CN109068626B - 用于冷冻保存的生物样本的温度监测的方法和设备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备，包括具有用于接收样本的接收空间(2)的样本容器，还包括可设置在样本容器外部的指示剂装置，用于监测至少一个温度极限值。所述指示剂装置具有至少一个空腔，该空腔仅仅部分地填充有指示剂物质，该指示剂物质的熔化温度处于‑20℃至‑140℃的范围内。所述指示剂装置尤其是可以被设计为圆柱状体，其作为底部部件可固定在冷冻管上，或者代替地被设计为双壁的空心圆柱体，其可以被推到冷冻管的外壳面上。所述指示剂装置也可以固定在样本容器的外侧壁上，例如作为可插入到套筒或插入套中的空心体。

Description

用于冷冻保存的生物样本的温度监测的方法和设备
本发明涉及一种用于冷冻保存的生物样本的温度监测的方法。本发明还涉及一种用于冷冻保存的生物样本的监测温度的设备。
细胞的低温保存(冷冻保存)是迄今为止在细胞层面上可逆(活性保持)地保持生命过程、从而在加热到生理温度后可以再次启动该生命过程的唯一途径。冷冻保存在近几十年来经由大型生物库发展成为对于临床机构、医药公司、物种保存、环境保护和保健来说不可或缺的要素。生物材料被储存在不同尺寸的耐受低温的样本容器(冷冻容器)例如管、吸管和袋中。在冷冻保存过程中，被储存的生物材料被冷冻以保持样本材料的活性，大多冷冻到低于-80℃的温度，对于活体采集品冷冻到低于-140℃直至液氮温度。在下文中，对于冷冻保存样本或供冷冻保存的样本还使用术语“冷冻样本(Kryoprobe)”。
对于宏观样本，例如比如血液或组织，已经开发了用于在低温情况下储存样本的许多技术。在现代医学、基因工程和生物学中，存在对越来越小的样本进行冷冻保存的趋势。例如冷冻含有悬浮细胞或细胞群的小体积悬浮液(毫升或更小)。来自体外培养物的细胞主要在悬浮液中进行冷冻保存。然而，大多生物医学相关细胞为了进行增殖和有序发育需要与底物接触。因此，样本必要时在底物结合状态下在培养之后被冷冻。
样本的品质是至关重要的，这是因为它们被用作临床机构的细胞疗法、药物和生物技术产品的开发、作为国家资源并且用于许多其他应用。储存时间为几天到几十年，且存在长期储存的趋势。样本存放在冷却容器中，后者大多数存放在金属抽屉和货架中，在新的存入或取出时样本会经历温度波动。对于活体货架(Lebendablagen)(细胞、细胞悬浮液和组织片段)，不仅不中断的冷链起着决定性的作用，而且避免在深冷却阶段大的温度跃升也起决定性的作用。因为在取出时冷冻容器从-80℃加热到-20℃的温度很少甚至不会被发现，所以尽管该冷冻容器再次经冷冻，但发生了未被识别的品质降低，这不仅降低了样本的价值，而且在临床领域应用时还会导致危及生命的情况。即便是曾短暂解冻样本，在重新冷冻的状态下，也不会注意到这些样本已不再与初始状态相符。但特别重要的不仅是识别生物材料的解冻，而且是记录处于-140℃至-20℃范围的极限温度被超过。需要对每个样本进行温度控制和温度记录，然而该需求到目前为止很少被满足——而且即便是满足了该需求，也需要高的技术投入。此外，还有大量的解冻后实验室研究，这同样消耗有价值的样本材料，并且即使在当前已变得没有价值的冷冻样本的情况下也会产生费用。
因此本发明的任务在于提供一种用于冷冻保存生物样本的温度监测的改进方法，凭借该方法可以避免常规技术的缺陷并且其特点在于简化的方法实施。另一任务在于提供一种用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备，凭借该设备可以避免常规技术的缺陷。
另一项任务在于提供一种可能性，以便能够以尽可能简单的标志物或标记识别冷冻样本是否曾经被加热到超过可定义的极限温度，即便是仅仅在短时间内超过该可定义的极限温度。在冷冻前，极限温度必须可在-20℃至-140℃的范围内确定。这应当能够对每一个单独的冷冻样本、进而对数百万个样本快速且容易地识别，不得改变生物材料并且应当已经在深度冷冻状态下进行。如果可能的话，样本的状况应当即便在储存容器中也是可探测的，因为每次取出和存入都会给储存中的多个样本带来样本改变的风险，这是因为通常整个货架都被拉开。该设备或方法应当能够简易操作，耐低温且可调节的。其允许消耗很少或不消耗能量并且尽可能仅产生极低的费用，因为生物样本在冷藏状态下的储存在其整个应用过程中应仅花费几欧元。所用材料也必须符合所述要求。
这些任务通过具有独立权利要求的特征的设备和方法得以实现。本发明的有利实施方式和应用由从属权利要求得到，并且将在后续说明中部分地参照附图予以详述。
根据本发明的第一观点，所述任务通过一种用于冷冻保存的生物样本的温度监测的方法来实现。为了实施该方法，提供了一种用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备。
根据本发明的第二观点，应当公开和请求保护一种用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备本身作为主题。为了避免重复，与设备有关的描述、特别是与设备的有利实施方式变型有关的描述，应当认为是作为纯设备公开的且作为方法公开的，并且可请求保护。
用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备包括具有用于接收样本、特别是生物样本的接收空间(样本贮器)的样本容器。所述设备还包括被设置和/或可被设置在样本容器外部的、用于监测至少一个温度极限值的指示剂装置。所述指示剂装置具有至少一个空腔，该空腔仅仅部分地填充有指示剂物质，该指示剂物质在标准压力下(即在1013.25mbar下)的熔化温度在-20℃至-140℃的范围中。熔化温度也可以处于-20℃至-100℃的范围中。至少一个空腔与样本容器的接收空间非流体连接，使得指示剂物质不能直接接触处于接收空间中的样本。术语“被设置和/或可被设置”应包含“被固定和/或可被固定”、“被耦接和/或可被耦接”、“被连接和/或可被连接”。
通过根据本发明的设备的指示剂装置提供了附加隔间，其可以通过部分地填充有指示剂物质而用作指示剂元件或指示剂装置，以指示不希望的超过极限温度。
样本容器是适于冷冻保存的容器，例如管，吸管(也称为精液管)，用于储存血液或干细胞的袋子、盒子或适于冷冻保存的其他容器。这类容器也相应地称为冷冻管，冷冻吸管，冷冻袋，冷冻盒或统称为冷冻容器。
冷冻管(英文cryogenic tubes)也称为生物库管或冷冻库管。冷冻管具有接收空间，该接收空间形成用于接收生物样本的内部空腔。冷冻管通常还具有用于封闭接收空间的盖。盖可以具有嵌接部(Eingriff)，该盖可以用工具经由嵌接部旋转。冷冻管还可以具有底部元件，该底部元件具有标识，例如为机器可读代码的形式的标识。
该方法还包括冷冻指示剂物质，其中在冷冻指示剂物质期间将指示剂装置的至少一个空腔引入到第一位置。在第一位置中，液态状态的指示剂物质流入指示剂装置的空腔的第一部分容积并在那里冻结。在冻结之后，尤其是冷冻储存的监测阶段之前和期间，将带有分别在其中并且在低于指示剂物质的熔化温度的温度下冻结的指示剂物质的至少一个空腔引入到第二位置，在此第二位置中所述指示剂物质的熔化由于重力作用导致各个空腔中的指示剂物质的至少部分配置改变。
所述配置改变可以为指示剂物质的位置和/或指示剂物质的形状(例如表面形状)的至少部分的改变。如果指示剂物质在此第二位置熔化，则其在重力影响下流入到第二部分容积中，以及如果温度降回到低于熔化温度，则指示剂物质在那里又被冷冻。
换句话说，指示剂物质在这样的几何形状或位置被冻结并且指示剂装置的至少一个空腔在处于深冻的状态下(例如在储存温度或至少低于设定的极限温度或指示剂物质的熔化温度时)改变其位置，使得指示剂物质的熔化在位置改变后导致液体或其边界几何形状的可见位移。基于这种液体变化(其可以例如被染色或以其他方式变得易于识别)，可以通过观察或以技术上自动化的方式立即确定是否曾经超过极限温度。
根据该方法现在提供了这样的可能性：将具有包含处于其中的冷冻保存的样本的样本容器和指示剂装置的设备储存以进行冷冻保存，其中所述指示剂装置被布置在样本容器上，使得所述至少一个空腔处于所述第二位置。
在之后的时间点可以检查：是否发生了冷冻的指示剂物质的配置变化，例如是否发生了指示剂物质的至少部分位移和/或形状变化。
如果发生了这种情况，则可以推断出：超过了指示剂物质的熔化温度和因此超过了待监测的极限温度，特别是即便所述超过仅仅在短时间内发生也是如此。
因此，本发明的一个特别的优点在于：指示剂物质的配置改变直接指示冷冻样本是否曾经被加热到超过可定义的极限温度，即便仅在短时间内超过也是如此。这可以通过目视检查或者通过相应设置的测量装置在技术上自动化地来快速且容易地确定，而不必将样本从样本容器中取出或解冻。
根据一个特别优选的实施方式，指示剂装置可以具有多个空腔，这些空腔各自仅部分地填充有熔化温度在-20℃至-140℃范围内的指示剂物质，其中在这些空腔内的指示剂物质具有不同的熔化温度。因此，可以监测不同的温度极限值，其中选择每种指示剂物质和/或设定它们的混合比，使得它们的熔点相应于待监测的温度极限值之一。该实施方式具有的优点是，可以更精确地缩小样本到达的所实现的温度区间。
此外，指示剂装置或者指示剂装置的至少一个空腔可以可拆卸地被固定和/或能被固定在样本容器上，例如借助至少一种插接连接、锁定连接、夹紧连接、旋拧连接和/或卡扣连接。这提供了如下优点：指示剂装置可以在空间上与样本容器分开地储存和准备(例如将指示剂物质冻结在第一位置)。术语“可拆卸地固定”应当尤其是也包括将指示剂装置推上、粘上、或插上到样本容器。
指示剂装置还可以在至少一个部位处是透明的或半透明的，使得从外部可以观察到至少一个空腔或者在空腔中的指示剂物质的配置改变。为此，尤其是，至少一个空腔的壁可以在至少一个部位上是透明或半透明的。优选地，至少一个空腔的整个壁被设计为透明或半透明的。
为了提高可探测性的目的，指示剂物质可以含有指示剂添加剂，该指示剂添加剂增加指示剂物质的物理性质的可探测性。指示剂添加剂可以例如是染料，使得指示剂物质是有色的或被染色，也即是不透明的，因此其形状和/或位置在视觉上更容易识别。
原则上，任何满足至少下列条件的染料都可以考虑作为染料：
-即使在少量和低浓度下(例如基于饱和的染料溶液，添加量在<1体积％的范围内，通常在千分之几或万分之几范围内)也具有强烈的染色能力。
-耐霜冻
-在发运以及重要的低温情况下是耐光的
-可溶于指示剂物质的所有成分
-在冷冻时不脱混
-不与指示剂物质所接触的塑料材料反应。
优选地，染料选自包括下列物质的组：三苯甲烷染料、罗丹明染料、尤其是呫吨，偶氮染料以及吩嗪和吩噻嗪染料。
在更具体的实施方式中，所述染料选自包括下列物质的组：油红、甲基红、亮绿、罗丹明B、中性红、亚甲基蓝或在细胞学中用于细胞染色的其他染料。
指示剂添加剂可以是颗粒，特别是纳米颗粒，其增加指示剂物质对照射在该指示剂物质上的电磁辐射的散射效应和/或偏振效应。由此，可以通过光学透射测量、散射测量和/或偏振测量更可靠地探测指示剂物质的配置改变。指示剂添加剂可以是导电颗粒。通过混入导电颗粒可以影响指示剂物质的导电性或阻抗。以这种方式，可以通过导电性测量或阻抗测量来探测指示剂物质的配置改变。
根据一个优选实施方式，该设备可具有被设计用于检测指示剂物质在至少一个空腔中的位置的测量装置。该测量装置可以是光学或光电的测量装置，以例如借助光学透射、散射光或反射测量来确定指示剂物质的配置改变。
作为指示剂物质，可以选择熔化温度相应于预定极限温度的物质，其中该极限温度的超过要被监测。指示剂物质是液体或不同液体的混合物，该液体或该混合物的熔点相应于所期望的极限温度。仅仅作为举例，作为指示剂物质可以选择水(H2O)和乙醇(C2H6O)的混合物、水(H2O)和氢氧化钾(KOH)的混合物或者水和防冻剂的混合物。在此，混合比根据说明熔点与混合比之间的关系曲线的相应熔点图进行调节，使得液体混合物的熔点具有所希望的值，即待监测的极限温度。
在一个优选的实施方式中，指示剂物质包含选自包括下列物质的组的至少一种醇：1-辛醇、1-壬醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2-丁醇、1,5-戊二醇、1-戊醇、环戊醇、苯甲醇。特别优选地，所述至少一种醇选自1,3-丙二醇、1,2-丙二醇和2-丁醇。
在另一个优选的实施方式中，指示剂物质包含至少两种不同的醇组分：
a)醇，选自包括下列物质的组：1-辛醇、1-壬醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2-丁醇、1,5-戊二醇、1-戊醇、环戊醇、苯甲醇；
b)醇，选自包括下列物质的组：1-辛醇、1-壬醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2-丁醇、1,5-戊二醇、1-戊醇、环戊醇、苯甲醇，其具有低于组分a)的醇的熔点；其中调节组分a)和组分b)的混合比如此使得该混合物的熔化温度落入-20℃至-160℃，尤其是-25℃至-160℃或-50℃至-150℃的温度范围内。
更具体的实施方式的特点在于，指示剂物质包含组分a)和组分b)的以下组合之一：
-1-辛醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-1-辛醇和1-戊醇，混合比为5至95体积％；
-1-辛醇和1,2-丙二醇，混合比为5至95体积％；
-1-壬醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-1-壬醇和1,2-丙二醇，混合比为5至95体积％；
-1-壬醇和1-戊醇，混合比为5至95体积％；
-1,2-丙二醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-1,2-丙二醇和1,3-丙二醇，混合比为5至95体积％；
-1,2-丙二醇和1,2-丁二醇，混合比为5至95体积％；
-1,3-丙二醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-1,3-丙二醇和1,2-丁二醇，混合比为5至95体积％；
-1,5-戊二醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-苯甲醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-1-戊醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-1-戊醇和甲醇，混合比为5至95体积％；
-环戊醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-环戊醇和1,2-丙二醇，混合比为5至95体积％；
-环戊醇和1-戊醇，混合比为5至95体积％；
-环戊醇和1,2-丁二醇，混合比为5至95体积％；
其中给出的混合比的值分别是指两种组分的混合物中首先提到的组分的份额。
在特别优选的实施方式中，指示剂混合物包括例如混合比为40至60体积％的1,2-丙二醇和2-丁醇(产生约-90℃的熔化温度)、混合比为30至70体积％的1,2-丙二醇和1,3-丙二醇、或混合比为30至70体积％的1,3-丙二醇和2-丁醇。
除了所述至少一种醇之外，指示剂物质优选还包含至少一种如上所述的染料。特别优选地，这种染料选自包括下列物质的组：油红、甲基红、亮绿和罗丹明B。
更具体的实施方式的特征在于，所述指示剂物质包含两种醇a)和b)，选自优选呈如上所列的混合比的1,3-丙二醇、1,2-丙二醇和2-丁醇，并且包含染料，所述染料选自油红、甲基红、亮绿和罗丹明B。
醇组分中染料的浓度可根据染料和醇的不同而剧烈变化。
通常，在强烈着色情况下浓度应保持尽可能低，使得染料分子不会改变溶解它们的醇的冻结特性和熔融特性，或者不升高其粘度。染料浓度通常在<10体积％的范围内，特别是<1％或<0.1％，即处于百分之几或千分之几或万分之几的范围。
在一个本发明的变型方案中，待监测的极限温度并不直接相应于指示剂物质的熔化温度，而是相应于高于熔化温度的某个温度，熔化物质的粘度在此温度下降低到能够发生所希望的流体输送的程度。
这种温度在本文中也称为阈值温度，并且通常处于在标称熔化温度之上3-30℃或5-30℃例如3-10℃、3-20℃、5-10℃或5-20℃的温度范围内。
由此，在一个有利的实施方式中，所述指示剂物质的特征在于，该液体混合物在高于熔化温度3-30℃或5-30℃的温度范围内具有10-106mPa*s，优选10-104mPa*s的粘度。
前面已经描述，样本容器可以是冷冻管。按照该变型方案，指示装置可以例如被设计为圆柱状体，其可以作为底部部件被固定在冷冻管上。这提供了如下优点：指示剂装置附加地承担了本身已知的冷冻管的底部部件的功能，该底部部件保证了冷冻管的竖直稳定性。另外的优点是，如果该底部部件取代传统的底部部件，则指示剂装置不需要附加的安装空间。
特别有利的是，圆柱状体具有与冷冻管相同的外直径，从而可以将该设备安置在用于冷冻管的冷冻储存装置的传统的储存接收部中。该圆柱状体可以被设计为透明的或者半透明的，也即由透明或半透明的材料制成。
按照本发明的另一实施方式，指示剂装置可以被设计为所有侧都封闭的空心圆柱体，其被设置在例如冷冻管形式的样本容器的底侧，并且其尤其是可拆卸地固定在样本容器的底侧上。该空心圆柱体的内部空间构成至少一个空腔。
该内部空间可以被设计为仅仅一个空腔，其部分地填充有指示剂物质。该内部空间也可以代替地被划分为相互流体分离的多个部分空腔，它们分别部分地用指示剂物质填充。优选地，这些部分空腔的指示剂物质至少在其熔化温度上是彼此不同的，从而通过每个部分空腔可以监测不同的温度极限值是否被超过。
按照本发明的另一实施方式，指示剂装置可以作为底部部件固定在样本容器上，例如作为冷冻管的底部部件，并且在其底侧上具有至少一个插入开口，容器、尤其是销状容器可拆卸地保持到所述插入开口中，所述容器仅仅部分地填充有指示剂物质。这提供了如下优点：指示剂装置可以快速并且灵活地被装备包含指示剂物质的至少一个容器。该容器例如可以插入到插入开口中并且锁定到被插入的位置中。
如果样本容器具有柱状的外壳面(例如在冷冻管的情况下)，本发明的实现的另一有利的可能性规定：指示剂装置被设计为空心圆柱体，其被推到或可被推到样本容器的外壳面上，以便固定在样本容器上。空心圆柱体被设计为带有内壁和外壁的双壁形式。在内壁和外壁之间的中间空间部分地填充有指示剂物质，其中所述中间空间构成至少一个空腔。
该实施例的优点在于，可以使用传统的样本容器，无需为了设置指示剂装置而进行改动。
空心圆柱体的空腔又可以被设计为仅仅部分地用指示剂物质填充的一个空腔，或者被划分为相互流体分离并且分别部分地填充有指示剂物质的多个部分空腔。
按照该实施例的一种变型，空心圆柱体可以由第一塑料材料制成，样本容器可以由第二塑料材料制成。这里，第一塑料材料在温度降低的情况下、至少在低于指示剂物质的熔化温度的温度范围中具有比第二塑料材料大的热收缩性。
换句话说，样本容器的塑料材料和空心圆柱体的塑料材料的膨胀系数可以被选择为不同的，并且更确切而言，在使用多种不同的指示剂物质的情况下在略低于指示剂物质的熔化温度或者略低于最低熔化温度下进行空心圆柱体的施加，以及空心圆柱体在储存温度下与样本容器楔住，从而更难以拆卸。如果现在有人未经允许地加热样本，他必须立刻更换圆柱体，这可通过如下方式来避免：这些圆柱体在冷冻罐中不能自由地获得。因此，可以避免未经允许地更换指示剂装置或者至少使其变得困难。
按照另一种有利的实施方式，指示剂装置具有至少一个空心体，尤其是长形的空心体，其仅仅部分地被填充指示剂物质并且被固定在样本容器的外侧壁上。
这里，一方面存在如下可能性：将空心体借助插接连接、卡扣连接或锁定连接固定在样本容器上。这能够实现将带有指示剂物质的空心体快速地安装到样本容器上。而且，空心体可以可旋转地固定在样本容器上。由此，该空心体可以在固定在样本容器上的状态下不仅被引入第一位置而且被引入第二位置中。
另一方面还存在如下可能性：在样本容器的外侧壁上设置有例如以套筒形式或插入袋形式的接收部，空心体被插入或者能被插入到其中以保持在样本容器上。
术语“样本容器”特别是指被设计用于冷冻保存的容器。样本容器优选使用对于低于-140℃的温度的具有低温耐受性的塑料材料制成。塑料材料可以承受反复的温度变化而不会发生变化而且不会损坏。优选使用吸水能力<自重的1％，特别是<自重的0.1％的塑料材料。根据本发明的冷冻储存元件例如基于聚氨酯或聚乙烯。
术语“生物样本”是指生物材料如细胞、组织、细胞成分、生物大分子等，其在样本容器中经受冷冻保存——必要时在悬浮液中和/或与底物材料相结合。因此，可以将底物布置在接收空间中，该底物被设置用于粘附性地接收作为生物样本的一部分的生物细胞。
本发明的上述优选实施方式和特征可以彼此组合。下面将参考附图描述本发明的进一步细节和优点。其中：
图1-6是用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备的各种实施例的示意图；
图7是阐述用于冷冻保存的生物样本的温度监测的方法的实施例的流程图；
图8A、8B、9A分别是液体混合物的熔点图；
图9B是具有一些纯液体熔点的表格；和
图10示出了溶剂的混溶性矩阵。
在所有附图中，相同元件或功能等同的元件由相同的附图标记表示，并且部分未特别绘出。
在图1A中示出了冷冻管(Tube)1a形式的样本容器。其包括用于生物样本的接收容积2，生物材料处于其中。生物样本例如可以是细胞悬浮液6。冷冻管1a还包括盖3，其封闭容器。该盖在其上侧具有嵌接部4，在自动化的情况下盖3经由嵌接部4用工具(相应未示出)来旋转。例如在图2中示出的、本身已知的冷冻管也可以包含底部5，在底部中可选地插入条码矩或者其他标志物。在图1中所示的实施例的特别之处在于，冷冻管1a的底部元件同时用作指示剂装置11。
柱形底部部件或指示剂装置11具有封闭的空腔14，其部分地填充有液体或液体混合物形式的指示剂物质7，指示剂物质的凝固点/熔点通过混合比在-20℃至-100℃的范围中选择。这还在下面基于图8至图10更详细地解释。
底部部件11在第一位置(在这里是上下颠倒)达到低于指示剂物质7的熔化温度的储存温度，并且仅当它也达到储存温度时才固定到冷冻管1a上。第一位置如图1B所示。指示剂物质占据空腔14内的第一部分体积14b。
在第二位置，底部部件固定在冷冻管上。为此，底部部件11从第一位置开始旋转180°，使得冷冻的指示剂物质7现在位于空容积14a的上方，如图1C所示。通过栓塞4将底部部件11固定到冷冻管上，所述栓塞4在冷冻管1a的下侧上突出并且与指示剂装置11的接收部12形状配合地嵌接。当然，可以可替代地提供其他方便实施的紧固可能性诸如螺纹连接、锁定连接或夹紧连接等，以便将指示剂装置11作为底部部件固定在冷冻管1a上。
在图1C所示的布置中，通常垂直竖立在接收部中，包括冷冻管和固定在其上的指示剂装置11的设备10，储存在低温容器例如冷冻罐中。
在超过指示剂物质7的熔化温度的情况下，指示剂物质流到部分区域14a中的容积14的底部上，这可以容易地识别或者可以容易地检测到。如果样本6始终保持在低于指示剂物质7的凝固点，则代替地产生如图1C所示的状态。以这种方式，样本6的不允许的加热是容易识别的。设备10，特别是指示剂装置11，能够以这种方式监测在冷冻存储期间是否超过温度极限值(熔化温度)。
指示剂装置或底部部件11a的另一实施例变型在图1B的下部示出。显然，底部部件11a的容积14也可以分成相对于彼此封闭的部分区域，这里通过分隔壁15分开。每个部分区域又部分地填充有指示剂物质7a、7b、7c、7d，其中指示剂物质7a、7b、7c、7d具有不同的熔点，例如-50℃、-60℃、-70℃和-100℃。
如已经针对指示剂装置11所描述的那样进行对冷冻管1a的安装。视哪个指示剂物质或哪些指示剂物质7a、7b、7c、7d稍后位于容积14的底部上而表明：哪个温度被超过。如果所有指示剂物质7a、7b、7c、7d都位于容积14的上部区域，则样本不变并且已经被正确储存。
底部部件11、11a由透明材料制成，从而可以容易地从外部观察指示剂物质在容积14中的位置。指示剂物质7或指示剂物质7a、7b、7c、7d在底部部件11或底部部件11a内的位置可以通过外观视觉检测，但也可以通过适当构造的测量装置以光电方式和自动方式来探测。如果指示剂物质被染色，则这有助于确定位置。设备10的另一个优点在于，底部部件11的可重复使用性和使用具有可自由选择的凝固点的、用作指示剂物质7的标志物液体。对于活体货架，推荐大约-80℃的熔化温度，这是因为细胞中和在细胞周围的冰在这里发生明显的重结晶，这导致冷冻样本的品质降低。对于生物液体和在-80℃下储存的遗传物质储存，推荐大约-30℃的熔化温度。
图2示出了设备20的一种实施例，设备20具有冷冻管1和指示剂装置21。指示剂装置21被设计为空心圆柱体，其可以在深冻状态下从底部(或顶部)推到冷冻管1上。在这种情况下，可以使用冷冻管1，其以本身已知的方式实施并且在图2A中以示例的方式示出。在这种情况下，图2A中所示的冷冻管与图1A中所示的冷冻管的不同之处仅在于：使用了未部分填充有指示剂物质的常规底部部件5。
空心圆柱体被设计为具有内壁23和外壁22的双壁，其中内壁23和外壁22之间的中间空间24部分地填充有指示剂物质。
作为圆柱体22的示例性实施例变型，图2B示出了具有四种不同指示剂物质7a、7b、7c、7d的四腔室系统。在这种情况下，中间空间24通过分隔壁25被分成四个部分空腔，所述部分空腔分别用指示剂物质部分地填充。这里选择各种指示剂物质7a、7b、7c、7d，使得它们的熔点不同并且在分别相应于待监测的温度极限值。
指示剂装置21在图2B所示的第一位置被冷却到储存温度，其中指示剂液体7a、7b、7c、7d分别在中间空间24的下部分容积24b中冻结。
在冷却到储存温度后，指示剂装置21被旋转180°地推到冷冻管1上(第二位置)，如图2C所示。
如果指示剂物质7a、7b、7c、7d在图2C中所示的分布可以在储存之后或在储存期间确定，即所有指示剂物质7a、7b、7c、7d都处于圆柱体21的中间空间24的上部24b中，则没有达到过指示剂物质7a、7b、7c、7d的熔化温度之一。然而，如果指示剂物质处于部分区域24a中，则在此期间超过其熔点过。
为了避免未经允许的更换，冷冻管1的塑料材料和圆柱体21的塑料材料的膨胀系数可以选择为不同的，并且更确切而言，在略低于指示剂物质7a、7b、7c、7d的最低熔化温度下施加圆柱体21，并且在储存温度下，圆柱体21与冷冻管1的外壁楔住，因此更难以拆卸。如果有人现在以未经允许的方式加热样本，他必须立刻更换圆柱体21，这可通过如下方式来避免：这些圆柱体21在冷冻罐中不能自由地获得。
图3显示了另一个用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备30。设备30以与图2类似的方式具有空心壁圆柱体31，其可以从下方或上方施加到冷冻管1上。与图2中所示的变型的不同之处在于：圆柱体31仅仅用指示剂物质7部分填充。因此，双壁圆柱壳的外壁22和内壁23之间的中间空间34不会如图2中那样分成彼此流体分离的部分空间。这里，也在旋转180°的位置进行冻结和插装，如图3B和图3C所示。圆柱体31和包含在其中的指示剂物质7的量可以被设计为比这里所示的体积更短和更小，通常是所示长度的1/3至1/5。
图4显示了另一个用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备40。样本容器又被设计为冷冻管1b。底部部件43可以固定在冷冻管1b上，该底部部件43具有四个接收圆柱体开口45，具有圆柱形内部容积44的、部分地填充有指示剂物质7a、7b、7c或7d的销42可以插入其中。以与图2和图3中所示的实施例类似的方式进行冻结和插入，即，在相对于彼此旋转180°的位置，并且在正确储存的情况下得到图4C中所示的图像。接收圆柱体开口45和销42都被设计为使得它们在插入期间被锁定。
在超过指示剂物质7a、7b、7c、7d之一的熔化温度的情况下，指示剂物质流到容积44的底部上，这可以容易地识别或者可以容易地检测到。如果样本6始终保持在低于指示剂物质7a、7b、7c、7d的熔点，则代替地得到如图4C所示的状态。通过这种方式，可以容易地识别样本6的不允许的加热。
图5示出了用于冷冻保存的生物样本的温度监测的另外两个设备50和50a。
图5A示出了冷冻管1的实施例，在其一侧可旋转地固定有指示剂装置51。指示剂装置51具有空心圆柱体52，其空腔54部分地填充有指示剂物质7。空心圆柱体52通过轴53可旋转地固定在冷冻管1上。空心圆柱体52的直径小于冷冻管1的直径。
为了能够使用设备50对冷冻保存的生物样本进行温度监测，现在使处于图5A所示位置(第一位置)的冷冻管1和指示剂装置51达到储存温度。在此，指示剂物质在空心圆柱体52的下部分容积54b中冻结。
现在，将完全冻结的指示剂装置51旋转180°，如图5B的放大图所示，使得冻结的指示剂物质7位于上部，无液体部分54a位于下部(第二位置)。
在图5C所示的第二位置，由于重力的影响，指示剂物质的熔化导致：液化的指示剂物质向下流入部分区域54a。以与前面附图的示例类似的方式，因此可以基于该状态来识别：是否已经发生了不希望的、即使仅是暂时的加热冷冻样本6。
部分地填充有指示剂物质7的空心圆柱体52可以以可旋转地固定的方式固定到冷冻管1上，或者可以通过至少一个插塞连接、锁定连接、夹紧连接、旋拧连接和/或卡扣连接而可旋转地且可拆卸地固定到冷冻管1上。可以点击的变型方案在图5B中以示例的方式示出。
图5D示出了另一变型50a，其与设备50的不同之处在于，不仅是有一个填充有指示剂物质7的空心圆柱体旁侧地固定在冷冻管上，而是有多个，其中在空心圆柱体52a、552b、52c中的指示剂物质7a、7b、7c在其熔点方面不同，因此可以监测各种温度极限值。
图6示出了另外两个用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备60和60a。图6在上排A中示出了在冷冻管1的外壁上的圆柱形接收部63，其中可插入空心圆柱体61，空心圆柱体的内部空间64部分地填充有指示剂物质7，如在最右边所示。盘65防止圆柱体61滑过。
以与前述实施例变型类似的方式，部分填充的空心圆柱体形式的指示剂装置在第一位置冷却到低于指示剂液体7的熔点。图6A示出了处于第一位置、在盘65上的空心圆柱体61。指示剂液体流入部分区域64b中并在那里冻结。为了冷冻储存，将空心圆柱体旋转180°地插入接收部63中(第二位置)，这在图6的右上方表示。在这种布置中，然后可以再次检查：在冷冻储存期间是否发生或已经发生指示剂物质7在内部空间64中的位置变化。
图6B显示了这个原理如何倍增。在设备60a的情况下，多个空心圆柱体61固定在冷冻管1上，其中空心圆柱体52a、52b、52c中的指示剂物质在其熔点方面不同，从而可以监测各种温度极限值。
图7按照流程图阐述了用于冷冻保存的生物样本的温度监测的方法。在步骤S1中，提供了用于监测温度的设备，例如，设备10、20、30、40、50、50a、60或60a之一。在此，根据在冷冻储存中应该监测的温度极限值，选择合适的液体或液体混合物作为指示剂物质7。
通过选择合适的液体和液体的混合比，可以将它们的熔点设定为在-20℃至-140℃范围中的所需值。
在图8A中示例性给出了作为醇与水的混合比的函数的熔点曲线，藉此在随着温度降低、温和的粘度升高情况下可以覆盖0℃至-118℃的温度范围。如果例如要监测-118℃的温度极限值，可以将乙醇份额确定为93.5％。还可以通过将氢氧化钾(KOH)混入到水中来调节熔点直至略低于-60℃的值，这在图8B中按照熔点图示出。水和防冻剂的混合物也可用作指示剂物质，其通过图9A的熔点图说明。图9B的表列出了其他纯液体的凝固点/熔点，它们可以单独或以与其他液体的混合物来用作指示剂物质。其他适合作为指示剂物质的液体混合物是氯仿-环己烷混合物或其他可混溶的液体，这些液体可例如由图10的溶剂的混溶性矩阵获知。
尤其是要选择在低温下具有好的润湿性和低粘度的液体和塑料材料，以便设置尽可能宽范围的位置变化和尽可能小的附加隔室。
如果在冷冻储存时要监测多个温度极限值、或者如果要更精确缩限样本达到的所实现的温度区间，则可以相应使用具有不同熔点的多种不同的指示剂物质，它们随后被设置到样本容器上的不同空腔或者腔室中。
在步骤S2中，然后冻结指示剂装置的空腔中的指示剂物质，其中在指示剂物质冻结期间让空腔进入第一位置。在不同的指示剂物质和多个空腔的情况下，让它们以类似的方式各自进入第一位置并被冻结。
此后，在步骤S3中，将具有经冻结的指示剂物质的至少一个空腔置于第二位置，并将其设置在样本容器上(如果至少一个空腔还不在样本容器上的话)。第二位置至少将冷冻的指示剂物质的空间位置改变到这样的程度，即在位置改变之后熔化导致在空腔中的液体或其边界几何形状的可见位移。
在这种状态下，可以将带有冷冻样本的设备在低于熔化温度的储存温度情况下储存在样本容器的接收空间中(步骤S4)。
随后，可以在储存过程期间的任意时间点借助指示剂物质检查：是否曾经发生不希望的、即便是仅仅暂时的冷冻样本的加热(步骤S5)。为此目的，检查“是否曾经发生由熔化过程引起的一种或多种指示剂物质的至少部分位移和/或形状变化”。如果是这种情况，可以得出超过了要监测的一个或多个极限温度的结论。
虽然本发明已经参照特定的实施例进行描述，但是对于本领域技术人员显而易见地是，可以实施各种改变和可以应用等同物作为替代，而不脱离本发明的范围。因此，本发明不应受限于所公开的实施例，而应包括落入所附专利权利要求范围内的所有实施例。特别地，本发明还请求保护从属权利要求的主题和特征，而不论其引用的是哪个权利要求。

Claims (19)

1.用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备(20；30；40)，包括：
a)样本容器(1；1b)，其具有用于接收生物样本(6)的接收空间(2)；和
b)设置在和/或能够设置在所述样本容器外部的、用于监测至少一个温度极限值的指示剂装置(21；31；41)，其具有仅部分填充有指示剂物质(7)的至少一个空腔(24；34；44)，其中所述指示剂物质(7)的熔化温度在-20℃至-140℃的范围中，其特征在于，
变体i)：所述指示剂装置(41)作为底部部件固定在所述样本容器(1b)上，并且在其底侧上具有至少一个插入开口(45)，容器(42)可拆卸地保持到所述插入开口中，所述容器仅部分地填充有所述指示剂物质；
或者变体ii)：所述样本容器是冷冻管，并且所述指示剂装置被设计为空心圆柱体(21；31)，其能被推到和/或被推到所述冷冻管(1)的外壳表面上，以便固定在所述冷冻管上，其中所述空心圆柱体(21；31)被设计为带有内壁(23)和外壁(22)的双壁形式，在所述内壁(23)和所述外壁(22)之间的中间空间(24)中部分地填充有所述指示剂物质，其中所述中间空间构成所述至少一个空腔。
2.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述指示剂装置或所述指示剂装置的所述至少一个空腔
a)可拆卸地固定在所述样本容器上；和/或
b)能够通过至少一个插接连接、锁定连接、夹紧连接、旋拧连接和/或卡扣连接可拆卸地固定在所述样本容器上。
3.根据权利要求1或2所述的设备，其特征在于，所述指示剂装置在至少一个部位处是透明或半透明的，使得所述至少一个空腔能够从外部被观察。
4.根据权利要求1或2所述的设备(40)，其特征在于，在变体i)中，所述样本容器是冷冻管，并且所述指示剂装置(41)被设计为圆柱状体，其作为底部部件固定在所述冷冻管上。
5.根据权利要求4所述的设备(40)，其特征在于，所述圆柱状体
a)具有与所述冷冻管相同的外直径，和/或
b)被设计为透明的或者半透明的。
6.根据权利要求1或2所述的设备(30)，其特征在于，在变体ii)中，所述空心圆柱体(21；31)由第一塑料材料制成，所述冷冻管(1)由第二塑料材料制成，其中所述第一塑料材料在温度降低的情况下至少在低于所述指示剂物质的熔化温度的温度范围中具有比所述第二塑料材料大的热收缩性。
7.根据权利要求1或2所述的设备，其特征在于光学的或光电的测量装置，其被构造用于检测所述指示剂物质在所述指示剂装置的所述至少一个空腔中的位置和/或形状。
8.根据权利要求1或2所述的设备，其特征在于，所述指示剂物质包括选自包括下列物质的组中的至少一种醇：1-辛醇、1-壬醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2-丁醇、1,5-戊二醇、1-戊醇、环戊醇、苯甲醇；并且任选地包括至少一种染料。
9.根据权利要求8所述的设备，其特征在于，所述染料选自包括下列物质的组：三苯甲烷染料、罗丹明染料、偶氮染料以及吩嗪和吩噻嗪染料。
10.根据权利要求8所述的设备，其特征在于，所述指示剂物质包括选自包括下列物质的组的至少两种醇组分：1-辛醇、1-壬醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2-丁醇、1,5-戊二醇、1-戊醇、环戊醇、苯甲醇，和/或所述指示剂物质包括选自包括下列物质的组的至少一种染料：油红，甲基红，亮绿，罗丹明B，中性红，亚甲基蓝。
11.根据权利要求1或2所述的设备，其特征在于，所述容器(42)为销状容器。
12.根据权利要求9所述的设备，其特征在于，所述染料为呫吨。
13.用于冷冻保存的样本的温度监测的方法，包括以下步骤：
a)提供根据前述权利要求之一所述的用于监测温度的设备(S1)；
b)冻结一种或多种指示剂物质，其中
使指示剂装置中的至少一个空腔在所述指示剂物质冻结期间进入到第一位置(S2)，以及在冻结后并且在低于所述指示剂物质的熔化温度的温度下进入到第二位置(S3)，在所述第二位置处，所述指示剂物质的熔化通过重力作用而导致所述指示剂物质在所述至少一个空腔中的至少部分位移和/或形状变化。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，选择如下物质作为所述指示剂物质：所述物质的熔化温度或阈值温度相应于预定极限温度，在所述熔化温度或阈值温度下熔化的所述指示剂物质的粘度低于确定的目标值，其中超过所述预定极限温度要被监测。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其特征在于，
a)将冷冻保存的样本储存在所述样本容器(S4)中；以及
b)确定：是否由于暂时超过所述指示剂物质的熔化温度而发生了所述指示剂物质的形状、配置尤其是位置的变化(S5)。
16.根据权利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述指示剂物质包括选自包括下列物质的组中的至少一种醇：1-辛醇、1-壬醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2-丁醇、1,5-戊二醇、1-戊醇、环戊醇、苯甲醇；并且任选地包括至少一种染料。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述染料选自包括下列物质的组：三苯甲烷染料、罗丹明染料、偶氮染料以及吩嗪和吩噻嗪染料。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述指示剂物质包括选自包括下列物质的组的至少两种醇组分：1-辛醇、1-壬醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2-丁醇、1,5-戊二醇、1-戊醇、环戊醇、苯甲醇，和/或所述指示剂物质包括选自包括下列物质的组的至少一种染料：油红，甲基红，亮绿，罗丹明B，中性红，亚甲基蓝。
19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述染料为呫吨。
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