 서열 또는 서열번호 44와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 45에 기재된 서열 또는 서열번호 45와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 46에 기재된 서열 또는 서열번호 46과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 47에 기재된 서열 또는 서열번호 47과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L3;
또는
(e) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 55에 기재된 서열 또는 서열번호 55와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 56에 기재된 서열 또는 서열번호 56과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 57에 기재된 서열 또는 서열번호 57과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 58에 기재된 서열 또는 서열번호 58과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 59에 기재된 서열 또는 서열번호 59와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 60에 기재된 서열 또는 서열번호 60과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L3.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CDR이 IMGT 번호 표기법에 따라 정의되는 다음과 같은 중쇄 가변 영역 (VH) 및/또는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다:
(a) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 3에 기재된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 4에 기재된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 5에 기재된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 6에 기재된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 7에 기재된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 8에 기재된 서열을 가진 CDR-L3;
(b) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 19에 기재된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 20에 기재된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 21에 기재된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 22에 기재된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 23에 기재된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 24에 기재된 서열을 가진 CDR-L3;
(c) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 32에 기재된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 33에 기재된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 34에 기재된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 35에 기재된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 23에 기재된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 24에 기재된 서열을 가진 CDR-L3;
(d) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 42에 기재된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 43에 기재된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 44에 기재된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 45에 기재된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 46에 기재된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 47에 기재된 서열을 가진 CDR-L3;
또는
(e) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 55에 기재된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 56에 기재된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 57에 기재된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 58에 기재된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 59에 기재된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 60에 기재된 서열을 가진 CDR-L3.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, CDR이 AbM 번호 표기법에 따라 정의되는, 다음과 같은 중쇄 가변 영역 (VH) 및/또는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다:
(a) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 9에 기재된 서열 또는 서열번호 9와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 10에 기재된 서열 또는 서열번호 10과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 11에 기재된 서열 또는 서열번호 11과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 12에 기재된 서열 또는 서열번호 12와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 13에 기재된 서열 또는 서열번호 13과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 8에 기재된 서열 또는 서열번호 8과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L3;
(b) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 25에 기재된 서열 또는 서열번호 25와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 26에 기재된 서열 또는 서열번호 26과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 27에 기재된 서열 또는 서열번호 27과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 28에 기재된 서열 또는 서열번호 28과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 29에 기재된 서열 또는 서열번호 29와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 24에 기재된 서열 또는 서열번호 24와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L3;
(c) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 36에 기재된 서열 또는 서열번호 36과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 37에 기재된 서열 또는 서열번호 37과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 38에 기재된 서열 또는 서열번호 38과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 39에 기재된 서열 또는 서열번호 39와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 29에 기재된 서열 또는 서열번호 29와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 24에 기재된 서열 또는 서열번호 24와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L3;
(d) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 48에 기재된 서열 또는 서열번호 48과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 49에 기재된 서열 또는 서열번호 49와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 50에 기재된 서열 또는 서열번호 50과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 51에 기재된 서열 또는 서열번호 51과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 52에 기재된 서열 또는 서열번호 52와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 47에 기재된 서열 또는 서열번호 47과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L3;
또는
(e) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 61에 기재된 서열 또는 서열번호 61과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 62에 기재된 서열 또는 서열번호 62와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 63에 기재된 서열 또는 서열번호 63과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 64에 기재된 서열 또는 서열번호 64와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 65에 기재된 서열 또는 서열번호 65와 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 60에 기재된 서열 또는 서열번호 60과 비교해 아미노산 하나 또는 수개가 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개 또는 3개가 치환, 결손 또는 부가)된 서열을 가진 CDR-L3.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, CDR이 AbM 번호 표기법에 따라 정의되는, 다음과 같은 중쇄 가변 영역 (VH) 및/또는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다:
(a) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 9에 기재된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 10에 기재된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 11에 기재된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 12에 기재된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 13에 기재된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 8에 기재된 서열을 가진 CDR-L3;
(b) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 25에 기재된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 26에 기재된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 27에 기재된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 28에 기재된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 29에 기재된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 24에 기재된 서열을 가진 CDR-L3;
(c) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 36에 기재된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 37에 기재된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 38에 기재된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 39에 기재된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 29에 기재된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 24에 기재된 서열을 가진 CDR-L3;
(d) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 48에 기재된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 49에 기재된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 50에 기재된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 51에 기재된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 52에 기재된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 47에 기재된 서열을 가진 CDR-L3;
또는
(e) 다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH): 서열번호 61에 기재된 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 62에 기재된 서열을 가진 CDR-H2, 서열번호 63에 기재된 서열을 가진 CDR-H3; 및/또는,
다음과 같은 CDR 3종을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL): 서열번호 64에 기재된 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 65에 기재된 서열을 가진 CDR-L2, 서열번호 60에 기재된 서열을 가진 CDR-L3.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 전술한 바와 같이 IMGT 또는 AbM에 의해 정의되는 CDR과 비교해, 중쇄 가변 영역 (VH) 및/또는 경쇄 가변 영역 (VL)내 하나 이상의 CDR이 돌연변이를 포함하되 돌연변이가 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 1, 2 또는 3개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)인, 중쇄 가변 영역 (VH) 및/또는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 치환은 보존적인 치환이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 VH는 인간 면역글로불린의 중쇄 가변 영역 (VH)으로부터 유래하는 프래임워크 영역 (FR)을 포함하고, 및/또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 VL은 인간 면역글로불린의 경쇄 가변 영역 (VL)으로부터 유래하는 프래임워크 영역 (FR)을 포함한다. 따라서, 특정 구현예들에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간화된 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 완전히 인간화된 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
(a) 인간 면역글로불린의 중쇄 프래임워크 영역, 또는 기원이 되는 생식계열 항체 유전자 서열 (germline antibody gene)에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 비교해 아미노산 최대 20개의 보존적인 치환 (예를 들어, 아미노산 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 보존적인 치환; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 보존적인 치환)을 포함하는, 이의 변이체; 및/또는
(b) 인간 면역글로불린의 경쇄 프래임워크 영역, 또는 기원이 되는 생식계열 항체 유전자 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 비교해 아미노산 최대 20개의 보존적인 치환 (예를 들어, 아미노산 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 보존적인 치환; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 보존적인 치환)을 포함하는, 이의 변이체.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 인간화 수준 (humanization degree)은 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
(a) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH):
(i) 서열번호 1, 17, 30, 40, 53 또는 68에 기재된 서열;
(ii) 서열번호 1, 17, 30, 40, 53 또는 68에 기재된 서열과 비교해, 하나 또는 수개의 아미노산의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 포함하는, 서열; 또는
(iii) 서열번호 1, 17, 30, 40, 53 또는 68에 기재된 서열에 대해, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진, 서열;
및/또는
(b) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL):
(iv) 서열번호 2, 18, 31, 41, 54 또는 69에 기재된 서열;
(v) 서열번호 2, 18, 31, 41, 54 또는 69에 기재된 서열과 비교해 하나 또는 수개의 아미노산의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 포함하는 서열; 또는
(vi) 서열번호 2, 18, 31, 41, 54 또는 69에 기재된 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1에 기재된 VH, 및/또는 서열번호 2에 기재된 VL을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 17에 기재된 VH, 및/또는 서열번호 18에 기재된 VL을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 30에 기재된 VH, 및/또는 서열번호 31에 기재된 VL을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 40에 기재된 VH, 및/또는 서열번호 41에 기재된 VL을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 53에 기재된 VH, 및/또는 서열번호 54에 기재된 VL을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 68에 기재된 VH, 및/또는 서열번호 69에 기재된 VL을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
(a) 서열번호 1에 기재된 VH, 및 서열번호 2에 기재된 VL;
(b) 서열번호 17에 기재된 VH, 및 서열번호 18에 기재된 VL;
(c) 서열번호 30에 기재된 VH, 및 서열번호 31에 기재된 VL;
(d) 서열번호 40에 기재된 VH, 및 서열번호 41에 기재된 VL;
(e) 서열번호 53에 기재된 VH, 및 서열번호 54에 기재된 VL;
(f) 서열번호 68에 기재된 VH, 및 서열번호 69에 기재된 VL;
(g) 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)이 각각 (a) - (f) 중 어느 하나에서의 VH 및 VL에 대해 독립적으로 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는, 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL); 또는
(h) 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)이 각각 (a) - (f) 중 어느 하나에서의 VH 및 VL과 비교해 독립적으로 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가지는, 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL). 바람직하게는, 치환은 보존적인 치환이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄는 인간 면역글로불린의 중쇄 불변 영역 (CH) 또는 기원이 되는 야생형 서열과 비교해 아미노산 최대 50개의 보존적인 치환 (예를 들어, 아미노산 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 보존적인 치환; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 보존적인 치환)을 가진, 이의 변이체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄는 인간 면역글로불린의 경쇄 불변 영역 (CL), 또는 기원이 되는 야생형 서열과 비교해 아미노산 최대 50개의 보존적인 치환 (예를 들어, 아미노산 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 보존적인 치환; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 보존적인 치환)을 가지는, 이의 변이체를 포함한다.
특정 구현예에서, 불변 영역은 변형되며, 예를 들어 항-TSLP 항체 분자의 특성이 수정되도록 돌연변이된다 (예를 들어, 다음과 같은 특징들 중 한가지 이상의 변형: Fc 수용체 결합성, 항체 당화, 시스테인 잔기의 개수, 작동자 세포 기능 또는 보체 기능). 기능은, 예를 들어, 작동자 리간드 (예를 들어, FcR 또는 보체 C1q)에 대한 항체의 친화성을 변형시켜 작동자 기능에 변화를 주기 (예를 들어, 낮추기) 위해, 항체 불변 영역내 하나 이상의 아미노산 잔기를 다른 잔기로 치환함으로써 변형할 수 있다. 항체의 Fc 영역은 ADCC, 식세포작용 (ADCP), CDC 등과 같은 몇가지 중요한 작동자 기능을 매개한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 중쇄 불변 영역 (Fc)들, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역; 특히 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 중쇄 불변 영역, 보다 특히 IgG1 (예, 인간 IgG1)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택되는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역은 서열번호 14에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 경쇄 불변 영역, 예를 들어 κ 또는 λ 경쇄 불변 영역으로부터 선택되는 경쇄 불변 영역, 바람직하게는 κ 경쇄 불변 영역 (예를 들어, 인간 κ 경쇄 불변 영역)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 바람직한 구현예들에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 uniprot ID P01857 (서열번호 74)에 기재된 인간 IgG1의 불변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역 (예를 들어, 서열번호 74), 또는 EU 번호 표기법에 따라 위치 234, 235, 237, 265, 297, 331, 329 및 434 중 하나 이상의 위치에서 돌연변이된 이의 변이체를 포함한다, 일부 구현예에서, 변이체는 돌연변이 L234A, L235A, D265A, N297A, L234F, L235E, P331S, P329G, N434A, N434Y, N434F, N434W, N434S, N434G, N434H 및 N434Q 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 변이체는 돌연변이 L234A, L235A, G237A 및 N434A 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, IgG1의 중쇄 불변 영역의 변이체는 L234A, L235A 및 G237A를 포함한다. 일부 구현예에서, IgG1의 중쇄 불변 영역의 변이체는 L234A, L235A, G237A 및 N434A를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 14에 기재된 CH, 또는 서열번호 14와 비교해 아미노산 최대 20개의 보존적인 치환 (예를 들어, 아미노산 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 보존적인 치환; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 보존적인 치환)을 포함하거나, 또는 서열번호 14에 기재된 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진, 이의 변이체를 포함한다. 변이체는 EU 번호 표기법에서 N297A 및/또는 N434A를 포함한다. 일부 구현예에서, 변이체는 N434A를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 15에 기재된 CH, 또는 서열번호 15와 비교해 아미노산 최대 20개의 보존적인 치환 (예를 들어, 아미노산 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 보존적인 치환; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 보존적인 치환)을 가지거나, 또는 서열번호 15에 기재된 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진, 이의 변이체를 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역 (예를 들어, 서열번호 75), 또는 EU 번호 표기법에서 위치 228 및/또는 434 중 하나 이상의 위치에서 돌연변이된 이의 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 돌연변이는 S228P 및/또는 N434A를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역의 변이체는 S228P 및 N434A를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 70에 기재된 CH, 또는 서열번호 70과 비교해 아미노산 최대 20개의 보존적인 치환 (예를 들어, 아미노산 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 보존적인 치환; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 보존적인 치환)을 가지거나, 또는 서열번호 70에 기재된 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진, 이의 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 경쇄 불변 영역 또는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄 불변 영역은 κ 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 경쇄 불변 영역은 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL), 또는 서열번호 16에 대해 아미노산 최대 20개의 보존적인 치환 (예를 들어, 아미노산 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 보존적인 치환; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 보존적인 치환)을 포함하거나, 또는 서열번호 16에 기재된 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진, 이의 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 14에 기재된 중쇄 불변 영역 (CH)과 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 15에 기재된 중쇄 불변 영역 (CH)과 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 70에 기재된 중쇄 불변 영역 (CH)과 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기한 돌연변이(들)는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이, 인간 IgG4 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역을 포함하는 대응되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 비교해, ADCP, ADCC 및/또는 CDC 활성이 없거나 또는 저하되게 한다.
일부 구현예에서, 상기한 돌연변이(들)는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이, 전술한 돌연변이 또는 치환이 없는 대응되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 비교해, ADCP, ADCC 및/또는 CDC 활성이 없거나 또는 저하되게 한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
(a) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄:
(i) 서열번호 1에 기재된 VH 서열과 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 CH 서열을 포함하는, 서열;
(ii) (i)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(iii) (i)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열; 및
(b) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄:
(iv) 서열번호 2에 기재된 VL 서열과 서열번호 16에 기재된 CL을 포함하는, 서열;
(v) (iv)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(vi) (iv)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열.
특정 구현예에서, (ii) 또는 (v)에서 치환은 보존적인 치환이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
(a) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄:
(i) 서열번호 17에 기재된 VH 서열과 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 CH 서열을 포함하는, 서열;
(ii) (i)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(iii) (i)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열; 및
(b) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄:
(iv) 서열번호 18에 기재된 VL 서열과 서열번호 16에 기재된 CL을 포함하는, 서열;
(v) (iv)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(vi) (iv)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열.
특정 구현예에서, (ii) 또는 (v)에서 치환은 보존적인 치환이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
(a) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄:
(i) 서열번호 30에 기재된 VH 서열과 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 CH 서열을 포함하는, 서열;
(ii) (i)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(iii) (i)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열; 및
(b) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄:
(iv) 서열번호 31에 기재된 VL 서열과 서열번호 16에 기재된 CL을 포함하는, 서열;
(v) (iv)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(vi) (iv)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열.
특정 구현예에서, (ii) 또는 (v)에서 치환은 보존적인 치환이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
(a) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄:
(i) 서열번호 40에 기재된 VH 서열과 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 CH 서열을 포함하는, 서열;
(ii) (i)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(iii) (i)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열; 및
(b) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄:
(iv) 서열번호 41에 기재된 VL 서열과 서열번호 16에 기재된 CL을 포함하는, 서열;
(v) (iv)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(vi) (iv)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열.
특정 구현예에서, (ii) 또는 (v)에서 치환은 보존적인 치환이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
(a) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄:
(i) 서열번호 53에 기재된 VH 서열과 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 CH 서열을 포함하는, 서열;
(ii) (i)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(iii) (i)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열; 및
(b) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄:
(iv) 서열번호 54에 기재된 VL 서열과 서열번호 16에 기재된 CL을 포함하는, 서열;
(v) (iv)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(vi) (iv)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열.
특정 구현예에서, (ii) 또는 (v)에서 치환은 보존적인 치환이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함한다:
(a) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄:
(i) 서열번호 68에 기재된 VH 서열과 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 CH 서열을 포함하는, 서열;
(ii) (i)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(iii) (i)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열; 및
(b) 하기 서열들로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄:
(iv) 서열번호 69에 기재된 VL 서열과 서열번호 16에 기재된 CL을 포함하는, 서열;
(v) (iv)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(vi) (iv)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열.
특정 구현예에서, (ii) 또는 (v)에서 치환은 보존적인 치환이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 다음을 포함한다: 서열번호 1에 기재된 VH와 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 2에 기재된 VL과 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하는 경쇄.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 다음을 포함한다: 서열번호 17에 기재된 VH와 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 18에 기재된 VL과 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하는 경쇄.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 다음을 포함한다: 서열번호 30에 기재된 VH와 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 31에 기재된 VL과 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하는 경쇄.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 다음을 포함한다: 서열번호 40에 기재된 VH와 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 41에 기재된 VL과 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하는 경쇄.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 다음을 포함한다: 서열번호 53에 기재된 VH와 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 54에 기재된 VL과 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하는 경쇄.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 다음을 포함한다: 서열번호 68에 기재된 VH와 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 69에 기재된 VL과 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하는 경쇄.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄를 포함하되,
여기서 중쇄는 하기를 포함하고:
(i) 서열번호 66 또는 73에 기재된 서열;
(ii) (i)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(iii) (i)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열; 및
경쇄는 하기를 포함하고:
(iv) 서열번호 67에 기재된 서열;
(v) (iv)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(vi) (iv)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열;
바람직하게는, (ii) 또는 (v)에서 치환은 보존적인 치환이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄를 포함하되,
여기서 중쇄는 하기를 포함하고:
(i) 서열번호 71에 기재된 서열;
(ii) (i)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(iii) (i)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열; 및
경쇄는 하기를 포함하고:
(iv) 서열번호 72에 기재된 서열;
(v) (iv)의 서열과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(vi) (iv)의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열;
바람직하게는, (ii) 또는 (v)에서 치환은 보존적인 치환이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 키메라, 인간화 또는 완전 인간화 항체이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 scFv, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 이황화 결합된 Fv (dsFv) 및 다이아바디 (diabody)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기 특성들 중 한가지 이상을 발휘할 수 있다:
(a) KD가 약 50 nM 미만, 예를 들어, 약 40 nM 미만, 30 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 1 nM 미만, 0.1 nM 미만, 1 pM 미만 또는 0.1 pM 미만인, TSLP (예를 들어, 인간 TSLP)에 결합하는 결합성, KD는 Fortebio 또는 ELISA와 같이 당해 기술 분야에 잘 알려진 기법에 의해 측정됨;
(b) EC50가 약 50 nM 미만, 예를 들어, 약 40 nM 미만, 30 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 1 nM 미만, 0.9 nM 미만, 0.8 nM 미만, 0.7 nM 미만, 0.6 nM 미만, 0.5 nM 미만, 0.4 nM 미만, 0.3 nM 미만, 0.2 nM 미만, 0.1 nM 미만, 0.01 nM 미만, 1 pM 미만 또는 0.1 pM 미만인, TSLP (예를 들어, 인간 TSLP)에 결합하는 결합성, EC50은 유세포 측정 또는 ELISA, 예를 들어 친화성 ELISA 또는 세포 경쟁적인 ELISA와 같이 당해 기술 분야에 잘 알려진 기법에 의해 측정됨;
(c) IC50가 약 50 nM 미만, 예를 들어, 약 50 nM, 20 nM, 10 nM, 1 nM, 0.9 nM, 0.8 nM, 0.7 nM, 0.6 nM, 0.5 nM, 0.4 nM, 0.3 nM, 0.2 nM, 0.1 nM, 0.01 nM, 1pM, 0.1 pM 또는 그 미만인, IL7Rα/TSLPR에 대한 TSLP의 결합 저해성, IC50은 ELISA에 의해 측정됨;
(d) TSLP-유발성 OX40L 발현에 대한 저해 또는 차단;
(e) 비만 세포, DC, NKT 세포에 대한 TSLP-유발성 활성화 및/또는 증식에 대한 저해 또는 차단;
(f) TSLP-유발성 오스테오프로테게린 (OPG) 방출에 대한 저해 또는 차단;
(g) TARC, CCL22, IL-4, IL-13 또는 IL-5와 같은 Th2 사이토카인의 방출에 대한 저해 또는 차단;
(h) FcRn에 대한 양호한 결합 친화성;
(i) 약 6.5 내지 약 8.5, 예를 들어 약 6.5, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.7, 약 7.9, 약 8.0, 약 8.2 또는 약 8.5의 등전점 (PI).
아울러, 본 발명의 항체는 FcRn에 대한 친화성이 양호하다. 특정 구현예에서, FcRn에 대한 친화성 KD (M) 값은 10-9의 수준이다. 본 발명의 항체는 보다 긴 생체내 반감기를 가진다. 본 발명의 항체는 또한 양호한 친수성을 가진다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체의 소수성 시간 (hydrophobic time)은 크로마토그래피 컬럼에 따르면 8분 내지 14분인 것으로 분석된다.
항체 유도체
본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 유도체화 될 수 있으며, 예를 들어, 다른 분자 (예를 들어, 다른 폴리펩타이드 또는 단백질)를 연결함으로써 유도체화 할 수 있다. 전형적으로, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유도체화 (예를 들어, 표지)는 TSLP (특히, 인간 TSLP)에 대한 이의 결합성에 부정적으로 작용하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 또한 이러한 유도체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 다른 분자 모이어티, 예를 들어 다른 항체 (예, 2중 특이성 항체 형성), 검출 시약, 약제학적 시약, 및/또는 항체 또는 항원 결합 단편이 다른 분자에의 결합을 매개할 수 있는 단백질 또는 폴리펩타이드 (예, 아비딘 또는 폴리히스티딘 태그)와 (화학적 커플링, 유전자 융합, 비-공유적으로 또는 다른 방식으로) 연결될 수 있다.
유도체화된 항체의 한가지 타입 (예를 들어, 2중 특이성 항체)은 (동일한 또는 서로 다른 타입에 속하는) 2종 이상의 항체를 가교함으로써 구축된다. 2중 특이성 항체를 수득하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예시적인 방법으로는, 비-제한적으로, 화학적 가교, 세포 공학 (하이브리도마) 또는 유전자 조작 등이 있다.
유도체화된 항체의 다른 타입은 표지된 항체이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 검출가능한 마커를 연결할 수 있다. 본 발명의 검출가능한 마커는 형광, 분광학, 광화학, 생화학, 면역학, 전기, 광학 또는 화학적 방법에 의해 검출가능한 임의 물질일 수 있다. 이러한 마커들은 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있으며, 그 예로는, 비-제한적으로, 효소 (예, 호스래디시 퍼옥시다제, 알칼라인 포스파타제, β-갈락토시다제, 우레아제, 글루코스 옥시다제 등), 방사핵종 (예를 들어, 3H, 125I, 35S, 14C 또는 32P), 형광 염료 (예를 들어, 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC), 플루오레세인, 테트라메틸 로다민 이소티오시아네이트 (TRITC), 피코에리트린 (PE), 텍사스 레드, 로다민, 양자점 또는 시아닌 염료 유도체 (예를 들어, Cy7, Alexa 750)), 아크리딘 에스테르 화합물, 자기 비드 (예를 들어, Dynabeads®), 콜로이드형 금 또는 유색 유리 또는 플라스틱 (예를 들어, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 라텍스 등) 비드와 같은 열량 측정 표지물질 (calorimetric label), 및 전술한 마커들에 의해 변형된 아비딘 (예, 스트렙타비딘)에 결합하기 위해 사용되는 비오틴 등을 포함한다. 이들 마커의 사용은, 비-제한적으로, 미국 특허 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 및 4,366,241 등의 문헌에 교시되어 있으며, 이들 문헌 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 전술한 검출가능한 마커는 당해 기술 분야에 알려진 방법으로 검출할 수 있다. 예를 들어, 사진 필름 또는 섬광 계산기 (scintillation calculator)를 이용해 방사성 마커를 검출할 수 있으며, 방출된 빛을 검출하기 위해 광 검출기를 이용하여 형광 마커를 검출할 수 있다. 효소 마커는 일반적으로 효소에 대한 기질을 제공하고 기질에 대한 효소의 작용에 의해 생긴 반응 생성물을 검출함으로써 검출할 수 있으며; 열량 측정 마커는 단순한 유색 마커에 의해 검출할 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 마커는 면역분석 (예를 들어, 효소-연계된 면역분석, 방사성 면역분석, 형광 면역분석, 화학발광 면역분석 등)에 이용가능할 수 있다. 특정 구현예에서, 전술한 검출가능한 마커는 잠재적인 입체 장애를 줄이기 위해 여러가지 길이의 링커를 통해 본 발명에 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 연결할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 메틸 또는 에틸, 또는 글리코실과 같은 화학 기를 이용함으로써 유도체화할 수 있다. 이들 기를 이용해, 혈청 반감기 증가와 같이 항체의 생물학적 특징을 개선할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 측면에서, 본 발명에 따른 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편과, 방사성 동위원소, 형광 기질, 발광 기질, 유색 기질 또는 효소와 같이 전술한 검출가능한 마커인 커플링 모이어티를 포함하는 접합체를 제공한다. 커플링 모이어티는 또한 화학치료제일 수 있다.
항체 유도체 중 하나로서, 본 발명은 제1 항체 또는 이의 단편과, 부가적인 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체를 포함하되, 제1 항체 또는 이의 단편, 부가적인 항체 또는 이의 단편 또는 항체 모방체가 이의 본래의 결합 특이성을 가진, 다중 특이성 항체를 제공한다. 제1 항체 또는 이의 단편은 TSLP에 결합하는 본 발명에 따른 (단일클론) 항체 또는 이의 항원 결합 단편들 중 어느 하나이다. 본원에서, "항체 모방체 (antibody mimetic)"는 항체처럼 항원에 특이적으로 결합하지만, 항체 구조를 가지진 않는 물질을 지칭한다. 이는 통상적으로 몰 질량 약 3 내지 20 kDa의 인공 펩타이드 또는 단백질이며, 예를 들어 고안된 안키린 반복 단백질 (DARPin) 및 피노머 (fynomer)이다. 고안된 안키린 반복 단백질 (DARPin)은 CN104341529A에 기술된 바와 같이 IgG 항체, scFv-Fc 항체 단편 또는 이들의 조합에 연결할 수 있다. WO2015141862A1에 기술된 바와 같이 항-IL-17a에 대한 피노머를 항-IL-6R 항체에 융합함으로써 2중 특이성의 융합 폴리펩타이드를 제조한다.
특정 구현예에서, 다중 특이성 항체는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 다른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항체 모방체와 커플링함으로써 제조하며, 이때 각각의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항체 모방체는 본래의 결합 특이성을 유지하며, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 다중 특이성 항체는 2중 특이성 항체 또는 3중 특이성 항체 또는 4중 특이성 항체이다.
항체 제조
본 발명의 항체는 당해 기술 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있으며, 예를 들어, 유전자 조작 재조합 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 항체의 중쇄 및 경쇄 유전자를 코딩하는 DNA 분자는 화학 합성 또는 PCR 증폭을 통해 수득한다. 수득한 DNA 분자는 발현 벡터에 삽입한 다음 숙주 세포로 형질감염시킨다. 그런 후, 본 발명의 항체를 발현하기 위해 특정 조건에서 형질감염된 숙주 세포를 배양한다.
본 발명의 항원 결합 단편은 온전한 항체 분자 (intact antibody molecule 를 가수분해함으로써 수득할 수 있다 (Morimoto et al., J. Biochem. Biophys. Methods 24: 107-117 (1992) 및 Brennan et al., Science 229: 81 (1985)). 또한, 이러한 항원 결합 단편은 재조합 숙주 세포에 의해 직접 생산할 수도 있다 (Hudson, Curr. Opin. Immunol. 11: 548-557 (1999); Little et al., Immunol. Today, 21: 364-370 (2000) 참조). 예를 들어, Fab' 단편은 숙주 세포로부터 직접 수득할 수 있으며; Fab' 단편을 화학적으로 커플링하여, F(ab')2 단편으로 만들 수 있다 (Carter et al., Bio/Technology, 10: 163-167 (1992)). 또한, Fv, Fab 또는 F(ab')2 단편은 재조합 숙주 세포의 배양물로부터 직접 단리할 수 있다. 이러한 항원 결합 단편을 제조하기 위한 다른 기술들도 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다.
이에, 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 이의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역, 또는 이의 하나 이상의 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 단리된 핵산 분자를 제공한다. 당업계에 공지된 코돈 축중 (codon degeneracy) 관점에서, 일부 구현예에서, 뉴클레오티드 서열은 코돈 축중에 따라 달라질 수 있다. 특정 구현예에서, 뉴클레오티드 서열은 코돈 최적화된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 단리된 핵산 분자는, (i) 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 각각 코딩하는 제1 핵산 및 제2 핵산, 또는 (ii) 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 코딩하는 제1 핵산 및 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 코딩하는 제2 핵산, 또는 (iii) 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄 및 중쇄를 각각 코딩하는 제1 핵산 및 제2 핵산을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 (i)-(iii)에서 제1 핵산 및 제2 핵산 중 어느 하나에 대한 축중 서열 또는 실질적으로 동일한 서열의 핵산을 포함한다. 특정 구현예에서, 축중 서열 또는 실질적으로 동일한 서열은 (i)-(iii)에서의 핵산 분자와 비교해 서열 동일성이 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상인 서열, 또는 하나 이상의 뉴클레오티드 치환을 가지거나 또는 뉴클레오티드 3개 이하, 6개 이하, 15개 이하, 30개 이하 또는 45개 이하가 상이한 서열을 지칭한다.
다른 측면에서, 본 발명에 따른 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터 (예, 클로닝 벡터 또는 발현 벡터)를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 벡터는 예를 들어 플라스미드, 코스미드, 파지 또는 렌티바이러스 등이다. 특정 구현예에서, 벡터는 개체 (예를 들어, 포유류, 예컨대 인간)에서 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명에 따른 단리된 핵산 분자 또는 본 발명에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 숙주 세포는 진핵생물 세포 (예를 들어, 포유류 세포, 곤충 세포, 효모 세포) 또는 원핵생물 세포 (예를 들어, 대장균)일 수 있다. 적합한 진핵생물 세포로는, 비-제한적으로, NS0 세포, Vero 세포, Hela 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포 등이 있다. 적합한 곤충 세포로는, 비-제한적으로 Sf9 세포 등이 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 숙주 세포는 포유류 세포, 예를 들어 CHO (예, CHO-K1, CHO-S, CHO DXB11, CHO DG44)이다.
다른 측면에서, 본 발명에 따른 숙주 세포를 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 발현을 허용하는 조건 하에 배양하고, 배양한 숙주 세포 배양물로부터 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 회수하는 것을 포함하는, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제조 방법을 제공한다.
용도, 치료학적 방법 및 약학적 조성물
본 발명의 다른 측면은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체 및/또는 접합체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 전술한 단리된 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 본 발명에 따른 숙주 세포, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 따른 다중 특이성 항체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 따른 접합체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에서 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체 또는 접합체는 개체에서 다음과 같은 생물학적 활성들 중 한가지 이상을 발휘하기 위한 것이다:
(1) TSLPR/IL7Rα에 대한 TSLP의 결합 저해 또는 차단;
(2) TSLP 활성의 하향 조절 또는 소거;
(3) OX40L 발현의 하향 조절 또는 차단;
(4) TSLP-유발성 오스테오프로테게린 (OPG)의 분비 저해 또는 차단;
(5) TARC, CCL22, IL-4, IL-13 또는 IL-5 등의 Th2-유사 사이토카인의 분비 저해 또는 차단;
(6) 비만 세포, DC, NKT 세포의 TSLP-유발성 활성화 및/또는 증폭의 저해 또는 차단.
본 발명의 약학적 조성물에서 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체 또는 접합체는 TSLPR/IL7Rα에 대한 TSLP의 결합을 저해 또는 차단할 수 있다. TSLP의 TSLPR/IL7Rα에의 결합은 알레르기성 질환 및 비-알레르기성 질환 등의 다양한 알레르기성 염증 질환을 유발할 수 있다. 이러한 질환으로는, 비-제한적으로, 천식 (중증 천식 포함), 특발성 폐 섬유증, 아토피성 피부염 (AD), 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 (AR), 네더튼 증후군 (Netherton syndrome, NS), 호산구성 식도염 (EoE), 식품 알레르기, 알레르기성 설사, 호산구성 위장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르질루스증 (allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA), 알레르기성 진균 부비동염, 류마티스 관절염, COPD, 전신 경화증, 켈로이드, 궤양성 대장염, 만성 부비동염 (CRS) 및 비용종, 만성 호산성 폐렴, 호산성 기관지염; 호산구성 위장염과 같은 복부 질환, 척-스트라우스 증후군; 호산구 증가증/호산구성 육아종 다발혈관염, 호산구성 식도염 및 염증성 장 질환과 같은 호산구-관련 위장 질환; 두드러기, 전신 비만세포증, 피부 비만세포증 및 재발성 특발성 혈관부종을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물에서 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체 또는 접합체는 상기한 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
TSLP의 TSLPR/IL7Rα에의 결합은 또한 자가면역 질환과 관련있다. 이에, 본 발명의 약학적 조성물에서 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체 또는 접합체는 당뇨병, 중증 근무력증, 위염, 천포창, 원발성 담즙성 간경변, 다발성 경화증, 루푸스, 대장염, 류마티스성 질환, 건선 및 갑상선 질환과 같은 자가면역 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 부가적인 약제학적 활성 물질은 분리된 성분으로서 또는 단일 조성물내 성분들로서 제공된다. 즉, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 부가적인 약제학적 활성 물질과 조합하여 또는 이와는 분리하여, 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 또한 부가적인 약제학적 활성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단독으로 또는 기타 활성 물질과 조합하여 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 기타 활성 물질과 분리하여 별도로, 이와 동시에 또는 이와 연속적으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 비-제한적으로 항-염증제 등의 임의의 적절한 면역억제제와 조합하여, 특히 부데소니드 (budesonide), 베클로메타손 다이프로피오네이트 (beclomethasone dipropionate), 플루티카손 프로피오네이트 (fluticasone propionate), 시클레소니드 (ciclesonide), 모메타손 푸로에이트 (mometasone furoate), 플루티카손 푸로에이트 (fluticasone furoate), 플루티카손 프로피오네이트 (fluticasone propionate), 부데소니드 (budesonide), 시클레소니드 (ciclesonide), 베클로메타손 다이프로피오네이트 (beclomethasone dipropionate), 모메타손 푸로에이트 (mometasone furoate), 트리암시놀론 아세토니드 (triamcinolone acetonide) 및 프레드니솔론 (prednisolone)과 같은 코르티코스테로이드의 흡입, 비강내 또는 비경구 투여에 의해 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 고정된 용량의 플루티카손 푸로에이트 또는 플루티카손 프로피오네이트와 같이 고정된 용량의 흡입용 코르티코스테로이드와 조합하여 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비-스테로이드계 글루코코르티코이드 수용체 작용제: LTD4 길항제 또는 LTB4 길항제, 예를 들어 몬텔루카스트 (montelukast), 프란루카스트 (pranlukast), 자피를루카스트 (zafirlukast), 아콜레이트 (Accolate) 등; A2A 작용제; A2B 길항제; 도파민 수용체 작용제; 또는 PDE4 저해제와 조합하여 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 피르페니돈 (pirfenidone) 또는 닌테다닙 (Nintedanib) 또는 avB6 길항제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 β-2 아드레날린성 수용체 작용제 (β-2 adrenergic receptor agonist) 및/또는 무스카린성 길항제 (muscarinic antagonist)와 같은 기관지 확장제와 조합하여 투여할 수 있다. 적합한 β-2 아드레날린성 수용체 작용제로는 빌란테롤 (vilanterol), 살메테롤 (salmeterol), 살부타몰 (salbutamol), 포르모테롤 (formoterol), 살메파몰 (salmefamol), 페노테롤 (fenoterol), 카르모테롤 (carmoterol), 에탄테롤 (etanterol), 나민테롤 (naminterol), 클렌부테롤 (clenbuterol), 피르부테롤 (pirbuterol), 플레로부테롤 (flerobuterol), 레프로테롤 (reproterol), 밤부테롤 (bambuterol), 인다카테롤 (indacaterol), 테르부탈린 (terbutaline) 및 이들의 염을 포함한다. 적합한 무스카린성 길항제로는 우메클리디늄 브로마이드 (umeclidinium bromide), 티오트로퓸 브로마이드 (tiotropium bromide), 글리코피로늄 브로마이드 (glycopyrronium bromide), 이프라트로퓸 (ipratropium) 및 이들의 염, 예를 들어 우메클리디늄 브로마이드의 하이드로브로마이드를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 고정된 용량의 β-2 아드레날린성 수용체 작용제 및/또는 무스카린성 길항제, 예를 들어 고정된 용량의 빌란테롤 트리페닐 아세테이트 (vilanterol triphenyl acetate) 또는 우메클리디늄 브로마이드, 또는 빌란테롤 트리페닐 아세테이트 및 우메클리디늄 브로마이드 둘다와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 기관지 확장제 및 흡입형 스테로이드 (inhaled steroid)와 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 조합은 플루티카손 푸로에이트와 빌란테롤 트리페닐 아세테이트, 플루티카손 푸로에이트와 우메클리디늄 브로마이드, 플루티카손 프로피오네이트와 살메테롤, 부데소니드와 포르모테롤, 또는 모메타손과 포르모테롤과 같은 2종의 조합, 그리고 플루티카손 푸로에이트, 빌란테롤 트리페닐 아세테이트 및 우메클리디늄 브로마이드와 같은 3종으로 구성된 치료를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 고정된 용량의 흡입형 코르티코스테로이드와 하나 이상의 기관지 확장제, 예를 들어 고정된 용량의 플루티카손 푸로에이트와 빌란테롤 트리페닐 아세테이트, 또는 플루티카손 프로피오네이트와 살메테롤, 또는 플루티카손 푸로에이트와 우메클리디늄 브로마이드, 또는 플루티카손 푸로에이트, 빌란테롤 트리페닐 아세테이트 및 우메클리디늄 브로마이드와 조합하여 투여할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사이토카인 수용체의 길항제, 예를 들어 CCR-1, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제와 조합하여 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 기타 사이토카인 또는 사이토카인 수용체에 대한 항체, 예를 들어 항-IgE 항체, 항-IL31 항체, 항-IL31R 항체, 항-IL13 항체, 항-엔도글린 항체, 항-IL1b 항체, 다른 항-TSLP 항체 또는 항-hTSLPR 항체, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음의 물질과 조합하여 투여할 수 있다: 루코트리엔 길항제, 예를 들어 몬텔루카스트, 자피르루카스트 및 프란루카스트; PDE4 저해제, 예를 들어 로플루미라스트 (roflumilast); 크산텐; 항-IgE 항체; IL-13 길항제; IL-6 길항제 및 IL-1, IL-33, IL-25 또는 TNF-α의 길항제.
본 발명에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항-히스타민제 또는 진해제 (antitussive drug), 예를 들어 세티리진 하이드로클로라이드 (cetirizine hydrochloride), 아세트아미노펜 (acetaminophen), 클레마스틴 푸마레이트 (clemastine fumarate), 프로메타진 (promethazine), 로라타딘 (loratadine), 데슬로라타딘 (desloratadine), 다이펜하이드라민 (diphenhydramine) 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드 (fexofenadine hydrochloride), 액티바스틴 (activastine), 아스타졸 (astazole), 아젤라스틴 (azelastine), 에바스틴 (ebastine), 에피나스틴 (epinastine), 미졸라스틴 (mizolastine) 및 테페나딘 (tefenadine)과 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 TSLP-결합성 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 비-제한적으로, 면역억제제 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 비-스테로이드계 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 루코트리엔 D4 길항제, 루코트리엔 B4 길항제, A2A 작용제, A2B 길항제, 도파민 수용체 작용제, 피르페니돈, 닌테다닙 (nintedanib) 또는 avB6 길항제), 기관지 확장제 (예를 들어, β-2 아드레날린성 수용체 작용제, 무스카린성 길항제, 단기-작용성 β2 수용체 작용제, 장기-작용성 β2 수용체 작용제, 단기-작용성 항-콜린성 약물, 메틸크산틴 약물, 장기-작용성 항-콜린성 약물), 기타 사이토카인 또는 사이토카인 수용체 길항제 또는 항체 (예를 들어, IL-13 길항제, IL-6 길항제, IL-1 길항제, IL-33 길항제, IL-25 길항제 또는 TNF-α 길항제, 항-IgE 항체, 항-IL31 항체, 항-IL31R 항체, 항-IL13 항체, 항-엔도글린 항체, 항-IL1b 항체, 다른 항-TSLP 항체 또는 항-hTSLPR 항체), 항생제, 방사선 요법, 루코트리엔 길항제 (예를 들어, 몬텔루카스트, 자피르루카스트 또는 프란루카스트), PDE4 저해제 (예를 들어, 로플루밀라스트, 크산텐), 항-히스타민제 또는 진해제로부터 선택되는 하나 이상의 기타 활성 물질과 조합하여 투여할 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 다른 치료와 동시에, 분리하여 별도로 또는 연속적으로, 예를 들어 부가적인 약제학적 활성 물질을 투여하기 전, 투여와 동시에 또는 투여한 후 투여한다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 접합체 또는 다중 특이성 항체는, (1) TSLPR/IL7Rα에 대한 TSLP의 결합 저해 또는 차단; (2) TSLP 활성의 하향 조절 또는 소거; (3) OX40L 발현의 하향 조절 또는 차단; (4) 비만 세포, DC, NKT 세포에서 TSLP-유발성 활성화 및/또는 증식의 저해 또는 차단, (5) TSLP-유발성 오스테오프로테게린 (OPG)의 분비 저해 또는 차단; (6) TARC, CCL22, IL-4, IL-13 또는 IL-5와 같은 Th2 사이토카인의 TSLP-유발성 방출에 대한 저해 또는 차단; 및/또는 (7) 알레르기성 질환, 알레르기 반응 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위해 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서, 하기 목적의 약제를 제조하는데 있어 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 접합체 또는 다중 특이성 항체의 용도를 제공한다:
(1) TSLPR/IL7Rα에의 TSLP의 결합에 대한 저해 또는 차단;
(2) TSLP 활성의 하향 조절 또는 소거;
(3) OX40L 발현의 하향 조절 또는 차단;
(4) 비만 세포, DC, NKT 세포의 TSLP-유발성 활성화 및/또는 증폭의 저해 또는 차단;
(5) TSLP-유발성 오스테오프로테게린 (OPG)의 분비 저해 또는 차단;
(6) TARC, CCL22, IL-4, IL-13 또는 IL-5와 같은 Th2 사이토카인의 TSLP-유발성 분비에 대한 저해 또는 차단; 및/또는
(7) 알레르기성 질환, 알레르기 반응 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료.
특정 구현예에서, 본 발명의 숙주 세포는 약제 제조에 이용할 경우 전술한 단리된 핵산 분자 또는 벡터를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체 또는 접합체를 약제 제조에 이용할 경우, 약제는 개체 (예를 들어, 인간)에서 천식, 알레르기성 염증, 알레르기 반응 또는 자가면역 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용된다.
특정 구현예에서, 개체는 인간을 제외한 포유류 및 인간을 비롯한 포유류이다. 특정 구현예에서, 개체는 인간이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체, 접합체 또는 약제는 알레르기성 질환 및 비-알레르기성 질환 등의 알레르기성 염증 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용된다. 이러한 질환으로는, 비-제한적으로, 천식 (중증 천식 포함), 특발성 폐 섬유증, 아토피성 피부염 (AD), 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 (AR), 네더튼 증후군 (NS), 호산구성 식도염 (EOE), 식품 알레르기, 알레르기성 설사, 호산구성 위장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르질루스증 (ABPA), 알레르기성 진균 부비동염, 류마티스 관절염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 전신 경화증, 켈로이드, 궤양성 대장염, 만성 부비동염 (CRS) 및 비용종, 만성 호산성 폐렴, 호산성 기관지염; 호산구성 위장염, 척-스트라우스 증후군과 같은 복부 질환; 호산구 증가증/호산구성 육아종 다발혈관염, 호산구성 식도염 및 염증성 장 질환과 같은 호산구-관련 위장 질환; 두드러기, 전신 비만세포증, 피부 비만세포증 및 재발성 특발성 혈관부종을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체 또는 접합체는 자가면역 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용된다. 특정 구현예에서, 이러한 질환으로는, 비-제한적으로, 갑상선 기능 항진증, 당뇨병, 중증 근무력증, 궤양성 대장염, 위염, 천포창, 원발성 담즙성 간경변, 다발성 경화증, 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염 등을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 세포 또는 개체에 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체, 접합체 또는 약학적 조성물 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함하는, 생체내 또는 시험관내에서 (1) TSLPR/IL7Rα에 대한 TSLP의 결합 저해 또는 차단; (2) TSLP 활성의 하향 조절 또는 소거; (3) OX40L 발현의 하향 조절 또는 차단; (4) TSLP-유발성 오스테오프로테게린 (OPG)의 분비 저해 또는 차단; (5) Th2-유사 사이토카인의 TSLP-유발성 분비의 저해 또는 차단; (6) 비만 세포, DC, NKT 세포에서 TSLP-유발성 활성화 및/또는 증식의 저해 또는 차단 중 하나 이상을 달성하는 방법을 제공한다.
선택적으로, 부가적인 약제학적 활성 물질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체, 접합체 또는 약학적 조성물과 동시에, 투여하기 전 또는 투여한 후 투여된다.
특정 구현예에서, 개체는 인간을 제외한 포유류 및 인간 등의 포유류이며; 바람직하게는, 개체는 인간이다.
이에, 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체, 접합체 또는 약학적 조성물을 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 천식, 알레르기 반응, 알레르기성 염증 또는 자가면역 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체, 접합체 또는 약학적 조성물은 의료 분야에서 공지된 임의의 투여 형태, 예를 들어 정제, 환제, 현탁제, 에멀젼, 용액, 겔, 캡슐제, 산제, 과립제, 엘릭실제, 로젠지, 좌제, 주사제 (주사 용액, 주사용 멸균 산제 및 농축 주사 용액 포함), 흡입제, 스프레이제 등으로 제형화할 수 있다. 바람직한 투여 형태는 의도한 투여 경로 및 치료 용도에 따라 결정된다. 본 발명의 약학적 조성물은 생산 및 저장 조건에서 무균성이고 안정적이어야 하며, 주사제로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 투여 편의성을 위해 약학적 조성물에 단위 용량 형태 (unit dose form)로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체 또는 접합체를 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"으로 포함할 수 있다. "예방학적 유효량"은 질환의 발생을 방지, 중단 또는 지연시키기에 충분한 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 질병을 앓고 있는 환자에서 질환 및 이의 합병증을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 방지하기에 충분한 양을 의미하며, 예를 들어 0.1 mg/mL 내지 5000 mg/mL이다.
본 발명에서, 개체는 (인간을 제외한 포유류 및 인간을 비롯한) 포유류, 예를 들어 인간일 수 있다.
검출 방법 및 키트
본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 TSLP에 결합할 수 있으며, 따라서 샘플에서 TSLP의 존재 또는 수준을 검출하는데 유용할 수 있다.
이에, 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키트를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 검출가능한 마커를 가진다. 바람직한 구현예에서, 키트는 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 특이적으로 인지하는 제2 항체를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 제2 항체는 검출가능한 마커를 더 포함한다.
본 발명에서, 검출가능한 마커는 형광, 분광학, 광화학, 생화학, 면역학, 전기, 광학 또는 화학적 수단에 의해 검출가능한 임의의 물질일 수 있다. 특히 바람직하게는, 이러한 마커는 면역분석 (예를 들어, 효소-연계된 면역분석, 방사성 면역분석, 형광 면역분석, 화학발광 면역분석 등)에 적합할 수 있다. 이러한 마커들은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있으며, 비-제한적으로, 효소 (예, 호스래디시 퍼옥시다제, 알칼라인 포스파타제, β-갈락토시다제, 우레아제, 글루코스 옥시다제 등), 방사성 핵종 (예를 들어, 3H, 125I, 35S, 14C 또는 32P), 형광 염료 (예를 들어, 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC), 플루오레세인, 테트라메틸로다민 이소티오시아네이트 (TRITC), 피코에리트린 (PE), 텍사스 레드, 로다민, 양자점 또는 시아닌 염료 유도체 (예, Cy7, Alexa 750)), 아크리딘 에스테르 화합물, 자기 비드 (예, Dynabeads®), 열량 측정 마커, 예를 들어 콜로이드형 금 또는 유색 유리 또는 플라스틱 (예를 들어, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 라텍스 등) 비드, 및 전술한 마커에 의해 변형된 아비딘 (예, 스트렙타비딘)에 결합하기 위해 사용되는 바이오틴 등이 있다. 이러한 마커의 사용은, 비-제한적으로, 미국 특허 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 및 4,366,241 등의 특허에 교시되어 있으며, 이들 문헌 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명에 포함되는 마커는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 검출할 수 있다. 예를 들어, 사진 필름 또는 섬광 계산기 (scintillation calculator)를 사용하여 방사성 마커를 검출할 수 있으며, 방출된 빛을 검출하기 위해 광 검출기를 사용해 형광 마커를 검출할 수 있다. 효소 마커는 일반적으로 효소에 대한 기질을 제공하고, 기질에 대한 효소의 작용에 의해 생성된 반응 생성물을 검출함으로써 검출할 수 있으며, 열량 측정 마커는 간단한 시각적인 유색 마커에 의해 검출할 수 있다. 일부 구현예에서, 전술한 검출가능한 마커는 잠재적인 입체 장애를 줄이기 위해 여러가지 길이의 링커를 통해 본 발명의 재조합 단백질에 연결할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하는 단계를 포함하는, 샘플에서 TSLP의 존재 또는 수준을 검출하는 방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 검출가능한 마커를 가진다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 방법은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 검출가능한 마커를 가진 시약을 이용하여 검출하는 것을 추가로 포함한다.
본 방법은 진단학적 목적 또는 비-진단학적 목적 (예를 들어, TSLP-TSLP/IL-7Ra 경로 연구, 약물 스크리닝, 조직화학적 분석 등)으로 이용할 수도 있다. 특정 구현예에서, 비-진단학적 목적을 위한 샘플은 세포주 또는 생체외 세포 배양물과 같은 세포 샘플이다.
일 구현예에서, 본 발명은 샘플과 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 TSLP 간에 복합체의 형성을 허용하는 조건에서 접촉시키는 단계 및 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함하는, 샘플에서 TSLP의 존재 또는 수준을 검출하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 개체에서 천식, 알레르기성 염증, 알레르기 반응 또는 자가면역 질환을 진단하는 방법을 제공하며:
- 개체 유래 샘플을, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 다중특이성 항체 또는 접합체와, 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 TSLP 간에 복합체의 형성을 허용하는 조건에서, 접촉시키는 단계,
- 복합체의 형성을 검출하는 단계,
여기서, TSLP 수준의 증가는 건강한 대조군과 비교해 천식, 알레르기성 염증, 알레르기 반응 또는 자가면역 질환을 표시한다.
선택적으로, 개체는 인간을 제외한 포유류 및 인간을 비롯한 포유류이다. 바람직하게는, 개체는 인간이다.
바람직하게는, 알레르기성 염증, 알레르기 반응 또는 자가면역 질환은 전술한 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 천식, 알레르기성 염증, 알레르기 반응 또는 자가면역 질환에 대한 약제 또는 진단 키트의 제조에 있어 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체, 접합체 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 샘플에서 TSLP의 존재 또는 수준을 검출하기 위한 키트의 제조에 있어 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체, 접합체 또는 약학적 조성물 중 하나 이상을 포함하는 진단 또는 치료 키트를 제공한다. 선택적으로, 진단 또는 치료 키트는 또한 설명서를 포함한다.
본 발명에 따른 항체 또는 항원 결합 단편은 TSLP에 대한 결합 친화성이 높고 특이성이 양호하다. 따라서, 본 발명에 따른 항체 또는 항원 결합 단편은 천식, 알레르기성 염증, 알레르기 반응 또는 자가면역 질환을 예방 및/또는 치료하는데 적합하다. 본 발명의 완전 인간 항체는 매우 높은 수준의 인간 기원을 가지며, 면역원성 반응을 촉발하지 않으면서 인간 개체에 안전하게 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 항체 또는 항원 결합 단편은 임상적인 가치가 상당하다.
용어의 정의
본 발명에서, 달리 정의되지 않은 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 과학적 용어 및 기술적 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 세포 배양, 생화학, 핵산 화학, 면역학 실험실 및 기타 조작 단계들은 해당 분야에서 널리 사용되는 일상적인 단계이다. 또한, 본 발명을 보다 잘 이해하기 위해, 관련 용어에 대한 정의 및 설명이 아래에 제공된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, "a/an" 및 "the"와 같은 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 지칭되지 않은 한 복수의 의미를 포함한다. 따라서, 단수 용어 "a/an"는 의미 "하나 이상"을 포함한다.
본원에서, 용어 "항체"는 일반적으로 각각의 쌍이 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 가진, 폴리펩타이드 쇄 2쌍으로 구성된 면역글로불린 분자를 지칭한다. 경쇄는 κ (카파) 및 λ (람다) 경쇄로 분류된다. 중쇄는 μ, δ, γ, α 또는 ε로 분류할 수 있으며, 항체의 이소형은 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 정의할 수 있다. 경쇄 및 중쇄에서, 가변 영역 및 불변 영역은 아미노산 약 12개 이상으로 된 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 아미노산 약 3개 이상으로 된 "D" 영역을 포함한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역 (VH)과 중쇄 불변 영역 (CH)으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 도메인 3개 (CH1, CH2 및 CH3)로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역 (VL)과 경쇄 불변 영역 (CL)으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 도메인 CL 하나로 구성된다. 불변 도메인은 항체와 항원의 결합에는 직접 관여하지 않지만, 면역계의 다양한 세포 (예, 작동자 세포) 및 고전적인 보체 시스템의 제1 성분 (C1q)을 비롯한 숙주 조직 또는 인자에 면역글로불린의 결합을 매개하는 등의 다양한 작동자 기능을 발휘한다. VH 영역과 VL 영역은 프래임워크 영역 (FR)으로 지칭되는 상대적으로 보존적인 영역이 사이에 배치된 과가변부 (상보성 결정 영역 (CDR)으로 지칭됨)로 세분할 수 있다. 각각의 VH와 VL은 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 CDR 3개와 FR 4개로 구성된다. 각 중쇄/경쇄 쌍의 가변 영역 (VH 및 VL)이 각각 항원 결합부를 형성한다.
본 발명에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 포함된 CDR들은 당해 기술 분야에 공지된 다양한 번호 표기법에 따라 결정할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 포함된 CDR은 바람직하게는 Kabat, Chothia, AbM 또는 IMGT 번호 표기법에 의해 결정한다.
본원에서, 용어 "프래임워크 영역" 또는 "FR" 잔기는 상기와 같이 정의되는 CDR 잔기 이외의, 항체의 가변 영역에 존재하는 다른 아미노산 잔기를 지칭한다.
본원에서, 용어 "생식계열 항체 유전자"는 특정 면역글로불린의 발현으로 이어지는 유전자 재정렬 및 성숙화의 성숙 과정을 거치지 않은, 비-림프구에 의해 발현되는 면역글로불린을 코딩하는 유전자이다. 본 발명의 다양한 구현예들에 의해 제공되는 이점은 생식 계열 항체 유전자에 의해 코딩된 아미노산 서열이 성숙한 항체 유전자에 의해 코딩된 것에 비해 개별 동물 종을 특징짓는 더 중요한 아미노산 서열 구조를 가진다는 인식으로부터 비롯한다. 즉, 한 종에 치료학적으로 적용할 경우, 그 종에 외인성 물질로 거의 인지되지 않는다.
용어 "항체"는 항체를 생산하는 임의의 특정 방법으로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 재조합 항체, 단일클론 항체 및 다클론 항체를 포괄한다. 항체는 여러가지 이소형의 항체, 예를 들어 IgG (예, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 서브타입), IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM 항체일 수 있다.
본원에서, 항체의 용어 "항원 결합 단편"은, 전장 항체가 결합하는 동일한 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 가지거나, 및/또는 항원에 대한 특이적인 결합에 대해 전장 항체와 경쟁하는, "항원 결합 부분"이라고도 하는, 전장 항체의 폴리펩타이드와 같은, 항체의 폴리펩타이드 단편을 지칭한다. 일반적으로, Fundamental Immunology, Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd Edition, Raven Press, N.Y. (1989))를 참조하며, 이 문헌은 전체 내용이 모든 목적으로 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 항체의 항원-결합 단편은 재조합 DNA 기술에 의해 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 제조할 수 있다. 항원 결합 단편에 대한 비-제한적인 예로는 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv, dAb 및 상보성 결정 영역 (CDR) 단편, 단쇄 항체 (예, scFv), 키메라 항체, 다이아바디, 선형 항체, 나노바디 (Ablynx 사의 기술), 도메인 항체 (Domantis 사의 기술) 및 폴리펩타이드에 특이적인 항원-결합 능력을 부여하기에 충분한 항체의 일부분을 적어도 포함하는 폴리펩타이드 등이 있다. 조작 변형된 항체 변이체는 Holliger et al., 2005; Nat Biotechnol, 23: 1126-1136에서 검토된 바 있다.
본원에서, 용어 "전장 항체"는 2개의 "전장 중쇄"와 2개의 "전장 경쇄"로 이루어진 항체를 의미한다. 여기서 "전장 중쇄"는 N-말단에서 C-말단 방향으로 중쇄 가변 영역 (VH), 중쇄 불변 영역 CH1 도메인, 힌지 영역 (HR), 중쇄 불변 영역 CH2 도메인 및 중쇄 불변 영역 CH3 도메인으로 이루어진 폴리펩타이드 체인을 의미하며; 전장 항체가 IgE 이소형일 경우, 이는 선택적으로 중쇄 불변 영역 CH4 도메인을 더 포함한다. 바람직하게는, "전장 중쇄"는 N-말단에서 C-말단 방향으로 VH, CH1, HR, CH2 및 CH3로 이루어진 폴리펩타이드 체인이다. "전장 경쇄"는 N-말단에서 C-말단 방향으로 경쇄 가변 영역 (VL) 및 경쇄 불변 영역 (CL)으로 이루어진 폴리펩타이드 체인이다. 2쌍의 전장 항체 체인은 CL과 CH1 간의 이황화 결합과 2개의 전장 중쇄의 HR들 간의 이황화 결합에 의해 연결된다. 본 발명의 전장 항체는 인간과 같은 단일 종으로부터 유래할 수 있으며, 또한 키메라 항체 또는 인간화 항체일 수도 있다. 본 발명의 전장 항체는 각각 VH 및 VL 쌍에 의해 형성된 2개의 항원 결합부를 포함하며, 2개의 항원 결합부는 동일한 항원을 특이적으로 인지/결합한다.
본원에서, 용어 "Fd 단편"은 VH와 CH1 도메인으로 이루어진 항체 단편을 의미하며; 용어 "dAb 단편"은 VH 도메인으로 이루어진 항체 단편을 의미하며 (Ward et al., Nature 341: 544 546 (1989)); 용어 "Fab 단편"은 VL, VH, CL 및 CH1 도메인들로 이루어진 항체 단편을 의미하며; 용어 "F(ab')2 단편"은 힌지 영역 상에서 이황화 결합에 의해 연결된 Fab 단편 2개를 포함하는 항체 단편을 의미하며; 용어 "Fab' 단편"은 F(ab')2 단편에서 중쇄 단편 2개를 연결하는 이황화 결합을 환원하여 수득되는, 완전한 경쇄와 중쇄의 (VH 및 CH1 도메인들로 구성된) Fd 단편으로 이루어진 단편을 의미한다.
본원에서, 용어 "Fv 단편"은 항체의 한쪽 팔의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 항체 단편을 의미한다. Fv 단편은 일반적으로 완전한 항원 결합부를 형성할 수 있는 가장 작은 항체 단편으로 간주된다. 일반적으로, CDR 6개가 항체에 항원 결합 특이성을 부여하는 것으로 여겨진다. 그러나, 가변 영역 단 하나 (예, 항원-특이적인 CDR 3개만 가진 Fd 단편)도, 완전한 결합부보단 친화성이 낮을 수 있지만, 항원을 인지하여 결합할 수 있다.
본원에서, 용어 "Fc 단편"은 항체의 제1 중쇄의 제2 및 제3 불변 영역을 항체의 제2 중쇄의 제2 및 제3 불변 영역과 이황화 결합을 통해 연결함으로써 형성된 항체 단편을 의미한다. 항체의 Fc 단편은 여러가지 다양한 기능을 가질 수 있지만, 항원 결합에는 관여하지 않는다.
본원에서, 용어 "scFv"는 VL 및 VH 도메인을 포함하고 VL과 VH가 링커에 의해 연결된 단일 폴리펩타이드 체인을 지칭한다 (예를 들어, Bird et al., Science 242: 423-426 (1988); Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883 (1988); 및 Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Volume 113, Ed. Roseburg and Moore, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994) 참조). 이러한 scFv 분자는 일반 구조: NH2-VL-링커-VH-COOH 또는 NH2-VH-링커-VL-COOH를 가질 수 있다. 당해 기술에서 적합한 링커는 반복된 GGGGS 아미노산 서열 또는 이의 변이체로 구성된다. 예를 들어, 아미노산 서열 (GGGGS)4의 링커 또는 이의 변이체를 이용할 수 있다 (Holliger et al. (1993), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448). 본 발명에서 이용가능한 다른 링커는 Alfthan et al. (1995), Protein Eng. 8: 725-731; Choi et al. (2001), Eur. J. Immunol. 31: 94-106; Hu et al. (1996), Cancer Res. 56: 3055-3061; Kipriyanov et al. (1999), J. Mol. Biol. 293: 41-56; 및 Roovers et al. (2001), Cancer Immunol에 기술되어 있다. 일부 경우에, scFv의 VH와 VL 사이에 이황화 결합이 존재할 수도 있다. 본원에서, 용어 "di-scFv"는 scFv 2개를 연결함으로써 형성된 항체 단편을 지칭한다.
본원에서, 용어 "다이아바디"는 VH 도메인과 VL 도메인이 단일한 폴리펩타이드 체인 상에서 발현되지만, 사용된 링커가 매우 짧아 동일한 사슬에서 2개 도메인 간에 쌍을 형성할 수 없으며, 따라서 이들 도메인이 다른 체인의 상보적인 도메인과 쌍을 형성해 항원 결합부 2개를 형성하는 것을 의미한다 (예를 들어, Holliger P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993), 및 Poljak RJ et al., Structure 2: 1121-1123 (1994) 참조).
본원에서, "항체 모방체 (antibody mimetic)"는 항체처럼 항원에 특이적으로 결합하지만 항체 구조를 가지진 않는 물질을 지칭한다. 이는 일반적으로 약 3-20 kDa의 몰 질량을 가진 인공 펩타이드 또는 단백질이다. 그 예는 고안된 안키린 반복 단백질 (DARPin) 및 피노머 (fynomer)이다. 고안된 안키린 반복 단백질 (DARPin)은 CN104341529A에 기술된 바와 같이 IgG 항체, scFv-Fc 항체 단편 또는 이들의 조합에 연결될 수 있다. 항-IL-17a 피노머는 WO2015141862A1에 기술된 바와 같이 항-IL-6R 항체에 결합된다.
상기한 항체 단편들 각각은 전장 항체가 결합하는 것과 동일한 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하거나, 및/또는 항원에 대한 특이적인 결합에 대해 전장 항체와 경쟁한다.
항원 결합 단편 (예를 들어, 전술한 항체 단편)은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 통상적인 기술 (예, 재조합 DNA 기법 또는 효소 또는 화학적 절단 방법)을 이용해 주어진 항체 (예, 본 발명에 의해 제공된 항체)로부터 수득할 수 있으며, 항체의 항원 결합 단편은 온전한 항체의 경우와 동일한 방식으로 특이적으로 스크리닝한다.
본원에서, 문맥상 달리 명시되지 않은 한, 용어 "항체"는 온전한 항체뿐만 아니라 이의 항원 결합 단편도 포괄한다.
본원에서, 용어 "단일클론 항체", "McAb" 및 "mAb"는 동일한 의미를 가지며, 상호 호환적으로 사용되며, 이는 매우 상동성인 항체 분자들로 이루어진 집단, 즉 자발적으로 생길 수 있는 자연 돌연변이를 제외하고는 동일한 항체 분자들로 이루어진 집단으로부터 유래한 항체를 지칭한다. 단일클론 항체는 항원 상의 하나의 에피토프에 대해 높은 특이성을 가진다. 다클론 항체는 단일클론 항체와 비교해 일반적으로 항원 상의 서로 다른 에피토프를 인지하는 2종 이상의 서로 다른 항체들을 통상적으로 포함한다. 또한, 수식어 "단일클론"은 단순히 항체의 특징들이 상당히 상동적인 항체 집단으로부터 수득되는 것을 나타내는 것일 뿐 항체 제조에 임의의 특정 방법이 필요한 것으로 이해되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "키메라 항체"는 이의 경쇄 또는/및 중쇄의 한 부분이 (특정 종으로부터 유래하거나 또는 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속할 수 있는) 항체로부터 유래하고, 경쇄 또는/및 중쇄의 다른 부분은 (동일한 또는 다른 종으로부터 유래하거나 또는 동일한 또는 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속할 수 있는) 다른 항체로부터 유래하며, 임의의 경우에 표적 항원에 대한 결합 활성은 가진 항체를 의미한다 (Cabilly 등의 미국 특허 4,816,567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 6851 6855 (1984)).
본 발명에서, 본 발명의 항체에서 예상되는 특성은 (1) TSLPR/IL7Rα에 대한 TSLP의 결합 저해 또는 차단; (2) TSLP 활성의 하향 조절 또는 소거; (3) OX40L 발현의 하향 조절 또는 차단; (4) Th2-유사 사이토카인의 분비 저해 또는 차단; (5) 알레르기성 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 포함한다. 본 발명의 인간화 항체는 모 항체 (인간 항체 또는 마우스-인간 키메라 항체)의 전술한 예상되는 특성들 중 한가지 이상을 가진다.
인간화 항체를 제조하기 위해, 당해 기술 분야에 공지된 임의의 방법을 이용해 마우스 CDR 영역을 인간 프래임워크 서열에 삽입할 수 있다 (Winter의 미국 특허 5,225,539; Queen 등의 미국 특허 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370; 및 Lo, Benny, KC, editor, in Antibody Engineering: Methods and Protocols, volume 248, Humana Press, New Jersey, 2004). 대안적으로, 면역화 후 내인성 면역글로불린을 만들진 못하지만 온전한 인간 항체 라이브러리를 구축할 수 있는 형질전환 동물도 활용할 수 있다 (예를 들어, Jakobovits et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551; Jakobovits et al., 1993, Nature 362: 255-258; Bruggermann et al., 1993, Year in Immunology 7:33; Duchosal et al., 1992, Nature 355: 258; Lonberg et al. (1994) Nature 368 (6474): 856-859; WO02/43478 참조). 다른 항체 인간화 방법으로는 파지 디스플레이 기술을 포함한다 (Hoogenboom et al., 1991, J. Mol. Biol. 227: 381; Marks et al., J. Mol. Biol. 1991, 222: 581-597; Vaughan et al., 1996, Nature Biotech 14: 309).
본원에서, 용어 "인간화 수준"은 인간화 항체에서 비-인간 아미노산 잔기의 개수를 평가하기 위한 지표이다. 인간화 항체의 인간화 수준은, 예를 들어 IMGT 웹 사이트의 DomainGapAlign을 통해 인간 V 도메인에 대한 가변성 영역 서열의 상동성을 예측할 수 있다.
본원에서, 용어 "특이적인 결합"은 항체와 이것이 겨냥하는 항원 간의 반응과 같이, 분자 2종 간의 비-무작위 결합 반응을 지칭한다. 특이적인 결합 상호작용의 강도 또는 친화성은 상호작용에 대한 평형 해리 상수 (KD)로 나타낼 수 있다. 본 발명에서, 용어 "KD"는 항체와 항원 간의 결합 친화성을 나타내기 위해 사용되는, 특이적인 항체-항원 상호작용에 대한 해리 평형 상수를 의미한다. 평형 해리 상수가 낮을수록, 항체-항원 결합성은 견고해지고, 항원와 항체 간의 친화성은 높아진다. 특정 구현예에서, 항원에 특이적으로 결합하는 항체 (또는 항원에 특이적인 항체)는, 항체가 약 10-9 M 미만, 예를 들어 약 10-8 M 미만, 약 10-9 M 미만, 10-10 M 미만 또는 10-11 M 미만의 KD로 항원에 결합하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, KD가 ≤10 x 10-8 M일 경우, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 TSLP에 특이적으로 결합하는 것으로 간주한다.
분자 2종 간의 특이적인 결합 특성은 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법으로 측정할 수 있다. 한 가지 방법은 항원-결합부/항원 복합체의 형성 및 해리 속도를 측정하는 것이다. "결합 속도 상수" (ka 또는 kon) 및 "해리 속도 상수" (kdis 또는 koff)는 농도와 실제 결합 속도 및 해리 속도로부터 계산할 수 있다 (Malmqvist M, Nature, 1993, 361: 186-187 참조). kdis/kon의 비율은 해리 상수 KD와 동일하다 (Davis et al., Annual Rev Biochem, 1990; 59: 439-473 참조). KD, kon 및 kdis 값들은 임의의 유효한 방법으로 측정할 수 있다. 특정 구현예에서, 생발광 간섭 측정법 (bioluminescence interferometry)(예를 들어, ForteBio Octet 분석)으로 해리 상수를 측정할 수 있다. 또한, 해리 상수는 표면 플라즈몬 공명 기술 (예, Biacore) 또는 Kinexa을 통해 측정할 수 있다.
본원에서, 용어 "벡터"는 폴리뉴클레오티드가 삽입될 수 있는 핵산 비히클을 의미한다. 벡터가 삽입된 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 단백질을 발현할 수 있을 경우, 이를 발현 벡터라 한다. 벡터는 형질전환, 형질도입 또는 형질감염에 의해 숙주 세포에 도입될 수 있으며, 그래서 운반된 유전 물질 요소가 숙주 세포에서 발현될 수 있다. 벡터는 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 비-제한적으로, 플라스미드; 파지미드; 코스미드; 효모 인공 염색체 (YAC), 박테리아 인공 염색체 (BAC) 또는 P1-유래 인공 염색체 (PAC)와 같은 인공 염색체; λ 파지 또는 M13 파지와 같은 파지, 및 동물 바이러스 등이 있다. 벡터로서 이용가능한 동물 바이러스로는, 비-제한적으로, 레트로바이러스 (렌티바이러스 등), 아데노바이러스, 아데노-부속 바이러스, 헤르페스 바이러스 (예, 헤르페스 심플렉스 바이러스), 폭스바이러스, 베큘로바이러스, 파필로마바이러스, 파포바바이러스 (예, SV40) 등이 있다. 벡터는, 비-제한적으로, 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열, 선별 인자 및 리포터 유전자 등의, 발현을 조절하는 요소들을 포함할 수 있다. 또한, 벡터는 복제 오리진을 가질 수도 있다.
본원에서, 용어 "숙주 세포"는 벡터가 도입될 수 있는 세포를 지칭하며, 비-제한적으로, 대장균 (Escherichia coli) 또는 바실러스 섭틸리스 (Bacillus subtilis)와 같은 원핵생물 세포, 효모 세포 또는 아스퍼질러스와 같은 진균 세포, S2 초파리 세포 또는 Sf9와 같은 곤충 세포, 또는 섬유모세포, CHO 세포, COS 세포, NSO 세포, HeLa 세포, BHK 세포, HEK 293 세포 또는 인간 세포와 같은 동물 세포를 포함한다.
본원에서, 용어 "동일성"은 폴리펩타이드 2종 또는 핵산 2종 간에 서열이 일치하는 정도를 나타내기 위해 사용된다. 비교 서열 2종에서 한 위치에 동일한 염기 또는 아미노산 모노머 서브유닛이 존재한다면 (예를 들어, 2종의 DNA 분자 각각에서 한 위치에 아데닌이 존재하거나, 또는 2종의 폴리펩타이드 각각에서 한 위치에 라이신이 존재하는 경우), 이들 분자들은 그 위치에서 동일한 것이다. 서열 2종 간의 "동일성 %"는 서열 2종에서 공유하는 일치되는 위치의 개수를 비교하는 전체 위치 개수로 나눈 후 100을 곱한 함수이다. 예를 들어, 서열 2종에서 10곳 중 6곳이 일치한다면, 이들 서열 2종의 동일성은 60%이다. 예를 들어, DNA 서열 CTGACT와 CAGGTT는 동일성이 50%이다 (총 6곳 중 3곳이 일치). 전형적으로, 서열 2종을 비교하고, 최대 동일성이 달성되도록 정렬한다. 이러한 정렬은, 예를 들어, Needleman et al. (1970) J. Mol. Biol. 48: 443-453의 방법을 이용함으로써 실행할 수 있으며, 이는 편리하게는 Align program (DNAstar, Inc.) 등의 컴퓨터 프로그램에 의해 수행할 수 있다. 또한, 아미노산 서열 2종 간의 동일성 %는, Blossum Matrix 62 또는 PAM250 및 갭 웨이트 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4 및 길이 웨이트 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 적용해, GCG 소프트웨어 패키지에 통합된 GAP 프로그램 (www.gcg.com에서 이용가능)에서 Needleman and Wunsch (J Mol Biol. 48: 444-453 (1970)) 알고리즘에 의해 결정할 수 있다. 아미노산 서열 2종 간의 동일성 %는 또한 E. Meyers and W. Miller (Computer. App. Biosci., 4: 11-17 (1988))의 알고리즘에 의해 결정할 수도 있다.
본원에서, "동일성 %"를 가진 서열은, 이와 정렬한 서열 또는 이의 기원이 되는 서열의 중요한 생물학적 활성, 예를 들어 항체-결합 특이성을 가진다. 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합을 가진 서열은 이와 정렬한 서열 또는 이의 기원이 되는 서열의 중요한 생물학적 활성, 예를 들어 항체-결합 특이성을 가진다. "동일성 %"를 가진 또는 뉴클레오티드 차이가 3개 이하, 6개 이하, 15개 이하, 30개 이하 또는 45개 이하인 뉴클레오티드 서열은 이와 정렬된 서열 또는 이의 기원이 되는 뉴클레오티드 서열과 비슷한 기능을 발휘할 수 있으며, 예를 들어 발현된 단백질 모두 동일한 항원 또는 분자에 특이적으로 결합할 수 있다.
본원에서, 용어 "보존적인 치환"은 아미노산 서열을 포함하는 단백질/폴리 펩타이드의 예상되는 특성에 악영향을 미치거나 또는 특성을 바꾸지 않는 아미노산 치환을 의미한다. 예를 들어, 보존적인 치환은 부위-지정 돌연변이 유발 및 PCR-매개 돌연변이 유발 등의 당해 기술 분야에 공지된 표준 기법에 의해 도입할 수 있다. 보존적인 아미노산 치환은, 아미노산 잔기를 비슷한 측쇄를 가진 다른 아미노산 잔기, 예를 들어 대응되는 아미노산 잔기에 대해 물리적으로 또는 기능적으로 비슷한 (예를 들어, 유사한 크기, 형태, 전하, 공유 결합 또는 수소 결합 형성능 등의 화학적 특성을 가짐) 잔기로 치환하는, 치환을 포함한다. 비슷한 측쇄를 가진 아미노산 잔기의 패밀리는 당해 기술 분야에서 정의되어 있다. 이러한 패밀리로는 염기성 측쇄를 가진 아미노산 (예, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘), 산성 측쇄를 가진 아미노산 (예, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄를 가진 아미노산 (예, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비-극성 측쇄를 가진 아미노산 (예, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타 분지형 측쇄를 가진 아미노산 (예, 트레오닌, 발린, 이소루신), 및 방향족 측쇄를 가진 아미노산 (예, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘) 등이 있다. 따라서, 대응되는 아미노산 잔기를 동일한 측쇄 패밀리에 속하는 다른 아미노산 잔기로 치환하는 것이 바람직하다. 아미노산의 보존적인 치환을 확인하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다 (예를 들어, Brummell et al, Biochem. 32: 1180-1187 (1993); Kobayashi et al., Protein Eng. 12(10): 879-884 (1999); 및 Burks et al. Proc. Natl Acad. Set USA 94: 412-417 (1997)을 참조하며, 이들 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨).
본원에 수반되는 통상적인 아미노산 20종의 기재는 통상적인 용법을 따른다. 예를 들어, Immunology-A Synthesis (2nd Edition, E. S. Golub 및 D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991))를 참조하며, 이 문헌의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명에서, 용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 동일한 의미를 가지며, 상호 호환적으로 사용된다. 또한, 본 발명에서, 아미노산은 일반적으로 당해 기술 분야에서 잘 알려진 단문자 및 3문자로 표시된다. 예를 들어, 알라닌은 A 또는 Ala로 표시할 수 있으며; 아르기닌은 R 또는 Arg로; 글리신은 G 또는 Gly로; 글루타민은 Q 또는 Gln으로 표시할 수 있다.
본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제"는 개체 및 활성 성분과 약리학적 및/또는 생리학적으로 적절한 담체 및/또는 부형제를 의미하며, 이는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며 (예, Remington 's Pharmaceutical Sciences. Edited by Gennaro AR, 19th ed. Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1995), 비-제한적으로, pH 조절제, 계면활성제, 보강제, 이온 강도 강화제, 희석제, 삼투압 유지제, 흡수 지연제, 보존제 등을 포함한다. 예를 들어, pH 조절제로는 인산염 완충액을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 계면활성제로는 Tween-80과 같은 양이온성, 음이온성 또는 비이온성 계면활성제를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 이온 강도 강화제로는 염화나트륨을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 보존제로는 p-하이드록시벤조에이트, 트리클로로-tert-부틸 알코올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항세균제 및 항진균제 등이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 삼투압 유지제로는 당, NaCl 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 흡수 지연제로는 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 희석제로는 물, 수성 완충제 (예, 완충 식염수), 알코올 및 폴리올 (예, 글리세롤) 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 보존제로는 티오메르살레이트, 2-페녹시에탄올, p-하이드록시벤조에이트, 트리클로로-tert-부틸 알코올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항세균제 및 항진균제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 안정화제는, 비-제한적으로, 글루타민산 나트륨, 젤라틴, SPGA, 당 (예, 소르비톨, 만니톨, 전분, 슈크로스, 락토스, 덱스트란 또는 글루코스), 아미노산 (예, 글루탐산, 글리신), 단백질 (예, 건조 유청, 알부민 또는 카세인) 또는 이들의 분해 산물 (예, 락트알부민 가수분해물) 등의, 약물에서 활성 성분의 원하는 활성을 안정시킬 수 있는, 당해 기술 분야의 당업자들에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가진다.
본원에서, 용어 "예방"은 개체에서 생체내 질환 또는 병태 또는 증상 (예를 들어, 천식, 알레르기성 염증, 알레르기 반응 또는 자가면역 질환)의 개시를 예방 또는 지연시키는 공정을 지칭한다. 본원에서, 용어 "치료"는 유익하거나 또는 요망하는 임상 결과를 달성하기 위한 공정을 지칭한다. 본 발명의 목적에서, 유익하거나 또는 요망하는 임상 결과로는, 비-제한적으로, 검출가능하거나 또는 검출 불가능하던, 증상의 완화, 질병의 범위 축소, 질병 상태 안정화 (즉, 더 이상 악화되지 않음), 질환의 진행 지연 또는 서행, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 증상의 (일부 또는 전체) 관해를 포함한다. 또한, "치료"는 (치료하지 않을 경우에) 예상되는 생존성과 비교하여 생존의 연장을 의미할 수도 있다.
본원에서, 용어 "개체"는 포유류, 예를 들어 영장류 포유류, 예를 들어 인간을 제외한 영장류 포유류 또는 인간을 지칭한다. 일부 구현예에서, 개체 (예를 들어, 인간)는 천식, 알레르기성 염증, 알레르기 반응 또는 자가면역 질환을 앓고 있거나, 또는 이러한 질환을 앓을 위험이 있는 개체이다.
본원에서, 용어 "유효량"은 요망하는 효과를 달성하거나 또는 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양을 의미하며, 예를 들어, 질환 (예, 천식, 알레르기성 염증, 알레르기 반응 또는 자가면역 질환)을 예방하기 위한 유효량은 질환 (예, 천식, 알레르기성 염증, 알레르기 반응 또는 자가면역 질환)의 개시를 예방, 중단 또는 지연하기에 충분한 양이며; 치료학적 유효량은 이미 질병을 앓고 있는 환자에서 질병 및 합병증을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 방지하기에 충분한 양을 의미한다. 이러한 유효량을 결정하는 것은 당해 기술 분야의 당업자의 능력 범위에 속한다. 예를 들어, 치료학적 용도에서의 유효량은 치료할 질병의 중증도, 환자 자신의 면역 시스템의 전반적인 상태, 연령, 체중 및 성별과 같은 환자의 일반적인 상태, 투여 경로 및 동시에 실시되는 다른 치료 등에 따라 달라질 것이다.
본원에서, 용어 "면역 세포"는 조혈 기원이며 면역 반응에 역할을 담당하는 세포, 예를 들어 B 세포 및 T 세포와 같은 림프구; 자연 살상 세포; 단핵구, 대식세포, 호산구, 비만세포, 호염구 및 과립구와 같은 골수 세포를 포괄한다.
본원에서, 용어 "면역 반응"은, 인간 신체로부터 침습적인 병원체, 병원체-감염 세포 또는 조직, 암 세포 또는 자가면역 또는 병리학적 염증 사례에서의 정상적인 인간 세포 또는 조직의 선택적인 손상, 파괴 또는 제거를 유발하는, 면역 세포 (예, 림프구, 항원 제시 세포, 식세포 또는 과립구) 및 면역 세포 또는 간에 의해 생산되는 용해성 거대분자 (항체, 사이토카인 및 보체 등)의 작용을 의미한다. 본 발명에서, 용어 "항원-특이적인 T 세포 반응"은, T 세포가 T 세포에 특이적인 항원에 의해 자극되었을 때 T 세포에 의해 발생되는 면역 반응을 지칭한다. 항원-특이적인 자극에 대한 반응으로 T 세포에 의해 발생되는 반응에 대한 비-제한적인 예로는 T 세포의 증식 및 사이토카인 (예, IL-2)의 생산 등이 있다.
본원에서, 용어 "작동자 기능"은 항체의 Fc 영역 (천연 서열의 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체의 Fc 영역)으로부터 기인한 생물학적 활성을 지칭하며, 이는 항체의 이소형에 따라 달라진다.
본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은, 분자 본체, 분자의 단편 또는 조성물이 동물 또는 인간에게 적절히 투여될 경우, 비-우호적인, 알레르기 또는 기타 유해 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 이의 성분으로 이용할 수 있는 물질에 대한 구체적인 예로는 당 (예를 들어, 락토스), 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 식물성 오일, 젤라틴, 폴리올 (예를 들어, 프로필렌 글리콜), 알긴산 등이 있다.
본 발명의 유익한 효과
본 발명의 기술적인 해법은 선행 기술과 비교해 다음과 같은 유익한 효과를 가진다:
(1) 본 발명의 항체는 높은 친화성으로 TSLP를 특이적으로 인지/결합할 수 있으며, TSLP의 TSLPR/IL7RR에 대한 결합을 저해 또는 차단할 수 있으며, 시험관내/생체내에서 TSLP-유발성 Ba/F3 세포의 증식을 저해 또는 차단할 수 있으며, TSLP-유발성 PBMC의 활성화 및 사이토카인 분비를 차단할 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 비만 세포, DC, NKT 세포에서 TSLP-유발성 활성화 및/또는 증식을 저해 또는 차단할 수 있으며, TSLP-유발성 OX40L 발현, 오스테오프로테게린 (OPG) 분비 또는 TARC, CCL22, IL-4, IL-13 또는 IL-5와 같은 Th2 사이토카인의 TSLP-유발성 분비를 저해 또는 차단할 수 있다. 이에, 본 발명의 항체는 천식, 기타 알레르기 반응 또는 자가면역 질환을 예방 및/또는 치료하는데 잠재성을 가진다.
(2) 본 발명의 항체는 양호한 열 안정성, 친수성, 등전점 및 FcRn 친화성을 가진다.
(3) 본 발명의 일부 항체는 완전 인간화 항체로서, 따라서 면역원성 반응을 촉발시키지 않으면서 개체에 안전하게 투여할 수 있다. 이에, 본 발명의 항체는 상당한 임상적인 가치를 가진다.
도 1: 인간 TSLPR/IL7Rα 유전자 둘다 과다발현하는 Ba/F3 세포주의 검출.
도 2A: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 키메라 항체 25A5C5의 저해 활성 검출.
도 2B: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 키메라 항체 27C2B6 및 37C2D10의 저해 활성 검출.
도 2C: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 키메라 항체 43B1A8 및 90H3H11의 저해 활성 검출.
도 3A: 인간 TSLP 단백질에 대한 재조합 완전 인간 항체 25A5C5-hIgG, 27C2B6-hIgG 및 37C2D10-hIgG의 결합 친화성 검출.
도 3B: 인간 TSLP 단백질에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1A8-hIgG 및 90H3H11-hIgG의 결합 친화성 검출.
도 4A: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체 25A5C5-hIgG, 27C2B6-hIgG 및 37C2D10-hIgG의 저해 활성 검출.
도 4B: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1A8-hIgG의 저해 활성 검출.
도 4C: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체 90H3H11-hIgG의 저해 활성 검출.
도 5: PBMC에 의한 TARC 분비에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1A8-hIgG 및 90H3H11-hIgG의 저해 활성 검출.
도 6: 재조합 완전 인간 항체 43B1A8-hIgG 및 90H3H11-hIgG의 열 안정성 (Tm) 검출.
도 7A: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1-H2L2의 저해 활성 검출.
도 7B: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1-H6L1의 저해 활성 검출.
도 8: PBMC 세포에 의한 MDC 사이토카인 분비에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1-H2L2의 저해 활성 검출.
도 9: 시노몰구스 원숭이에서 재조합 완전 인간 항체 43B1-H2L2 분자의 약동학 분석.
도 2A: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 키메라 항체 25A5C5의 저해 활성 검출.
도 2B: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 키메라 항체 27C2B6 및 37C2D10의 저해 활성 검출.
도 2C: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 키메라 항체 43B1A8 및 90H3H11의 저해 활성 검출.
도 3A: 인간 TSLP 단백질에 대한 재조합 완전 인간 항체 25A5C5-hIgG, 27C2B6-hIgG 및 37C2D10-hIgG의 결합 친화성 검출.
도 3B: 인간 TSLP 단백질에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1A8-hIgG 및 90H3H11-hIgG의 결합 친화성 검출.
도 4A: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체 25A5C5-hIgG, 27C2B6-hIgG 및 37C2D10-hIgG의 저해 활성 검출.
도 4B: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1A8-hIgG의 저해 활성 검출.
도 4C: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체 90H3H11-hIgG의 저해 활성 검출.
도 5: PBMC에 의한 TARC 분비에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1A8-hIgG 및 90H3H11-hIgG의 저해 활성 검출.
도 6: 재조합 완전 인간 항체 43B1A8-hIgG 및 90H3H11-hIgG의 열 안정성 (Tm) 검출.
도 7A: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1-H2L2의 저해 활성 검출.
도 7B: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1-H6L1의 저해 활성 검출.
도 8: PBMC 세포에 의한 MDC 사이토카인 분비에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1-H2L2의 저해 활성 검출.
도 9: 시노몰구스 원숭이에서 재조합 완전 인간 항체 43B1-H2L2 분자의 약동학 분석.
약어
CDR 면역글로불린의 가변 영역내 상보성 결정 영역
FR 항체 프래임워크 영역: 항체 가변 영역내 CDR 잔기를 제외한 아미노산 잔기
VH 항체의 중쇄 가변 영역
VL 항체의 경쇄 가변 영역
IgG
면역글로불린 G
AbM Kabat 및 Chothia 정의의 일부가 통합된 Martin의 연구로부터 도출된 AbM 정의 (Martin ACR, Cheetham JC, Rees AR (1989) Modelling antibody hypervariable loops: A combined algorithm. Proc Natl Acad Sci USA 86: 9268-9272).
Kabat Elvin A. Kabat에 의해 제안된 면역글로불린 정렬 및 번호 표기법 (예, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991 참조).
Chothia 구조 고리 영역의 위치에 기반해 CDR 영역의 경계를 식별하기 위한 고전적인 법칙으로서, Chothia 등에 의해 제안된 면역글로불린 번호 표기법 (예를 들어, Chothia & Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917; Chothia et al. (1989) Nature 342: 878-883 참조).
IMGT Lefranc 등이 착수한 국제 ImMunoGeneTics information system® (IMGT)에 기반한 번호 표기법 (Lefranc et al., Dev. Comparat. Immunol. 27:55-77, 2003 참조)
mAb 단일클론 항체
EC50 50%의 효능 또는 결합을 달성하는 농도
IC50 50%의 저해를 달성하는 농도
ELISA 효소-연계된 면역흡착 분석
PCR 중합효소 연쇄 반응
HRP 호스래디시 퍼옥시다제
TSLP 흉선 기질 림포포이에틴
TSLPR 흉선 기질 림포포이에틴 수용체
IL7Rα 인터루킨 7 수용체 α 서브유닛
TARC 흉선 및 활성화-조절 케모카인
hFc 인간 IgG 항체의 Fc 세그먼트
KD 해리 평형 상수
CDR-H1 면역글로불린의 중쇄 가변 영역내 상보성 결정 영역 1
CDR-H2 면역글로불린의 중쇄 가변 영역내 상보성 결정 영역 2
CDR-H3 면역글로불린의 중쇄 가변 영역내 상보성 결정 영역 3
CDR-L1 면역글로불린의 경쇄 가변 영역내 상보성 결정 영역 1
CDR-L2 면역글로불린의 경쇄 가변 영역내 상보성 결정 영역 2
CDR-L3 면역글로불린의 경쇄 가변 영역내 상보성 결정 영역 3
서열 정보
본 발명과 관련한 서열 정보를 아래 표에 기술한다.
| 서열번호 | 설명 | 서열번호 | 설명 |
| 1 | 항체 25A5C5의 중쇄 가변 영역 | 39 | AbM 37C2D10 CDR-L1 |
| 2 | 항체 25A5C5의 경쇄 가변 영역 | 40 | 항체 43B1A8의 중쇄 가변 영역 |
| 3 | IMGT25A5C5 CDR-H1 | 41 | 항체 43B1A8의 경쇄 가변 영역 |
| 4 | IMGT25A5C5 CDR-H2 | 42 | IMGT 43B1A8 CDR-H1 |
| 5 | IMGT25A5C5 CDR-H3 | 43 | IMGT 43B1A8 CDR-H2 |
| 6 | IMGT25A5C5 CDR-L1 | 44 | IMGT 43B1A8 CDR-H3 |
| 7 | IMGT25A5C5 CDR-L2 | 45 | IMGT 43B1A8 CDR-L1 |
| 8 | IMGT/ AbM25A5C5 CDR-L3 | 46 | IMGT 43B1A8 CDR-L2 |
| 9 | AbM25A5C5 CDR-H1 | 47 | IMGT/ AbM 43B1A8 CDR-L3 |
| 10 | AbM25A5C5 CDR-H2 | 48 | AbM 43B1A8 CDR-H1 |
| 11 | AbM25A5C5 CDR-H3 | 49 | AbM 43B1A8 CDR-H2 |
| 12 | AbM25A5C5 CDR-L1 | 50 | AbM 43B1A8 CDR-H3 |
| 13 | AbM25A5C5 CDR-L2 | 51 | AbM 43B1A8 CDR-L1 |
| 14 | 인간 IgG1의 변형된 중쇄 불변 영역 | 52 | AbM 43B1A8 CDR-L2 |
| 15 | 인간 IgG1의 변형된 중쇄 불변 영역 | 53 | 항체 90H3H11의 중쇄 가변 영역 |
| 16 | 인간 카파 경쇄 불변 영역 | 54 | 항체 90H3H11의 경쇄 가변 영역 |
| 17 | 항체 27C2B6의 중쇄 가변 영역 | 55 | IMGT 90H3H11 CDR-H1 |
| 18 | 항체 27C2B6의 경쇄 가변 영역 | 56 | IMGT 90H3H11 CDR-H2 |
| 19 | IMGT27C2B6 CDR-H1 | 57 | IMGT 90H3H11 CDR-H3 |
| 20 | IMGT 27C2B6 CDR-H2 | 58 | IMGT 90H3H11 CDR-L1 |
| 21 | IMGT 27C2B6 CDR-H3 | 59 | IMGT 90H3H11 CDR-L2 |
| 22 | IMGT 27C2B6 CDR-L1 | 60 | IMGT/ AbM 90H3H11 CDR-L3 |
| 23 | IMGT 27C2B6 CDR-L2/ 37C2D10 CDR-L2 | 61 | AbM 90H3H11 CDR-H1 |
| 24 | IMGT/AbM 27C2B6 CDR-L3/ IMGT/AbM 37C2D10 CDR-L3 |
62 | AbM 90H3H11 CDR-H2 |
| 25 | AbM 27C2B6 CDR-H1 | 63 | AbM 90H3H11 CDR-H3 |
| 26 | AbM 27C2B6 CDR-H2 | 64 | AbM 90H3H11 CDR-L1 |
| 27 | AbM 27C2B6 CDR-H3 | 65 | AbM 90H3H11 CDR-L2 |
| 28 | AbM 27C2B6 CDR-L1 | 66 | 43B1A8-hIgG 중쇄 서열 |
| 29 | AbM 27C2B6 CDR-L2/37C2D10 CDR-L2 | 67 | 43B1A8-hIgG/43B1-H6L1 경쇄 서열 |
| 30 | 항체 37C2D10의 중쇄 가변 영역 | 68 | 항체 43B1-H2L2의 중쇄 가변 영역 |
| 31 | 항체 37C2D10의 경쇄 가변 영역 | 69 | 항체 43B1-H2L2의 경쇄 가변 영역 |
| 32 | IMGT 37C2D10 CDR-H1 | 70 | 변형된 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역 |
| 33 | IMGT 37C2D10 CDR-H2 | 71 | 항체 43B1-H2L2의 중쇄 아미노산 서열 |
| 34 | IMGT 37C2D10 CDR-H3 | 72 | 항체 43B1-H2L2의 경쇄 아미노산 서열 |
| 35 | IMGT 37C2D10 CDR-L1 | 73 | 항체 43B1-H6L1의 중쇄 아미노산 서열 |
| 36 | AbM 37C2D10 CDR-H1 | 74 | 인간 IgG1 불변 영역 |
| 37 | AbM 37C2D10 CDR-H2 | 75 | 인간 IgG4 중쇄 불변 영역 |
| 38 | AbM 37C2D10 CDR-H3 |
발명의 상세한 설명
이제 본 발명은 예시하기 위한 목적일 뿐 본 발명을 제한하는 것은 아닌 아래 실시예들을 들어 기술한다.
달리 언급되지 않은 한, 본 발명에서 이용되는 분자생물학 실험 및 면역분석의 절차들은 J. Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Press, 1989; 및 F. M. Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1995에 기술된 공정을 참조하여 수행한다. 당해 기술 분야의 당업자라면 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아님을 알 것이다.
실시예 1: 항원의 준비
대장균 (Escherichia coli) 또는 포유류 세포에서 인간 TSLP 또는 원숭이 TSLP를 발현시켰다. 인간 TSLP의 아미노산 서열은 NCBI 단백질 데이터베이스에서 NP_149024.1을 참조한다. 시노몰구스 원숭이 (Macaca fascicularis) TSLP의 아미노산 서열은 NCBI 단백질 데이터베이스에서 XP_005557555.1을 참조한다. 본 출원에서 사용한 항원은 TSLP 서열의 C-말단에 표지물질로서 연속적인 히스티딘 6개가 융합된 형태 (TSLP-His)와 같이 변형된 형태로 발현시킨 TSLP를 포함한다. 전술한 인간 및 원숭이 TSLP 서열은 GenScript(Nanjing) Co., Ltd에서 코돈 최적화하고, 발현 벡터 (즉, 인간 TSLP의 완전 코딩 서열을 함유한 플라스미드)에서 합성한 다음 대장균 (Escherichia coli) 또는 포유류 세포 HEK293F에서 발현시켜 정제하였다.
TSLP의 천연 수용체는 인간 TSLPR과 인간 IL7R α (IL7Rα) 서브유닛으로 구성된 헤테로다이머이다. 인간 TSLPR의 서열은 Uniprot: Q9HC73.1을 참조하고; 인간 IL7Rα 서브유닛의 서열은 GenBank: AAR08908.1을 참조한다. 인간 hIL7Rα-hTSLPR-hFc 융합 단백질은 직렬로 정렬된 인간 IL7Rα의 세포외 도메인 (E21-D239), 인간 TSLPR 수용체의 세포외 도메인 (Q23-K231) 및 인간 IgG1 Fc 영역을 코딩하는 코딩 서열의 일부 (Hinge-CH2-CH3)로 구성된다. 이를 코돈 최적화한 후 발현 벡터 pLVX에 구축하였다. pLVX 벡터를 이용해 안정적으로 발현하는 HEK293F 세포주를 확립하고, 마지막으로 융합 단백질 hIL7Rα-hTSLPR-hFc를 정제하여 수득하였다.
실시예 2: 인간 TSLPR/IL7Rα 유전자를 모두 과다발현하는 세포주의 구축 및 식별
2.1: 인간 TSLPR/IL7Rα 유전자를 둘다 과다발현하는 세포주의 구축
인간 TSLP가 인간 TSLPR/IL7Rα 수용체에 결합하는 것을 차단하는 인간 TSLP 항체의 효능을 검증하기 위해, 인간 TSLPR의 전체 아미노산 코딩 서열 (Gene ID: UniProtKB/Swiss-Prot: Q9HC73.1, 제조사 GenScript (Nanjing) Co., Ltd)과 인간 IL7R α 서브유닛의 전체 아미노산 코딩 서열 (Gene ID: GenBank: AAR08908.1, 제조사 GenScript (Nanjing) Co., Ltd)을 GenScript(Nanjing) Co., Ltd 사에서 코돈 최적화하여 렌티바이러스 벡터 pLVX-IRES-puro 및 pLVX-IRES-zeocin에 각각 클로닝하고, Mohammadi Z et al., Mol Biotechnol. 2015 Sep; 57(9): 793-800에 기술된 렌티바이러스 패키징 시스템을 이용한 제조 방법을 통해 수득한 바이러스를 마우스 pro-B 세포주 Ba/F3 세포 (판매사 COBIOER BIOSCIENCES CO.,LTD)에 감염시킨 다음 푸로마이신 + 블레오마이신을 이용해 선별하여 단일 클론을 스크리닝함으로써 단일클론으로서 안정적인 세포주 Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα를 수득하였다.
2.2 인간 TSLPR/IL7Rα 유전자를 모두 과다발현하는 Ba/F3 세포주의 검출
유세포 측정 (유세포 측정: Beckman, CytoFlex; 검출 항체: APC-항-인간 TSLPR (Biolegend), APC-항-인간 IL7Rα (Biolegend))으로 세포주를 검출하여, 단일클론 세포가 인간 TSLPR과 인간 IL7Rα를 바르게 발현하는 지를 확인하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 유세포 측정 결과, Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα는 이들 2종의 유전자를 양호한 동질성으로 발현하는 단일클론 세포 (거의 100%)였으며, 이를 추후 실험들에 이용할 수 있었다.
실시예 3: 마우스 면역화 및 하이브리도마 융합
3.1 마우스 면역화
대장균 (Escherichia coli)에서 발현된 인간 TSLP (NP_149024.1), 포유류 세포에서 발현된 인간 TSLP (NP_149024.1), 포유류 세포에서 발현된 원숭이 TSLP (XP_005557555.1) 및 인간 TSLP의 전체 코딩 서열을 함유한 플라스미드를 각각 이용하여, 완전 인간 형질전환 마우스 H2L2 (Harbour BioMed)를 수회 면역화하였다. 2주 간격으로 총 5-6회 부스터 면역화를 수행하였다. 면역화 중에 항-인간 TSLP 항체의 혈청 역가를 2주 간격으로 ELISA로 검출하였으며 (실시예 4.1 참조), 수회 면역화 후, 역가에 따라 최상의 역가를 보인 마우스를 융합하여 하이브리도마를 제조하기 위한 용도로 선택하였다.
3.2 융합 방법
비장 및 림프절의 단일 세포 현탁물을 혼합한 다음, SP2/0 골수종 세포를 동량으로 첨가하여 잘 혼합하였다. 혼합한 세포 용액을 헹군 후 전기융합 완충제에 재현탁하고, BTX-ECM2001 전기융합 장치를 사용해 전기 융합한 다음 세포 현탁물을 바로 융합 챔버에서 완전한 융합 배양 배지로 옮겨 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 96웰 플레이트에 세포 2x104/웰 밀도로 접종하였다. 5일 동안 배양한 후 배지를 완전 융합 배지로 교체하고, 7-10일에 하이브리도마를 스크리닝하기 위해 상층액을 수집하였다.
실시예 4: 하이브리도마 선별
4.1 인간 TSLP-결합에 대한 ELISA 스크리닝
용해성 인간 TSLP-His 단백질을 1xCBS 코팅 완충제에 1 ㎍/mL로 희석하여 96웰 플레이트에 넣은 후 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다. 96웰 플레이트를 PBST로 헹구고, 차단 용액 (PBS + 2% BSA)을 첨가하여 37℃에서 2시간 동안 차단 처리하였다. 하이브리도마 상층액 또는 동일 부피의 차단 용액을 플레이트에 첨가하고, 인큐베이터에서 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 96웰 플레이트에 염소 항-랫 IgG-HRP를 첨가하여, 인큐베이터에서 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 다음 헹군 후 450 nm에서 OD를 판독하였다.
4.2 원숭이 TSLP-결합에 대한 ELISA 스크리닝
원숭이 TSLP-His 단백질을 CBS 코팅 완충제에 1 ㎍/mL로 희석하여 96웰 플레이트에 넣은 후 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다. 96웰 플레이트를 PBST로 헹구고, 차단 용액 (PBS + 2% BSA)을 첨가하여 37℃에서 2시간 동안 차단 처리하였다. 하이브리도마 상층액 또는 동일 부피의 차단 용액을 플레이트에 첨가하고, 인큐베이터에서 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 96웰 플레이트에 염소 항-랫 IgG-HRP를 첨가하여, 인큐베이터에서 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 다음 헹군 후 450 nm에서 OD를 판독하였다.
4.3 키메라 수용체 IL7Rα-TSLPR-hFc에 대한 인간 TSLP-His의 결합 차단에 대한 ELISA 스크리닝
하기 공정에 따라, 하이브리도마 상층액 또는 정제한 항체에서 키메라 수용체 IL7Rα-TSLPR-hFc에 대한 인간 TSLP-His의 결합 차단을 분석하였다.
용해성 hIL7Rα-hTSLPR-hFc 단백질을 1xCBS 코팅 완충제에 희석하여 96웰 플레이트에 첨가한 다음 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다. 96웰 플레이트를 PBST로 헹군 다음 37℃에서 2시간 동안 차단 용액 (PBS+2% BSA)으로 차단 처리하였다. 포유류 세포에서 재조합 방식으로 발현시킨 hTSLP-His 단백질 (+/-)을, 하이브리도마 상층액 또는 동일 부피의 차단 용액과 함께 플레이트에 첨가하여, 인큐베이터에서 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 96웰 플레이트에 마우스 항-His-HRP를 첨가하여 인큐베이터에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음 이를 헹군 후 450 nm에서 OD를 판독하였다. 저해율이 높은 하이브리도마를 후보 클론으로서 선택하였다.
상기 친화성 ELISA 및 경쟁적인 ELISA에 의해 분석한 활성에 따라, 양성 클론을 선별하고, 서브클론을 확보하기 위해 제한 희석 방법으로 서브클로닝하였다. 마지막으로, 인간 TSLP-His 및 원숭이 TSLP-His 둘다에 결합할 수 있으며 아울러 인간 TSLP-His가 키메라 수용체 hIL7Rα-hTSLPR-hFc에 결합하는 것을 차단할 수 있는 하이브리도마 서브클론을 확보하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 단일 클론 5종이 인간 TSLP (hTSLP) 및 원숭이 TSLP (cTSLP) 둘다에 대해 강한 결합력을 나타내었으며, 또한 인간 TSLP가 이의 수용체 hIL7Rα-hTSLPR-hFc에 결합하는 능력을 차단하였고, 60%를 초과하는 저해율을 나타내었다.
표 1: 항-TSLP 하이브리도마 서브클론 스크리닝
| 클론 | hTSLP 결합 (OD450) | cTSLP 결합 (OD450) | hTSLP / hIL7Rα - hTSLPR -hFc 저해율 (%) |
| 25A5C5 | 2.4 | 0.12 | 95.9 |
| 27C2B6 | 1.4 | 1.11 | 69.8 |
| 37C2D10 | 1.1 | 1.12 | 81.0 |
| 43B1A8 | 1.92 | 1.11 | 80.7 |
| 90H3H11 | 0.7 | 1.02 | 87.0 |
실시예 5: 항-TSLP 키메라 항체 제조
대조군 항체 발현: 대조군 항체의 서열은 chEMBL 데이터베이스 (ID: CHEMBL3707229)를 참조한다. 대조군 항체의 중쇄 및 경쇄의 염기 서열은 pTT5 발현 벡터에서 합성하여 CHO-S 세포 (구입처 Thermo)에서 일시적으로 형질감염 후 발현시킨 후 단백질 A (MabSelect SuRe, GE)를 이용해 친화성 정제하여 대조군 항체를 수득하였다.
단일 하이브리도마 클론을 무혈청 배지에서 배양하여 상층액 50 mL을 수득하고, 이를 단백질 A (MabSelect SuRe, GE)를 사용해 정제하여 하이브리도마의 키메라 항체를 수득하였다. H2L2 마우스 항체 불변 영역이 랫 불변 영역으로 유전자 변형되었으므로, 수득한 정제 항체는 랫 Fc를 보유한 완전 인간 가변 영역을 함유한 키메라 항체이었다. 정제 항체를 분광측정법으로 정량하여, 키메라 항체 25A5C5, 27C2B6, 37C2D10, 43B1A8 및 90H3H11을 수득하였다.
실시예 6: 항-TSLP 키메라 항체의 TSLP 친화성에 대한 ELISA 검출
인간 또는 원숭이 TSLP에 대한 키메라 항체 25A5C5, 27C2B6, 37C2D10, 43B1A8 및 90H3H11의 친화성을 ELISA에 의해 분석하였다. 구체적인 방법은 다음과 같이 간략하게 기술한다: 96웰 플레이트를 인간 또는 원숭이 TSLP-His 항원으로 코팅하여 밤새 4℃에서 둔 후 여러가지 농도 구배로 희석한 항체를 각각 첨가해 2시간 동안 인큐베이션한 다음 염소 항-랫 Fc-HRP 2차 항체를 첨가해 1시간 동안 인큐베이션하였으며, 그런 후 마이크로플레이트 리더를 사용해 450 nm 파장에서 흡광도를 판독하였다.
그 결과는 표 2에 나타낸 바, 키메라 항체 25A5C5 및 27C2B6은 각각 인간 TSLP에 대한 친화성이 대조군 항체와 실질적으로 비슷한 반면, 항체 43B1A8 및 90H3H11은 각각 대조군 항체와 비교해 인간 TSLP에 대해 더 높은 친화성을 나타내었다. 항체 25A5C5 및 90H3H11은 원숭이 TSLP에 대해서는 결합성이 없는 반면, 37C2D10, 27C2B6 및 43B1A8은 각각 원숭이 TSLP에 강하게 결합하였다.
표 2: 항-TSLP 키메라 항체의 TSLP에 대한 친화성
| 항체 |
hTSLP
결합성
EC50 (nM) |
cTSLP
결합성
EC50 (nM) |
| 25A5C5 | 0.208 | 결합하지 않음 |
| 27C2B6 | 0.221 | 0.216 |
| 37C2D10 | 0.300 | 0.495 |
| 43B1A8 | 0.115 | 0.568 |
| 90H3H11 | 0.139 | >100 |
| 대조군 항체 | 0.233 | 0.336 |
실시예 7: 경쟁적인 ELISA에 의한, 항-TSLP 키메라 항체의 TSLP/hIL7Rα-hTSLPR-hFc 결합 차단 활성의 검출
인간 TSLP는 인간 hIL7Rα-hTSLPR-hFc 헤테로다이머 수용체에 결합하여 하류 신호전달 경로들을 활성화한다. 경쟁적인 ELISA를 이용해, 키메라 수용체 hIL7Rα-hTSLPR-hFc가 항원에 결합하는 것을 차단하는 키메라 항체의 활성을 분석하였다. 구체적인 단계들은 실시예 4.3을 참조하며, 농도 구배로 희석한 키메라 항체를 플레이트에 첨가하였다. 그 결과는 표 3에 나타내었으며, 키메라 항체 5종 모두 인간 TSLP가 인간 hIL7Rα-hTSLPR-hFc 헤테로다이머 수용체에 결합하는 것을 효과적으로 차단하였다.
표 3: 경쟁적인 ELISA에 따른 항-TSLP 키메라 항체의 활성
| 항체 | 25A5C5 | 27C2B6 | 37C2D10 | 43B1A8 | 90H3H11 | 대조군 항체 |
| IC50 (nM) | 0.89 | 0.77 | 0.51 | 1.33 | 1.65 | 0.93 |
실시예 8: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 항-TSLP 키메라 항체의 저해
Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식 저해를 통해 항-TSLP 키메라 항체의 활성을 검출하였다. 수용체 단백질 hTSLPR 및 hIL7Rα는 Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα의 세포 표면에서 발현되며, 이들 수용체 단백질 2종의 세포외 도메인으로 이루어진 다이머가 인간 TSLP에 결합할 수 있는데, 이의 세포내 도메인은 신호를 추가로 전달하여 세포내 STAT5 인산화를 활성화하고, Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식을 촉진할 수 있다.
구체적인 단계는 다음과 같다: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 안정적인 세포주를 원심분리하기 위해 적량 취하여 1640 + 10% FBS 배양 배지로 2회 헹궈 배양 배지내 재조합 마우스 IL3를 제거하였으며; hTSLP-His (+/-)를 정제한 항-TSLP 키메라 항체/또는 대조군 항-TSLP 항체 (대조군 항체)와 함께 각 웰에 첨가하여 실온에서 30분간 인큐베이션하고; Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포를 웰 당 1.5x104개로 첨가하여 3일간 인큐베이션하고; 각 웰에 CCK8 (RHINO BIO, QDY-003-D)를 첨가하고, 450 nm에서 OD를 판독하였으며, 데이터를 추출해 세포 증식에 대한 키메라 항체의 저해 활성을 Prism Graphpad 소프트웨어를 사용해 분석하였다.
도 2a-2c 및 표 4에 나타낸 바와 같이, 키메라 항체 5종 모두 Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식을 확실하게 저해하였다.
표 4: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포에 대한 인간 TSLP-유발성 증식을 차단하는 키메라 항체의 활성 분석
| 항체 | 25A5C5 | 27C2B6 | 37C2D10 | 43B1A8 | 90H3H11 | 대조군 항체 |
| EC50（nM） | 0.11 | 1.22 | 0.28 | 0.10 | 0.25 | 0.05 |
실시예 9: 항-TSLP 키메라 항체의 가변 영역의 증폭
하이브리도마 세포를 약 2 x 106로 배양하고, TRIzol 시약 (Thermo Fisher Sci. Cat # 15596026)을 사용해 세포용해하여 RNA를 추출한 다음 cDNA 역전사 키트 (Thermo Fisher Sci. Cat # 18080-200)를 사용해 제1 가닥 cDNA를 합성하였다. IMGT 및 AbM 방법과 전체 뮤라인 항체에 대한 서열 분석을 참조하여, 상동성이 높은 영역을 선택함으로써 가변 영역에 대한 복수의 상류 프라이머 쌍들을 설계하고, 하류 프라이머는 CH1 상동적인 서열을 이용해 설계하였으며, 이들 프라이머 풀을 사용해 PCR 증폭시켜 항체의 경쇄와 중쇄 가변 영역을 수득하고, PCR 산물을 DNA 정제 키트 (Qiagen, Cat#28104)로 정제하여 pTT-5 벡터에 클로닝한 다음 클론 약 10개를 가변 영역의 서열을 수득하기 위한 각 라이게이션 반응에서 서열분석하기 위해 선별하였으며, 가변 영역의 서열은 IMGT 및 AbM 데이터베이스를 사용해 추가로 분석하였다.
표 5: 항-인간 TSLP 키메라 항체의 가변 영역과 CDR의 아미노산 서열 및 NO
| 클론 | 25A5C5 | 27C2B6 | 37C2D10 | 43B1A8 | 90H3H11 | |||||
| 중쇄 가변 영역 | 1 | 17 | 30 | 40 | 53 | |||||
| 경쇄 가변 영역 | 2 | 18 | 31 | 41 | 54 | |||||
| 번호 표기법 | IMGT | AbM | IMGT | AbM | IMGT | AbM | IMGT | AbM | IMGT | AbM |
| 중쇄 CDR1 | 3 | 9 | 19 | 25 | 32 | 36 | 42 | 48 | 55 | 61 |
| 중쇄 CDR2 | 4 | 10 | 20 | 26 | 33 | 37 | 43 | 49 | 56 | 62 |
| 중쇄 CDR3 | 5 | 11 | 21 | 27 | 34 | 38 | 44 | 50 | 57 | 63 |
| 경쇄 CDR1 | 6 | 12 | 22 | 28 | 35 | 39 | 45 | 51 | 58 | 64 |
| 경쇄 CDR2 | 7 | 13 | 23 | 29 | 23 | 29 | 46 | 52 | 59 | 65 |
| 경쇄 CDR3 | 8 | 8 | 24 | 24 | 24 | 24 | 47 | 47 | 60 | 60 |
실시예 10: 재조합 항체의 발현, 정제 및 결합 친화성 검출
25A5C5, 27C2B6, 37C2D10, 43B1A8 및 90H3H11의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 각각 경쇄 카파 불변 영역의 아미노산 서열 (서열번호 16)과 융합하고, 이의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 각각 IgG1의 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열 (서열번호 14)과 융합하였으며, 이들 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 pTT5 벡터에 구축하였다. 각각의 재조합 완전 인간 항체의 중쇄 및 경쇄에 해당하는 pTT5 벡터를 CHO-S (구입처 Thermo)에 동시에 형질감염시키고, 상층액을 단백질 A (MabSelect SuRe, GE)로 정제하였으며, 정제한 재조합 완전 인간 항체를 각각 25A5C5-hIgG, 27C2B6-hIgG, 37C2D10-hIgG, 43B1A8-hIgG 및 90H3H11-hIgG로 명명하고, 분광측정법으로 단백질 농도를 정량하였다.
포유류-발현된 재조합 인간 또는 원숭이 TSLP-His에 대한 항-TSLP 재조합 완전 인간 항체의 친화성 검출. 구체적인 실험은 다음과 같이 간략하게 기술한다: 인간 TSLP-His 또는 원숭이 TSLP-His 항원을 96웰 플레이트에 첨가하여 코팅하고, 밤새 4℃에 둔 후 연속 희석 항체를 각각 첨가하여 2시간 동안 인큐베이션하였으며, 이후 HRP-표지된 염소 항-인간 Fc 2차 항체를 첨가해 1시간 동안 인큐베이션한 다음 450 nm 파장에서 판독하였다.
그 결과는 도 3a-3b에 나타내었으며, 후보 항체 5종 모두 인간 TSLP에 결합할 수 있었다. 또한, 표 6에 나타낸 바와 같이, 37C2D10-hIgG, 43B1A8-hIgG 및 90H3H11-hIgG는 각각 대조군 항체에 비해 hTSLP 친화성이 더 우수하였다. 25A5C5-hIgG 및 27C2B6-hIgG는 각각 hTSLP에 대한 친화성이 대조군 항체와 비슷하였다. 27C2B6-hIgG, 37C2D10-hIgG 및 43B1A8-hIgG는 각각 원숭이 TSLP에 대한 친화성이 대조군 항체와 비슷하였다.
표 6: 인간/원숭이 TSLP에 대한 재조합 완전 인간 항체의 결합성
| 항체 | 25A5C5 - hIgG | 27C2B6 - hIgG | 37C2D10 - hIgG | 43B1A8 - hIgG | 90H3H11 - hIgG | 대조군 항체 |
|
hTSLP
결합
EC50（nM) |
1.45 | 1.62 | 0.90 | 0.80 | 1.36 | 1.40 |
| cTSLP 결합 EC50（nM) | 비-결합 | 0.18 | 0.17 | 0.23 | >100 | 0.19 |
실시예 11: TSLP에 대한 항-TSLP 완전 인간 항체의 동적 친화성 검출
TSLP에 대한 항-TSLP 완전 인간 항체의 동적 친화성을 일반적으로 사용되는 동적 친화성 검출 장치인 Fortebio에서 검출하였다. 이 방법은 간략하게 다음과 같다: 인간 또는 원숭이 TSLP를 PBST로 연속 희석하여 100 nM, 50 nM, 25 nM, 12.5 μM, 6.25 nM, 3.125 nM, 1.5625 nM 및 0 nM로 확보하고; ProA 바이오센서 (Pall Life Sciences)를 사용하기 전에 PBST 완충제로 미리 적시고; 재조합 완전 인간 항체를 5 ㎍/mL까지 PBST로 희석하여 ProA 센서에 고정하고; 그런 후, 항체가 고정된 센서를 PBST 완충제 중에 배치하여 60s 동안 평형화하여 베이스라인을 수득한 다음 이를 항원 희석물로 옮겨 60s 동안 결합시킨 후 PBST에서 180s 동안 해리시켰으며; 분석 사이클 이후에, 센서를 10 mM Gly (pH 1.5)로 재생하였다. 1:1 모델을 적용한 데이터 분석 11.0 버전 (Pall)을 사용해 결합 속도 상수 (Ka)와 해리 속도 상수 (Kd)를 구하고, 이를 이용해 해리 평형 상수 (KD)를 계산하였다.
표 7에 나타낸 바와 같이, 인간 TSLP에 결합하는 25A5C5-hIgG, 43B1A8-hIgG 및 90H3H11-hIgG의 KD 값은 대조군 항체와 비교해 낮아, 더 강한 친화성을 나타내었으며, 이는 친화성 ELISA 결과와 일치하였다. 원숭이 TSLP에 대한 결합성의 경우, 25A5C5-hIgG는 친화성이 없는 반면, 37C2D10-hIgG, 90H3H11-hIgG 및 43B1A8-hIgGIt는 각각 친화성이 10-8 M 내지 10-9 M 수준으로 양호한 결합성을 나타내었다.
표 7: 완전 인간 항체에 대한 동적 친화성 분석
| 항체 |
hTSLP에
대한 친화성
KD (M) |
cTSLP에
대한 친화성
KD (M) |
| 25A5C5 - hIgG | 5.58E -10 | 비-결합 |
| 37C2D10 - hIgG | 1.76E -09 | 2.01E -08 |
| 43B1A8 - hIgG | 5.81E -10 | 1.02E -09 |
| 90H3H11 - hIgG | 6.04E -10 | 1.08E -08 |
| 대조군 항체 | 8.00E -10 | 1.15E -09 |
실시예 12: Ba/F3-hTSLPR-hIL7α 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체의 저해
Ba/F3-hTSLPR-hIL7α 세포에 대한 증식 저해 방법을 통해 재조합 완전 인간 항체의 활성을 분석하였다. 그 방법은 상기 실시예 8을 참조한다.
그 결과를 표 8에 나타낸 바, 27C2B6-hIgG 및 37C2D10-hIgG는 Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 인간 TSLP-유발성 증식을 저해할 수 있었으며; Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포에 대한 인간 TSLP-유발성 증식을 저해하는 측면에서, 25A5C5-hIgG 및 90H3H11-hIgG는 대조군 항체와 실질적으로 비슷한 반면, 43B1A8-hIgG는 도 4a-c에 나타낸 바와 같이 대조군 항체보다 유의하게 높은 (약 0.25배) 저해 활성을 나타내었다.
표 8: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체의 저해 활성
| 항체 |
hTSLP
EC50(nM) |
| 25A5C5 - hIgG | 0.044 |
| 27C2B6 - hIgG | 0.064 |
| 37C2D10 - hIgG | 0.060 |
| 43B1A8 - hIgG | 0.031 |
| 90H3H11 - hIgG | 0.050 |
| 대조군 항체 | 0.041 |
실시예 13: 흉선 및 활성화-조절 케모카인 (TARC)의 인간 TSLP-유발성 PBMC 분비에 대한 재조합 완전 인간 항체의 저해 활성 검출.
인간 PBMC에 의한 TARC (Th2-유사 사이토카인)의 인간 TSLP-유발성 분비 저해를 통해, 일차 세포에서 완전 인간 항-TSLP 항체의 기능적인 활성을 분석하였다. CD11+ DC 세포가 PBMC에 함유되어 있었으며, 실험 결과, TSLP는 수용체 TSLPR/IL7Rα에 결합하여, CD11+ DC 세포를 활성화하고, OX40L을 상향 조절하며, CD11+ DC 세포가 Th2-유사 사이토카인 (예를 들어, TARC 및 CCL22)을 분비하도록 촉진할 수 있는 것으로 확인되었다. 항-TSLP 항체는 DC 세포의 표면에서 TSLP가 TSLPR/IL7Rα에 결합하는 것을 차단하여, DC 세포의 활성화와 DC 세포에 의한 Th2-유사 사이토카인의 분비를 차단할 수 있다.
방법은 다음과 같이 간략하게 기술한다: 인간 말초혈 PBMC를 Ficoll 분리 용액 (GE)을 사용해 단리하고, hTSLP-His (+/-) 및 재조합 완전 인간 항체 또는 대조군 항체와 30분간 실온에서 인큐베이션한 다음 셀 당 PBMC 세포 2x105개를 첨가해 48시간 동안 인큐베이션하였다. 상층액을 수집하여 인간 TARC에 대해 ELISA에 의해 분석하고, 하이브리도마 상층액 또는 정제 항체가 TARC 분비를 저해하는 활성을 분석하였다. TARC ELISA 키트 (Sino Biological)를 사용해 상층액내 TARC 수준을 검출하였다.
그 결과는 표 9 및 도 5에 나타낸 바, 완전 인간 항체 43B1A8-hIgG 및 90H3H11-hIgG의 EC50 값이 대조군 항체보다 낮았으며, 이는 PBMC에 의한 TSLP-유발성 TARC 분비를 저해하는 활성이 대조군 항체보다 높다는 것을 의미한다.
표 9: PBMC에 의한 인간 TSLP-유발성 TARC 분비에 대한 재조합 완전 인간 항체의 저해
| 항체 | 43B1A8 - hIgG | 90H3H11 - hIgG | 대조군 항체 |
| EC50(nM) | 0.44 | 0.42 | 0.51 |
실시예 14: 재조합 완전 인간 항체의 Tm 값 분석
항-TSLP 항체의 Tm 값을 DSF (시차 형광 주사 기법)으로 측정하였다. 구체적인 실험 단계들은 다음과 같다: 40x SYPRO 오렌지 염료 (Life Technologies Co., Ltd., Cat No. 56651) 12.5㎕, 1mg/mL 완전 인간 항-TSLP 항체 (PBS에서 희석) 5㎕ 및 멸균수 7.5㎕를 EP 튜브에서 혼합하고, 샘플 혼합물을 반응시키기 위해 Q-PCR 시스템 (AB Applied Biosystems ABI, 7500)에 투입하였으며, Q-PCR 파라미터를 다음과 같이 설정하였다: 타겟 (ROX), 프로그램 (25℃, 3분; 속도 1%, 95℃; 95℃, 2분). 결과를 Graph Prism 소프트웨어에 입력해 V50 값을 계산하였다. 도 6 및 표 10에 나타낸 바와 같이, 43B1A8-hIgG (74.72℃) 및 90H3H11-hIgG (72.58℃)의 Tm 값은 대조군 항체 (66.47℃)보다 높았으며, 이는 본 발명에서 제조한 완전 인간 항체가 열 안정성이 우수하다는 것을 명확하게 보여준다.
표 10: 재조합 완전 인간 항-TSLP 항체의 Tm 값
| 항체 | 대조군 항체 | 43B1A8 - hIgG | 90H3H11 - hIgG |
| Tm (℃) | 66.47 | 74.72 | 72.58 |
실시예 15: 재조합 완전 인간 항체의 소수성 분석
TOSOH Tskgel Buty-NPR (2.5) 크로마토그래피 컬럼이 장착된 Agilent 1260 HPLC를 사용해 소수성 비교를 분석하였다. 항체 3종의 소수성 차이를 비교하기 위해, 이들 항체를 분석하기 위해 직접 로딩하였다. 이동상 A: 1.5M (NH4)2SO4; 이동상 B: 25mM Na2HPO4 (pH7.0) + 25% IPA. 항체 3종의 체류 시간을 표 11에 나타낸 바, 체류 시간이 길수록 항체의 소수성이 강한 것으로, 90H3H11-hIgG는 친수성이 대조군 항체와 비슷한 반면 43B1A8-hIgG는 친수성이 대조군 항체보다 우수하였으며, 이는 공정 개발 및 항체 응집 측면에서 대조군 항체보다 우수하다는 것을 의미한다.
표 11: 재조합 완전 인간 항체의 소수성 검출
| 항체 | 대조군 항체 | 43B1A8-hIgG | 90H3H11-hIgG |
| 체류 시간 (분) | 13.93 | 12.2 | 13.61 |
실시예 16: 재조합 변형된 완전 인간 항체 43B1-H6L1 및 43B1-H2L2의 제조
항체의 생체내 반감기는 등전점, FcRn에 대한 친화성, 당화 변형 및 이의 면역원성과 밀접하게 연관되어 있다. 43B1A8-hIgG 항체의 반감기를 연장하기 위해, 항체의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 변형함으로써 FcRn에 대한 친화성을 강화하였다.
변형 방식 1: hIgG1 Fc (서열번호 14)를 아미노산 돌연변이 2개를 가진 IgG4 (서열번호 70)로 치환하였으며, 이중 하나는 아미노산 434번 위치 (EU 번호 표기법)에서 N -> A 치환이고, 다른 하나는 IgG4의 아미노산 228번 위치 (EU 번호 표기법)에서 S -> P 치환이다.
변형 방식 2: hIgG1 Fc (서열번호 14)의 아미노산 434번 위치 (EU 번호 표기법)에서 N을 A로 교체하여 서열번호 15를 수득하고; 43B1A8-hIgG의 중쇄의 FR1의 16번 위치 (Chothia 번호 표기법)에서 R을 G로 돌연변이하고; 43B1A8-hIgG의 경쇄의 FR3의 79번 위치 (Chothia 번호 표기법)에서 R을 Q로 돌연변이하였다.
이러한 변형 방식 1 및 2를 통해 수득한 항체를 각각 43B1-H6L1 및 43B1-H2L2로 명명하였다.
43B1-H2L2의 중쇄 가변성 영역 서열은 서열번호 68이고; 이의 중쇄 불변 영역 서열은 서열번호 15이며; 이의 경쇄 가변성 영역 서열은 서열번호 69이고; 이의 경쇄 불변 영역 서열은 서열번호 16이다.
43B1-H6L1의 중쇄 가변성 영역 서열은 서열번호 40이고; 이의 중쇄 불변 영역 서열은 서열번호 70이고; 이의 경쇄 가변성 영역 서열은 서열번호 41이고; 경쇄 불변 영역 서열은 서열번호 16이다.
표 12: 항체 43B1-H6L1 및 43B1-H2L2의 아미노산 서열 및 NO (서열번호)
| 항체 | 중쇄 | 중쇄 가변 영역 | 중쇄 불변 영역 | 경쇄 | 경쇄 가변 영역 | 경쇄 불변 영역 |
| 43B1A8 - hIgG | 66 | 40 | 14 | 67 | 41 | 16 |
| 43B1 - H2L2 | 71 | 68 | 15 | 72 | 69 | 16 |
| 43B1 - H6L1 | 73 | 40 | 70 | 67 | 41 | 16 |
상기 변형한 분자 2종 43B1-H2L2 및 43B1-H6L1의 중쇄 및 경쇄를 각각 pTT5 발현 벡터에 구축하고, 플라스미드를 추출하여 이를 CHO-S 세포 (구입처 Thermo)에 형질감염하여 10일간 배양한 다음, 세포 상층액을 단백질 A (MabSelect SuRe, GE)를 사용해 정제하였으며, 정제한 재조합 완전 인간 항체를 분광측정법으로 단백질 함량을 정량하였다.
실시예 17: TSLP에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1-H6L1 및 43B1-H2L2의 동적 친화성 분석
TSLP에 대한 항-TSLP 완전 인간 항체의 동적 친화성을 Fortebio를 사용해 검출하였다. 이 방법은 상기 실시예 11을 참조한다. 그 결과를 표 13에 나타낸 바, 43B1-H6L1 및 43B1-H2L2 인간 항체 분자는 각각 hTSLP에 대해 대조군 항체와 비교해 약하지 않은 동적 친화성을 나타내었다.
표 13: 변형된 완전 인간 항체 분자의 동적 친화성 분석
| 항체 | hTSLP 친화성 KD (M) |
| 43B1 - H2L2 | 2.33E -10 |
| 43B1 - H6L1 | 4.19E -10 |
| 대조군 항체 | 3.73E -10 |
실시예 18: 재조합 완전 인간 항체 43B1-H6L1 및 43B1-H2L2의 등전점 (PI) 분석
43B1-H6L1, 43B1-H2L2 및 43B1A8-hIgG 항체의 등전점을 등전점 포커싱 방법을 통해 검출하였으며, 간력하게는 다음과 같다: 분석에는 카필러리 카트리지가 결합된 Maurice 등전점 포커싱 시스템 (ProteinSimple)을 사용하였다. 항체 3종의 등전점 차이를 비교하기 위해, 이들 항체 3종을 물에 희석하고, 검출 시스템에서의 최종 농도 4%의 양성 전해질 3-10 (GE)을 사용해 pH 구배를 구축하였다. 그 결과는 표 14에 나타낸 바, 43B1-H6L1 및 43B1-H2L2의 등전점은 43B1A8-hIgG와 비교해 각각 1.3 및 0.4배로 낮았으며, 이는 변형 방식이 성공적이라는 것을 의미한다.
표 14: 재조합 완전 인간 항체의 등전점 (PI) 비교
| 항체 | 43B1 - H2L2 | 43B1 - H6L1 | 43B1A8 - hIgG |
| 등전점 | 8.2 | 7.3 | 8.6 |
실시예 19: FcRn에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1-H6L1 및 43B1-H2L2의 동적 친화성 분석
변형된 항-TSLP 완전 인간 항체의 FcRn에 대한 동적 친화성을 Fortebio를 이용해 검출하였다. 그 방법은 간략하게 다음과 같다: 항-TSLP 항체를 PBST (pH 6.0)로 연속 희석하여 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 12.5 μM, 6.25 nM, 3.125 nM 및 1.5625 nM 및 0 nM로 확보하고; SA 바이오센서 (Pall Life Sciences)를 사용하기 전에 PBST (pH 6.0) 완충제로 미리 적시고; 바이오틴 표지된 FcRn을 2.3 ㎍/mL로 희석해 SA 센서에 고정하고; 그런 후, FcRn이 고정된 센서를 PBST (pH 6.0) 완충제 중에 배치하여 60s 동안 평형화하여 베이스라인을 수득한 다음 이를 항체 희석물로 옮겨 60s 동안 결합시킨 후 PBST (pH 6.0)에서 60s 동안 해리시켰으며; 분석 사이클 이후에, 센서를 PBST (pH 7.4)를 사용해 재생하였다. 1:1 모델을 적용한 데이터 분석 11.0 버전 (Pall)을 사용해 결합 속도 상수 (Ka)와 해리 속도 상수 (Kd)를 구하고, 이를 이용해 해리 평형 상수 (KD)를 계산하였다.
표 15에 나타낸 바와 같이, 43B1-H6L1 및 43B1-H2L2는 각각 대조군 항체와 비교해 FcRn에 대한 동적 친화성 (KD)이 낮았으며, FcRn에 대한 친화성은 대조군 항체의 약 2배였다.
표 15: 변형된 완전 인간 항체의 FcRn에 대한 친화성 분석
| 항체 | FcRn에 대한 친화성, KD（M） |
| 43B1 - H2L2 | 5.25E -09 |
| 43B1 - H6L1 | 4.23E -09 |
| 대조군 항체 | 1.12E -08 |
실시예 20: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체 43B1-H6L1 및 43B1-H2L2의 저해 활성 분석
Ba/F3 세포의 증식 저해 방법을 통해 재조합 완전 인간 항체 43B1-H6L1 및 43B1-H2L2의 활성을 검출하였다. 그 방법은 상기 실시예 8을 참조하며, 항체의 활성 EC50을 데이터를 기초로 분석하였다. 그 결과는 표 16 및 도 7a와 7b에 나타낸 바, 43B1-H2L2 및 43B1-H6L1은 Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 인간 TSLP-유발성 증식을 저해할 수 있으며, 이의 EC50 값은 대조군 항체와 비슷하였으며, 이는 완전 인간 항체 43B1-H2L2 및 43B1-H6L1이 각각 TSLP 세포 활성에 대해 비슷한 저해성을 가진다는 것을 의미한다.
표 16: Ba/F3-hTSLPR-hIL7Rα 세포의 증식에 대한 재조합 완전 인간 항체의 저해 활성
| 43B1 - H2L2 | 43B1 - H6L1 | 대조군 항체 | |
|
hTSLP
EC50 (nM) |
0.64 | 0.46 | 0.57 |
실시예 21: PBMC에 의한 인간 TSLP-유발성 대식세포-유래 케모카인 (MDC)의 분비에 대한 재조합 완전 인간 항체의 저해 활성 검출.
인간 PBMC 세포에 의한 인간 TSLP-유발성 MDC의 분비 저해를 통해 일차 세포에서 항-TSLP 완전 인간 항체의 기능적인 활성을 평가하였다. BMC는 DC 세포를 포함한다. 실험 결과, TSLP는 세포 표면 상의 수용체 TSLPR/IL7Rα에 결합하여, DC 세포를 활성화하고, OX40L을 상향 조절하고, DC 세포가 Th2-유사 사이토카인 (예를 들어, TARC 및 MDC)을 분비하도록 촉진할 수 있는 것으로 확인되었다. 항-TSLP 항체는 DC 세포의 표면에서 TSLP가 TSLPR/IL7Rα에 결합하는 것을 차단할 수 있으며, 따라서 DC 세포의 활성화 및 DC 세포에 의한 Th2-유사 사이토카인의 분비를 차단할 수 있다.
그 방법을 간략하게 다음과 같이 기술한다: 인간 말초혈 PBMC를 Ficoll 분리 용액 (GE)을 사용해 단리하고, hTSLP-His (+/-) 및 재조합 완전 인간 항체 또는 대조군 항체와 30분간 실온에서 인큐베이션한 다음 셀 당 PBMC 세포 2x105개를 첨가해 120시간 동안 인큐베이션하였다. 상층액을 수집하여 인간 MDC 생산에 대해 ELISA에 의해 분석하고, MDC 분비에 대한 항체의 저해를 측정하였다. MDC ELISA 키트 (Raybiotech)를 사용해 상층액내 TARC 수준을 검출하였다.
그 결과는 표 17 및 도 8에 나타낸 바, 43B1-H2L2와 대조군 항체는 TSLP-유발성 MDC 생산을 현저하게 저해할 수 있었으며, EC50 값은 각각 7.84 pM 및 5.63 pM이었다.
표 17: PBMC에 의한 인간 TSLP-유발성 MDC 분비에 대한 재조합 완전 인간 항체의 저해
| 항체 | 43B1 - H2L2 | 대조군 항체 |
| EC50 (pM) | 7.84 | 5.63 |
실시예 22: 시노몰구스 원숭이에서 재조합 완전 인간 항체에 대한 생체내 약동학 분석
본 발명의 후보 분자 43B1-H2L2의 서열은 FcRn에 대한 친화성에 영향을 주기 위해 N434A 돌연변이를 포함하고 있으며, 따라서 생체내 약물 대사 반감기가 연장된다. 이에, 본 실시예에서는 시노몰구스 원숭이에서 43B1-H2L2 분자의 생체내 약동학을 피하 주사를 통해 조사하였으며, 이를 대조군 항체와 비교하였다. 그 방법과 결과는 다음과 같다: 시노몰구스 원숭이 (Macaca fascicularis, Hainan Jingang Biotech Co., Ltd.) 4마리를 선별해, 각 군당 수컷 1마리 및 암컷 1마리로 구성하여 2개의 군으로 나누었다. 피하 주사 용량은 5 mg/kg이었다. 투여 후, 0, 5분, 30분, 2시간, 4시간, 8시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 7일, 10일, 14일, 21일, 28일, 35일, 42일, 49일 및 56일에 혈액 샘플을 수집한 다음 응고될 때까지 실온에서 1시간 둔 후 원심분리하여 혈청 샘플을 수득하였으며, 이는 검사하기 위해 -80℃에서 냉동하였다. 혈청내 항체 농도를 ELISA로 측정하였으며, 결과를 다음과 같이 분석하였다: 약동학 파라미터 및 피하 1회 투여 곡선은 표 18 및 도 9에 나타내었다. 이들 결과는, 43B1-H2L2 항체가 긴 반감기를 가질 뿐 아니라 혈액 농도의 AUC가 더 높고, 대조군 항체 대비 약 1배에 달하는 것으로 확인되었다.
표 18: 시노몰구스 원숭이에서 피하 투여에 의한 재조합 완전 인간 항체의 약동학 실험
| PK 파라미터 | t 1/2 (h) | T max (h) | C max (ng/ml) | AUC (0-t) (hr*ng/ml) |
| 43B1 - H2L2 | 549.3731 | 48 | 67373.4 | 47271741 |
| 대조군 항체 | 267.3537 | 72 | 75870.56 | 25600470 |
본 발명의 특정 구현예들이 상세히 기술되어 있지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 공개된 교시 내용에 따라 상세 내용에 다양한 수정 및 변형을 가할 수 있음을 알 것이며, 이 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구항 및 그 등가물에 의해 규정된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd.
Harbour Biomed (Suzhou) Co., Ltd.
<120> Anti-TSLP antibody and use thereof
<130> P2020TC1327
<150> CN201911278628.7
<151> 2019-12-13
<160> 75
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region of antibody 25A5C5
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Asn Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Val Val Gly Ala Pro Asp Thr Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region of antibody 25A5C5
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMGT 25A5C5 CDR-H1
<400> 3
Arg Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Trp
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMGT 25A5C5 CDR-H2
<400> 4
Ile Lys Gln Asp Gly Asn Glu Lys
1 5
<210> 5
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
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<220>
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<400> 7
Asp Ala Ser
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Arg Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Trp Met Asn
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<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 10
Asn Ile Lys Gln Asp Gly Asn Glu Lys Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AbM 25A5C5 CDR-H3
<400> 11
Asp Arg Val Val Gly Ala Pro Asp Thr Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AbM 25A5C5 CDR-L1
<400> 12
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asp Tyr Leu Asn
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AbM 25A5C5 CDR-L2
<400> 13
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5
<210> 14
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified human IgG1 heavy constant region
<400> 14
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> modified human IgG1 heavy constant region
<400> 15
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
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245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human kappa light chain constant region
<400> 16
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 17
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50 55 60
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65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region of antibody 27C2B6
<400> 18
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<400> 30
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region of antibody 43B1A8
<400> 40
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region of antibody 43B1A8
<400> 41
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<213> Artificial Sequence
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<400> 52
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region of antibody 90H3H11
<400> 53
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region of antibody 90H3H11
<400> 54
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 63
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<210> 64
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 64
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1 5 10
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AbM 90H3H11 CDR-L2
<400> 65
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 66
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain of 43B1A8-hIgG
<400> 66
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1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Leu Trp Tyr Gly Glu Pro Asp Asp Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
225 230 235 240
Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
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450
<210> 67
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain of 43B1A8-hIgG/43B1-H6L1
<400> 67
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Arg Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 68
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH of 43B1-H2L2
<400> 68
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ala Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Thr Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Leu Trp Tyr Gly Glu Pro Asp Asp Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 69
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL of 43B1-H2L2
<400> 69
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 70
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified human IgG4 heavy chain constant region
<400> 70
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 71
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain of 43B1-H2L2
<400> 71
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ala Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Thr Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Leu Trp Tyr Gly Glu Pro Asp Asp Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
225 230 235 240
Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 72
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> light chain of 43B1-H2L2
<400> 72
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 73
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain of 43B1-H6L1
<400> 73
Gln Met Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ala Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Thr Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Leu Trp Tyr Gly Glu Pro Asp Asp Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 74
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG1 constant region
<400> 74
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 75
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG4 heavy chain constant region
<400> 75
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
Claims (26)
- 흉선 기질 림포포이에틴 (thymic stromal lymphopoietin, TSLP)에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기 상보성 결정 영역 (CDR)들을 포함하고:
(a) 서열번호 1, 17, 30, 40, 53 또는 68에 기재된 중쇄 가변 영역 (VH)에 포함된, CDR-H1 또는 이의 서열 변이체, CDR-H2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-H3 또는 이의 서열 변이체; 및/또는
(b) 서열번호 2, 18, 31, 41, 54 또는 69에 기재된 경쇄 가변 영역 (VL)에 포함된, CDR-L1 또는 이의 서열 변이체, CDR-L2 또는 이의 서열 변이체, 및 CDR-L3 또는 이의 서열 변이체;
바람직하게는, 상기 서열 변이체가 기원이 되는 CDR과 비교해 하나 이상의 아미노산의 치환, 결손 또는 부가 (예를 들어, 아미노산 1, 2 또는 3개의 치환, 결손 또는 부가)를 가진 CDR이고; 바람직하게는, 상기 치환이 보존적인 치환인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 하기 (1) - (3)을 포함하며:
(1) IMGT 번호 표기법에 따라 정의되는, VH 및/또는 VL로서,
(1a) 상기 VH가 서열번호 3의 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 4의 서열을 가진 CDR-H2 및 서열번호 5의 서열을 가진 CDR-H3를 포함하고; 및/또는,
상기 VL이 서열번호 6의 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 7의 서열을 가진 CDR-L2 및 서열번호 8의 서열을 가진 CDR-L3를 포함하거나;
(1b) 상기 VH가 서열번호 19의 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 20의 서열을 가진 CDR-H2 및 서열번호 21의 서열을 가진 CDR-H3를 포함하고; 및/또는,
상기 VL이 서열번호 22의 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 23의 서열을 가진 CDR-L2 및 서열번호 24의 서열을 가진 CDR-L3를 포함하거나;
(1c) 상기 VH가 서열번호 32의 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 33의 서열을 가진 CDR-H2 및 서열번호 34의 서열을 가진 CDR-H3를 포함하고; 및/또는,
상기 VL이 서열번호 35의 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 23의 서열을 가진 CDR-L2 및 서열번호 24의 서열을 가진 CDR-L3를 포함하거나;
(1d) 상기 VH가 서열번호 42의 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 43의 서열을 가진 CDR-H2 및 서열번호 44의 서열을 가진 CDR-H3를 포함하고; 및/또는,
상기 VL이 서열번호 45의 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 46의 서열을 가진 CDR-L2 및 서열번호 47의 서열을 가진 CDR-L3를 포함하거나; 또는
(1e) 상기 VH가 서열번호 55의 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 56의 서열을 가진 CDR-H2 및 서열번호 57의 서열을 가진 CDR-H3를 포함하고; 및/또는,
상기 VL이 서열번호 58의 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 59의 서열을 가진 CDR-L2 및 서열번호 60의 서열을 가진 CDR-L3를 포함하는, VH 및/또는 VL;
(2) AbM 번호 표기법에 따라 정의되는, VH 및/또는 VL로서,
(2a) 상기 VH가 서열번호 9의 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 10의 서열을 가진 CDR-H2 및 서열번호 11의 서열을 가진 CDR-H3를 포함하고; 및/또는,
상기 VL이 서열번호 12의 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 13의 서열을 가진 CDR-L2 및 서열번호 8의 서열을 가진 CDR-L3를 포함하거나;
(2b) 상기 VH가 서열번호 25의 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 26의 서열을 가진 CDR-H2 및 서열번호 27의 서열을 가진 CDR-H3를 포함하고; 및/또는
상기 VL이 서열번호 28의 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 29의 서열을 가진 CDR-L2 및 서열번호 24의 서열을 가진 CDR-L3를 포함하거나;
(2c) 상기 VH가 서열번호 36의 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 37의 서열을 가진 CDR-H2 및 서열번호 38의 서열을 가진 CDR-H3를 포함하고; 및/또는
상기 VL이 서열번호 39의 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 29의 서열을 가진 CDR-L2 및 서열번호 24의 서열을 가진 CDR-L3를 포함하거나;
(2d) 상기 VH가 서열번호 48의 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 49의 서열을 가진 CDR-H2 및 서열번호 50의 서열을 가진 CDR-H3를 포함하고; 및/또는
상기 VL이 서열번호 51의 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 52의 서열을 가진 CDR-L2 및 서열번호 47의 서열을 가진 CDR-L3를 포함하거나; 또는
(2e) 상기 VH가 서열번호 61의 서열을 가진 CDR-H1, 서열번호 62의 서열을 가진 CDR-H2 및 서열번호 63의 서열을 가진 CDR-H3를 포함하고; 및/또는
상기 VL이 서열번호 64의 서열을 가진 CDR-L1, 서열번호 65의 서열을 가진 CDR-L2 및 서열번호 60의 서열을 가진 CDR-L3를 포함하는, VH 및/또는 VL;
또는
(3) 하나 이상의 CDR이, 상기 (1a), (1b), (1c), (1d), (1e) 또는 (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) 중 어느 하나에서의 VH 및/또는 VL과 비교해, 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 1, 2 또는 3개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)의 돌연변이를 포함하고; 바람직하게는, 상기 치환이 보존적인 치환인, VH 및/또는 VL;
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 인간 TSLP 및/또는 원숭이 TSLP에 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이
(a) 서열번호 1, 17, 30, 40, 53 또는 68 중 어느 하나에 기재된 VH, 및/또는 서열번호 2, 18, 31, 41, 54 또는 69 중 어느 하나에 기재된 VL;
(b) (a)의 임의 VH에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 VH; 및/또는 (a)의 임의 VL에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 VL; 또는
(c) (a)의 임의 VH와 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 VH; 및/또는 (a)의 임의 VL과 비교해 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 VL을 포함하고,
바람직하게는, 상기 치환이 보존적인 치환인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이
(a) 서열번호 1에 기재된 VH 및 서열번호 2에 기재된 VL;
(b) 서열번호 17에 기재된 VH 및 서열번호 18에 기재된 VL;
(c) 서열번호 30에 기재된 VH 및 서열번호 31에 기재된 VL;
(d) 서열번호 40에 기재된 VH 및 서열번호 41에 기재된 VL;
(e) 서열번호 53에 기재된 VH 및 서열번호 54에 기재된 VL;
(f) 서열번호 68에 기재된 VH 및 서열번호 69에 기재된 VL;
(g) (a) 내지 (f) 중 임의의 VH 및 VL에 대해, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 VH; 및/또는 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 VL; 또는
(h) (a) 내지 (f) 중 임의의 VH 및 VL과 비교해, 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 VH; 및/또는 아미노산 하나 또는 수개의 치환, 결손 또는 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 VL을 포함하고,
바람직하게는, 상기 치환이 보존적인 치환인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 키메라 항체, 인간화 항체 또는 완전 인간화 항체인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이
(a) 인간 면역글로불린의 중쇄 불변 영역 (CH) 또는 이의 변이체; 및/또는
(b) 인간 면역글로불린의 경쇄 불변 영역 (CL) 또는 이의 변이체를 더 포함하고,
상기 변이체는 기원이 되는 야생형 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가지고; 대안적으로, 상기 변이체는 기원이 되는 야생형 서열과 비교해 하나 이상의 아미노산의 치환, 결손, 부가 또는 이들의 임의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50, 최대 45, 최대 40, 최대 35, 최대 30, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10 또는 최대 5개의 치환, 결손, 부가 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손, 부가 또는 이들의 임의 조합)을 가지며; 바람직하게는, 상기 치환이 보존적인 치환이고;
바람직하게는, 상기 중쇄 불변 영역은 IgG1 중쇄 불변 영역, IgG2 중쇄 불변 영역, IgG3 중쇄 불변 영역 또는 IgG4 중쇄 불변 영역과 같은 IgG 중쇄 불변 영역이고;
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역을 포함하고;
바람직하게는, 상기 경쇄 불변 영역은 κ 또는 λ 경쇄 불변 영역이고, 더 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 κ 경쇄 불변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제6항에 있어서,
상기 중쇄 불변 영역 또는 이의 변이체는
(1) 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역, 또는 EU 번호 표기법에 따라 234, 235, 237, 265, 297, 331, 329 및 434번 위치들 중 하나 이상에서 돌연변이된 이의 변이체를 포함하고, 바람직하게는, 상기 변이체는 돌연변이 L234A, L235A, D265A, N297A, L234F, L235E, P331S, P329G, N434A, N434Y, N434F, N434W, N434S, N434G, N434H 및 N434Q 중 하나 이상을 포함하고; 더 바람직하게는, 상기 변이체는 돌연변이 L234A, L235A, G237A 및 N434A 중 하나 이상을 포함하고; 더 바람직하게는, IgG1 변이체는 돌연변이 L234A, L235A 및 G237A를 포함하고; 더 바람직하게는, IgG1 변이체는 돌연변이 L234A, L235A, G237A 및 N434A를 포함하며; 또는
(2) 서열변호 14에 기재된 CH, 또는 서열번호 14에 대해 아미노산 최대 20개의 보존적인 치환 (예를 들어, 아미노산 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 보존적인 치환; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 보존적인 치환)을 포함하거나, 또는 서열번호 14에 기재된 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는, 이의 변이체를 포함하고; 상기 변이체는 EU 번호 표기법에 따라 N297A 및/또는 N434A를 포함하고, 바람직하게는, 상기 변이체는 N434A를 포함하고; 또는
(3) 서열번호 15에 기재된 CH, 또는 서열번호 15와 비교해 아미노산 최대 20개의 보존적인 치환 (예를 들어, 아미노산 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 보존적인 치환; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 보존적인 치환)을 포함하거나 또는 서열번호 15에 기재된 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는, 이의 변이체를 포함하거나; 또는
(4) 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역, 또는 EU 번호 표기법에 따라 228번 및 434번 위치들 중 하나 이상에서 돌연변이된 이의 변이체를 포함하고; 바람직하게는, 상기 변이체는 S228P 및/또는 N434A를 포함하고; 바람직하게는, 상기 변이체는 S228P 및 N434A를 포함하고; 또는
(5) 서열번호 70에 기재된 CH, 또는 서열번호 70과 비교해 아미노산 최대 20개의 보존적인 치환 (예를 들어, 아미노산 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 보존적인 치환; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 보존적인 치환)을 포함하거나 또는 서열번호 70에 기재된 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는, 이의 변이체를 포함하고; 및/또는
상기 경쇄 불변 영역 또는 이의 변이체는
(6) κ 경쇄 불변 영역을 포함하거나; 또는
(7) 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL), 또는 서열번호 16과 비교해 아미노산 최대 20개의 보존적인 치환 (예를 들어, 아미노산 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 보존적인 치환; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 보존적인 치환)을 포함하거나, 또는 서열번호 16에 기재된 서열에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가지는 이의 변이체를 포함하고;
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 14에 기재된 중쇄 불변 영역 (CH)과 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하고;
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 15에 기재된 중쇄 불변 영역 (CH)과 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하고;
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 70에 기재된 중쇄 불변 영역 (CH)과 서열번호 16에 기재된 경쇄 불변 영역 (CL)을 포함하고;
바람직하게는, 상기 돌연변이 또는 치환은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이, 상기 돌연변이 또는 치환을 포함하지 않는 대응되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 비교해, ADCP, ADCC 및/또는 CDC 활성을 가지지 않거나 또는 감소되게 하는 것인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체가
(a) 서열번호 1에 기재된 VH와 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 CH를 포함하는 중쇄, 및 서열번호 2에 기재된 VL과 서열번호 16에 기재된 CL을 포함하는 경쇄;
(b) 서열번호 17에 기재된 VH와 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 CH를 포함하는 중쇄, 및 서열번호 18에 기재된 VL과 서열번호 16에 기재된 CL을 포함하는 경쇄;
(c) 서열번호 30에 기재된 VH와 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 CH를 포함하는 중쇄, 및 서열번호 31에 기재된 VL과 서열번호 16에 기재된 CL을 포함하는 경쇄;
(d) 서열번호 40에 기재된 VH와 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 CH를 포함하는 중쇄, 및 서열번호 41에 기재된 VL과 서열번호 16에 기재된 CL을 포함하는 경쇄;
(e) 서열번호 53에 기재된 VH와 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 CH를 포함하는 중쇄, 및 서열번호 54에 기재된 VL과 서열번호 16에 기재된 CL을 포함하는 경쇄;
(f) 서열번호 68에 기재된 VH와 서열번호 14, 15 또는 70에 기재된 CH를 포함하는 중쇄, 및 서열번호 69에 기재된 VL과 서열번호 16에 기재된 CL을 포함하는 경쇄; 또는
(g) (a) - (f) 중 임의의 중쇄 및 경쇄에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 중쇄, 및/또는 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 경쇄
를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 하기 (a) 또는 (b)의 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
(a) 중쇄 및 경쇄:
상기 중쇄는 하기 서열을 포함하고:
(i) 서열번호 66 또는 73에 기재된 서열;
(ii) (i)에 기재된 서열과 비교해 하나 또는 수개의 아미노산의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50개, 최대 45개, 최대 40개, 최대 35개, 최대 30개, 최대 25개, 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(iii) (i)에 기재된 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열; 및
상기 경쇄는 하기 서열을 포함함:
(iv) 서열번호 67에 기재된 서열;
(v) (iv)에 기재된 서열과 비교해, 하나 또는 수개의 아미노산의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50개, 최대 45개, 최대 40개, 최대 35개, 최대 30개, 최대 25개, 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(vi) (iv)에 기재된 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열,
바람직하게는, (ii) 또는 (v)에서 치환은 보존적인 치환이고,
또는
(b) 중쇄 및 경쇄:
상기 중쇄는 하기 서열을 포함하고:
(i) 서열번호 71에 기재된 서열;
(ii) (i)에 기재된 서열과 비교해 하나 또는 수개의 아미노산의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50개, 최대 45개, 최대 40개, 최대 35개, 최대 30개, 최대 25개, 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(iii) (i)에 기재된 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열; 및
상기 경쇄는 하기 서열을 포함함:
(iv) 서열번호 72에 기재된 서열;
(v) (iv)에 기재된 서열과 비교해, 하나 또는 수개의 아미노산의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 조합 (예를 들어, 아미노산 최대 50개, 최대 45개, 최대 40개, 최대 35개, 최대 30개, 최대 25개, 최대 20개, 최대 15개, 최대 10개 또는 최대 5개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합; 예를 들어, 아미노산 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 치환, 결손 또는 부가, 또는 이들의 임의 조합)을 가진 서열; 또는
(vi) (iv)에 기재된 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가진 서열,
바람직하게는, (ii) 또는 (v)에서의 치환은 보존적인 치환임. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 scFv, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 이황화 결합된 Fv (dsFv) 및 다이아바디로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 마커를 함유하고;
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 효소 (예, 호스래디시 퍼옥시다제), 방사성 핵종, 형광 염료, 발광 기질 (예, 화학발광 기질) 또는 바이오틴과 같은 검출가능한 마커를 함유하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 하기 특징들 중 한가지 이상의 특징을 나타내는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
(a) Fortebio 또는 ELISA에 의해 측정한 KD가 약 50 nM 미만, 예를 들어, 약 20 nM 미만, 10 nM 미만, 1 nM 미만, 0.1 nM 미만, 0.01 nM 미만, 1 pM 미만 또는 0.1 pM 미만인, TSLP (예를 들어, 인간 TSLP)에 대한 결합성;
(b) 유세포 측정 또는 ELISA에 의해 측정한 EC50이 약 50 nM 미만, 예를 들어, 약 20 nM 미만, 10 nM 미만, 1 nM 미만, 0.9 nM 미만, 0.8 nM 미만, 0.7 nM 미만, 0.6 nM 미만, 0.5 nM 미만, 0.4 nM 미만, 0.3 nM 미만, 0.2 nM 미만, 0.1 nM 미만, 0.01 nM 미만, 1 pM 미만 또는 0.1 pM 미만인, TSLP (예를 들어, 인간 TSLP)에 대한 결합성;
(c) ELISA에 의해 측정한 IC50이 약 50 nM 미만, 예를 들어, 약 50 nM, 20 nM, 10 nM, 1 nM, 0.9 nM, 0.8 nM, 0.7 nM, 0.6 nM, 0.5 nM, 0.4 nM, 0.3 nM, 0.2 nM, 0.1 nM, 0.01 nM, 1 pM 또는 0.1 pM 또는 그보다 낮은, IL7Rα/TSLPR에의 TSLP 결합에 대한 저해성;
(d) 비만 세포, DC, NKT 세포의 TSLP-유발성 활성화 및/또는 증폭에 대한 저해 또는 차단;
(e) TSLP-유발성 OX40L 발현에 대한 저해 또는 차단;
(f) TSLP-유발성 오스테오프로테게린 (OPG) 분비에 대한 저해 또는 차단;
(g) TARC, CCL22, IL-4, IL-13 또는 IL-5와 같은 Th2 사이토카인의 TSLP-유발성 분비에 대한 저해 또는 차단;
(h) FcRn에 대한 양호한 결합 친화성;
(i) 약 6.5, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.7, 약 7.9, 약 8.0, 약 8.2 또는 약 8.5와 같은 약 6.5 내지 약 8.5의 등전점 (PI). - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자.
- 제13항에 따른 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터로서, 바람직하게는, 상기 벡터가 클로닝 벡터 또는 발현 벡터인, 벡터.
- 제13항에 따른 단리된 핵산 분자 또는 제14항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제15항에 따른 숙주 세포를 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 발현을 허용하는 조건 하에 배양하고, 배양한 숙주 세포 배양물로부터 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 회수하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제조 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 TSLP에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 부가적인 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체를 포함하는 다중 특이성 항체로서,
바람직하게는, 상기 다중 특이성 항체가 2중 특이성 항체 또는 3중 특이성 항체 또는 4중 특이성 항체인, 다중 특이성 항체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및 커플링 모이어티를 포함하는 접합체로서,
상기 커플링 모이어티가 방사성 동위원소, 형광 기질, 발광 기질, 유색 기질 또는 효소와 같은 검출가능한 마커이거나, 또는 상기 커플링 모이어티가 치료학적 물질인, 접합체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제13항에 따른 핵산, 제14항에 따른 벡터, 제15항에 따른 숙주 세포, 제17항에 따른 다중 특이성 항체 및/또는 제18항에 따른 접합체; 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제19항에 있어서,
상기 약학적 조성물이 개체에서 하기 생물학적 활성들 중 한가지 이상에 이용되는, 약학적 조성물:
(a) TSLP가 IL7Rα-TSLPR에 결합하는 것을 저해 또는 차단함,
(b) TSLP 활성의 하향 조절 또는 소거,
(c) OX40L 발현의 하향 조절 또는 차단,
(d) 비만 세포, DC, NKT 세포에서 TSLP-유발성 활성화 및/또는 증식에 대한 저해 또는 차단,
(e) TSLP-유발성 오스테오프로테게린 (OPG)의 분비에 대한 저해 또는 차단,
(f) TARC, CCL22, IL-4, IL-13 또는 IL-5와 같은 Th2 사이토카인의 TSLP-유발성 분비에 대한 저해 또는 차단. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및/또는 제13항에 따른 핵산, 및/또는 제14항에 따른 벡터, 및/또는 제15항에 따른 숙주 세포, 및/또는 제17항에 따른 다중 특이성 항체, 및/또는 제18항에 따른 접합체, 및/또는 제19항 또는 제20항에 따른 약학적 조성물, 및 선택적으로, 사용 설명서를 포함하는, 키트.
- 알레르기성 염증 또는 자가면역 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및/또는 제13항에 따른 핵산, 및/또는 제14항에 따른 벡터, 및/또는 제15항에 따른 숙주 세포, 및/또는 제17항에 따른 다중 특이성 항체, 및/또는 제18항에 따른 접합체, 및/또는 제19항 또는 제20항에 따른 약학적 조성물의 용도로서,
선택적으로, 상기 알레르기성 염증은 천식, 특발성 폐 섬유증, 아토피성 피부염 (AD), 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 (AR), 네더튼 증후군, 호산구성 식도염 (EOE), 식품 알레르기, 알레르기성 설사, 호산구성 위장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르질루스증 (ABPA), 알레르기성 진균 부비동염, 류마티스 관절염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 전신 경화증, 켈로이드, 궤양성 대장염, 만성 부비동염 (CRS) 및 비용종, 만성 호산성 폐렴, 호산성 기관지염; 척-스트라우스 증후군, 호산구 증가증, 호산구성 육아종 다발혈관염, 염증성 장 질환, 두드러기, 전신 비만세포증, 피부 비만세포증 및 재발성 특발성 혈관부종으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고;
선택적으로, 상기 자가면역 질환은 당뇨병, 중증 근무력증, 위염, 천포창, 원발성 담즙성 간경변, 다발성 경화증, 루푸스, 대장염, 류마티스성 질환, 건선 및 갑상선 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로, 상기 용도는, 비-제한적으로, 면역억제제 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 비-스테로이드계 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 루코트리엔 D4 길항제, 루코트리엔 B4 길항제, A2A 작용제, A2B 길항제, 도파민 수용체 작용제, 피르페니돈 (pirfenidone), 닌테다닙 (nintedanib) 또는 avB6 길항제), 기관지 확장제 (예를 들어, β-2 아드레날린성 수용체 작용제, 무스카린성 길항제, 단기-작용성 β2 수용체 작용제, 장기-작용성 β2 수용체 작용제, 단기-작용성 항-콜린성 약물, 메틸크산틴 약물, 장기-작용성 항-콜린성 약물), 기타 사이토카인 또는 사이토카인 수용체 길항제 또는 항체 (예를 들어, IL-13 길항제, IL-6 길항제, IL-1 길항제, IL-33 길항제, IL-25 길항제 또는 TNF-α 길항제, 항-IgE 항체, 항-IL31 항체, 항-IL31R 항체, 항-IL13 항체, 항-엔도글린 항체, 항-IL1b 항체, 다른 항-TSLP 항체 또는 항-hTSLPR 항체), 항생제, 방사선 요법, 루코트리엔 길항제 (예를 들어, 몬텔루카스트, 자피르루카스트 또는 프란루카스트), PDE4 저해제 (예를 들어, 로플루밀라스트, 크산텐), 항-히스타민제 또는 진해제로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합한 약제의 투여를 포함하고;
선택적으로, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 부가적인 치료제와 연속적으로 또는 동시에 투여되는, 용도. - (a) IL7Rα-TSLPR에 대한 TSLP의 결합에 대한 저해 또는 차단; (b) TSLP 활성의 하향 조절 또는 소거; (c) OX40L 발현의 하향 조절 또는 차단; (d) 비만 세포, DC, NKT 세포에서 TSLP-유발성 활성화 및/또는 증식에 대한 저해 또는 차단, (e) TSLP-유발성 오스테오프로테게린 (OPG) 분비에 대한 저해 또는 차단; (f) TARC, CCL22, IL-4, IL-13 또는 IL-5와 같은 Th2 사이토카인의 TSLP-유발성 방출에 대한 저해 또는 차단 중 하나 이상을 달성하는 생체내/시험관내 방법으로서,
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제13항에 따른 핵산, 제14항에 따른 벡터, 제15항에 따른 숙주 세포, 제17항에 따른 다중 특이성 항체, 제18항에 따른 접합체 또는 제19항 또는 제20항에 따른 약학적 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하고,
선택적으로, 부가적인 치료제가 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 다중 특이성 항체, 접합체 또는 약학적 조성물과 동시에, 이의 투여 전 또는 이의 투여 후에 투여되는, 방법. - 개체에서 알레르기성 염증 또는 자가면역 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법으로서,
필요한 개체에 제19항 또는 제20항에 따른 약학적 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하고,
상기 개체는 포유류이고; 바람직하게는, 상기 개체는 인간이고,
선택적으로, 부가적인 치료제를 상기 약학적 조성물과 동시에, 투여하기 전 또는 투여한 후에 투여하고,
선택적으로, 상기 알레르기성 염증이 천식, 특발성 폐 섬유증, 아토피성 피부염 (AD), 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 (AR), 네더튼 증후군, 호산구성 식도염 (EOE), 식품 알레르기, 알레르기성 설사, 호산구성 위장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르질루스증 (ABPA), 알레르기성 진균 부비동염, 류마티스 관절염, COPD, 전신 경화증, 켈로이드, 궤양성 대장염, 만성 부비동염 (CRS) 및 비용종, 만성 호산성 폐렴, 호산성 기관지염; 척-스트라우스 증후군, 호산구 증가증, 호산구성 육아종 다발혈관염, 염증성 장 질환, 두드러기, 전신 비만세포증, 피부 비만세포증 및 재발성 특발성 혈관부종으로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택되고;
선택적으로, 상기 자가면역 질환이 당뇨병, 중증 근무력증, 위염, 천포창, 원발성 담즙성 간경변, 다발성 경화증, 루푸스, 대장염, 류마티스성 질환, 건선 및 갑상선 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
선택적으로, 상기 부가적인 치료제가 비-제한적으로 면역억제제 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 비-스테로이드계 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 루코트리엔 D4 길항제, 루코트리엔 B4 길항제, A2A 작용제, A2B 길항제, 도파민 수용체 작용제, 피르페니돈, 닌테다닙 또는 avB6 길항제), 기관지 확장제 (예를 들어, β-2 아드레날린성 수용체 작용제, 무스카린성 길항제, 단기-작용성 β2 수용체 작용제, 장기-작용성 β 2 수용체 작용제, 단기-작용성 항-콜린성 약물, 메틸 크산틴 약물, 장기-작용성 항-콜린성 약물), 기타 사이토카인 또는 사이토카인 수용체 길항제 또는 항체 (예를 들어, IL-13 길항제, IL-6 길항제, IL-1 길항제, IL-33 길항제, IL-25 길항제 또는 TNF-α 길항제, 항-IgE 항체, 항-IL31 항체, 항-IL31R 항체, 항-IL13 항체, 항-엔도글린 항체, 항-IL1b 항체, 다른 항-TSLP 항체 또는 항-hTSLPR 항체), 항생제, 방사선 요법, 루코트리엔 길항제 (예를 들어, 몬텔루카스트, 자피르루카스트 또는 프란루카스트), PDE4 저해제 (예를 들어, 로플루밀라스트, 크산텐), 항-히스타민제 또는 진해제로부터 선택되는, 방법. - 샘플에서 TSLP의 존재 또는 수준을 검출하는 방법으로서,
샘플을 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과, 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 TSLP 간에 복합체의 형성을 허용하는 조건에서 접촉시키고, 복합체의 형성을 검출하는 것을 포함하는, 방법. - 알레르기성 염증 또는 자가면역 질환을 진단하기 위한 약제 또는 키트의 제조에 있어, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 제13항에 따른 핵산, 또는 제14항에 따른 벡터, 또는 제15항에 따른 숙주 세포, 또는 제17항에 따른 다중 특이성 항체, 또는 제18항에 따른 접합체 또는 제19항 또는 제20항에 따른 약학적 조성물의 용도로서,
선택적으로, 상기 알레르기성 염증이 천식, 특발성 폐 섬유증, 아토피성 피부염 (AD), 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 (AR), 네더튼 증후군, 호산구성 식도염 (EOE), 식품 알레르기, 알레르기성 설사, 호산구성 위장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르질루스증 (ABPA), 알레르기성 진균 부비동염, 류마티스 관절염, COPD, 전신 경화증, 켈로이드, 궤양성 대장염, 만성 부비동염 (CRS) 및 비용종, 만성 호산성 폐렴, 호산성 기관지염; 척-스트라우스 증후군, 호산구 증가증, 호산구성 육아종 다발혈관염, 염증성 장 질환, 두드러기, 전신 비만세포증, 피부 비만세포증 및 재발성 특발성 혈관부종으로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택되고;
선택적으로, 상기 자가면역 질환이 당뇨병, 중증 근무력증, 위염, 천포창, 원발성 담즙성 간경변, 다발성 경화증, 루푸스, 대장염, 류마티스성 질환, 건선 및 갑상선 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
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