CN110519985B - 低温指示剂混合物,用于监测低温下的温度转变的装置和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于指示/监测‑20℃至‑160℃的温度范围内的温度转变的低温指示剂混合物,其包含至少一种染料,例如油红、甲基红、亮绿、罗丹明B,和至少一种选自以下的醇:辛‑1‑醇、壬‑1‑醇、丙烷‑1,2‑二醇、丙烷‑1,3‑二醇、丁烷‑1,2‑二醇、丁烷‑1,3‑二醇、丁‑2‑醇、戊烷‑1,5‑二醇、戊‑1‑醇、环戊醇、苯甲醇,其中所述混合物的熔化温度在上述温度范围内。本发明的其他方面涉及用于指示/监测在使用上述低温指示剂混合物在上述温度范围内的温度转变的装置和方法。在一个具体的实施方案中,这种装置包括在至少一个封闭空间中的至少以下组件:a)至少部分地填充有如上限定的指示剂混合物的第一子区域;b)至少部分地填充有吸收材料的第二子区域,该吸收材料在适用的情况下通过分隔元件与指示剂混合物分离;和c)在适用的情况下,用于突破分隔元件以使液态的指示剂混合物与吸收材料接触的构件。在根据本发明的使用这种装置进行温度监测的方法的情况中,检查指示剂混合物的至少一部分是否被吸收材料吸收,这指示所述装置的温度至少暂时升高到所述指示剂混合物的至少熔化温度。
Description
背景技术
本发明涉及一种适于并旨在监测低温下,特别是-20℃至-160℃的范围内的温度转变的指示剂混合物以及在使用这种指示剂混合物的情况下用于温度监测的装置和方法。冷冻保存的生物样品的温度监测在此特别令人感兴趣。
细胞的低温保存(冷冻保存)迄今为止是在细胞水平可逆地停止生命过程(维持活力)的仅有可能性,使得它们可以在温热至生理温度之后重新开始。近几十年来,冷冻保存已经通过大的生物库发展成为诊所、制药公司、物种生存、环境保护和健康提供的基本要素。生物材料被储存在各种尺寸的低温相容的样品容器(低温容器)中,例如管、吸管和袋。在冷冻保存的情况下,对于低于-140℃至液氮温度的活体采集,通常在低于-80℃的温度下冷冻所保存的生物材料,同时保持样品材料的活力。术语“低温样品”在下文中也用于冷冻保存的样品或打算进行冷冻保存的样品。
样品的质量具有决定性重要性,因为它们用于诊所中的细胞疗法、药物和生物技术产品的开发,作为国家资源和许多其他事物。储存时间从几天到数十年变化,具有长期储存的趋势。样品储存在冷却的容器中,通常位于金属抽屉和搁架中,由此它们在新的放置或移动的情况下经受温度波动。在活体储存(细胞、细胞悬液和组织片)的情况下,不仅连续的冷却链发挥重要作用,而且避免深度冷却阶段中温度的大跳跃也发挥重要作用。由于在移除低温容器以加热至-80℃至-20℃的温度期间是未知的,尽管它们仍然冷冻的事实,但质量不知不觉地出现降低,这不仅降低了样品的价值,而且还可能导致它们在临床部门中使用时危及生命的情况。即使样本仅短暂地解冻,在重新冷冻状态也不可能看到它们不再匹配原始条件。然而,不仅是识别生物材料的解冻,而且记载超过-160℃或-140℃和-20℃之间范围的极限温度也是特别重要的。
如在下文中更详细地解释的,合适的低温指示剂混合物的开发和提供需要具体问题的解决方案,该具体问题在较高温度下不会发生,使得用于中等温度的指示剂混合物的开发的已知方案和策略不能应用于该范围。
例如,德国专利DE 696 20217 T2公开了一种组合物,其含有用于温度显示装置的醇,该温度显示装置被设想来指示低于临界温度并且因此指示不期望的冷冻过程的发生。临界温度典型地在约+5%至约-5%(参见例如,本申请的表1)的范围。因此,那里所描述的系统完全不适合用于这里的相关条件和温度,在该情况下,样品通常已经被冷却到远低于临界温度,并且冷冻的指示剂混合物的熔化指示超过临界温度,因为在该系统的情况下,显示器在第一冷却步骤期间已经不可逆地激活。
例如专利申请DE 10 2016 005 070.5、DE 10 2016 005 075.6、DE 10 2016 005076.4、DE 10 2016 005 077.2和DE 10 2016 005 133.7描述了用于冷冻保存的生物样品的温度监测的有利装置和方法。这些文献还公开了使用指示剂物质,所述指示剂物质的熔化温度在-20℃至-140℃的范围内,并且描述了各种合适的指示剂物质。
本发明人的进一步详细研究现已显示,有必要考虑先前未被研究或几乎没有被研究过的一系列因素以提供最佳指示剂物质。
合适的指示剂物质的关键要求首先是选择或设定可检测的状态变化(通常是相变,例如熔化或冷冻,但不限于此,可再现地在一定范围内具有小的偏差)的温度的可能性。然而,这些温度通常是未知的或不容易从理论考虑中显而易见。
然而,例如,许多碳氢化合物(在较小的程度上)以及其他有机液体表现出显著的热滞后,即它们可以在比理论冷冻温度低得多的温度下被超冷却和冷冻静止,在某种程度上与文献中的指示具有20℃至80℃的差异,并且另一方面在化学表中所示的熔化温度下不以限定的方式熔化,而是常常远高于此温度。例如,聚乙二醇因此以小体积冷冻并且在-60℃下不动(unmoved),但仅在-20℃下再次解冻。因此无法可靠地预测小体积和不动的实际冷冻和熔化温度,而是通常必须在具体的使用条件下根据经验来确定。
第二个重点是,代表组分的混合物的指示剂物质原则上提供在宽范围内相当精确地用组分的混合比来设定熔点或凝固点的可能性。然而,这种混合物导致复杂的相图,并且相关的相变温度又通常必须凭经验确定。
在许多物质的情况下,另一问题是达到熔点时的高粘度,这可能使得难以或不可能根据所使用的特殊检测方法来检测相变。
还应当考虑到这种事实,指示剂物质必须与最常用作容器材料的塑料相容,即,既不溶解这些也不穿透它们。此外,由于与生物医学样品的潜在接触,它们在失效的情况下应该是无毒的,能够长时间储存并以低成本获得。
如果指示剂物质含有染料以便例如能够更容易地确定指示剂物质在期望的状态变化之前和/或之后的位置,则该染料必须与待染色的物质相容,特别是可溶性的,并且还在预期的低温下具有高的染色能力。
因此,本发明的目的是提供一种用于指示或监测在-20℃至-160℃范围内的低温下的温度转变的改进构件,该构件满足各种设定要求,并且使得能够分别为待监测的预定目标温度分别提供优化的指示剂物质,并且因此避免常规技术的缺点。
根据本发明通过低温指示剂混合物以及具有独立权利要求的特征的装置和方法来实现这些目的。本发明的有利实施方案和应用将从从属权利要求中变得清楚,并且在以下描述中被更详细地解释。
发明内容
作为大量潜在指示剂物质的广泛研究和测试的结果,确定在实际的事实中,仅相对少量的化合物最佳地适合于提供用于低温(特别是-20℃至-160℃的上述范围)的指示剂混合物。
该指示剂混合物通常还含有染料。
因此,本发明的第一方面涉及根据权利要求1的用于指示/监测-20℃至-160℃,特别是-25℃至-160℃或-50℃至-150℃的温度范围内的温度转变的低温指示剂混合物,其包含以下组分:
至少一种染料;和
至少一种醇,其选自:辛-1-醇、壬-1-醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、丁烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、丁-2-醇、戊烷-1,5-二醇、戊-1-醇、环戊醇、苯甲醇;且
其中所述混合物的熔化温度在-20℃至-160℃,特别是-25℃至-160℃或-50℃至-150℃的温度范围内。
本文中的相变温度的所有细节是指正常压力下(1013.25hPa)下的温度。
下表1表示在特别合适的醇组分的化学表中列出的熔点。通常以较大体积(ml范围)和移动状态(振动)测量这些文献熔点。
表1
在下文中,除非明确地指的是“表熔化温度”,术语“熔点”和“指示剂混合物的熔点”在每种情况下都是指典型的使用条件下(特别是在小于1ml的体积和不动状态下测量的)的实际熔点。
满足至少以下条件的任何染料原则上可以作为染料:
-加强的染色能力,甚至在少量和小浓度下(例如,从<1体积%范围,通常在千分比或子千分比范围(per thousand or sub-per thousand range)内的饱和色溶液添加开始)。
-抗冻性(frost-tolerant)
-在调度期间以及在相关低温下耐光
-可溶于指示剂混合物的所有组分
-在冷冻期间不分离
-不与和指示剂混合物接触的塑料材料反应。
所述染料优选选自:三苯基甲烷染料、罗丹明染料特别是呫吨、偶氮染料以及吩嗪和吩噻嗪染料。
在更具体的实施方案中,所述染料选自:油红、甲基红、亮绿、罗丹明B、中性红、亚甲基蓝或用于在细胞学中对细胞染色的其他染料。
醇组分中染料的浓度可依据染料和醇而变化很大。
通常,在加强着色的情况下的浓度应该保持尽可能低,使得染料分子不会改变它们所溶解的醇的冷冻和熔化性质或提高它们的粘度。染料浓度通常在<10体积%,特别是<1%或<0.1%的范围内,即在百分比或千分比或子千分比范围内。
然而,根据本发明的一个具体实施方案,慎重地使用醇组分中足够高浓度的染料来升高所得混合物的熔点,使得其显著高于纯醇的熔点。混合物的熔点可以是高于无染料的混合物的熔点例如至少10℃,优选至少20℃或30-70℃。
染料浓度可以是例如饱和浓度的10-100%、50-100%、70-100%、80-100%或90-100%。以这种方式,可以将指示剂混合物的熔点设定在一定温度范围内。例如,罗丹明B在丁-2-醇中的饱和溶液具有约-60℃的熔点(即,高于纯醇的熔点约60℃)。
在根据本发明的低温指示剂混合物的特别优选的实施方案中,至少一种醇是丙烷-1,3-二醇、丙烷-1,2-二醇或丁-2-醇。
1,3-丙二醇+染料的组合非常适于例如,作为在-30℃至-80℃下储存的冷冻材料的指示剂混合物(熔化温度TS=-25℃)。
1,2-丙二醇+染料的组合非常适于例如,作为在-80℃至-196℃下储存的冷冻材料的指示剂混合物(TS=-60℃)。
丁-2-醇+染料的组合非常适于例如,作为在-140℃至-196℃下储存的冷冻材料的指示剂混合物(TS=-116℃)。
这些实施例的TS值在实验室中在绝对静止的1ml溶液中测得。
如上面已经提到的,代表组分的混合物的指示剂物质原则上提供在宽范围内相当精确地用组分的混合比来设定熔点或凝固点的可能性。
这通常可以通过混合两种具有显著不同熔化温度的醇而不是通过高剂量的染料来更好地实现。
因此,本发明的一个实施方案的特征在于,所述指示剂混合物包含至少两种不同的醇组分:
a)选自以下的醇:辛-1-醇、壬-1-醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、丁烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、丁-2-醇、戊烷-1,5-二醇、戊-1-醇、环戊醇、苯甲醇;
b)选自以下的醇:辛-1-醇、壬-1-醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、丁烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、丁-2-醇、戊烷-1,5-二醇、戊-1-醇、环戊醇、苯甲醇,其熔点低于组分a)的醇;
其中设定组分a)和b)的混合比,以使得所述混合物的熔化温度在-20℃至-160℃,特别是-25℃至-160℃或-50℃至-150℃的温度范围内。
本发明的更具体的实施方案的特征在于,低温指示剂混合物包含组分a)和b)的以下组合之一:
-混合比为5体积%至95体积%的辛-1-醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的辛-1-醇和戊-1-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的辛-1-醇和丙烷-1,2-二醇;
-混合比为5体积%至95体积%的壬-1-醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的壬-1-醇和丙烷-1,2-二醇;
-混合比为5体积%至95体积%的壬-1-醇和戊-1-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的丙烷-1,2-二醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的丙烷-1,2-二醇和丙烷-1,3-二醇;
-混合比为5体积%至95体积%的丙烷-1,2-二醇和丁烷-1,2-二醇;
-混合比为5体积%至95体积%的丙烷-1,3-二醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的丙烷-1,3-二醇和丁烷-1,2-二醇;
-混合比为5体积%至95体积%的戊烷-1,5-二醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的苯甲醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的戊-1-醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的戊-1-醇和甲醇;
-混合比为5体积%至95体积%的环戊醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的环戊醇和丙烷-1,2-二醇;
-混合比为5体积%至95体积%的环戊醇和戊-1-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的环戊醇和丁烷-1,2-二醇;
其中所示混合比的值在每种情况下是指前一种组分在两种组分的混合物中的比。
本发明的又一更具体的实施方案的特征在于,在该低温指示剂混合物的情况下,组分a)和b)选自丙烷-1,3-二醇、丙烷-1,2-二醇和丁-2-醇,和/或染料选自油红、甲基红、亮绿和罗丹明B。
在特别优选的实施方案中,根据本发明的低温指示剂混合物包含例如以40-60体积%的混合比的丙烷-1,2-二醇和丁-2-醇(得到约-90℃的熔化温度)、或30-70体积%的混合比的丙烷-1,2-二醇和丙烷-1,3-二醇,或30-70体积%的混合比的丙烷-1,3-二醇和丁-2-醇。
如上面已经提到的,在达到熔点时,许多物质具有相对高的粘度,即在该温度下,它们往往是粘性的或塑性的,并且不易移动或运送。
对于这里如下所述的用于检测温度转变的方法和装置,其尤其基于这种事实,在超过待监测的极限温度时最初的固定指示剂物质变成“液体”(即,可动),指示剂物质的实际熔化温度因此通常不太相关,而是高于熔化温度的温度,在该温度下,熔化的物质的粘度已经降低到可以发生必要的液体运送的程度。
该温度在以下也称为阈值温度,并且通常在高于标称熔化温度的3-30℃或5-30℃,例如3-10℃、3-20℃、5-10℃或5-20℃的温度范围内。
在本发明的另一优选实施方案中,因此,低温指示剂混合物的特征在于,在高于熔化温度3-30℃或5-30℃的温度范围内的液体混合物具有在10mPa·s至106mPa·s,优选10mPa·s至104mPa·s或10mPa·s至103mPa·s范围内的粘度。
本发明的第二密切相关的方面涉及上述低温指示剂混合物用于指示或监测在-20℃至-160℃,特别是-25℃至-160℃或-50℃至-150℃的温度范围内的温度转变的用途。
该用途可包括例如将所述低温指示剂混合物加入用于指示/监测-20℃至-160℃,特别是-25℃至-160℃或-50℃至-150℃的温度范围内的温度转变的装置。
因此,本发明的另一方面涉及用于指示或监测-20℃至-160℃,特别是-25℃至-160℃或-50℃至-150℃的温度范围内的温度转变的这种装置,其包含作为一种组分的上述低温指示剂混合物。
在本发明的一个实施方案中,用于指示或监测所述低温下的温度转变的装置包括在至少一个封闭空间中的至少以下组件:
a)至少部分地填充有如上所述的指示剂混合物的所述空间的第一子区域;
b)液态的指示剂混合物可进入的第二子区域;
c)在适用的情况下,邻接第一子区域的用于指示剂混合物的阻隔件,以及在适用的情况下用于突破阻隔件的构件。
在起始温度,例如冷冻材料(特别是冷冻保存的生物样品)的储存温度下,低温指示剂混合物处于固定的、典型的塑性或固体状态,并且专有地在该装置中的封闭空间的第一子区域中。
如果超过待监测的极限温度,则指示剂混合物变成液体或可动并且从第一子区域行进到空间的第二子区域中,所述极限温度对应于指示剂混合物的熔化温度或者对应于高于熔化温度的阈值温度(在该阈值温度下,液化的指示剂混合物的粘度已经降低到足够的程度)。如果指示剂混合物的至少一部分因此在随后的控制时间位于第二子区域中,则可以断定在中间时段,极限温度至少短暂地被超过。
封闭空间任选地具有邻接第一子区域的用于指示剂混合物的阻隔件。该阻隔件可以特别地位于第一子区域和第二子区域之间,或者位于第二子区域的邻接第一子区域的部分中。
在这方面来说简单的本发明的直接实施方案提供的阻隔件是分隔元件(separating element),该分隔元件相对于液态的指示剂混合物是可渗透的并且布置在第一和第二子区域之间。阻隔件因此在第一子区域和第二子区域之间形成分隔层(separating layer),该分隔层对于仅处于液态而不处于冷冻状态的指示剂物质是可渗透的。相对于液态的指示剂混合物可渗透的分隔元件可具体化为例如多孔分离壁、膜(membrane)、薄膜(film)、外皮或毛细管系统。
该阻隔件还可以是表示或包括容器的壁的至少一部分的分隔元件,所述容器紧密地包围液体指示剂混合物(在第一子区域中)。该阻隔件或该分隔元件可以通过机械手段或化学或物理刺激(特别是超过或低于特定的极限温度)在预定时间点被突破。
在一个有利的实施方案中,该分隔元件被配置为在将该装置冷却到低于指示剂混合物的熔化温度的储存温度时,由于热收缩而在至少一个点处撕裂,使得指示剂混合物可以经由由至少一个撕裂点形成的开口以液体聚集状态从第一子区域行进到第二子区域中。在适当储存的情况下,指示剂混合物被冷冻并且因此不能行进到第二子区域中,尽管有存在的开口。
分隔元件可以具有至少一个预定断裂点,在将装置冷却到储存温度期间,分隔元件在该断裂点处撕裂。在这个意义上的预定断裂点是在冷却到储存温度期间在此撕裂的分隔元件的给定点。这具有如下优点:如果指示剂混合物是液体,则撕裂点的位置和尺寸是预定的,以及还有因此形成的指示剂混合物的通流率(throughflow rate)。
根据另一个有利的变型,分隔元件在期望的时间点被机械地突破。为此,用于温度监测的装置可具有激活部分,该激活部分相对于容器可移动地引导且可从第一位置(在此称为起始位置)进入第二位置(在此称为激活位置)。移动到激活位置引起激活部分通过机械压力特别地在至少一个点处破坏容器(更精确地,分隔元件),使得容器对于液态的指示剂混合物是可渗透的。因此,提供了一种机制,采用该机制用于温度监测的装置可以在期望的时间点被激活。
这两种变型都具有以下优点,用作指示剂设备的这种装置可以在室温下以完全安装和填充的方式按照需要尽可能长地储存,因为分隔元件在初始状态下是不可渗透的。
事实上,邻接第一子区域并且位于第一子区域和第二子区域之间,或位于第二子区域的邻接第一子区域的部分中的阻隔件的另一优点在于,阻隔件可以配置为使得指示剂混合物在液化时不立即完全行进到空间的第二子区域中,相反,这是利用延迟来执行的,并且因此这需要预定的时间。因此,过去超过熔化温度的持续时间的测量可以从在特定时间点位于第二子区域中的指示剂混合物的量得到。
例如,可以实现液体运送的延迟,因为阻隔件包括布置在第二子区域中并且邻接具有液体吸收结构(即吸收材料)的第一子区域的材料。该材料可以是多孔材料或介质。该材料(例如吸收物质)可以是例如滤纸(例如,如传统厨房卷纸或香烟滤纸)、致密的纤维素圆盘(例如手帕纤维素圆盘)、石膏和/或白垩灰尘,但也可以是纳米或微孔材料层。在性质方面,这可以受到例如多孔结构的变化的影响,使得其通过毛细力促进液体的吸收。但是,它也可以是适合于吸收液体或吸收剂的另一种材料。
根据第一这种实施方案,指示剂混合物最初以凝固状态接近吸收材料形式的阻隔件,或者位于阻隔件的顶部上,但不能穿透到阻隔件中。在液体聚集状态并且因此在超过指示剂混合物的熔化温度或者还有以上限定的阈值温度之后,位于第一子区域中的指示剂混合物缓慢扩散到材料中,该材料邻接具有液体吸收结构的第一子区域或经由毛细力被吸收。因此,材料被指示剂混合物穿透。以这种方式的指示剂混合物以延迟的方式行进到第二子区域中。延迟的程度取决于扩散速度。
另一优点是扩散前缘(diffusion front)的位置是指示剂物质以及因此还有接收空间中的样品暴露于不允许的温度范围的时间的测量。这可以通过确定扩散前缘的位置来确定。扩散速度实际上也是粘度的函数,该粘度自身是温度相关的。然而,通常足以在几分钟到几小时或几天之间进行估计。
因此,可以检测到超过极限温度和超过的持续时间。
此外,具有各种熔化温度的若干指示剂混合物(任选地,例如在各封闭空间中)和若干扩散部分(其进行组合或分叉)的组合是可能的,以便因此能够确定关于超过温度的持续时间的更精确的时间指示。
根据本发明的系统(例如,用于指示/监测如上和如下所述的温度转变的装置)(其包括阻隔件,在适用的情况下包括吸收材料)的显示温度是按如下产生的:它不是以几ml和更多的体积的测量产生或者在教育和桌书(table book)中发现的指示剂混合物的熔化温度,而是体积小于1ml,特别是<100μl或也<30μl的混合溶液变成液体并且粘度、润湿性和其他化学性质达到一个值的温度,在该值下指示剂混合物:
1.润湿吸收介质并渗透入吸收介质中和/或扩散穿过阻隔件。
2.从外面看,值得注意的或可测量的染色在系统中是明显的。
理想情况是,这是熔化温度的表值将随着逐渐降低的温度而进行到更低程度的情况。相反,指示剂混合物在空转系统中并且在高于数据表中所示或以更大体积确定的熔化温度下以小体积液化。在-20℃至-160℃,特别是-25℃至-160℃或-50℃至-150℃的所述低温的情况下,在实际熔化温度(>104mPa·s)下粘度通常仍太高,而不能使指示剂混合物行进入吸收介质或穿过可渗透阻隔件。仅在发生这种情况并且指示剂混合物可见或可测量地渗透入先前未被占据的体积中时,该系统达到其显示温度。因此,系统的显示温度通常高于实际熔化温度几℃,例如3℃或5℃,至多30℃和更多,并且高于指示剂混合物的表熔化温度(已知的)至多50℃和更多。
在一个特别优选的实施方案中,所述阻隔件包括如上所述的分隔元件和吸收材料。
在该实施方案的第一有利变型的情况下,吸收材料的邻接第一子区域的表面具有作为分隔元件的盖(cover)。该盖配置为在将装置冷却到低于指示剂混合物的熔化温度的储存温度时,从盖的第一状态(其中盖相对于指示剂混合物不可渗透)进入盖的第二状态(其中盖相对于指示剂混合物可渗透)。在第一状态,即使在液体聚集状态,盖对于指示剂混合物是不可渗透的,即不是多孔的。盖因此形成分隔层。盖可以是例如相应配置的薄膜、覆盖层、外皮或膜等,由于收缩其仅在冷却至储存温度时撕裂,或以其他方式对液体是可渗透的,使得处于液体聚集状态的指示剂混合物可以通过由至少一个撕裂点形成的开口或从第一子区域进入第二子区域的一般的通道点。
材料优选地用于该盖,该盖在温度降低期间收缩到比形成封闭空间的材料更大的程度,并且因此形成开口,液体指示剂混合物可以通过该开口渗透入吸收材料或者具有液体吸收结构的材料中。在适当储存的情况下,尽管存在开口,指示剂混合物被冷冻并且因此不能进入材料或者进入空间的第二子区域。
在第二有利变型的情况下,代表或包括容器的壁的至少一部分的分隔元件在期望的时间点被机械地突破,所述容器封闭第一子区域中的指示剂混合物并且是液体不可渗透的。为此,用于温度监测的装置可具有激活部分,该激活部分相对于分隔元件可移动地引导且可从第一位置(在此称为起始位置)进入第二位置(在此称为激活位置)。移动到激活位置引起激活部分通过机械压力特别地在至少一个点处破坏分隔元件,使得其对于液态的指示剂混合物是可渗透的。因此,提供了一种机制,采用该机制用于温度监测的装置可以在期望的时间点被激活。
这两种变型转而具有以下优点,用作指示剂设备的这种装置可以在室温下以完全安装和填充的方式需要尽可能长地储存,因为分隔元件在初始状态下是不可渗透的。
因此,在一个有利的实施方案中,根据本发明的用于指示或监测低温下的温度转变的装置包括在至少一个封闭空间中的至少以下组件:
a)至少部分地填充有如上所述的指示剂混合物的所述空间的第一子区域;
b)至少部分地填充有吸收材料的第二子区域,该吸收材料在适用的情况下通过分隔元件与指示剂混合物分离;
c)在适用的情况下,用于突破分隔元件以使液态的指示剂混合物与吸收材料接触的构件。
所述吸收材料原则上不受特别限制,并且可以选自例如:纤维素材料、颗粒无机材料(诸如石膏、白垩)、多孔膜、织物和针织织物、纳米氧化铝层和微孔氧化铝层。
其中,可以根据在特定极限或阈值温度下的液体指示剂混合物的粘度来选择最佳材料。
相反,可以选择指示剂混合物,以使得其在熔化温度或预定极限温度下(应该监测该温度的超过)的粘度处于这样的范围,该范围能够实现吸收材料的良好液体吸收或者通过吸收材料的良好液体运送。
该粘度通常在10mPa·s至104mPa·s,优选10mPa·s至103mPa·s的范围内。
上述用于指示剂混合物的容器可以例如具体化为塑料垫,其可以以特别低的成本制造。该容器还可以被具体化为玻璃球,其在破坏的情况下产生可听见的破裂噪音并因此产生用于激活的声音反馈。
用于指示或监测温度转变的这种装置可形成例如用于冷冻材料,特别是用于冷冻保存的生物样品的容器的(优选透明的)盖或基底(base)或壁的一部分,或代表该容器。
本发明的另一相关方面涉及一种用于指示/监测-20℃至-160℃,特别是-25℃至-160℃或-50℃至-150℃的温度范围内的温度转变的方法,在该情况下使用了以上所述的低温指示剂混合物或者用于温度监测的上述装置。
为了避免重复,涉及低温指示剂混合物的上述实施方案,和包含这些,特别是它们的有利实施方案变型的装置也应当被认为是相对于该方法公开的并且能够被要求保护。
在一个实施方案中,根据本发明的用于指示/监测-20℃至-160℃的温度范围内的温度转变的方法包括至少以下步骤:
a)在包括第一子区域和第二子区域的封闭空间的第一子区域中提供如上所述的指示剂混合物,其中所述封闭空间在适用的情况下还具有用于指示剂混合物的邻接第一子区域的阻隔件,该阻隔件特别地可以位于第一子区域和第二子区域之间,或位于第二子区域的邻接第一子区域的部分中;
b)在指示剂混合物被冷冻的上述范围内的期望温度下冷却储存指示剂混合物;
c)在适用的情况下,在冷冻指示剂混合物后使突破邻接第一子区域的阻隔件,该阻隔件位于第一子区域和第二子区域之间,或位于第二子区域的邻接第一区域的部分中;
d)检查指示剂混合物的至少一部分是否位于第二子区域中,这指示温度至少暂时升高至指示剂混合物的至少熔化温度或至少阈值温度。
在更具体的实施方案中,根据本发明的用于指示/监测-20℃至-160℃,特别是-25℃至-160℃或-50℃至-150℃的温度范围内的温度转变的方法包括至少以下步骤:
a)提供包括如上所述的,特别是根据权利要求24-26中任一项所述的装置;其包括如上关于装置所述的吸收材料;
b)在指示剂混合物被冷冻的上述范围内的期望温度下冷却储存装置;
c)在冷冻指示剂混合物之后,引起指示剂混合物和吸收材料之间的分隔元件的突破;
d)检查指示剂混合物的至少一部分是否被吸收材料吸收,这指示温度至少暂时升高至指示剂混合物的至少熔化温度或至少阈值温度。
在根据本发明的方法的一个优选实施方案中,选择指示剂混合物,以使得其熔化温度或熔化的指示剂混合物的粘度低于某一目标值时的温度对应于预定极限温度,应当监测预定极限温度的超过。
根据本发明的方法可特别用于冷冻材料(优选冷冻保存的生物样品)的温度监测。
根据该方法,可以因此提供如本文中所述的用于温度监测的装置,其中该装置包含在封闭空间的第一子区域中处于冷冻状态的至少一种指示剂混合物。该方法进一步包括低温容器(包括用于温度监测的装置)的冷却储存,以及检查指示剂混合物是否在随后的时间点位于用于温度监测的装置的封闭空间的第二子区域中。
如果是这种情况,则可以得出结论,即使只是在短暂的时间段内,已经超过了指示剂混合物的熔化温度或阈值温度,并且因此超过了待监测的极限温度。
因此,本发明的一个特别优点在于以下事实,第二子区域中的指示剂混合物的存在直接指示即使仅在短的时间段内,低温样品已被加热到可限定的极限温度以上。这可以通过目视检查或还有借助于相应配置的测量设备以技术上自动化的方式快速且容易地确定,而不需要将样品从样品容器中取出或解冻。
根据该方法的一个有利的进一步开发,还可以进一步确定特征变量,该变量指示被传送到第二子区域中的指示剂混合物的量的量度和/或位于第一子区域中的指示剂混合物的量的量度。这样的变量指示在极限温度以上样品已经用尽的持续时间的量度。
特征变量是例如指示第一或第二子区域中的指示剂混合物的量的值。变量可以是第二子区域中的指示剂混合物的填充水平或具有液体吸收结构的吸收材料中的指示剂混合物所已经达到的扩散部分/路线的长度。
根据该方法的一个特别优选的实施方案,用于温度监测的装置被用于执行该方法,该装置具有分隔元件或盖,该分隔元件或盖在冷却期间仅对处于液体聚集状态的指示剂混合物是可渗透的。以上已经描述了,分隔元件可布置在第一和第二子区域之间,该分隔元件配置为在将该装置冷却到低于指示剂混合物的熔化温度的储存温度时,由于热收缩而在至少一个点处撕裂,使得处于液体聚集状态的指示剂混合物可以经由由至少一个撕裂点形成的开口从第一子区域行进到第二子区域中。
还描述了,吸收材料的邻接第一子区域的表面可具有作为分隔元件的盖,例如薄膜或覆盖层,该盖配置为在将装置冷却到低于指示剂混合物的熔化温度的储存温度时,从盖的第一状态(其中盖相对于指示剂混合物不可渗透)进入盖的第二状态(其中盖相对于指示剂混合物可渗透)。
根据该方法的另一个特别优选的实施方案,用于温度监测的装置用于执行该方法,该装置具有分隔元件或盖,该分隔元件或盖可以以上述方式被机械地突破,以使液体指示剂混合物能够进入封闭空间的第二子区域。
本发明的上述优选实施方案和特征可以彼此组合。
在图1中描绘了根据本发明的用于指示或监测温度转变的装置的非限制性说明性示例。
图1以若干横截面图示出了用于温度监测的装置的示例性实施方案100。在该情况下,视图A示出了低温管1的盖101的分解图示,其中集成了用于温度监测的装置。装置100包括具有用于接收生物样品6的接收空间2的低温管1以及具有腔室102的盖101,腔室102含有通过处于非活动状态的分隔元件与吸收材料103分隔的指示剂混合物7。盖101在下文中也被称为温度敏感(T敏感)盖。视图B示出了处于安装状态的盖101,视图C示出了准备供销售的低温管1,其具有用于接收生物样品6的接收空间2以及拧上的T敏感盖101。视图A到C示出了至今仍处于非活动状态的装置100。
T敏感盖101包括四个部分:螺钉插入件104(下文称为旋入部分104)、具有液体吸收结构103(下文称为吸收材料103)的插入件(其必须能够吸取液体指示剂混合物7)、用于指示剂混合物7的容器105(在此通过示例具体化为塑料垫105)(如果这不是冷冻的,则其含有作为指示剂混合物7的染色液体),以及用于拧到市售的低温管1上的基体106(在此具体化为塑料帽106)。
在装置100的非活动状态中,塑料垫105形成用于位于其中的指示剂混合物7的不可渗透的外壳;该外壳形成阻隔件,该阻隔件在非活动状态防止指示剂混合物7与吸收材料103接触。作为塑料垫的实施方案具有能够以非常低的成本生产的优点。
旋入部分104被具体化为在至少一个点处是透明或半透明的,使得吸收材料103的至少一部分从上方通过旋入部分104可见。为此目的,可以例如由透明或半透明材料制成旋入部分104。为此目的,基体106进一步可以由透明或半透明材料制成。以这种方式,可以借助于从上面的简单目视检查来检查吸收材料103的颜色状态是否已经改变。这是这样的情况,例如染色的指示剂混合物7是否已经穿透到吸收材料103中并且因此对其染色,这将在下面进一步描述。
基体或塑料帽106具有H形横截面,因此形成两个圆柱形空腔。上部空腔102形成具有第一子区域102a(具有指示剂物质7的容器105位于其中)和第二子区域102b(其中吸收材料103位于其中)的腔室。
下部空腔用于接收低温管1的上端部,以便不可渗透地关闭它。低温管1用密封环107密封。接合部4(例如,经由其旋入部分104可以旋入到基体106中的六角形孔)位于旋入部分103中。旋入部分104还可以具有经由其还可以将旋入部分104旋入的叶片109。出于旋入的目的,在旋入部分104上提供外螺纹104A,外螺纹104A接合在基体106的相应内螺纹106A中,该内螺纹106A设置在上部空腔102的侧壁上。
如已经说明过的,视图A到C示出了至今仍处于非活动状态的装置100。这意味着填充有染色的指示剂混合物的塑料垫105未被破坏并且是不可渗透的,使得液态的指示剂混合物7不能逸出。液体形式的指示剂混合物7最初位于塑料垫105内部。由于完整的塑料垫105,位于其上的吸收材料103不与指示剂混合物7接触。
旋入部分104最初旋入一半(非活动状态)。为了进一步将其旋入,例如四分之一或半圈,必须突破螺纹103a、106a中的塑料挡块(plastic stop)。因此,确保用于温度监测的设备和/或T敏感盖在使用之前不能被激活。然而,如果这在装置100或样品6的低温储存之前发生,则位于基体106中的吸收材料103被染色并且因此不可以被使用。处于非活动状态的盖101的运输和中间储存可以在促进交易和囤积(stockpiling)的任何期望的时间段内进行。
图10的视图D示出了达到储存温度之后(在本情况下例如<-140℃)的装置的激活。
选择指示剂混合物7,使得其在储存温度下在容器105中不再是液体,而是已经固化。在冷冻的指示剂混合物7的情况下,通过旋入旋入部分104来执行装置的激活。旋入部分104在其面向吸收材料103的下侧具有突出的突出部108,例如以尖端或刺的形式。通过旋入到旋入部分104中,突出部108钻入塑料垫105中并破坏它。因此,吸收材料103与染色的指示剂混合物7直接接触。这在储存温度下是如此粘或甚至是固体的,使得其未被吸入到吸收材料103中。仍然进行的热冲击也不足以用于扩散。
用于温度监测的装置现在被激活(活动)。一旦超过了阈值温度(其指示在低温储存期间指示剂混合物的混合物的熔点),冷冻的指示剂混合物7就变成液体。粘度随温度升高而下降,直到超过阈值,自此,吸收材料103经由毛细力吸收液体,并因此呈现其颜色。该过程是不可逆的,即,即使在随后的指示剂混合物7的再次冷冻之后,吸收材料103的着色得以保持。如果因此随后在目视检查的情况下确定吸收材料103具有着色,则可推断出指示剂混合物的熔化温度和另外稍微高于熔化温度的温度也被超过,在该温度下,指示剂混合物7变得如此粘,使得其经由毛细力被吸收入吸收材料103。吸收材料103的类型和厚度决定了表观着色发生多快。
应用于基体106内部的吸收材料103和指示剂混合物7的温度也应用于生物样品6中的温度。因此,被染色的吸收材料(例如红色)指示生物样品6也至少暂时超过上述温度。由于该过程不能在再次深度冷冻时反转,故装置1因此保留关于不允许加热的信息。
尽管已经参考具体的示例性实施方案描述了本发明,但是对于本领域技术人员显而易见的是,在不脱离本发明的范围的情况下,可以做出各种改变并且可以将等同物用作替换。因此,本发明不应限于所公开的示例性实施方案,而是应当包括落入所附权利要求的范围内的所有示例性实施方案。特别地,本发明还要求保护从属权利要求的主题和特征,而与所引用的权利要求无关。
Claims (29)
1.用于指示/监测-25℃至-160℃的温度范围内的温度转变的低温指示剂混合物,其包含:
至少一种选自油红、甲基红、亮绿和罗丹明B、中性红、亚甲基蓝的染料;和
至少一种醇,其选自:辛-1-醇、壬-1-醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、丁烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、丁-2-醇、戊烷-1,5-二醇、戊-1-醇、环戊醇、苯甲醇;且
其中所述混合物的熔化温度在-25℃至-160℃的温度范围内,在小于1ml的体积和不动状态下测量。
2.根据权利要求1所述的低温指示剂混合物,其特征在于,所述醇是丙烷-1,3-二醇、丙烷-1,2-二醇或丁-2-醇。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的低温指示剂混合物,其特征在于,所述染料在所述醇组分中的浓度为饱和浓度的<10%。
4.根据权利要求3所述的低温指示剂混合物,其特征在于,所述染料在所述醇组分中的浓度为饱和浓度的<1%。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的低温指示剂混合物,其特征在于,其包含或代表所述染料在所述醇组分的溶液,浓度为饱和浓度的10-100%。
6.根据权利要求5所述的低温指示剂混合物,其特征在于,其包含或代表罗丹明B在丁-2醇中的溶液,浓度为饱和浓度的10-100%。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的低温指示剂混合物,其特征在于,其包含至少两种不同的醇组分:
a)选自以下的醇:辛-1-醇、壬-1-醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、丁烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、丁-2-醇、戊烷-1,5-二醇、戊-1-醇、环戊醇、苯甲醇;
b)选自以下的醇:辛-1-醇、壬-1-醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、丁烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、丁-2-醇、戊烷-1,5-二醇、戊-1-醇、环戊醇、苯甲醇,其熔点低于组分a)的醇;
其中设定组分a)和b)的混合比,以使得所述混合物的熔化温度在-25℃至-160℃的温度范围内。
8.根据权利要求7所述的低温指示剂混合物,其特征在于,其包含组分a)和b)的以下组合之一:
-混合比为5体积%至95体积%的辛-1-醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的辛-1-醇和戊-1-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的辛-1-醇和丙烷-1,2-二醇;
-混合比为5体积%至95体积%的壬-1-醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的壬-1-醇和丙烷-1,2-二醇;
-混合比为5体积%至95体积%的壬-1-醇和戊-1-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的丙烷-1,2-二醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的丙烷-1,2-二醇和丙烷-1,3-二醇;
-混合比为5体积%至95体积%的丙烷-1,2-二醇和丁烷-1,2-二醇;
-混合比为5体积%至95体积%的丙烷-1,3-二醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的丙烷-1,3-二醇和丁烷-1,2-二醇;
-混合比为5体积%至95体积%的戊烷-1,5-二醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的苯甲醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的戊-1-醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的戊-1-醇和甲醇;
-混合比为5体积%至95体积%的环戊醇和丁-2-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的环戊醇和丙烷-1,2-二醇;
-混合比为5体积%至95体积%的环戊醇和戊-1-醇;
-混合比为5体积%至95体积%的环戊醇和丁烷-1,2-二醇;
其中所示混合比的值在每种情况下是指前一种组分在两种组分的混合物中的比。
9.根据权利要求7所述的低温指示剂混合物,其特征在于,组分a)和b)选自:丙烷-1,3-二醇、丙烷-1,2-二醇和丁-2-醇,和/或所述染料选自:油红、甲基红、亮绿和罗丹明B。
10.根据权利要求9所述的低温指示剂混合物,其特征在于,其含有40-60体积%的混合比的丙烷-1,2-二醇和丁-2-醇,或30-70体积%的混合比的丙烷-1,2-二醇和丙烷-1,3-二醇,或30-70体积%的混合比的丙烷-1,3-二醇和丁-2-醇。
11.根据权利要求1-2中任一项所述的低温指示剂混合物,其特征在于,在高于熔化温度3-30℃的温度范围内的液体混合物具有10mPa·s至106mPa·s范围的粘度。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的指示剂混合物用于指示/监测-25℃至-160℃的温度范围内的温度转变的用途。
13.根据权利要求12所述的用途,其特征在于,所述染料在所述醇组分中的浓度设定得很高,使得所述混合物的熔点高于不含染料的混合物的熔点至少10℃。
14.根据权利要求12-13中任一项所述的用途,其特征在于,所述指示剂混合物包含至少两种不同的醇组分:
a)选自以下的醇:辛-1-醇、壬-1-醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、丁烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、丁-2-醇、戊烷-1,5-二醇、戊-1-醇、环戊醇、苯甲醇;
b)选自以下的醇:辛-1-醇、壬-1-醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、丁烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、丁-2-醇、戊烷-1,5-二醇、戊-1-醇、环戊醇、苯甲醇,其熔点低于组分a)的醇;
其中设定组分a)和b)的混合比,以使得所述混合物的熔化温度在-25℃至-160℃的温度范围内。
15.根据权利要求14所述的用途,其特征在于,所述指示剂混合物包含权利要求8或10所限定的组分a)和b)的组合之一。
16.根据权利要求14所述的用途,其特征在于,组分a)和b)选自:丙烷-1,3-二醇、丙烷-1,2-二醇和丁-2-醇,和/或所述染料选自:油红、甲基红、亮绿和罗丹明B。
17.根据权利要求12-13中任一项所述的用途,其特征在于,在高于熔化温度3-30℃的温度范围内的液体混合物具有10mPa·s至106mPa·s范围的粘度。
18.根据权利要求12-13中任一项所述的用途,其特征在于,选择所述指示剂混合物,以使得其熔化温度或熔化的指示剂混合物的粘度低于某一目标值时的温度对应于预定极限温度,应当监测预定极限温度的超过。
19.根据权利要求18所述的用途,其特征在于,选择所述指示剂混合物,以使得其熔化温度或熔化的指示剂混合物的粘度低于104mPa·s或103mPa·s的目标值时的温度对应于预定极限温度,应当监测预定极限温度的超过。
20.用于指示/监测在-25℃至-160℃的温度范围内的温度转变的装置,其包括在至少一个封闭空间中的至少以下组件:
a)至少部分地填充有根据权利要求1-11中任一项所述的指示剂混合物的所述空间的第一子区域;
b)液态的所述指示剂混合物可进入的第二子区域,并且所述第二子区域至少部分地填充有吸收材料,所述吸收材料在适用的情况下通过分隔元件与所述指示剂混合物分离;
c)在适用的情况下,用于突破所述分隔元件以使液态的所述指示剂混合物与所述吸收材料接触的构件,和在适用的情况下,邻接所述第一子区域且位于所述第一子区域与所述第二子区域之间,或位于所述第二子区域的邻接所述第一子区域的部分中的阻隔件,以及在适用的情况下,用于突破所述阻隔件的构件。
21.根据权利要求20所述的装置,其特征在于,其形成用于冷冻材料的容器的盖或基底或壁的一部分,或代表该容器。
22.根据权利要求21所述的装置,其特征在于,其形成用于冷冻保存的生物样品的容器的盖或基底或壁的一部分。
23.根据权利要求20或21所述的装置,其特征在于,所述吸收材料选自:纤维素材料、颗粒无机材料诸如石膏、白垩、多孔膜、织物和针织织物、纳米孔氧化铝层和微米孔氧化铝层。
24.用于指示/监测在-25℃至-160℃的温度范围内的温度转变的方法,其包括:
a)在包括第一子区域和第二子区域的封闭空间的第一子区域中提供根据权利要求1-11中任一项所述的指示剂混合物,其中所述封闭空间在适用的情况下还具有用于所述指示剂混合物的邻接所述第一子区域的阻隔件,所述阻隔件位于所述第一子区域和所述第二子区域之间,或位于所述第二子区域的邻接所述第一子区域的部分中;
b)在冷冻所述指示剂混合物的上述温度范围内的期望温度下冷却储存所述指示剂混合物;
c)在适用的情况下,在冷冻所述指示剂混合物后使位于所述第一子区域和所述第二子区域之间,或位于所述第二子区域的邻接所述第一子区域的部分中的阻隔件被突破;
d)检查所述指示剂混合物的至少一部分是否位于所述第二子区域中,这指示温度至少暂时升高至所述指示剂混合物的至少熔化温度。
25.用于指示/监测在-25℃至-160℃的温度范围内的温度转变的方法,其包括:
a)提供包括吸收材料的根据权利要求20-23中任一项所述的装置;
b)在冷冻所述指示剂混合物的上述温度范围内的期望温度下冷却储存所述装置;
c)在冷冻所述指示剂混合物之后,引起所述指示剂混合物和所述吸收材料之间的分隔元件的突破;
d)检查所述指示剂混合物的至少一部分是否被所述吸收材料吸收,这指示温度至少暂时升高至所述指示剂混合物的至少熔化温度。
26.根据权利要求25所述的方法,其特征在于,所述装置包括阻隔件和/或吸收材料,并且在所述封闭空间的所述第二子区域或所述吸收材料中存在指示剂混合物指示所述指示剂混合物至少暂时升高到高于所述熔化温度的温度,熔化的指示剂混合物在所述温度下的粘度低于某一目标值,使得所述熔化的指示剂混合物可穿过所述阻隔件或被所述吸收材料吸收。
27.根据权利要求24或25所述的方法,其特征在于,选择所述指示剂混合物,以使得其熔化温度或熔化的指示剂混合物的粘度低于某一目标值时的温度对应于预定极限温度,应当监测预定极限温度的超过。
28.根据权利要求24或25所述的方法,其特征在于,选择所述指示剂混合物,以使得其在熔化温度下或在高于熔化温度的预定极限温度下的粘度位于允许液体的吸收或液体运送通过或进入所述吸收材料中的范围内,应当监测预定极限温度的超过。
29.根据权利要求28所述的方法,其特征在于,所述粘度在10mPa·s至1000mPa·s的范围内。
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