CN109153018A - 用于冷冻保存的生物样本的样本容器、其制造方法及用于冷冻保存的样本的温度监测的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种被设计为用于接收冷冻保存的生物样本的样本容器和一种用于制备该样本容器的方法。本发明还涉及一种用于冷冻保存的生物样本的温度监测的方法。该被设计用于接收冷冻保存的生物样本的样本容器在其外表面的区域上载有熔化温度在‑20℃至‑140℃范围内的冻结的指示剂物质。

Description

用于冷冻保存的生物样本的样本容器、其制造方法及用于冷 冻保存的样本的温度监测的方法
本发明涉及一种被设计为用于接收冷冻保存的生物样本的样本容器和一种用于制造该样本容器的方法。本发明还涉及一种用于冷冻保存的生物样本的温度监测的方法。
细胞的低温保存(冷冻保存)是迄今为止在细胞层面上可逆(活性保持)地保持生命过程、从而在加热到生理温度后可以再次启动该生命过程的唯一途径。冷冻保存在近几十年来经由大型生物库发展成为对于临床机构、医药公司、物种保存、环境保护和保健来说不可或缺的要素。生物材料被储存在不同尺寸的耐受低温的样本容器(冷冻容器)例如管、吸管和袋中。在冷冻保存过程中，被储存的生物材料被冷冻以保持样本材料的活力，大多被冷冻到低于-80℃的温度，对于活体采集品被冷冻到低于-140℃直至液氮温度。在下文中，对于冷冻保存的样本或供冷冻保存的样本还使用术语“冷冻样本(Kryoprobe)”。
对于宏观样本，例如比如血液或组织，已经开发了用于在低温储存样本的许多技术。在现代医学、基因工程和生物学中，存在对越来越小的样本进行冷冻保存的趋势。例如冷冻含有悬浮细胞或细胞群的小体积悬浮液(毫升或更小)。来自体外培养物的细胞主要在悬浮液中进行冷冻保存。然而，大多生物医学相关细胞为了进行繁殖和有序发育需要与底物接触。因此，样本必要时在培养后以底物结合的态下被冷冻。
样本的品质是至关重要的，这是因为它们被用于临床机构的细胞疗法、药物和生物技术产品的开发、作为国家资源和用于许多其他应用。储存时间为几天到几十年，且存在长期储存的趋势。样本存放在冷藏容器中，后者大多数存放在金属抽屉和货架中，在新的存入或取出时样本会经历温度波动。对于活体货架(Lebendablagen)(细胞、细胞悬浮液和组织片段)，不仅不中断的冷链起着决定性的作用，而且避免在深冷却阶段大的温度跃升(Temperatursprünge)也起决定性的作用。因为在取出时冷冻容器从-80℃加热到-20℃的温度很少甚至不会被发现，所以尽管该冷冻容器再次经冷冻，但发生了未被识别的品质降低，这不仅降低了样本的价值，而且在样本的临床领域应用时还会导致危及生命的情况。即便是曾短暂解冻样本，在重新冷冻的状态下，也不会注意到这些样本已不再与初始状态相符。但特别重要的不仅是识别生物材料的解冻，而且是记录处于-140℃至-20℃范围的极限温度被超过。需要对每个样本进行温度控制和温度记录，然而该需求到目前为止很少被满足——而且即便是满足了该需求，也需要高的技术投入。此外，还有大量的解冻后实验室研究，这同样消耗有价值的样本材料，并且即使在当前已变得没有价值的冷冻样本的情况下也会产生费用。
因此，本发明的任务在于提供用于冷冻保存样本的样本容器，其适合于冷冻保存的生物样本的温度监测。另一任务在于提供用于制造这样的样本容器的方法。另一任务在于提供用于冷冻保存的生物样本的温度监测的方法，藉此可以避免常规技术的缺陷并且特定在于简化的方法实施。
另一项任务在于提供一种可能性，以便能够以尽可能简单的标志物或标记识别冷冻样本曾经被加热到超过可定义的极限温度，即便是仅仅在短时间内超过该可定义的极限温度。在冷冻前，极限温度必须可在-20℃至-140℃的范围内确定。这应当能够对每一个单独的冷冻样本和对数百万个样本快速且容易地识别，不得改变生物材料并且应当已经在深度冷冻状态下进行。如果可能的话，样本的状况应当即便在储存容器中也是可探测的，因为每次取出和存入都会给储存物中多个样本带来发生样本改变的风险，这是因为通常整个货架都被拉开。该设备或方法应当能够简易操作，耐低温且可调节的。其允许消耗很少或不消耗能量并且尽可能仅产生极低的费用，因为生物样本在冷藏状态下的储存在其整个应用过程中应仅花费几欧元。所用材料也必须符合所述要求。
这些任务通过具有独立权利要求的特征的设备和方法得以实现。本发明的有利实施方案和应用由从属权利要求变得显而易见，并且将在以下说明书中部分地在参考附图的情况下更加详细地解释。
根据本发明的第一方面，上述任务通过一种样本容器得以实现，该样本容器被设计用于接收冷冻保存的生物样本，且在其外表面的区域载有冻结的指示剂物质，该指示剂物质在标准压力下(即在1013.25hPa下)的熔化温度在-20℃至-140℃的范围内。熔化温度还可以在-20℃至-100℃的范围内。由此提供了一种样本容器，其被设计用于冷冻保存的生物样本的温度监测。
样本容器是适于冷冻保存的容器，例如管，吸管(也称为精液管)，用于储存血液或干细胞的袋子、盒子或适于冷冻保存的其他容器。这类容器也相应地称为冷冻管，冷冻吸管，冷冻袋，冷冻盒或统称为冷冻容器。该样本容器具有用于接收生物样本的接收空间。接收空腔含有冷冻保存的样本。
冷冻管也称为生物库管或冷冻库管。冷冻管具有接收空间，该接收空间形成用于接收生物样本的内部空腔。冷冻管通常还具有用于封闭接收空间的盖(Deckel)。盖可以具有嵌接部(Eingriff)，该盖可以用工具经由嵌接部旋转。冷冻管还可以具有底部元件，该底部元件具有标识，例如为机器可读代码的形式。
冻结的指示剂物质在超过熔化温度时变成液体。由此在样本容器外表面上的指示剂物质的配置状态发生改变，例如由于重力和/或表面张力而发生改变。例如，指示剂物质在超过其熔点时可改变其在样本容器上的位置和/或其表面形状，这可以通过目测或通过测量装置确定。即便在指示剂物质重新冻结的情况下，这种配置状态的改变也被保持。由此，在样本容器的外表面的区域上冻结的指示剂物质优选具有这样的配置：即其形状和/或排列在超过指示剂物质的熔化温度时发生改变。
在其外表面的区域上载有熔化温度处于-20℃至-140℃范围内的冻结的指示剂物质的样本容器可以有利地用于冷冻保存的生物样本的温度监测。根据本发明的样本容器还可以成本有利地生产，并相对于常规样本容器需要很少的附加安装空间。
由此可以将指示剂物质直接施加到样本容器的外表面上。指示剂物质可以仅通过冻结在样本容器的外表面上而固定，即指示剂物质不通过其他固定元件，例如附加容器等，固定在样本容器上。指示剂物质可以裸露地冻结在容器上。
为了提高可探测性的目的，指示剂物质可以含有指示剂添加剂，该指示剂添加剂增加指示剂物质的物理性质的可探测性。指示剂添加剂可以例如是染料，使得指示剂物质是有色的或被染色，也即是不透明的，因此其形状和/或位置在视觉上更容易识别。
原则上，任何满足至少下列条件的染料都可以考虑作为染料：
-即使在少量和低浓度下(例如，基于饱和的染料溶液，添加量在<1体积％的范围内，通常在千分之几或万分之几范围)也具有强烈的染色能力。
-耐霜冻
-在发运温度以及重要的低温情况下是耐光的
-可溶于指示剂物质的所有成分中
-在冷冻时不脱混
-不与指示剂物质所接触的塑料材料反应。
优选地，染料选自包括下列物质的组：三苯甲烷染料、罗丹明染料、尤其是呫吨、偶氮染料以及吩嗪和吩噻嗪染料。
在更具体的实施方案中，所述染料选自包括下列物质的组：油红、甲基红、亮绿、罗丹明B、中性红、亚甲基蓝或细胞学中用于使细胞染色的其他染料。
指示剂添加剂可以是颗粒，特别是纳米颗粒，其增加指示剂物质对照射在该指示剂物质上的电磁辐射的散射效应和/或偏振效应。由此，可以通过光学透射测量、散射测量和/或偏振测量来更可靠地探测指示剂物质的配置改变。指示剂添加剂可以是导电颗粒。通过混入导电颗粒可以影响指示剂物质的导电性或阻抗。以这种方式，可以通过导电性测量或阻抗测量来探测指示剂物质的配置改变。
作为指示剂物质，可以选择熔化温度相应于预定极限温度的物质，其中该极限温度的超过要被监测。指示剂物质是液体或不同液体的混合物，该液体或该混合物的熔点相应于所需的极限温度。仅仅作为举例，作为指示剂物质可以选择水(H2O)和乙醇(C2H6O)的混合物、水(H2O)和氢氧化钾(KOH)的混合物或者水和防冻剂的混合物。在此，混合比根据说明熔点与混合比之间的关系曲线的相应熔点图进行调节，使得液体混合物的熔点具有所希望的值，即待监测的极限温度。
在一个优选的实施方案中，指示剂物质包含选自包括下列物质的组的至少一种醇：1-辛醇、1-壬醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2-丁醇、1,5-戊二醇、1-戊醇、环戊醇、苯甲醇。特别优选地，所述至少一种醇选自1,3-丙二醇、1,2-丙二醇和2-丁醇。
在另一个优选的实施方案中，指示剂物质包含至少两种不同的醇组分：
a)选自包括下列物质的组的醇：1-辛醇、1-壬醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2-丁醇、1,5-戊二醇、1-戊醇、环戊醇、苯甲醇；
b)选自包括下列物质的组的醇：1-辛醇、1-壬醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2-丁醇、1,5-戊二醇、1-戊醇、环戊醇、苯甲醇，其具有低于组分a)的醇的熔点；
其中调节组分a)和组分b)的混合比，使得该混合物的熔化温度落入-20℃至-160℃，尤其是-25℃至-160℃或-50℃至-150℃的温度范围内。
更具体的实施方案的特征在于，指示剂物质包含组分a)和组分b)的以下组合之一：
-1-辛醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-1-辛醇和1-戊醇，混合比为5至95体积％；
-1-辛醇和1,2-丙二醇，混合比为5至95体积％；
-1-壬醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-1-壬醇和1,2-丙二醇，混合比为5至95体积％；
-1-壬醇和1-戊醇，混合比为5至95体积％；
-1,2-丙二醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-1,2-丙二醇和1,3-丙二醇，混合比为5至95体积％；
-1,2-丙二醇和1,2-丁二醇，混合比为5至95体积％；
-1,3-丙二醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-1,3-丙二醇和1,2-丁二醇，混合比为5至95体积％；
-1,5-戊二醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-苯甲醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-1-戊醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-1-戊醇和甲醇，混合比为5至95体积％；
-环戊醇和2-丁醇，混合比为5至95体积％；
-环戊醇和1,2-丙二醇，混合比为5至95体积％；
-环戊醇和1-戊醇，混合比为5至95体积％；
-环戊醇和1,2-丁二醇，混合比为5至95体积％；
其中，给出的混合比的值分别是指两种组分的混合物中首先提到的组分的份额。
在特别优选的实施方案中，指示剂混合物包括例如混合比为40至60体积％的1,2-丙二醇和2-丁醇(产生约-90℃的熔化温度)，混合比为30至70体积％的1,2-丙二醇和1,3-丙二醇，或混合比为30至70体积％的1,3-丙二醇和2-丁醇。
除了所述至少一种醇之外，指示剂物质优选还包含至少一种如上所述的染料。特别优选地，这种染料选自包括下列物质的组：油红、甲基红、亮绿和罗丹明B。
更具体的实施方案的特征在于，所述指示剂物质包含两种醇a)和b)以及染料，所述醇选自1,3-丙二醇、1,2-丙二醇和2-丁醇，优选以如上所列的混合比，所述染料选自下组物质：油红、甲基红、亮绿和罗丹明B。
醇组分中染料的浓度可根据染料和醇的不同而明显变化。
通常，在强烈着色情况下浓度应保持尽可能低，使得染料分子不会改变溶解它们的醇的冻结特性和熔化特性，或者不升高其粘度。染料浓度通常在<10体积％的范围内，特别是<1％或<0.1％，即处于百分之几或千分之几或万分之几的范围。
在一个本发明的变型方案中，待监测的极限温度并不直接相应于指示剂物质的熔化温度，而是相应于高于熔化温度的某个温度，熔化物质的粘度在此温度下降低到能够发生所希望的流体输送的程度。
这种温度在本文中也称为阈值温度(Schwellentemperatur)，并且通常处于在标称熔化温度之上3-30℃或5-30℃例如3-10℃、3-20℃、5-10℃或5-20℃的温度范围内。
由此，在一个有利的实施方案中，所述指示剂物质的特征在于，液体混合物在高于熔化温度3-30℃或5-30℃的温度范围内具有10-106mPa*s、优选10-104mPa*s范围内的粘度。
根据一个优选实施方案，载有冻结的指示剂物质的区域被涂层、粗糙化和/或结构化。例如，载有冻结的指示剂物质的区域具有增强粘附性的结构涂层。由此改善冻结的指示剂物质的粘附性。
根据另一方面，载有冻结的指示剂物质的区域可以具有镜面化部。根据该变型方案，指示剂物质由此在样本容器的外壁的经镜面化的区域上冻结。在此实施方案中，指示剂物质的配置改变借助测量装置或以纯目测的方式被特别可靠地识别。
根据另一方面，载有冻结的指示剂物质的区域可以具有电极装置。所述电极装置可以例如被设计为金电极或铂电极。根据该变型方案，指示剂物质由此冻结在电极装置上，特别是以这样的方式冻结，即使得可由电极装置测得的电阻或阻抗取决于指示剂物质是否位于电极装置上。由此，可以根据所测得的电阻确定，指示剂物质是否还以初始施加的冻结状态位于电极装置上，或者指示剂物质是否在超过其熔点后由于变成液体而流出电极装置的区域。
除了样本容器之外，还可以提供测量装置，其被设计用于检测电极装置的电阻或阻抗。
特别有利的是，将指示剂物质以预定的排列施加到样本容器的外表面上。由此冻结在样本容器的外表面的区域上的指示剂物质因此可以具有特定的排列，该特定的排列在超过指示剂物质的熔化温度时，例如在重力作用下，发生改变。所述排列可以表示数字、字母、符号、标志物和/或对于使用者能够容易地目测识别的其他结构。如果该排列在冷冻储存后仍被识别为未变化，那么在冷冻储存期间没有超过指示剂物质的熔化温度。如果该排列发生了改变或消失，那么基于此可以确定，超过了熔化温度和由此超过了临界极限温度。由此，使用者可以以简单的方式通过目视观察确定，是否发生了超过熔化温度或超过待监测的极限温度的不希望的温度升高。
根据另一方面，施加到外表面的指示剂物质可以通过冻结指示剂物质的液滴获得。这使得能够精确地计量待施加的指示剂物质并能够(例如在使用液滴喷射设备的情况下)精确排列指示剂物质。
根据另一优选的实施方案，还可以在样本容器的外表面的不同区域施加多种不同的指示剂物质，所述指示剂物质的不同熔化温度均处于-20℃至-140℃的范围内。这提供了下面优点：可以在冷冻储存期间监测多个温度极限值，或者可以更精确地缩小样本达到的所实现的温度区间。
在该实施方案的一个有利变型中，所述样本容器是冷冻管，而熔化温度不同的多种不同的指示剂物质各自以彼此成行列的冻结液滴的形式施加到冷冻管的接收筒上。不同的指示剂物质特别可以各自以布置成带状例如环状而彼此成行列的冻结液滴的形式施加到冷冻管的接收筒的外表面上，其中不同的指示剂物质在冷冻管的轴向上彼此错开排列。这种排列可以在视觉上简单地检测改变。轴向对应于冷冻管的纵向。
例如，指示剂物质的熔点相对于其余指示剂物质的熔点越低，可以将其布置得在轴向上越低或越高。换句话说，不同的指示剂物质可以根据其熔化温度在轴向上以降序或升序排列。这使得能够以目视特别简单地缩小储存在样本容器中的样本所达到的温度区间。
根据本发明的另一实施方案，冻结的指示剂物质可以至少在其表面的部分区域具有图案和/或表面结构，例如成形的或模压的图案。图案或表面结构至少在指示剂物质变成液体时消失或改变，使得可以依据所述图案的存在或不存在来检测是否至少暂时超过了熔化温度。
根据该实施方案的一种有利变型，可以在图案和/或表面结构上施加透明或半透明的保护罩。由此可以保护图案免于外部机械损坏。
例如，所述图案或表面结构可以是模压图案。模压图案可以例如通过使液体状态的指示剂物质在模具中成型和通过随后冻结成型的指示剂物质获得。
根据本发明的另一方面，提供了用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备，该设备包括如本文件中所描述的根据本发明的样本容器和测量装置，该测量装置被设计用来监测冻结的指示剂物质的配置改变，特别是形状、排列和/或位置改变。
测量装置可以根据实施方案不同而针对性地设计。在载有冻结的指示剂物质的区域具有电极装置的实施方案中，测量装置可以被设计为测量如上所述的电极装置的电阻或阻抗。
在载有冻结的指示剂物质的区域具有镜面化部的实施方案中，测量装置可以例如设计为将测量光束，例如电磁光束，引导到冻结在镜面化部上的指示剂物质上，并检测反射的测量光束，如果该测量光束被反射的话。在超过指示剂物质的熔化温度时，在样本容器上的指示剂物质以液体状态向下流淌，使得测量光束现在直接打在镜面化表面，而该表面在之前仍然被冻结的指示剂物质所覆盖。该测量光束现在镜面化表面上反射，这可以由测量装置检测到。一旦测量装置由此检测到被反射的测量光束，就可以推断出至少短时间超过了熔化温度。在冻结的指示剂物质具有图案或表面结构的实施方案中，测量装置可以例如设计为光学检测是否仍然存在或不存在图案或表面结构。测量装置可以以类似的方式设计为检测是否仍然存在或不存在指示剂物质的排列，等等。
术语“样本容器”特别是指被设计用于冷冻保存的容器。样本容器优选使用对于低于-140℃的温度具有低温耐受性的塑料材料制成。塑料材料可以承受反复的温度变化而不会发生变化而且不会损坏。优选使用吸水能力<自重1％，特别是<自重0.1％的塑料材料。根据本发明的冷冻储存元件例如基于聚氨酯或聚乙烯。
术语“生物样本”是指生物材料如细胞、组织、细胞成分、生物大分子等，这些生物材料在样本容器中经受冷冻保存——必要时在悬浮液中和/或与底物材料相结合。因此，可以将底物布置在接收空间中，该底物被设置为用于粘附性地接收作为生物样本的一部分的生物细胞。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备样本容器的方法，该样本容器被设计用于冷冻保存的生物样本的温度监测。该方法包括提供被设计用于接收生物样本的样本容器。该样本容器优选是冷冻样本容器。
该方法还包括将熔化温度处于-20℃至-140℃范围内的指示剂物质以液体状态施加到样本容器的外表面的区域上，以及冻结所施加的指示剂物质。
根据该方法的第一实施例，在以液体状态施加指示剂物质之前，将样本容器冷却到低于指示剂物质的熔化温度的温度。由此，可以实现所施加的指示剂物质的快速冻结。
例如，可以状态的指示剂物质借助液滴沉积设备(例如液滴喷射设备)将液体以液滴形式施加到深度冷却的样本容器的外表面上。例如被设计为压电式压力喷嘴或压电式压头的液滴喷射设备本身是根据现有技术已知的，这里不再详细描述。
根据该方法的第二实施例，施加液体指示剂物质和随后的冻结根据下列步骤进行：
首先将样本容器部分浸入到填充有处于液体状态的指示剂物质的容器中，使得指示剂物质在某个位置附着到样本容器的外侧。然后，将样本容器定位到模膛中，使得附着在样本容器上的指示剂物质填充模膛的内部空间内的浮雕。在冻结模膛中的指示剂物质后，将模膛从冻结在样本容器上的指示剂物质移除。由此，通过模膛施加到指示剂物质的表面中的浮雕暴露出。
根据本发明的另一方面，提供了冷冻保存的生物样本的温度监测的方法。该方法包括提供一种样本容器，该样本容器被设计用于接收冷冻保存的生物样本且在其外表面的区域载有熔化温度在-20℃至-140℃范围内的冻结的指示剂物质。该样本容器还可以根据在本文件中记载的实施方案和变型方案实施。为了避免重复，纯粹根据设备公开的特征也视为根据方法公开的并可要求保护。样本容器可以在其接收空间内具有冷冻保存的生物样本。该样本容器可以在低于指示剂物质的熔化温度的储存温度下储存，以冷冻储存生物样本。
该方法还包括确定是否发生了由于暂时超过指示剂物质的熔化温度导致指示剂物质的配置改变，特别是是否发生了指示剂物质的形状或排列改变，特别是位置改变。基于这种改变可以通过观察或者也可以通过技术上自动化地立即确定是否超过了待监测的极限温度。
本发明的上述优选实施方案和特征可以彼此组合。下面将参考附图描述本发明的进一步细节和优点。附图中：
图1-4是被设计用于冷冻保存的生物样本的温度监测的样本容器的各种实施例的示意图；
图5A、5B、6A分别示出了液体混合物的熔点曲线图；
图6B是具有一些纯液体熔点的表格；和
图7示出了溶剂的混溶性矩阵。
在所有附图中，相同元件或功能等同的元件由相同的附图标记表示，并且部分未特别绘出。
图1A示出了被设计用于监测冷冻保存的生物样本的温度的样本容器10的第一实施例。图1A还以非常示意性的方式说明了该样本容器10的制备。
样本容器10是冷冻管，其在图1A中以完全拧上的状态绘出。该冷冻管包括圆柱形接收件1，其形成了接收空间2，在接收空间2中储存有生物样本6。生物样本可以是细胞悬浮液。该圆柱形接收件1用盖3封闭。该冷冻管还具有底部件4。
样本容器10在图1A中已经处于至少低于指示剂物质8的熔点的储存温度，例如-140℃。该冷冻管在其外表面的区域11处载有冻结的指示剂物质12，该指示剂物质的熔化温度处于-20℃至-140℃的范围内。
在此，根据在冷冻储存期间应该监测的温度极限值，选择合适的液体或液体混合物作为指示剂物质12。
通过选择合适的液体和液体的混合比，可以将它们的熔点设定到所需值，特别是在-20℃至-140℃范围内的所需值。
在图5A中示例性给出了作为醇与水的混合比的函数的熔点曲线，藉此在随着温度降低带来的粘度温和升高情况下可以覆盖0℃至-118℃的温度范围。如果例如要监测-118℃的温度极限值，可以将乙醇的份额设定为93.5％。还可以通过将氢氧化钾(KOH)混入到水中来调节直至略低于-60℃的值的熔点，这在图5B中按照熔点图示出。水和防冻剂的混合物也可用作指示剂物质，其通过图6A的熔点图说明。图6B的表列出了其他纯液体的凝固点/熔点，它们可以单独或以与其他液体的混合物来用作指示剂物质。其他适合作为指示剂物质的液体混合物是氯仿-环己烷混合物或其他可混溶的液体，这些液体可例如由图7的溶剂的混溶性矩阵获知。
如果要监测在冷冻储存期间的多个温度极限值或者如果要更精确地划定样本达到的所实现的温度区间，则可以相应地使用具有不同熔点的多种不同的指示剂物质，这在下文中还将依据图2进行描述。
在图1A中所示的冷冻管的区域11载有在轴向A(在图1中通过竖直箭头示出)上行状排列的冻结液滴13形式的指示剂物质12。
在此，指示剂物质12的液滴13以如下方式施加到冷冻管上：在冷冻管的冷表面的区域11上通过液滴喷射设备7(例如通过压电式压力喷嘴)以液滴形式喷射处于液体状态的温热或预先冷却的指示剂物质8。液滴8冻结在深度冷却的表面上，例如图1A中通过附图标记13绘出。
为了改善附着，可以让设计为固定指示剂物质的表面区域11改变其性能，使得进行液滴的良好润湿和附着，例如通过将区域11粗糙化和/或通过在区域11上施加结构或化学涂层。
如图1A所示，液滴13在表面上凝固。如果冷冻样本在储存期间的某一个时间点超过了指示剂物质8的熔化温度，那么冻结的液滴13变成液体并完全或部分流到一起。这然后产生了如图1B所绘出的图像大致相同的图像。
如果指示剂物质12在冷冻储存后不再处于图1A中所示的状态，而是处于如图1B所示意性说明的液滴至少部分流到一起的状态，那么可以由此推断出超过了熔化温度和由此超过了临界极限温度。然而，如果与此不同在冷冻储存后发现指示剂物质未曾改变排列，那么样本6经历了符合规定的持续低于熔化温度的储存。
由此，使用者可以以简单的方式通过视觉观察确定是否发生了超过熔化温度或超过待监测的极限温度的不希望的温度升高。
对于借助压电式系统喷射非常细的液滴体系的可能方式，也可以在样本容器的表面上产生较大的液滴面积或字母、图案和可快速识别的结构以及条码和其他标志物。这种结构在超过指示剂物质的临界温度时丢失。示例性的排列在图1C和图1D中绘出。
图1C示出了在其外表面的区域11载有冻结的指示剂物质12a的样本容器10a，该冻结的指示剂物质12a由指示剂物质的较大的液滴区域和/或彼此上下左右规则排列的冻结的多个液滴13a形成。图1D示出了在其外表面的区域11载有冻结的指示剂物质12b的样本容器10a，所述冻结的指示剂物质12b以字母形式施加。如果指示剂物质12a或12b的排列在冷冻储存过程中丢失，那么可以再次推断出至少暂时超过了熔化温度。
在图2A中重新示出了处于储存温度的冷冻管20和液滴喷射设备7。
在该实施例中，如图1A中示出，将一排指示剂物质液滴8呈带状环形地施加到冷冻管1的深度低温的外表面的区域21上，它们在此处冻结成固体。
在图2的实施例中，使用了熔化温度不同的不同的指示剂物质23a、23b和23c。只是示例性地，指示剂物质23a可以具有-60℃的熔化温度，指示剂物质23b可以具有-70℃的熔化温度，而指示剂物质23c可以具有-80℃的熔化温度。如果将不同的指示剂物质如图2A所示施加到冷冻管上，其中所述指示剂物质的熔化温度从上到下降低，则在超过一个或多个熔化温度时也可以通过该结构识别出发生了不允许的温度升高。
在图2B中示例性绘出了下面情况：只超过了指示剂物质23a(图2A中的上面的液滴环)的熔化温度，因此在图2B中只有上面的液滴环向下流淌，这进而可以非常容易地从外部检测到且不污染内部的生物样本。
图3A在左边部分图示出了类似于图1和图2的冷冻管，其中在外表面上施加有指示剂物质32的区域31还存在电极装置33、34，例如小型化的金电极或铂电极。
如果超过了指示剂物质32的熔化温度，那么指示剂物质从电极区域流出，由此改变电阻或阻抗，这可以通过探测电极33、34来检测到。冷冻管30的超过了指示剂物质32的熔化温度的状态在图3A的右边部分图中示出。
在图3B中示出了冷冻管30a的一种实施方案，其中在冷冻管外表面的两个区域31各自存在镜面化面35a、35b，镜面化面上施加有指示剂物质32a、32b。光学、目测或通过测量光束100可以确定，指示剂物质32a、32b是否仍然位于镜面化面35a、35b上的初始位置范围。如果是这种情况，那么没有超过指示剂物质的熔化温度。与此不同，在图3B的右边部分图中示出了其中指示剂物质32a、32b由于熔化和流走离开了这个区域的状态。由此，这种情况下可以推断出暂时超过了熔化温度和由此超过了待监测的极限温度。
此外可以选择不同的指示剂物质，使得在第一镜面化面35a上的指示剂物质32a具有对应于待监测的第一温度极限值的熔化温度，而在第二镜面化面35b上的指示剂物质32b具有对应于待监测的第二温度极限值的熔化温度。
图4以图4A、4B、4C和4D的时间顺序示意性阐述了另一种冷冻管40的制造，该冷冻管40被设计用于冷冻保存的生物样本的温度监测。
在图4A中以剖面图示出了如冷冻生物库中使用的典型的封闭冷冻管(管)1形式的样本容器。其通常包括用于生物样本的接收容积2，接收容积2中装有生物材料。生物样本在此例如是细胞悬浮液6。该冷冻管还包括盖3，该盖3封闭所述容器且在顶部具有嵌接部4，该盖3可以用工具(未示出)经由嵌接部4在自动化的情况下旋转。该冷冻管1还可以包含底部4，可以任选地将条形码矩形或其他标志物插入该底部4中。在此方式，通常竖直放置在托架中，将冷冻管1储存在低温容器中。
冷冻管可以处于在室温至略高于指示剂物质42的熔点的温度。指示剂物质42以液态存在于容器46中，将冷冻管的底部4如图4B所示浸入到该容器46中。
由此，液态的指示剂物质42的一部分42a附着在底部4上。现在将带有一定量的指示剂物质部分42a的冷冻管压入到结构化的模具44中，并设置到储存温度。由此，指示剂物质42b以逆向方式呈现模具44的内部空间的表面结构和浮雕45。
在图4C中示出的冷冻管40由此在其底面载有冻结的指示剂物质，该冻结的指示剂物质在表面的部分区域具有模压图案43或者表面结构。为了在进一步储存期间提供保护，用帽47盖住这种凝固的结构，该帽47可以例如设计为光学透明的，使得可以通过照相机体系或光学测量光束101控制该结构的自动识别。
如果在指示剂物质42b中模压出的图案43或者所施加的结构丢失或改变，那么再一次地，冷冻管在某个时间点超过了指示剂物质42b的熔化温度。由此，该冷冻管40被设计用于冷冻保存的生物样本的温度监测。
然后，可以借助冻结的指示剂物质42b在储存过程中的任意时间点检测，是否发生了冷冻样本的不希望的加热，即便只是暂时的加热。为此检测在指示剂物质42b中模压出的图案43是否丢失或发生改变。如果是这种情形，那么可以推断出超过了一个或多个待监测的极限温度的结论。
如果产生了这样的结构，其中实现了从非常细致到较粗糙的结构要素的流动或沟渠状转变，那么可以通过结构改变识别出甚至非常短时间的超过熔点。首先改变的是几何上最小和最细的结构。
虽然本发明已经参照特定的实施例进行描述，但是对于本领域技术人员显而易见地是，可以实施各种改变和可以应用等同物作为替代，而不脱离本发明的范围。因此，本发明不应受限于所公开的实施例，而应包括落入所附权利要求范围内的所有实施例。特别地，本发明还请求保护从属权利要求的主题和特征，而不论其引用的是哪个权利要求。

Claims (20)

1.样本容器(10；20；30；30a；40)，其被设计用于接收冷冻保存的生物样本，所述样本容器的外表面的区域(11；31，41)载有冻结的指示剂物质(12；22；32；42b)，所述指示剂物质(12；22；32；42b)的熔化温度在-20℃至-140℃范围内。
2.根据权利要求1所述的样本容器，其特征在于，载有冻结的指示剂物质(12；22；32；42b)的所述区域(11；21；31，41)被涂层、粗糙化和/或结构化。
3.根据权利要求1或2所述的样本容器，其特征在于，载有冻结的指示剂物质(12；22；32；42b)的所述区域具有镜面化部(35)。
4.根据权利要求1或2所述的样本容器，其特征在于，载有冻结的指示剂物质的所述区域具有电极装置(33；34)。
5.根据前述权利要求之一所述的样本容器，其特征在于，所述指示剂物质以预定的排列被施加到样本容器(10；20；30；30a；40)的外表面上，其中所述排列表示数字、字母(12b)、符号、标志物或结构(12；12a；22)。
6.根据前述权利要求之一所述的样本容器，其特征在于，施加到所述外表面上的所述指示剂物质(12；12a；12b)通过冻结所述指示剂物质的液滴(8)获得。
7.根据前述权利要求之一所述的样本容器，其特征在于，多种不同的指示剂物质(23a，23b，23c：32a；32b)被施加到所述样本容器(20；30a)的外表面的不同区域，所述多种不同的指示剂物质(23a，23b，23c：32a；32b)的不同熔化温度均在-20℃至-140℃的范围内。
8.根据前述权利要求之一所述的样本容器，其特征在于，所述样本容器(10；20；30；30a；40)是冷冻管。
9.根据权利要求8所述的样本容器，其特征在于，
a)熔化温度不同的多种不同的指示剂物质各自以彼此成行列的冻结液滴(23a、23b、23c)的形式施加到所述冷冻管(20)的接收筒上，特别是各自以布置成带状例如环状而彼此成行列的液滴的形式，和
b)所述不同的指示剂物质在所述冷冻管(20)的轴向(A)上彼此错开地排列。
10.根据权利要求1至9之一所述的样本容器，其特征在于，所述冻结的指示剂物质至少在其表面的部分区域具有图案或表面结构。
11.根据权利要求10所述的样本容器，其特征在于，所述图案或表面结构是模压图案(43)，所述模压图案(43)优选地通过使处于液体状态的所述指示剂物质在模具(44)中成型和通过随后冻结经成型的指示剂物质(42b)获得。
12.用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备，包括：
根据前述权利要求之一所述的样本容器(10；20；30；30a；40)；和
测量装置，其被设计用于识别冻结的指示剂物质的配置变化，特别是形状、布置和/或位置的变化。
13.用于制造样本容器(10；20；30；30a；40)的方法，所述样本容器(10；20；30；30a；40)被设计用于冷冻保存的生物样本的温度监测，所述方法包括：
-提供用于接收生物样本的样本容器；和
-将熔化温度在-20℃至-140℃范围内的指示剂物质以液体状态施加到所述样本容器的外表面的区域上；和
-冻结所施加的指示剂物质。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，在施加处于液体状态的所述指示剂物质之前，将所述样本容器冷却到低于所述指示剂物质的熔化温度的温度。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述指示剂物质借助液滴沉积设备(7)以液滴形式施加到所述样本容器的外表面上。
16.权利要求13所述的方法，其特征在于，
a)将所述样本容器(1)部分浸入到填充有处于液体状态的指示剂物质(42)的容器(46)中，使得指示剂物质(42a)在一个位置附着到所述样本容器(1)的外侧；
b)将所述样本容器(1)定位到模膛(44)中，使得附着到所述样本容器(1)的所述指示剂物质(42a)填充所述模膛(44)的内部空间中的浮雕(45)；和
c)在所述指示剂物质被冻结后，将所述模膛(44)从在所述样本容器上冻结的所述指示剂物质(42b)移除。
17.冷冻保存的生物样本的温度监测的方法，包括以下步骤：
a)提供根据权利要求1至12之一所述的样本容器(10；20；30；30a；40)；
b)确定是否由于暂时超过指示剂物质的熔化温度或阈值温度而发生了所述指示剂物质的形状或排列变化、特别是位置变化，其中在所述阈值温度下熔化的指示剂物质的粘度低于确定的目标值。
18.根据前述权利要求之一所述的样本容器、设备或方法，其特征在于，所述指示剂物质包括选自包括下列物质的组中的至少一种醇：1-辛醇、1-壬醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2-丁醇、1,5-戊二醇、1-戊醇、环戊醇、苯甲醇；并且任选地包含至少一种染料。
19.根据权利要求18所述的样本容器、设备或方法，其特征在于，所述染料选自包括下列物质的组：三苯甲烷染料、罗丹明染料、尤其是呫吨、偶氮染料以及吩嗪和吩噻嗪染料。
20.根据权利要求18或19所述的样本容器、设备或方法，其特征在于，所述指示剂物质包括选自包括下列物质的组的至少两种醇组分：1-辛醇、1-壬醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2-丁醇、1,5-戊二醇、1-戊醇、环戊醇、苯甲醇，和/或所述指示剂物质包括选自包括下列物质的组的至少一种染料：油红，甲基红，亮绿，罗丹明B，中性红，亚甲基蓝或细胞学中用于使细胞染色的其他染料。
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