JP2020516647A - 抗tslp抗体による喘息治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2017年4月12日に出願された米国仮特許出願第62/484,864号、2017年9月1日に出願された米国仮特許出願第62/553,477号、及び2017年9月1日に出願された米国仮特許出願第62/553,575号の優先権の利益を主張し、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、中用量から高用量のICS/LABAでは疾患の制御が不十分である患者を対象とした、テゼペルマブの無作為化、プラセボ対照、用量範囲の治験について記載する。
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、下記の定義を有する。
喘息は、気道の慢性炎症性障害である。米国では、喘息は、毎年、推定110万人の外来受診、160万人の救急外来受診、444,000人の入院(Defrances et al,2008、http://www.cdc.gov/nchs/data/nhsr/nhsr005.pdfで利用可能)、及び3,500人の死亡を数える。感受性が高い個体では、喘息性炎症は、喘鳴、息切れ、胸部圧迫感、及び咳の再発エピソードを引き起こす。喘息の病因は多因子性であり、遺伝的環境メカニズム1、2及び環境アレルゲンの両者に影響されるが、後者が重要な原因であると考えられている。2、3症例の大部分は、人がアレルゲンに対して過敏になるときに生じる(アトピー)。アトピーは、Th2細胞及びTh2サイトカイン発現の増加及びIgE産生の増加を特徴とする。米国では略1000万人の患者がアレルギー誘発性喘息に罹患していると考えられている。利用可能な治療選択肢があるにもかかわらず、喘息は依然として主要な健康問題である。世界中で、現在略3億人が喘息に罹患しており、2020年までに、4億人が喘息に罹患すると予想されている(Partridge,Eur Resp Rev.16:67−72,2007)。
%可逆性=(BD後FEV1−BD前FEV1)×100/BD前FEV1
胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)は、炎症誘発刺激に応答して産生され、主に樹状細胞(Gilliet,J Exp Med. 197:1059−1067,2003;Soumelis,Nat Immunol. 3:673−680,2002;Reche,J Immunol. 167:336−343,2001)、肥満細胞(Allakhverdi,J Exp Med. 204:253−258,2007)及びCD34+前駆細胞に対するその活性を介して、アレルギー性炎症応答を駆動する上皮細胞由来サイトカインである。9TSLPは、インターロイキン(IL)−7受容体アルファ(IL−7Rα)鎖及び一般的なγ鎖様受容体(TSLPR)からなるヘテロダイマー受容体を介してシグナル伝達する(Pandey,Nat Immunol. 1:59−64,2000;Park,J Exp Med. 192:659−669(2000)。
TSLPに特異的な抗体又は抗体変異体は、重度の喘息、好酸球性喘息、非好酸球性/低好酸球性及び本明細書に記載の他の形態の喘息を含む喘息の治療において有用であると考えられる。
b.i.配列番号:6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列;及びiii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、この抗体又は抗体変異体は、配列番号2のアミノ酸29〜159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する。
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む抗体又は抗体変異体が考えられ、その抗体又は抗体変異体は、配列番号2のアミノ酸29〜159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する。
一態様では、本開示の方法は、本明細書に記載の治療用抗TSLP抗体又は抗体変異体を、任意選択により薬学的に許容される担体又は賦形剤中に入れて投与することを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は無菌組成物である。
いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存料、及び/又はアジュバントと共に、治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を含む医薬組成物の使用を考える。さらに、本開示は、そのような医薬組成物を投与することによって被験体を治療する方法を提供する。
患者は、試験期間中、テゼペルマブ70mgを4週間毎(Q4W、低用量)、210mgをQ4W(中用量)、若しくは280mgを2週間毎(Q2W、高用量)、又はプラセボをQ2WでSC注射を受けるように割り付けられた。盲検性を維持するために、Q4W投与療法に無作為に割り付けられた患者は、中間来院時にプラセボを受けた。
主要有効性エンドポイントは、52週目の年換算喘息増悪率(AER)であった。喘息増悪とは、以下のいずれかに至った喘息症状の悪化と定義される:1)全身性グルココルチコイド(経口又は注射)の使用、又は経口グルココルチコイドによる安定維持療法の場合には、3日間以上の用量の倍増;2)全身性グルココルチコイド治療に至った喘息による救急外来;又は3)喘息による入院。喘息の悪化は、患者にとって懸念されるか、又は喘息日誌駆動警告に関連しているいずれかの、新たな又は亢進した症状又は兆候として定義された。
有効性解析は、無作為化を受け、少なくとも1回用量のテゼペルマブ又はプラセボを受けた患者からなるインテンション・トゥ・トリート(ITT)集団に基づき、無作為化治験群に従って解析した。安全性解析は、as−treated集団に基づき、少なくとも1回用量のテゼペルマブ又はプラセボを受けたすべての患者を含み、患者は投与された治験薬に従って評価された。
患者
分析A、データベースロッ後の一次分析、全治験施設を含む:全体で918人の被験体をスクリーニングし、584人の患者に無作為化を行った:145人を低用量テゼペルマブ(70mg Q4W)に割り付け、145人を中用量テゼペルマブ(210mg Q4W)に割り付け、146人を高用量テゼペルマブ(280mg Q2W)に割り付け、148人をプラセボに割り付けた。テゼペルマブ又はプラセボを受け、ITT集団に含まれた患者の中で、391人(89.7%)及び139人(93.9%)がそれぞれ治療を完了した。ベースライン及び臨床特性は、群間で類似であった。
テゼペルマブによる治療により、52週目年換算喘息増悪率は、プラセボ群の0.67回と比較して、低用量群、中用量群、及び高用量群でそれぞれ0.25、0.18、及び0.22回の結果が得られた。したがって、増悪率は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群で、それぞれ61%(90%信頼区間[CI]、39〜75;P<0.001)、72%(90%CI、54〜83;P<0.001)、及び66%(90%CI、46〜79;P<0.001)低かった(表2及び図1A)。一次分析に使用した喘息増悪のタイプを表1Bに示す。
年換算喘息増悪率は、ベースラインの好酸球数又はTh2状態の他の評価指標とは関係なく、テゼペルマブ群の方がプラセボ群よりも低かった(図2A;図6;表2;表4及び表5、7、9及び10)。中用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年換算喘息増悪率は、プラセボでの0.37回と比較して、それぞれ0.19、0.14、及び0.20回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりそれぞれ49%(95%CI、−14〜77;P=0.10)、62%(95%CI、8〜84;P=0.03)、47%(95%CI、41−20〜76;P=0.13)低かった。高用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年換算喘息増悪率は、プラセボでの0.96回と比較して、それぞれ0.32、0.23、及び0.24回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ67%(95%CI、35〜84;P=0.002)、76%(95%CI、49〜89;P<0.001)、及び75%(95%CI、47〜88;P<0.001)低かった(表9)。過去12ヵ月間の喘息増悪数に従って患者を層別化すると、年換算喘息増悪率は、すべてではないが一部のテゼペルマブ群でプラセボ群よりも低く、そして喫煙歴に従う事後分析でもそうであった(表10)。
血中好酸球及びFeNOの実質的且つ持続的な減少が全てのテゼペルマブ治療群で観察され、治療開始後4週目(評価された最初の時点)から始まり、そして経時的に維持された(図4、図5、図6)。減少の進行は、全てのテゼペルマブ群において血清総IgEでも観察された(図4A)。
被験体全体のAE発生率は、治療群間で類似であった(表3)。全体で、プラセボ群患者の62.2%、低用量テゼペルマブ群患者の65.5%、中用量テゼペルマブ群患者の64.1%、及び高用量テゼペルマブ群患者の61.6%で、少なくとも1件の有害事象が報告され、それぞれ12.2%、11.7%、9.0%、及び12.3%で少なくとも1件の重篤な有害事象が報告された。喘息関連の有害事象を上記の分析から除去した場合、有害事象の全体的な発生率は、治験群間で類似であった。重篤な有害事象の完全なリストを表12に示す。
テゼペルマブによる治療により、52週目の年換算喘息増悪率は、プラセボ群の0.67回と比較して、低用量群、中用量群、及び高用量群でそれぞれ0.26、0.19、及び0.22回の結果が得られた。したがって、増悪率は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群で、それぞれ61%(90%信頼区間[CI]、39〜75;P<0.001)、71%(90%CI、53〜82;P<0.001)、及び66%(90%CI、47〜79;P<0.001)低かった(表2及び図1A)。一次分析に使用した喘息増悪のタイプを表1Bに記載する。
年換算喘息増悪率は、ベースラインの好酸球数又はTh2状態の他の評価指標とは関係なく、テゼペルマブ群の方がプラセボ群よりも低かった(図2A;表2;表4及び表5、7、9及び10)。中用量吸入グルココルチコイド層の患者の間で、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの0.38回と比較して、それぞれ0.19、0.15、及び0.20回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりも、それぞれ51%(95%CI、−8〜78;P=0.08)、60%(95%CI、5〜83;P=0.04)、49%(95%CI、−13〜77;P=0.10)低かった。高用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの0.96回と比較して、それぞれ0.33、0.23、及び0.24回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ66%(95%CI、33〜83;P=0.002)、76%(95%CI、49〜89;P<0.001)、及び75%(95%CI、47〜88;P<0.001)低かった(表9)。過去12ヵ月間の喘息増悪数に従って患者を層別化すると、年間喘息増悪率は、すべてではないが一部のテゼペルマブ群でプラセボ群よりも低く、そして喫煙歴に従う事後分析でもそうであった(表10)。
血中好酸球及びFeNOの実質的且つ持続的な減少が全てのテゼペルマブ治療群で観察され、治療開始後4週目(評価された最初の時点)から始まり、そして経時的に維持された(図2及び図4)。減少の進行は、全てのテゼペルマブ群において血清総IgEでも観察された(図2B)。
分析Bにおける被験体全体のAEの発生率は、分析Aと一致しており、治療群間で類似であった(表3)。全体で、プラセボ群患者の62.2%、低用量テゼペルマブ群患者の66.2%、中用量テゼペルマブ群患者の64.8%、及び高用量テゼペルマブ群患者の61.6%で、少なくとも1件の有害事象が報告され、それぞれ12.2%、11.7%、9.0%、及び12.3%で少なくとも1件の重篤な有害事象が報告された。喘息関連の有害事象を上記の分析から除去した場合、有害事象の全体的な発生率は、治験群間で類似であった。重篤な有害事象の完全なリストを表12に示す。
テゼペルマブによる治療により、52週目年間換算喘息増悪率は、プラセボ群の0.72回と比較して、低用量群、中用量群、及び高用量群でそれぞれ0.27、0.20、及び0.23回の結果が得られた。したがって、増悪率は、プラセボ群よりもテゼペルマブ群で、それぞれ62%(90%信頼区間[CI]、42〜75;P<0.001)、71%(90%CI、54〜82;P<0.001)、及び66%(90%CI、47〜79;P<0.001)低かった。一次分析に使用した喘息増悪のタイプを表1Bに記載する。
年換算喘息増悪率は、ベースラインの好酸球数又はTh2状態の他の評価指標とは関係なく、テゼペルマブ群の方がプラセボ群よりも低かった。中用量吸入グルココルチコイド層の患者の間で、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの0.38回と比較して、それぞれ0.20、0.15、及び0.20回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ48%(95%CI、−15〜76;P=0.11)、60%(95%CI、5〜83;P=0.04)、及び48%(95%CI、−14〜76;P=0.10)低かった。高用量吸入グルココルチコイド層の患者の間では、低用量、中用量、及び高用量のテゼペルマブにより、52週目の年間換算喘息増悪率は、プラセボでの1.12回と比較して、それぞれ0.35、0.26、及び0.27回の結果が得られた。テゼペルマブ群のこの率は、プラセボ群の率よりもそれぞれ70%(95%CI、41〜84;P=<0.001)、77%(95%CI、52〜89;P<0.001)、76%(95%CI、50〜88;P<0.001)低かった。過去12ヵ月間の喘息増悪数に従って患者を層別化すると、年間喘息増悪率は、すべてではないが一部のテゼペルマブ群でプラセボ群よりも低く、そして喫煙歴に従う事後分析でもそうであった。
血中好酸球及びFeNOの実質的且つ持続的な減少が全てのテゼペルマブ治療群で観察され、治療開始後4週目(評価された最初の時点)から始まり、そして経時的に維持された。減少の進行は、全テゼペルマブ群の血清総IgEにも観察された。
分析Cにおける被験体全体のAE発生率は、治療群間で類似であった。全体で、プラセボ群患者の65.9%、低用量テゼペルマブ群患者の67.4%、中用量テゼペルマブ群患者の65.7%、及び高用量テゼペルマブ群患者の65.0%で、少なくとも1件の有害事象が報告され、それぞれ13.0%、12.3%、9.5%、及び13.1%で少なくとも1件の重篤な有害事象が報告された。喘息関連の有害事象を上記の分析から除去した場合、有害事象の全体的な発生率は、治験群間で類似であった。
テゼペルマブによる治療は、LABA及び中用量から高用量の吸入グルココルチコイドによる治療にも拘わらず制御されなかった喘息患者の間で、プラセボによる治療よりも、有意に低い年換算喘息増悪率をもたらした。すべてではないが一部の二次転帰は、プラセボよりテゼペルマブでより良好であった。治療効果は、治療開始から間もなく観察され、治験を通して維持された。有害事象の発生率は、テゼペルマブ群とプラセボ群で類似しており、喘息関連有害事象かどうかに関係なく、中止の水準は類似であった。
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Claims (77)
- 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg〜280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29〜159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。 - 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg〜280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29〜159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。 - 前記抗体又は抗体変異体は4週間毎に投与される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記抗体又は抗体変異体は70mgの用量で投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体又は抗体変異体は210mgの用量で投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体又は抗体変異体は280mgの用量で投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を4週間毎の間隔で210mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29〜159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。 - 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を4週間毎の間隔で210mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29〜159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。 - 前記抗体又は抗体変異体は、少なくとも4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年又はそれを超える期間投与される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗TSLP抗体又はその抗体変異体は二価であり、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、単量体抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Fab断片、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、及びIgG4抗体からなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗TSLP抗体変異体は、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Fab断片、単一ドメイン抗体、scFvからなる群から選択され、用量は、前記結合部位が二価抗体によって投与される場合と等モルであるように調節される、請求項8に記載の方法。
- 前記抗体はIgG2抗体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体又は抗体変異体はヒト抗体である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体又は抗体変異体は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記喘息は重度の喘息である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記喘息は好酸球性又は非好酸球性喘息である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記喘息は低好酸球性喘息である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体は成人である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体は小児又は青年である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、前記被験体の血液、痰、気管支肺胞液、又は肺中の好酸球を減少させる、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、高Th2集団から低Th2集団の前記被験体の細胞数を変化させる、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、努力呼気量(FEV)、FEV1可逆性、努力肺活量(FCV)、FeNO、喘息コントロール質問票−6のスコア及びAQLQ(S)+12スコアからなる群から選択される、被験体の喘息尺度の1つ以上を改善する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、喘息症状日誌によって評価される喘息の1つ以上の症状を改善する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70〜280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位は、TSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン、並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29〜159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合し、前記抗体はIgG2抗体である方法。 - 前記抗体は4週間毎に投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記抗体は70mgの用量で投与される、請求項24又は25に記載の方法。
- 前記抗体は210mgの用量で投与される、請求項24〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体は280mgの用量で投与される、請求項24〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体はテゼペルマブである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、請求項29に記載の方法。
- 前記抗体変異体は、ヒトのテゼペルマブと実質的に類似のpK特性を有する、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg〜280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗原結合タンパク質は、配列番号2のアミノ酸29〜159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。 - 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg〜280mgの用量で投与することを含む、被験体の喘息増悪の頻度を減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む方法。 - 前記抗体又は抗体変異体は4週間毎に投与される、請求項32又は33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体又は抗体変異体は70mgの用量で投与される、請求項32又は33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体又は抗体変異体は210mgの用量で投与される、請求項32又は33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体又は抗体変異体は280mgの用量で投与される、請求項32又は33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体又は抗体変異体は、少なくとも4ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、1年又はそれを超える期間投与される、請求項32〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗TSLP抗体又は抗体変異体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、単量体抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Fab断片、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、及びIgG4抗体からなる群から選択される、請求項32〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体又は抗体変異体はIgG2抗体である、請求項32〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体又は抗体変異体はヒト抗体である、請求項32〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体又は抗体変異体は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、請求項32〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、前記抗TSLP抗体を投与されていない被験体と比較して、喘息増悪までの時間を遅延させる、請求項32〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は、前記被験体の同時投与療法の頻度又はレベルを減少させる、請求項32〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記同時投与療法は、吸入コルチコステロイド(ICS)、長時間作用型β2アゴニスト(LABA)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(LTRA)、長時間作用型抗ムスカリン薬(LAMA)、クロモン、短時間作用型β2アゴニスト(SABA)、及びテオフィリン又は経口コルチコステロイドである、請求項44に記載の方法。
- 前記投与は、コルチコステロイド治療の必要性を排除する、請求項44に記載の方法。
- 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg〜280mgの用量で投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗原結合タンパク質は、配列番号2のアミノ酸29〜159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。 - 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg〜280mgの用量で投与することを含む、被験体の慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む方法。 - 前記投与は、皮下又は静脈内投与である、請求項1〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg〜280mgの用量で投与することを含む、被験体のACQ−6スコアを減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、抗原結合タンパク質は、配列番号2のアミノ酸29〜159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する方法。 - 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を2週間毎の間隔で70mg〜280mgの用量で投与することを含む、被験体のACQ−6スコアを減少させる方法であって、前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ、前記抗体は、
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含む方法。 - 前記投与は、皮下又は静脈内投与である、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、非好酸球プロファイル又は低好酸球プロファイルを有する被験体の喘息を治療する方法であって、TSLPに結合する前記抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法。
- 前記抗TSLP抗体又は抗TSLP抗体変異体は、表Aに記載の抗体から選択される、請求項53に記載の方法:
- 前記抗TSLP抗体はテゼペルマブである、請求項32〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、請求項55に記載の方法。
- 前記抗体変異体は、ヒトのテゼペルマブと実質的に類似のpK特性を有する、請求項32〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体は、治療の開始時に250細胞/μL未満の好酸球数を有する、請求項53、54、又は55のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低Th2プロファイルを有する被験体の喘息を治療する方法であって、TSLPに結合する前記抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法。
- 前記被験体は、診断時にIgEが100IU/ml以下、又は好酸球数が140細胞/μL未満のTh2プロファイルを有する、請求項59に記載の方法。
- 前記抗体又は抗体変異体は、表Aに記載の抗体から選択される、請求項59又は60に記載の方法。
- 前記抗体はテゼペルマブである、請求項59又は60に記載の方法。
- 前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、請求項62に記載の方法。
- 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低好酸球プロファイルを有する被験体のACQ−6スコアを減少させる方法であって、TSLPに結合する前記抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法。
- 前記抗TSLP抗体又は抗TSLP抗体変異体は、表Aに記載の抗体から選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記抗TSLP抗体はテゼペルマブである、請求項64に記載の方法。
- 前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、請求項66に記載の方法。
- 前記被験体は治療の開始時に250細胞/μL未満の好酸球数を有する、請求項64、65、又は66のいずれか一項に記載の方法。
- 治療有効量の抗TSLP抗体又は抗体変異体を投与することを含む、低Th2プロファイルを有する被験体のACQ−6スコアを減少させる方法であって、TSLPに結合する前記抗体又は抗体変異体はTSLP活性を阻害する方法。
- 前記被験体は、診断時にIgEが100IU/ml以下、又は好酸球数が140細胞/μL未満のTh2プロファイルを有する、請求項68に記載の方法。
- 前記抗体又は抗体変異体は、表Aに記載の抗体から選択される、請求項68又は69に記載の方法。
- 前記抗体はテゼペルマブである、請求項68又は69に記載の方法。
- 前記抗体はIgG2抗体であり、且つそれぞれ配列番号105及び106に示される完全長の重鎖及び軽鎖配列を有する、請求項71に記載の方法。
- 前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ前記抗体は
a.i.配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1配列;
ii.配列番号4で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2配列;
iii.配列番号5で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3配列を含む軽鎖可変ドメイン;並びに
b.i.配列番号6で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1配列;
ii.配列番号7で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2配列、及び
iii.配列番号8で示されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3配列を含む重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29〜159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する、請求項53〜72のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体の両結合部位はTSLPに対して同一の結合性を有し、且つ前記抗体は
a.i.配列番号12に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号11に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号11からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン;及び
b.i.配列番号10に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;
ii.配列番号9に対して少なくとも80%の同一性を有するポリヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列;
iii.配列番号9からなるポリヌクレオチドの補体と中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列からなる群から選択される重鎖可変ドメイン;又はc.(a)の軽鎖可変ドメイン及び(b)の重鎖可変ドメインを含み、前記抗体は、配列番号2のアミノ酸29〜159で示されるTSLPポリペプチドに特異的に結合する、請求項53〜72のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体又は抗体変異体は4週間毎に投与される、請求項53〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与は皮下又は静脈内投与である、請求項53〜75のいずれか一項に記載の方法。
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