CN110337437A - 作为pde2抑制剂的取代的吡唑并嘧啶酮化合物 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的化学实体：

Description

作为PDE2抑制剂的取代的吡唑并嘧啶酮化合物
背景
领域
本公开涉及化学和医药学领域。更具体地，本公开涉及可以抑制PDE2并且可用于多种方法和疗法的化合物和组合物。
相关技术的描述
哺乳动物的磷酸二酯酶(PDE)是一组密切相关的酶类，其基于底物特异性、抑制剂敏感性以及最近基于序列同源性而分成11个家族(PDE1-11)。所述11个家族由21个基因编码，反映了若干个家族中的多个成员。许多研究已经强调了PDE通常在调节细胞内信号通路中的作用，所述信号通路调控包括那些潜在神经可塑性、认知和记忆的许多生理过程(Menniti et al,Nat Rev Drug Discov.2006,5,660-670)。特别地，PDE在涉及环核苷酸—cAMP和cGMP作为第二信使的细胞内信号转导通路中起重要作用。这些环核苷酸在所有哺乳动物细胞中作为普遍存在的细胞内信号分子起作用。PDE酶通过破坏磷酸二酯键水解cAMP和cGMP以形成相应的单磷酸酯(Bender and Beavo,Pharmacol.Rev.2006,58,488–520)。PDE活性通过直接效应子和反馈通路受腺苷酸环化酶(AC)和鸟苷酸环化酶(GC)活性的协同调节，从而将cAMP和cGMP水平保持在对信号响应的最佳范围内。细胞外信号调节细胞内环状核苷酸浓度的能力使得细胞能够越过细胞膜响应外部刺激。
环核苷酸信号转导级联已适应于响应许多转导系统，包括G蛋白偶联受体(GPCR)和电位及配体门控离子通道。环核苷酸通过众多三级元件在细胞中传递其信号。最佳描述是cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)和cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)。环核苷酸结合各自的酶使下游酶和蛋白质的磷酸化在信号级联中起效应子或者其它元件的作用。在所述过程中，在记忆形成中涉及的过程是PKA的cAMP活化，其能够使cAMP响应元件结合蛋白(CREB)磷酸化。磷酸化的CREB是活化的转录因子，其结合特定的DNA位点，且引发多种涉及神经元可塑性的基因的转录。活体外和活体内的研究都已将环状核苷酸浓度的变化与连接认知功能的生物化学和生理学过程相关联(Kelly and Brandon,Progress in Brain Research 2009,179,67-73；Schmidt,Current Topics in Medicinal Chemistry 2010,10,222-230)。
已确立突触处的同步活动的信号强度和水平是可变化的，由此可导致具体突触处的传递增强。长程增强效应(LTP)是这类过程的最佳描述，并且已知可通过cAMP和cGMP信号转导级联来调节。PDE2抑制剂能够增强突触传递的长程增强效应并且能够改善大鼠模型中的记忆获得和巩固。PDE2抑制剂在强迫游泳测试和光/暗盒模型中显示出活性，在高架十字迷宫、洞板测试和旷场测试中已证实抗焦虑样功效，并能够在细胞凋亡和行为中防止应激诱导的变化(Boess et al.,Neuropharmacology 2004,47,1081-92；Masood et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,331,690-699)。此外，选择性PDE2抑制剂在新物体识别测试、社会认知测试和T型迷宫(工作记忆的动物模型)中显现有效(Rutten et al.,Eur.J.Neurosci.2007,558,107-112)。此外，PDE2抑制剂有益于降低氧化应激诱导的焦虑，这支持将其用于治疗涉及氧化应激的精神病学病症和诸如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化的神经退行性病症中的焦虑(Masood et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2008,326,369-379)。
这些观察结果突出了抑制作为多种病症和认知增强的治疗靶标的PDE(包括PDE2)的兴趣。
然而，仍然需要具有期望的药物性质(例如关于功效、暴露、选择性和副作用谱的那些性质)的有效的PDE2抑制剂。本发明通过公开吡唑并嘧啶酮化合物作为强效的、选择性的且良好耐受的PDE2抑制剂来满足本领域内的这些和其它需求。
概述
本公开涉及吡唑并嘧啶酮化学实体，包含此类实体的组合物，以及它们在多种方法中的用途以及它们在与磷酸二酯酶2(PDE2)相关的中枢神经系统病症和外周病症的治疗中的用途。
在一些实施方案中，本公开提供了通式(I)的化学实体：
其中V、W、Y和Z具有本文所述的任何值。
在一些实施方案中，本公开提供了通式(Ia)或通式(Ib)的化学实体：
其中R1、X1、X2、Y和Z具有本文所述的任何值。
在一些实施方案中，所述化学实体选自通式(I)化合物及其所有的药学上可接受的形式，包括通式(I)化合物的药学上可接受的盐、通式(I)化合物的互变异构体、通式(I)化合物的药学上可接受的前药和通式(I)化合物的药学活性代谢物。更特别地，所述化学实体选自通式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化学实体选自本文公开内容中描述或例举的任何种类，并且更具体地，是化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所述，通式(I)的化学实体和包含此类实体的组合物可用于多种方法。在一些实施方案中，同位素标记的化合物和前药可用于代谢和反应动力学研究、检测和成像技术以及放射性治疗。在一些实施方案中，如本文所公开的，化学实体可用于抑制PDE2；治疗由PDE2介导的疾病；增强神经元可塑性；治疗神经学病症，包括神经退行性病症、认知障碍以及与CNS病症相关的认知和运动缺陷；治疗外周病症。在一些方面，本公开的化学实体可用作增强剂以增强认知和运动训练的效率，包括在卒中或TBI康复中的效率；促进神经恢复和神经康复；并提高非人类动物训练方案的效率。
本发明还涉及分别由所附的独立权利要求和从属权利要求限定的一般实施方案和具体实施方案，其通过引用并入本文中。根据以下详细描述并通过示例性实施方案的实践，本公开的另外的实施方案、特征和优点将是显而易见的。
详细描述
可通过参考以下描述来更全面地了解所述实施方案，所述描述包括实例。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管可使用与本文所述类似或等效的方法及材料来实践或测试本实施方案，但本文描述了合适的方法和材料。此外，材料、方法以及实例仅是例示的，并不旨在成为限制。
为简洁起见，所有公开，包括本文所提及的专利申请、专利、以及其它引证，均以全文引用的方式并入本文中。然而，任何此类公开的引用不应被解释为承认其是本实施方案的现有技术。
术语和定义
在本说明书的部分中提供的标题和子标题的使用仅出于引用方便，并且不限制本文的各种实施方案，这些实施方案通过参考整个说明书来解释。
概述
如本文所用，术语“约”或“大约”意指在本领域技术人员所测定的特定值的可接受的范围内，且可部分取决于该值的测量或测定方法，例如测量系统或者技术的限制。例如，“约”可意指给定值的任一侧的高达20％、高达10％、高达5％或高达1％或更小的范围。或者，对于生物系统或过程，术语“约”可意指在数值的任一侧的数量级内、在5倍内或在2倍内。除非另有说明，否则本文所给出的数量是近似的，意味着在未明确说明时，可对术语“约”或“大约”进行推断。
为提供更简明的描述，本文所给出的一些定量表达并未用术语“约”进行限定。应理解的是，不论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量都是意指实际给出的值，同时也意指该给定值的近似值将基于本领域普通技术进行合理的推断，包含由于该给定值的实验和/或测量条件而产生的等同物和近似值。每当产率以百分比给出时，该产率是指给定产率的实体相对于相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大量的质量。除非另有指明，否则以百分比给出的浓度是指质量比。
如本文所用，除非另外明确说明，否则术语“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”应理解为意指单数和复数二者。因此，“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”(在合适的情况下，及其语法变化形式)是指一个(种)或多个(种)。
此外，除非明确说明限于单数，否则尽管本实施方案的条目、要素或组分可以单数形式加以描述或要求保护，但复数被涵盖在其范围内。
术语“包含”和“包括”在本文中以其开放、非限制性含义使用。除非另外明确说明，否则本文件中所使用的其它术语和词组及其变化形式应理解为与限制性相反的开放式。因此，术语“实例”被用于提供所讨论条目的示例性实例，而非其详尽或限制性列举。类似地，形容词，例如“常见的”、“传统的”、“正常的”、“标准的”、“已知的”及类似含义的术语，不应理解为将所述条目限于给定时间段或到给定时间为止可获得的条目，而是应解读为涵盖在现在或将来任何时间可获得或已知的常见的、传统的、正常的、或者标准的技术。同样，倘若本文件提及本领域普通技术人员应明了或已知的技术，则该类技术涵盖技术人员在现在或将来任一时间所明了或已知的技术。
诸如“一个或多个”、“至少”、“但不限于”或其它类似词组的扩展词及词组在某些情况下的存在，不应解读为意指在可无该类扩展词组的情况下意欲或需要的较窄的情形。如本领域普通技术人员在阅读本文件后将要明了的，所例示的实例及其各种替代方案可在不局限于所例示的实例的情况下实施。
化学术语
术语“烷基”是指完全饱和的脂肪族烃基。烷基部分可为在链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包含但不限于甲基(Me，其也可通过符号“-”来描述结构)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基，以及根据本领域普通技术人员和本文提供的教导将被视为与前述实例中的任何一个等效的基团。烷基可被一个或多个取代基任选取代，所述取代基包括但不限于羟基、烷氧基、硫烷氧基、氨基以及氨基烷基。
术语“卤代烷基”是指在用卤素取代一个或多个氢的链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。卤代烷基的实例包含但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3，以及鉴于本领域普通技术人员和本文提供的教导，将被视为与前述实例中的任何一个等同的其它基团。
术语“烷氧基”包括具有将烷基与分子其余部分连接的氧原子的直链或支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”与烷氧基类似，分别是用NH(或NR)、S和SO2代替烷氧基的末端氧原子。其中R是如本文所定义的烷基、环烃基、芳基、杂环烃基或杂芳基。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“芳基”是指每个环具有3至12个环原子的单环、或稠合多环或螺多环、芳香族碳环(具有环原子都是碳的环结构)(芳基中的碳原子为sp2杂化)，例如
等。
术语“苯基”代表以下部分：
术语“环烃基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的碳环，例如单环、稠合多环、桥接单环、桥接多环、螺环或螺多环碳环。倘若术语环烃基由特定特征来限定，例如单环、稠合多环、桥接多环、螺环以及螺多环，则该术语环烃基仅指如此表征的碳环。环烃基的示例性实例包括以下呈适当键合部分形式的实体：
“杂环烃基”是指饱和的或部分饱和的并且每个环结构具有3至12个环原子的单环、或稠合、桥接或螺多环环结构，所述环原子选自碳原子和多达3个选自氮、氧和硫的杂原子。环结构可在碳或硫环成员上任选地包含至多2个氧代基团。呈适当键合部分形式的示例性实体包括：
术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合二环或稠合多环的芳香族杂环(环结构具有选自碳原子和至多4个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)。杂芳基的示例性实例包括以下呈适当键合部分形式的以下实体：
本领域技术人员应认识到上述列举或示例的环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基的种类并非穷举，并且还可选择在这些定义的术语范围内的另外的种类。
术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代”代表氯代、氟代、溴代或碘代。
本文使用的术语“杂原子”是指例如O(氧)、S(硫)或N(氮)。
“任选的”和“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括该事件或情况发生的实例以及该事件或情况不发生的实例或情况。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“未取代的烷基”和“取代的烷基”。本领域技术人员会理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这些基团不旨在引入在空间上不能实行的、合成上不可行的和/或固有不稳定的任何取代或取代模式。
本文所用的术语“取代的”是指所指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被选自指定基团的取代基替代，条件是不超过所指定的原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，原子上的2个氢被取代。
如本文所用的，取代的基团衍生自未取代的母体基团，其中已经存在一个或多个氢原子与另一个原子或基团的交换。除非另有说明，否则当一个基团被认为是“取代的”时，意指该基团被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、3-10元杂环基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、3-10元杂环基-C1-C6-烷基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(C1-C6)烷基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即醚)、芳基氧基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7碳环基氧基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、3-10元杂环基-氧基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基-氧基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷氧基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、3-10元杂环基-C1-C6-烷氧基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(C1-C6)烷氧基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、氢硫基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如–CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如–OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7碳环基巯基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、3-10元杂环基-巯基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基-巯基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷硫基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、3-10元杂环基-C1-C6-烷硫基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(C1-C6)烷硫基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰酸根、异氰酸根、硫氰酸根、异硫氰酸根、亚磺酰基、磺酰基和氧代(＝O)。无论何处基团被描述为“任选取代的”，该基团可以被上述取代基取代。
本文所给出的任何化学式旨在通过结构式以及某些变化或形式来表示化合物。具体地，本文所给出的任何化学式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构体形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物，都视为在该化学式的范围内。因此，本文所给出的任何化学式旨在代表外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，某些结构可以以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体的形式存在。
如本文所用，“互变异构体”是指质子在相邻的单键和双键之间的迁移。互变异构过程是可逆的。本文所述的化合物可经历任何可能的互变异构化，其在化合物的物理特征内。以下是可在本文所述的化合物中发生的示例性互变异构化：
使用符号和意指本文所示的化学结构的相同空间排列。类似地，使用符号与意指本文所示的化学结构的相同空间排列。
术语“手性的”是指分子，其具有镜像伙伴不可重叠的性质。
“立体异构体”是具有相同化学组成但在空间上原子或基团的排列方面不同的化合物。
“非对映异构体”是具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序下分离，例如电泳，在拆分试剂存在下进行结晶而分离，或通过使用例如手性HPLC柱的色谱法分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此的不可重叠的镜像。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性的情况下发生。
本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.,New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面-偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子的关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物旋转平面-偏振光的符号，(-)或l表示该化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。
“外消旋混合物”或“外消旋体”是两种对映体物质的等摩尔(或50:50)混合物，没有光学活性。在化学反应或过程中没有立体选择或立体专一性的情况下可以发生外消旋混合物。
无论何处取代基被描述为二基时(即，具有两个与分子的其余部分连接的点)，应理解为除非另有说明，否则该取代基可以任何定向构型(directional configuration)连接。因此，例如，描述为–AE–或的取代基包括取代基被取向为使得A连接在分子的最左侧连接点以及A连接在分子的最右侧连接点的情况。
化学实体
本实施方案的化学实体包括但不限于通式(I)化合物及其所有的药学上可接受的形式。本文所述的化合物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的螯合物、溶剂化物、构象异构体、晶形/多晶型物、盐、前药、药学活性代谢物及它们的混合物。在某些实施方案中，本文描述的化合物是药学上可接受的盐的形式。因此，术语“化学实体”还涵盖药学上可接受的螯合物、溶剂化物、构象异构体、晶形/多晶型物、盐、前药、药学活性代谢物和混合物。
与所述实施方案的组合物相关使用的术语“药学上可接受的”，是指在向动物(例如，人类)施用时，生理上可耐受的且通常不产生不良反应的此类组合物的分子实体和其他成分。术语“药学上可接受的”也可意指由联邦管理机构或州政府批准或在美国药典或其他公认的药典中列举用于动物(例如哺乳动物)、且更尤其用于人类。
螯合物
术语“螯合物”是指通过化合物与金属离子在两个(或更多个)点处配位而形成的化学实体。
溶剂化物
另外，本文给出的任何化学式也旨在意指这些化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物，以及它们的混合物，即使这些形式未明确列出。一些实施方案提供通式(I)化合物的溶剂化物，以及此类溶剂化物在本文所述方法中的用途。某些通式(I)化合物或通式(I)化合物的药学上可接受的盐可以以溶剂化物形式获得。在一些实施方案中，溶剂为水且溶剂化物为水合物。
更特别地，溶剂化物包括那些由实施方案的化合物与一种或多种溶剂的相互作用或配合物形成的溶剂化物，或者在溶液中或者作为固体或晶形。这些溶剂分子是制药领域中常用的那些，已知对接受者无害，例如水、乙醇、乙二醇等。其他溶剂可在制备更理想的溶剂化物时用作中间体溶剂化物，例如MeOH、甲基叔丁基醚、EtOAc、mEtOAc、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇等。水合物包括通过并入一个或多个水分子而形成的化合物。
构象异构体和晶形/多晶型物
一些实施方案提供通式(I)化合物的构象异构体和晶形，以及这些实体在本公开的方法中的用途。构象异构体为在构象上呈异构体的结构。
构象异构是具有相同的结构式但关于旋转键具有不同的原子构象(构象异构体)的分子现象。
多晶型物是具有相同的化学式但不同的固态或晶体结构的组合物。在某些实施方案中，通式(I)化合物以晶形获得。此外，通式(I)化合物或通式(I)化合物的药学上可接受的盐的某些晶形可以以共晶体的形式获得。在其它实施方案中，通式(I)的化合物可以以多种多晶型物之一、晶形的混合物、多晶型或无定型的形式获得。
如本文所用，“化合物”是指以下的任一种：(a)此类化合物的实际引述形式；和(b)在命名时所考虑的化合物所在的介质中的此类化合物的任何形式。例如，本文对例如R-COOH化合物的引用，包括对例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)以及R-COO-(sol)中任一者的引用。在此类实例中，R-COOH(s)是指固体化合物，正如其可以例如在片剂或一些其它固体药物组成或制剂中；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未解离形式；且R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的解离形式，例如化合物在水相环境中的解离形式，无论该解离形式是衍生自R-COOH、其盐或者在所考虑的介质中解离后产生R-COO-的任何其它实体。
在另一实例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指此类实体对在其中发生此类暴露的介质中存在的化合物R-COOH的一种或多种形式的暴露。在又一实例中，诸如“使实体与式R-COOH化合物反应”的表述是指使(a)在发生此类反应的介质中存在的其一种或多种化学相关形式的此类实体，与(b)在发生此类反应的介质中存在的化合物R-COOH的一种或多种化学相关形式发生反应。就此而言，若此类实体是例如在水相环境中，则应理解化合物R-COOH是在相同的此类介质中，因此该实体暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“水溶液”。在这些命名实例中已选择羧酸官能团；然而，此类选择并不旨在具有限制性，而仅为例示。应理解的是，类似实例可以根据其他官能团来提供，包括但不限于羟基、碱性氮成员(例如胺类中的那些)、以及根据已知方式在含有该化合物的介质中相互作用或转变的任何其他基团。此类相互作用和转变包括但不限于解离、缔合、互变异构、包括水解在内的溶剂分解、包括水合、质子化以及去质子化的溶剂化。本文在此方面没有进一步提供实例，因为任何本领域普通技术人员都了解给定介质中的这些相互作用及转变。
在另一实例中，本文通过提及可以形成两性离子的化合物来涵盖“两性离子”化合物，即使并未对其两性离子形式进行明确命名。诸如两性离子及其同义词两性离子化合物的术语是经IUPAC认可的标准名称，所述名称是公知的并是所定义的科学名称的标准集合的一部分。就此而言，依据分子实体的生物相关化学实体(ChEBI)词典，为两性离子名称分配名称识别符CHEBI:27369。如本领域内通常所熟知的，两性离子或两性离子化合物是具有异号的形式单位电荷的中性化合物。有时这些化合物通过术语“内盐”被提及。
盐
实施方案包括由通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐，和使用这些盐的方法。
“药学上可接受的盐”意指由式(I)表示的化合物的游离酸或碱的盐，所述盐是无毒的、生物学上可耐受或者其它在生物学上适于向个体施用。通常参见G.S.Paulekuhn等人,Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based onAnalysis of the Orange Book Database,J.Med.Chem.2007,50,6665-6672；Berge等人,Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；Stah和Wermuth(编辑),Pharmaceutical Salts；Properties,Selection,and Use:2nd Revised Edition,Wiley-VCS,Zurich,Switzerland(2011)。药学上可接受的盐的实例是在药理学上有效、且适于与患者组织接触而不会产生过度的毒性、刺激或过敏反应的盐。式(I)的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或两种类型的官能团，因此与多种无机或有机碱、以及无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐碱，并与无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的实例包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐以及扁桃酸盐。
当通式(I)化合物含有碱性氮时，所期望的药学上可接受的盐可通过本领域内可用的任何合适的方法来制备，例如使用无机酸或用有机酸处理游离碱：所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如苦杏仁酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳香酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸或甲磺酸或乙磺酸)、诸如本文中以实例形式给出的那些酸的酸的任何相容性混合物，以及根据此项技术的普通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其他的酸及其混合物。
当通式(I)化合物为酸时，例如羧酸或磺酸，所期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法来制备，例如使用无机或有机碱来处理游离酸，例如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文中以实例形式给出的那些碱的碱的任何相容性混合物，以及根据此项技术的普通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其他的碱及其混合物。合适盐的示例性实例包括衍生自以下的有机盐：氨基酸，例如N-甲基-O-葡萄糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸以及精氨酸，氨，碳酸盐，碳酸氢盐，伯胺、仲胺和叔胺，以及环状胺，例如氨丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉及哌嗪；以及衍生自以下的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝及锂。
前药
一些实施方案提供通式(I)化合物的前药，以及此类药学上可接受的前药在本公开的方法，特别是治疗方法中的用途。
“前药”是最初无活性或部分活性的药物前体，并且在体内给药后通过代谢过程化学转化成活性药理学药剂。“药学上可接受的前药”是优选无毒的、生物学上可耐受的且在其它方面在生物学上适于向个体施用的前药。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药是生物可利用的，而母体则不是。与母体药物相比，前药还可以在药物组合物中具有改善的溶解度。
前药可使用本领域内已知或可获得的常规技术来确定(例如，Bundgard(编辑),1985,Design of prodrugs,Elsevier；Krogsgaard-Larsen等人,(编辑),1991,Design andApplication of Prodrugs,Harwood Academic Publishers)。可例如通过将通式(I)结构的游离羧基衍生成酰胺或烷基酯来产生前药。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺以及二(C1-6烷基)仲胺的那些酰胺。仲胺包括五元或六元杂环烃基或杂芳基环部分。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺及二(C1-2烷基)胺的那些。本发明的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6环烃基、苯基以及苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。前药也可通过遵循如Fleisher等人,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130中所概述的程序，使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯以及磷酰基氧基甲基氧基羰基的基团衍生游离羟基来制备。
互变异构体
一些实施方案提供了如本文进一步定义的通式(I)化合物的互变异构体，其也可以用于本公开的方法中。
代谢物
一些实施方案提供通式(I)化合物的药学活性代谢物，其也可以用于本公开的方法中。“药学活性代谢物”是指通式(I)化合物或其盐在体内代谢的药理学活性产物。
化合物的前药和活性代谢物可使用本领域内已知或可获得的常规技术来确定。例如，分离的代谢物可以以酶促和合成方式产生(例如，Bertolini et al.,J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan et al.,J.Pharm.Sci.1997,86,765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；and Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-231).
同位素
同位素可存在于所述的化合物中。本文所下位或上位描述的化合物中存在的每一化学元素可包括该元素的任何同位素。本文所给出的任一化学式也旨在代表该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的化学式所描述的结构，但是由具有所选原子质量或质量数的原子代替一个或多个原子。可并入本实施方案的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。
组合物
如药物组合物中的术语“组合物”意在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及通过所述成分中任两种或更多种成分的组合、络合或聚集而直接或间接产生的任何产物、或者通过所述成分中一种或多种成分的解离而产生的任何产物、或者通过所述成分中一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用而产生的任何产物。因此，本实施方案的药物组合物涵盖通过混合通式(I)的化学实体和药学上可接受的赋形剂而制成的任何组合物。更具体地，通式(I)的化学实体是通式(I)的化合物或通式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
“药学上可接受的赋形剂”是指添加至药物组合物中或在其它方面用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用并与其相容的，无毒、生物学上可耐受且在其它方面在生物学上适于向个体施用的物质，如惰性物质。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类及各种类型的淀粉、改性纤维素、明胶、植物油、以及聚乙二醇。合适的药学载体包括在Remington:The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所描述的载体。
术语“载体”是指与化合物一起施用的佐剂、媒介物或赋形剂。在优选实施方案中，载体为固体载体。合适的药学载体包括在Remington:The Science and Practice ofPharmacy，21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所描述的载体。
如本文所用的术语“剂型”，是向个体或患者施用的剂量的形式。药物通常作为配制剂的一部分来施用，所述配制剂包含非医学药剂。该剂型具有独特的物理及药学特性。例如，剂型可为固体、液体或气态。“剂型”可包括诸如胶囊、片剂、囊片、凝胶囊片(囊形片)、糖浆、液体组合物、粉末、浓缩粉末、与液体混合的浓缩粉末、可咀嚼形式、可吞咽形式、可溶解形式、泡腾剂、颗粒形式以及口服液体溶液。在具体实施方案中，剂型为固体剂型，更具体地，包括片剂或胶囊。
如本文所用，术语“惰性”是指所述组合物的任何无活性成分。如本文所用的“无活性成分”的定义遵循美国食品药品管理局如在21C.F.R.201.3(b)(8)中所定义，其是药物产品中除活性成分外的任何组分。
如本文所用，“适于口服给药”是指在良好生产质量管理规范(GMP)下生产的无菌药物产品，将其以当向个体口服给药时该组合物不可能引起任何不良或有害作用的方式来制备和呈现。除非另有说明，否则本文公开的所有组合物都适合口服给药。
方法和用途
如本文所用，术语“病症”可与“疾病”或“病况”互换使用。例如，CNS病症也意指CNS疾病或CNS病况。
如本文所用，术语“认知损害”可与“认知功能障碍”或“认知缺陷”互换使用，均被视为涵盖相同的治疗适应症。
术语“治疗”涵盖针对个体疾病状态的治疗方法，并包括：(i)具体地，在个体易患疾病状态但尚未诊断为患有该疾病状态时，预防该疾病状态发生；(ii)抑制疾病状态，例如阻止其发展(进展)或延迟其发作；以及(iii)减轻疾病状态，例如使疾病状态消退直至达到期望端点为止。治疗也包括改善疾病的症状(例如，减少疼痛、不适或缺陷)，其中此类改善可直接影响疾病(例如，影响疾病的诱因、传播或表现)或不直接影响疾病。
如本发明所使用，术语“有效量”可与“治疗有效量”互换，且意指化合物或组合物有效地治疗本文所公开的具体疾病、病况或病症时的量或剂量，因此“治疗”包括产生期望的预防、抑制、减轻或改善效应。在根据所述实施方案的治疗方法中，根据所述实施方案的至少一种化合物的“有效量”被施用于个体(例如，哺乳动物)。“有效量”也意指化合物或组合物有效调节PDE2活性或相关信号转导途径的量或剂量。
“有效量”将根据化合物、疾病、期望的治疗的类型及其严重程度以及年龄、体重等而变化。
术语“动物”可与“个体”互换且可为脊椎动物，尤其为哺乳动物，更尤其为人类，并且在临床试验或筛选或活性实验的背景下包括实验室动物。因此，如本领域普通技术人员可容易理解，本实施方案的组合物及方法尤其适于向任何脊椎动物、尤其哺乳动物、更尤其人类施用。
如本文所用，“对照动物”或“正常动物”是与在足以诱导动物的转录依赖性记忆形成的条件下训练的动物物种相同、且其它方面(例如，相似的年龄、性别)相当的动物。
“增强”意指相对于正常情况，加强、增加、改善生物化学或生理学作用或效果或使其更大或更佳的能力。例如，增强长期记忆形成是指相对于动物或对照的正常长期记忆形成，加强或增加该动物的长期记忆形成的能力。因此，长期记忆能够较快获取或较佳保留。增强认知任务的表现是指相对于动物或对照对认知任务的正常表现，加强或改善动物具体认知任务的表现的能力。
如本文所用，术语“训练方案”或“训练”是指“认知训练”或“运动训练”。
现将引用本公开的实施方案，其实例是通过结合附图和实施例来解释以及描述的。尽管本文描述了某些实施方案，但应理解的是，所述实施方案并不旨在限制本发明的范围。相反地，本公开内容旨在涵盖可包括在所附权利要求所定义的本发明范围内的替代、修改以及等同物。
化学实体
一些实施方案提供了某些取代的吡唑并嘧啶酮化学实体，它们例如可用作PDE2酶活性的抑制剂。
一些实施方案提供通式(I)的化学实体：
其中V、W、Y和Z具有本文所述的任何值。
在一些实施方案中，本发明涉及通式(I)的吡唑并嘧啶酮化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的前药或药学活性代谢物，
其中：
V为-C3-8环烃基，被至多4个成员任选地取代，所述成员独立地选自：-氟、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基；
W为-芳基或-吡啶基，二者均被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基；
Y为-C1-6烷基；以及
Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，并且所述烷基和卤代烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基、其中n为1或2。
在一些实施方案中，本发明涉及通式(I)的吡唑并嘧啶酮化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的前药或药学活性代谢物，其中：
V为-C3-4环烃基；
W为-芳基或-吡啶基，二者均被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基；
Y为-C1-4烷基；以及
Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，并且所述烷基和卤代烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。
在通式(I)的一些实施方案中，V为-C3-8环烃基，其被至多4个成员任选地取代，所述成员独立地选自：-氟、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，V为-环丙基或-环丁基。
在一些实施方案中，V为-环丙基。
在一些实施方案中，W为-芳基或-吡啶基，二者均被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基。
在一些实施方案中，W为-苯基，被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3和-环丙基。
在一些实施方案中，W为-苯基，其被-F或-CF3取代。
在一些实施方案中，W为-吡啶基，被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3,-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3和-环丙基。
在一些实施方案中，W为-吡啶基，其被-F或-CF3取代。
在一些实施方案中，Y为-C1-6烷基。
在一些实施方案中，Y为-C1-4烷基。
在一些实施方案中，Y为-CH3或-CH2CH3。
在一些实施方案中，Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，并且所述烷基和卤代烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。
在一些实施方案中，Z为-CH3和-CH2CH3。
在一些实施方案中，Z为-CH3。
在一些实施方案中，Z为-(CH2)n吡啶基、-(CH2)n吡唑基、-(CH2)n异噁唑、-(CH2)n噁唑、-(CH2)n噁二唑、-(CH2)n三唑、-(CH2)n噻唑、-(CH2)n嘧啶或-(CH2)n四氢吡喃基，所述吡啶基、吡唑基、异噁唑、噁唑、噁二唑、三唑、噻唑、嘧啶和四氢吡喃均被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-异丙基、-叔丁基、-环丙基、-CF3、-CH2CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CN、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2和-苯基；其中n为1或2。
在通式(I)的某些实施方案中，V为-环丙基或-环丁基并且Z为-CH3。
在通式(I)的某些实施方案中，V为-环丙基并且Z为-CH3。
在通式(I)的某些实施方案中，V为-环丙基或-环丁基并且Y为-CH3或-CH2CH3。
在通式(I)的某些实施方案中，V为-环丙基并且Y为-CH3或-CH2CH3。
在通式(I)的某些实施方案中，V为-环丙基或-环丁基并且W为-苯基或-吡啶基，各自被-F或-CF3任选地取代。
在通式(I)的某些实施方案中，V为-环丙基并且W为-吡啶基，被-F或-CF3任选地取代。
在某些实施方案中，通式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自：
在一些实施方案中，本公开提供了由结构式(Ia)表示的通式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的前药或药学活性代谢物，其中：
R1为-C1-6卤代烷基；并且X1和X2均为CH、X1为CH并且X2为N(氮)或者X1为N(氮)并且X2为CH；以及Z和Y具有本文所述的任何值。
在一些实施方案中，本公开提供了由结构式(Ib)表示的通式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的前药或药学活性代谢物，其中：
R1为-C1-6卤代烷基；并且X1和X2均为CH、X1为CH并且X2为N(氮)或者X1为N(氮)并且X2为CH；以及Z和Y具有本文所述的任何值。
在某些实施方案中，通式(I)化合物选自下列表中的任何实例：
通过通式(I)化合物的药学上可接受的盐、通式(I)化合物的互变异构体、通式(I)化合物的药学上可接受的前药和通式(I)化合物的药学活性代谢物提供了更多的实施方案。
同位素标记的化合物
通式(I)化合物可包含任何同位素，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子代替。例如，同位素可以是碳、氯、氟、氢、碘、氮、氧、磷、硫和锝的同位素，包括11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S和99mTc。
含有上文提及的同位素或其它原子的其它同位素的本发明化合物(以及这些化合物的形式，例如药学上可接受的盐和前药)在本发明的范围内。本实施方案的同位素标记的化合物可用于药物和底物组织分布以及靶标占用分析中。例如，如本文进一步所述，同位素标记的化合物尤其可用于SPECT(单光子发射计算机断层扫描术)和PET(正电子发射断层扫描术)。此外，同位素标记的化合物可用于改善药物的吸收，分布，代谢和/或排泄(ADME)性质。例如，用氘(2H)替换一个或多个氢原子可以通过降低体内代谢清除、延长半衰期、降低Cmax或降低潜在毒性代谢物水平来改变药物的代谢并改善代谢特征谱。
组合物
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体单独使用或与一种或多种另外的活性成分组合使用以配制药物组合物。更具体地，药物组合物可包含：(a)有效量的至少一种通式(I)的化学实体；(b)药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，药物组合物包含本文公开的任何实施方案和实施例的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。在具体的实施方案中，药物组合物包含制备例1-43中任一制备例的化合物；和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，通式(I)化合物及其药学上可接受的盐单独使用或与一种或多种另外的活性成分组合使用以配制药物组合物。
制剂和给药
可获得描述了用于制备适于施用根据所述实施方案的化合物和组合物的各种制剂的程序的许多标准参考文献。潜在的配制剂和制剂的实例包括在例如Handbook ofPharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(最新版)；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman,Lachman和Schwartz,编辑)最新版,由Marcel Dekker,Inc.发行，以及Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol编辑),1980,1553-1593。
可采用任何合适的给药途径以为动物、尤其人类提供有效剂量的本实施方案的化合物或组合物。例如，可采用口服、经直肠、局部、胃肠外、经眼睛、经肺、经鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊、乳霜、软膏剂、气溶胶等。
合适的载体、稀释剂以及赋形剂是本领域技术人员公知的，且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可溶胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等材料。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本实施方案的化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员公认为安全(GRAS)而施用于动物的溶剂来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其它可溶于水或可与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。配制剂也可包含缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂以及其它已知的添加剂中的一种或多种，以提供药物(即本实施方案的化合物或其药物组合物)的美观呈现或帮助制造药物产品(即药剂)。
配制剂可使用常用的溶解及混合程序来制备。例如，在一种或多种上述赋形剂存在下，使大部分药物物质(即本实施方案的化合物或该化合物的稳定形式(例如与改性环糊精或其它已知复合剂的复合物))溶解于合适的溶剂中。通常将本实施方案的化合物配制成药物剂型以提供容易控制和适当的剂量的药物。
所应用的药物组合物(或制剂)可以以各种方式进行包装，取决于施用药物的方法。通常，分配用的物品包括具有以适当形式存放的药物制剂的容器。合适的容器为本领域技术人员公知，且包括例如瓶(塑料瓶和玻璃瓶)、药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。容器也可包含防扰配件以防止不慎接触到包装中的内含物。此外，容器上置有描述容器内含物的标签。该标签也可包括适当的警告。
剂型
本发明化合物可与药学上可接受的媒介物(例如惰性稀释剂或可吸收的食用载体)组合地进行全身给药，例如口服。因此，在一些实施方案中，本实施方案的化学实体适合口服给药。可将其装入硬质或软质壳明胶胶囊中，可压缩成片剂，或可直接并入患者饮食的食物中。对于口服治疗施用而言，可将活性化合物与一种或多种赋形剂组合，并以可摄取片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、薄片剂等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.01％的活性化合物。当然，该组合物和制剂的百分比可以变化，且可适宜地为给定单位剂型重量的约0.01％至约60％。活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量应使得将获得有效的剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可含有下列：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；或矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，除上述类型的材料外，其也可含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可以涂层形式存在或以其它方式修饰固体单位剂型的物理形态。例如，片剂、丸剂、或胶囊可涂覆有明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂如樱桃味或橙味调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料，在处于所采用的量时，应为药学上可接受的且基本上无毒。此外，可将活性化合物并入缓释制剂和装置中。
活性化合物也可通过静脉或腹腔内的输注或注射施用。活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。分散液也可在甘油、液态聚乙二醇、三醋精及其混合物中以及在油中制备。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可包括含有活性成分的无菌水溶液或分散液或无菌粉末，其适于无菌可注射或可输注的溶液或分散液的临场制备，且任选地封装于脂质体中。在所有情形下，最终剂型应该在制造和储存条件下是无菌、流动且稳定的。液体载体或媒介物可为溶剂或液体分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物。例如，可通过形成脂质体、通过维持在分散液的情况下所需的粒径、或通过使用表面活性剂，从而维持适当流动性。可通过各种抗细菌剂或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，防止微生物引起的作用。在许多情形下，将优选地包含等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延迟吸收的试剂的组成，例如单硬脂酸铝和明胶，可延长可注射组合物的吸收。
无菌可注射溶液通常是通过以下方式来制备：将所需量的活性化合物并入适当溶剂中，所述溶剂根据需要具有众多种上文所列举的其它成分，然后再进行过滤灭菌。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情形下，常用制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，这产生在先前经无菌过滤的溶液中存在的活性成分加任何另外所需成分的粉末。
对于局部施用而言，本发明化合物可以纯净的形式应用，即当其为液体时。然而，通常期望将其以组合物或配制剂形式施用于皮肤，所述组合物或配制剂与皮肤病学上可接受的载体相结合，而所述载体可为固体或液体。
有用的固体载体包括精细分离的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中本发明化合物任选地通过无毒表面活性剂的帮助以有效浓度溶解或分散。可添加佐剂，例如芳香剂和另外抗微生物剂，以优化给定用途的性质。所得液体组合物可自用于浸透绷带及其它敷料的吸收垫来涂敷，或可使用泵类或气溶胶喷雾器喷雾至受影响的区域。
也可使用增稠剂与液体载体来形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，以直接涂敷至使用者的皮肤，所述增稠剂为例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质。
剂量
通式(I)化合物的有用剂量可通过比较其活体外活性与在动物模型中的活体内活性来确定。将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的。通式(I)化合物的有用剂量可通过比较其活体外活性与在动物模型中的活体内活性来确定。将小鼠及其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的(例如美国专利第4,938,949号)。
在本实施方案的治疗方法中所要施用的最佳剂量可由本领域技术人员来确定，且将取决于多种因素，包括所使用的具体组合物、制剂的强度、施用的方式和时间、以及疾病或病况的进展。另外要素可包括所治疗个体的特征，例如年龄、体重、性别、以及饮食。
然而，通常，合适的剂量为约0.01mg至约500mg，更具体地约0.01mg至约100mg(或其中的任何其他数值或数值范围)。在某些实施方案中，药物组合物是口服剂型，其含有约0.1mg至约1000mg、约1mg至约500mg或约10mg至约200mg的通式(I)化合物。
在一些实施方案中，可以施用活性成分以使活性化合物达到约0.1ng/mL至约5,000ng/mL、优选约0.1ng/mL至100ng/mL、且更优选约0.1ng/mL至约30ng/mL的峰值血浆浓度。这可通过例如静脉注射活性成分(任选在盐水中)的0.05％至5％的溶液、或者口服施用含有约0.01mg至100mg活性成分的大药丸来实现。可通过持续输注以提供约0.001mg/kg/小时至5.0mg/kg/小时或通过含有约0.04mg/kg至15mg/kg活性成分的间歇输注，从而维持期望的血液水平。
期望的剂量可方便地呈现为单一剂量或以适当间隔施用的分剂量，例如，每天两次、三次、四次或更多次子剂量。子剂量本身可进一步分割为例如根据本实施方案的组合物和方法所使用的多个时间不同的给药。
本公开的活性剂的有效量或剂量可通过常规方法例如模型化、剂量递增研究、或临床试验，并且通过考虑以下常规因素来确定：例如施用或药物递送的方式或途径；药剂的药物代谢动力学；疾病、病症或病况的严重程度及病程；个体先前或正在进行的疗法；个体的健康状况和对药物的反应、以及治疗医师的判断。此类组合物和制剂应含有至少0.01％的活性化合物。当然，该组合物和制剂的百分比可以变化，且可方便地为给定单位剂型重量的0.01％至约60％。活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量使得将获得的有效剂量水平。示例性剂量为每天约0.001mg至约200mg活性成分，更具体地约0.05mg/天至100mg/天，呈单一或分剂量单位形式(例如，BID、TID、QID)。对于70kg的人类，合适剂量的量的示例性范围为0.01mg/天至200mg/天、或约0.01mg/天至50mg/天。
方法和用途
同位素标记的化合物的用途
在一些实施方案中，本公开提供了在以下各项中使用同位素标记的通式(I)化合物的方法：(i)代谢研究(使用例如14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)；(ii)检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT))，包括药物或基质组织分布分析；或(iii)患者的放射性治疗。
同位素标记的通式(I)化合物通常可通过进行在下文所述方案或实施例和制备中所公开的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂替代未经同位素标记的试剂来制备。用18F或11C标记的化合物可特别优选地用于PET，并且123I标记的化合物可特别优选地用于SPECT研究。
使用较重同位素例如氘(即，2H)的通式(I)化合物的进一步取代可提供由于较强代谢稳定性而产生的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。
治疗方法
如本文进一步公开的，本公开的化学实体及其组合物可用于各种治疗方法(或用于制备用于此类方法的药物)。在一个具体方面，所述化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开的化学实体可用于治疗患有或被诊断患有由PDE2活性介导的病症的个体的方法，包括向有此需要的个体施用有效量的本文任一实施方案的化学实体。在一个方面，个体被诊断患有由PDE2活性介导的病症。另一方面，个体患有由PDE2活性介导的病症。
在一些实施方案中，本公开的化学实体可用于增强神经元可塑性，神经元可塑性是大脑的基本特性，其可在许多CNS病症中受损并在健康动物中增强。不受机制的限制，此类化学实体可以增强细胞中的环腺苷一磷酸(cAMP)应答元件结合蛋白(CREB)通路的功能，调节多个涉及突触可塑性的基因的转录(参见，例如Tully等人,Nat.Rev.DrugDiscov.2003,2,267-277；Alberini,Physiol.Rev.2009,89,121-145)。由于PDE2是双特异性磷酸二酯酶，通式(I)的化学实体还可以通过调节和整合cAMP和cGMP信号传导途径来影响神经元可塑性，这两种途径已经显示出影响记忆。参见，例如，Gomez andBreitenbucher,Bioorg,Med.Chem Lett.2013,24,6522-6577；Stangherlin et al.,Cir.Res.2011,108,929-939。因此，在一些实施方案中，本公开提供了增强神经元可塑性的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的通式(I)的化学实体。在具体的实施方案中，本公开的化学实体可用于增强认知或运动功能的方法，包括向有此需要的个体施用有效量的本文公开的任一实施方案的化学实体。
在一些实施方案中，本公开的化学实体可用作“药剂”(或“增强剂”)以提高训练方案的效率，所述训练方案促进脑中被靶向的“结构域”(或“功能”)中的功能性重组。如本文进一步描述的，包括认知和运动训练的训练方案诱导特定的脑区域中的神经元活动并产生特定的脑(认知或运动)功能的改善的性能。因此，训练方案可以针对康复或增强认知或运动功能。
本公开的化学实体可通过将康复(或加强)认知功能或运动功能的方法产生改善的性能或功能性增益所用的时间缩短来充当“增强剂”。因此，此类增强的训练包括针对特定脑功能的特定训练方案，例如潜在陈述性记忆、精细运动技能的表现、特定运动功能、语言习得、执行功能等，以及本公开的增强剂的一般给药。
本公开的化学实体还可用于调节PDE2活性的方法(或制备用于此类方法的药物)，包括将PDE2暴露于有效量的本文公开的任一实施方案的化学实体。在一些实施方案中，PDE2在动物中，更具体地，在人类个体中。
神经学病症
本公开的化学实体和组合物用于治疗神经学病症的方法(或用于制备用于此类方法的药物)，包括向有此需要的个体施用有效量的本文公开的任一实施方案的化学实体。在具体方面中，所述方法涉及神经学病症相关(或“导致”)的认知缺陷(“认知损害”)或运动缺陷(“运动损害”)。
神经学病症(或病况或疾病)是身体神经系统的任何病症。神经学病症可根据受影响的主要位置、所涉及的功能障碍的主要类型、或主要诱因类型来分类。最广泛的划分介于周围神经系统(PNS)病症和中枢神经系统(CNS)病症之间(例如精神(mental)和精神病学(psychiatric)病症)。神经学病症是本领域公知的，其包括但不限于以下精神和精神病学病症：
神经发育病症(或“发育”病症)，例如智力残疾病症(例如Rubinstein-Taybi综合征、唐氏综合征)；交流障碍；孤独症谱系障碍；注意力缺陷/多动症障碍；特定的学习、语言或阅读(例如诵读困难)障碍；运动障碍；胎儿酒精谱系障碍(FASD)；和其它神经发育病症；
精神分裂症谱系和其它精神病性障碍，例如精神分裂症、分裂型(人格)障碍、妄想症、短暂性精神病性障碍、分裂情感性障碍、物质/药物所致的精神病性障碍、由于另一种医学病况所致的精神病性障碍、紧张症、与另一种精神障碍(紧张症说明符)相关的紧张症、由于另一种医学病况所致的的紧张性障碍、未详细说明的紧张症、精神分裂症样障碍，以及其它精神分裂症谱系和精神病性障碍；
双相障碍和相关病症，例如双相性I型障碍和双相II型障碍、循环型障碍和其它双相障碍及相关病症；
抑郁症，例如重度抑郁症、持续性抑郁症(精神抑郁症)、轻度、中度或重度类型的重度抑郁发作、具有忧郁症特征的抑郁发作、具有紧张症特征的抑郁发作、季节性抑郁(季节性情感障碍)、破坏性情绪失调障碍、经前焦虑症、物质/药物所致的抑郁症、由于另一种医学病况引起的抑郁症、由于躯体疾病(a general medical conditions)引起的情绪障碍和其它抑郁症；
焦虑症，例如特定恐惧症、广场恐怖症、社交焦虑症(社交恐惧症)、惊恐发作、惊恐障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)和其它焦虑症；
强迫症和相关病症，例如强迫症(OCD)、躯体变形障碍、囤积症、拔毛癖(拔毛症)、抓痕(抓挠皮肤)障碍、物质/药物所致的强迫症和相关病症、由于另一种医学病况引起的强迫症和相关病症、其它详细说明的强迫症和相关病症和未详细说明的强迫症和相关病症(例如，注重身体的重复性行为障碍、强迫性嫉妒)和其它强迫症及相关病症；
分离性障碍，例如分离性身份障碍、分离性遗忘症、人格解体/现实解体障碍、解离亚型(与其它病症相结合)和其它分离性障碍；
破坏性、冲动控制和品行障碍，例如品行障碍、反社会人格障碍、纵火癖、偷窃癖和其它破坏性、冲动控制和品行障碍；
创伤和应激物相关障碍，例如反应性依恋障碍，抑制性社会交往障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、适应性障碍和其它的创伤-和应激物-相关障碍；
喂食及进食障碍，例如异食癖、反刍症、回避性/限制性摄食障碍、厌食症、贪食症、暴食症和其它的喂食及进食障碍；
睡眠-觉醒障碍，失眠症、嗜睡症、发作性睡病、呼吸相关的睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、非快速眼动(NREM)睡眠唤醒障碍、梦魇症、快速眼动(REM)睡眠行为障碍、不宁腿综合征和物质/药物所致的睡眠障碍、异睡症和其它睡眠-觉醒障碍；
性障碍，例如唤起障碍、欲望障碍、物质和药物所致的功能障碍，以及其它性障碍；
物质相关的障碍和成瘾性障碍，例如涉及酒精、药物、兴奋剂、阿片类药物、烟草和非物质相关障碍的那些；以及其它物质相关的障碍和成瘾性障碍；以及
人格障碍，例如反社会型人格障碍、边缘型人格障碍、戏剧型人格障碍、自恋型人格障碍、回避型人格障碍、依赖型人格障碍、强迫型人格障碍、偏执型人格障碍、精神分裂型人格障碍、分裂型人格障碍、另一种医学病况引起的人格改变和其它人格障碍；
躯体症状和相关病症，例如躯体症状障碍、疾病焦虑性障碍(疑病症)、做作性障碍、强加于他人的做作性障碍、疼痛障碍、转换障碍和其他躯体症状和相关病症。
在具体的实施方案中，所述病症是精神分裂症或焦虑症。
在一些实施方案中，神经学病症是获得性病症，其中主要临床特征是受损的认知。即，其是一种病症，其中原发性认知缺陷自出生或生命初期就不存在，因此表现出自先前达到的功能水平的下降。此类病症，在本文中可称为“认知障碍”或“神经认知障碍”包括以下的一种或多种：
谵妄，例如物质中毒(或戒断)谵妄、药物诱导性谵妄和其它形式的谵妄；
由于HIV感染或由于神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病(特别是帕金森病痴呆症(PDD))、亨廷顿舞蹈症、路易体病、皮克病、朊病毒病(例如，克雅二氏病)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、多发性硬化、额颞叶变性和皮质基底变性)引起的痴呆和其它认知损害；由于血管疾病(“血管疾病”)引起的痴呆；以及其它痴呆和神经退行性疾病；
年龄相关的认知缺陷，包括年龄相关的记忆损害(age-associated memoryimpairment)(AAMI)，也称为年龄有关的记忆损害(age-related memory impairment)(AMI)，(参见，例如Crook等人，Devel.Neuropsychol.,1986,2,261-276)；以及在认知衰退的早期阶段影响患者的缺陷，如轻度认知损害(MCI)(参见，例如Arnáiz和Almkvist,ActaNeurol.Scand.Suppl.,2003,179,34-41)，以及；
创伤依赖性认知功能丧失，例如由于脑卒中(例如缺血性脑卒中或出血性脑卒中)或局部缺血引起的血管疾病；由糖尿病或关节硬化引起的微血管疾病；创伤性脑损伤(TBI)，例如脑外伤，包括硬膜下血肿和脑肿瘤；头部创伤(闭合性和穿透性)；头部损伤；肿瘤，例如神经系统癌症，包括影响丘脑或颞叶的脑肿瘤；缺氧；和病毒、真菌或细菌感染(例如脑炎或脑膜炎)；兴奋性中毒和癫痫；以及
由于化疗引起的认知损害，例如化疗后认知损害(PCCI)；化疗诱导的认知功能障碍或损害；化疗脑或化疗雾。
此类获得性病症不一定限于认知损害。例如，创伤相关病症(例如脑卒中、创伤性脑损伤、头部创伤和头部损伤)还可包括其它神经功能中的损害，例如运动功能的损害。
如本文所用，术语“神经发育病症”、“精神分裂症谱系和其它精神病性障碍”、“双相障碍和相关病症”、“抑郁症”、“焦虑症”、“强迫症和相关病症”、“分离性障碍”、“破坏性、冲动控制和品行障碍”、“创伤和应激物相关障碍”、“喂食及进食障碍”、“睡眠-觉醒障碍”、“性障碍”、“物质相关的障碍”和成瘾性障碍”、“人格障碍”、“谵妄”、“神经退行性病症”、“神经认知障碍”、“年龄相关的认知障碍”、“谵妄”、“痴呆”和“创伤”包括如在精神病症的诊断和统计手册(DSM-5；第5版，2013，美国精神病学协会)中描述的这些病况和病症(及相关病况和病症)的诊断和分类。本领域技术人员将认识到，这些病症存在替代命名法和分类系统，并且这些系统随着医学和科学进步而发展。因此，本段中描述的术语旨在包括其它诊断来源中所述的类似病症。
在其它实施方案中，神经学病症是活动或运动病症，其包括但不限于：运动和运动不能性僵硬综合征，例如帕金森病或皮质基底核退化；图雷特综合征、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉痉挛或肌无力相关的病症；运动障碍，包括震颤(例如静止性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)；舞蹈病，例如亨廷顿舞蹈症；肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)；抽搐(包括简单性抽搐、复杂性抽搐和症状性抽搐)；肌张力障碍；不宁腿综合征；威尔森氏症；哈-斯二氏病(Hallervorden-Spatz disease)；基底神经节病症；运动机能亢奋症、运动功能减退症和运动障碍症；由药物诱导的运动障碍；与纹状体功能减退相关的疾病以及其它活动和运动病症。
在具体的实施方案中，运动障碍性病症是药物诱导的运动障碍。更具体地，运动障碍性病症是左旋多巴诱导的运动障碍(LID)或迟发性运动障碍(TD)，其代表药物诱导的运动障碍的最常见形式。例如，认为直接纹状体通路中的超敏多巴胺D1受体的不受控制的刺激介导LID。此外，多巴胺D2拮抗剂(例如，精神安定药)对基底神经节中的多巴胺D2受体的长期阻断可能产生多巴胺受体和TD的代偿性超敏反应。因此，在具体的实施方案中，本公开提供了治疗LID(或TD)的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本文公开的任一实施方案的化学实体。在特定的实施方案中，化学实体是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开的化学实体提供增强剂以加强训练方案的效率，所述训练方案包括认知训练方案和运动训练方案。此类方法被称为“增强训练”，更具体地，被称为“增强认知训练”或“增强运动训练”。
训练(或“训练方案”)通常需要多期以实现期望的益处，例如，康复脑卒中后的运动缺陷或语言缺陷。这可能是成本高且耗时的，从而阻止个体依从性以及实现随时间持续的现实世界益处。此类训练方案的效率可通过与训练方案结合施用某些药剂(已知作为增强剂)来改善(参见，例如U.S.7,868,015；U.S.7,947,731；US 2008-0188525)。当与训练方案(或“训练”)组合施用时，增强剂增强脑中被靶向的结构域(或“功能”)中的功能性重组。
训练方案能靶向的认知领域(或功能)包括但不限于以下：注意力(例如持续性注意、分散性注意、选择性注意、处理速度)；执行功能(例如规划、决策和工作记忆)；学习和记忆(例如瞬时记忆；近期记忆，包括自由回忆、线索回忆和认知记忆；以及长期记忆，其可以被分成外显记忆(陈述性记忆)，例如情节、语义和自传记忆，以及内隐记忆(程序记忆)；语言(例如表达性语言，包括命名、字词回忆、流利度、语法和句法；以及接受性语言)；感知运动功能(例如，视觉感知、视觉构造、知觉运动实践和直觉所包含的能力)；以及社会认知(例如，情绪识别、心理理论)。在具体的实施方案中，认知功能是学习和记忆。在一个具体方面，学习和记忆功能是工作记忆。在另一具体方面，学习和记忆功能是长期记忆。
训练方案能靶向的运动领域(或功能)包括但不限于：在总体控制、协调、姿态和平衡中涉及的那些功能；双边协调；上肢和下肢协调；肌肉力量和敏捷；运动和活动；运动规划和整合；手工协调和灵巧；总体和精细运动技能；以及眼手协调。
增强的训练
在某些实施方案中，本公开的化学实体提供增强剂以加强训练方案的效率，所述训练方案包括认知训练和运动训练方案。此类方法被称为“增强训练”，更具体地，被称为“增强认知训练”或“增强运动训练”。
训练(或“训练方案”)通常需要多期以实现期望的益处，例如，康复脑卒中后的运动缺陷或语言缺陷。这可能是成本高且耗时的，从而阻止个体顺从以及实现随时间持续的现实世界益处。此类训练方案的效率可通过与训练方案结合施用某些药剂(已知作为增强剂)来改善(参见，例如U.S.7,868,015；U.S.7,947,731；U.S.2008-0188525)。。当与训练方案(或“训练”)组合施用时，增强剂增强脑中靶向结构域(或“功能”)中的功能重组。
训练方案能靶向的认知领域(或功能)包括但不限于以下：注意力(例如持续性注意、分散性注意、选择性注意、处理速度)；执行功能(例如规划、决策和工作记忆)；学习和记忆(例如瞬时记忆；近期记忆，包括自由回忆、线索回忆和认知记忆；以及长期记忆，其可以被分成外显记忆(陈述性记忆)，例如情节、语义和自传记忆，以及内隐记忆(程序记忆)；语言(例如表达性语言，包括命名、字词回忆、流利度、语法和句法；以及接受性语言)；感知运动功能(例如，视觉感知、视觉构造、知觉运动实践和直觉所包含的能力)；以及社会认知(例如，情绪识别、心理理论)。在具体的实施方案中，认知功能是学习和记忆，更具体地，是长期记忆。
训练方案能靶向的运动领域(或功能)包括但不限于：在总体控制、协调、姿态和平衡中涉及的那些功能；双边协调；上肢和下肢协调；肌肉力量和敏捷；运动和活动；运动规划和整合；手工协调和灵巧；总体和精细运动技能；以及眼手协调。
训练方案
训练方案(或“模块”)在本领域中是公知的，并且通常包括一组可以是过程特定的或基于技能的不同的练习：参见，例如Kim et al.,J.Phys.Ther.Sci.2014,26,1-6,Allenet al.,Parkinson’s Dis.2012,2012,1-15；Jaeggi et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2011,108,10081-10086；Chein et al.,Psychon.Bull.Rev.2010,17,193-199；Klingberg,Trends Cogn.Sci.2010,14,317–324；Owen et al.,Nature 2010,465,775–778；Tsao etal.,J.Pain 2010,11,1120-1128；Lustig et al.,Neuropsychol.Rev.2009,19,504–522；Park and Reuter-Lorenz,Ann.Rev.Psych.2009,60,173-196；Oujamaa et al.,Ann.Phys.Rehabil.Med.2009,52,269–293；Frazzitta et al.,Movement Disorders2009,8,1139-1143；Jaeggi et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2008,105,6829–6833；Volpe et al.,Neurorehabil.Neural Repair 2008,22,305-310；Fischer et al.,Top.Stroke Rehab.2007,14,1-12；Jonsdottir et al.,Neurorehabil.Neural Repair2007,21,191-194；Stewart et al.,J.Neurol.Sci.2006,244,89-95；Krakauer,Curr.Opin.Neurol.2006,19,84–90；Belleville et al.,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.2006,22,486-499；Klingberg et al.,J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 2005,44,177-186；Dean et al.,Arch.Phys.Med.Rehabil.2000,81,409-417；Whitall et al.,Stroke 2000,31,2390-2395；Hummelsheim and Eickhof,Scand.J.Rehabil.Med.1999,31,250-256；Merzenich et al.,Science 1996,271,77-81；Merzenich et al.,Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.1996,61,1-8；Rider andAbdulahad,Percept.Mot.Skills1991,73,219-224.
过程特定的训练集中于改善特定的领域，例如注意力、记忆力、语言、执行功能或运动功能。此处，训练的目的是获得总体的改进，即基于相同的认知或运动功能或领域，从训练的活动转移至未经训练的活动。
基于技能的训练旨在改善特定活动或能力的表现，例如学习新语言、演奏乐器、改善记忆或学习精细运动技能。此类方案中的不同练习将集中于作为技能基础的一个或多个领域内的核心组成。例如，用于增加记忆的模块可以包括针对涉及记忆过程的特定领域的任务，例如事实的识别和使用，以及外显知识规则的获取和理解。
在一些实施方案中，作为单个训练期的一部分来执行一系列练习。在一个方面，训练方案包括多个训练期，每个训练期由离散间隔分隔。在另一个方面，相对于仅由训练所产生的表现，减少足以改善该表现的训练期的次数。
在另一个方面，增强剂是PDE2抑制剂，更具体地，是本公开的化学实体，并且与训练结合给药。短语“结合”意指增强剂在训练期间强化CREB通路功能。在一些实施方案中，缺陷是运动缺陷。在其它实施方案中，缺陷是认知缺陷。在其它实施方案中，缺陷可以包括认知缺陷和运动缺陷。在其它方面，化合物在各个训练期之前和期间施用。在一个方面，个体是人类。在一些实施方案中，个体是非人类，更具体地，是灵长类动物或犬类。
在一个方面，本公开的化合物或组合物可作为增强剂与意在调节脑认知功能的任何心理治疗方法结合地使用，由此通过减少获得益处所需的期数来加强此类疗法的功效。
脑卒中
在一些实施方案中，本公开的化学实体和组合物可用于治疗脑卒中，且在更特定实施方案中，治疗脑卒中后康复期间的运动或认知损害。脑卒中护理是包括立即(急性)治疗和后续康复疗法的时间连续体。
急性治疗直接靶向初始损伤，例如由缺血性或出血性脑卒中所触发的损伤；其通常涉及使用溶解凝块和复原血流的药剂来减少组织损伤并稳定患者。急性治疗的功效通常受限于自脑卒中发作延伸仅几小时的短时间窗口。
脑卒中治疗的焦点转变为患者在医学稳定后的康复。康复(也称为“脑卒中康复”或“脑卒中后康复”)是针对在初始脑卒中损伤后存留的认知及运动缺陷，目标在于尽可能地复原及恢复神经功能以补偿永久性组织丧失。(例如，1995Clinical Guideline by theDepartment of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation)。
脑卒中康复通常是由一队医学专家协调的综合性程序。该队的物理治疗师例如可致力于维持并复原受影响肢体的运动范围和强度，从而使步行活动性最大化，改善手工灵活性并使其它运动和感觉运动功能康复。心理健康专业人士可参与治疗认知技能丧失。康复服务可在多种环境下进行，例如康复医院、长期护理设施、门诊或在家。
受脑卒中影响(且可在康复期间靶向)的神经功能包括认知和运动功能损害。认知功能损害例如可表现为言语理解或书写的缺陷(失语症)；理解恰当的话语但难以清楚地将其讲出(发音困难)；以及其它认知功能缺陷，例如注意力、推理、规划、执行以及学习和记忆。运动功能损害例如可表现为可影响整侧或仅臂或腿的身体一侧上的无力(轻偏瘫)或麻痹(半身不遂)；平衡或协调问题；大肌肉运动技能缺陷，例如步态及步行速度；精细运动技能或手工灵活性缺陷；以及上肢和下肢功能缺陷。
因此，本公开提供了本公开的PDE2抑制剂在治疗脑卒中(包括脑卒中后康复)中的用途。在某些实施方案中，化学实体可在脑卒中康复期间用于治疗源自神经功能缺损的脑卒中缺陷(或“脑卒中后缺陷”)。一些实施方案提供了在脑卒中后康复期间治疗神经功能缺陷的方法，其包括：(a)在个体自脑卒中恢复期间，向有需要的个体施用本文公开的PDE2抑制剂；(b)在足以改善由缺陷所致的神经功能缺损的表现的条件下，向个体提供训练；以及(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，由此相对于仅由训练所产生的表现，减少足以改善该表现的训练量。
在一个方面，PDE2抑制剂是本公开的化学实体，并且更具体地，是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，缺陷是运动缺陷。在其它实施方案中，缺陷是认知缺陷，尤其是记忆形成的缺陷，更具体地，是长期记忆形成的缺陷。在其它实施方案中，缺陷可以包括认知缺陷和运动缺陷。在另一个方面，训练包括一系列针对神经功能的任务。在特定方面，训练量的减少是训练期次数的减少。
在另一个实施方案中，所述施用步骤(a)与所述训练步骤(b)相结合。在一个方面，个体是人。在另一个方面，个体经历了神经元干细胞操作。在其它方面，化合物在各个训练期之前和期间施用。
创伤性脑损伤
在一些实施方案中，化学实体和组合物可用于治疗创伤性脑损伤(TBI)，在更特定的实施方案中，治疗初始创伤后的康复期间的运动或认知损害。如同脑卒中护理，TBI病例是包括立即(急性)治疗和后续康复疗法的时间连续体。
一些实施方案提供了本文公开的PDE2抑制剂在治疗TBI中的用途，包括在TBI康复期间治疗由神经功能缺损导致的TBI缺陷(或“TBI后缺陷”)。一些实施方案提供了在TBI后康复期间治疗神经功能缺陷的方法，其包括：(a)在个体自TBI恢复期间，向有需要的个体施用PDE2抑制剂；(b)在足以改善由缺陷所致的神经功能缺损的表现的条件下，向个体提供训练；以及(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，由此相对于仅由训练所产生的表现，减少足以改善该表现的训练量。
在一个方面，PDE2抑制剂是本公开的化学实体，并且更具体地，是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，缺陷是运动缺陷。在其它实施方案中，缺陷是认知缺陷，尤其是记忆形成缺陷，更具体地，是长期记忆形成缺陷。在其它实施方案中，缺陷可以包括认知缺陷和运动缺陷。在另一个方面，训练包括针对神经功能的一系列任务。在特定方面，训练量的减少是训练期次数的减少。
在另一个实施方案中，所述施用步骤(a)与所述训练步骤(b)相结合。在一个方面，个体是人。在另一个方面，个体经历了神经元干细胞操作。在其它方面，化合物在各个训练期之前和期间施用。
外周病症
本公开的化学实体和组合物可用于治疗外周病症，即除原发性神经学病症以外的病症的方法中。这些用途得到PDE2A表达研究和其它观察结果支持(参见，例如Bernard etal.,PLoS ONE 2014,9,e109862；Hiramoto et al.,Cell.Signal.2014,26,1807-1817；Savai et al.,Expert Opin.Investig.Drugs 2010,19,117-131；Bayer Healthcare AG,Intl.Pat.Appl.Publ.WO/2004/044234,May 27,2004；Donzeau-Gouge et al.,J.Physiol.2001,533,329-340；Herring et al.,Card.Res.2001,52,446-453；Keravis etal.,J.Vasc.Res.2000,37,235-249；Wolda et al.,J.Histochem.Cytochem.1999,47,895-906；Dickinson et al.,Biochem.J.1997,323,371-377；Fischmeister et al.,J.Clin.Invest.1997,99,2710-2718；Houslay et al.,Cell.Signal.1996,8,97-110；andHaynes et al.,J.Pharm.Exp.Ther.1996,276,752-757)。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗外周病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的式(I)的化学实体。外周病症包括但不限于传染性疾病，例如细菌感染、真菌感染、原生动物感染和病毒感染；血液病，例如贫血症、骨髓增生性病症、出血性病症、白细胞减少症、嗜酸性细胞病症、白血病、淋巴瘤和浆细胞恶液质；心血管疾病，例如充血性心力衰竭、心肌梗塞、缺血性疾病、心房和心室心律不齐、肺动脉高压、高血压性血管疾病和动脉粥样硬化；胃肠道病症，例如食管、胃、十二指肠、胰腺、肠和肝的疾病；皮肤病学病症，例如银屑病、皮炎、脓疱病、毛囊炎、黑素瘤和皮肤癌；肾脏疾病，尤其是肾衰竭；炎性疾病；偏头痛症；癌痛；和其它外周病症。
动物技能训练方案
在一些实施方案中，本发明的化学实体用于加强针对动物的认知和运动技能的训练方案的效率。此类增强的训练减少了获得或加强非人类动物的认知或运动技能所需的时间。
在具体的实施方案中，动物是非人类动物，更具体地，是服务型动物，类别包括但不限于犬、微型马和卷尾猴。服务型动物可参与公共服务或私人服务，并且训练方案将与这些目标适当地相匹配。例如，针对公共服务的训练方案包括公共秩序维护、搜索和救援以及违禁品检测，针对私人服务的训练方案包括私人保安、残疾援助、健康护理、精神病援助以及害虫防治。
训练方案可针对单一技能，例如服务型动物进行检测单一药物。在其它实施方案中，训练方案可针对一组复杂技能，例如服务型动物的以搜索和救援训练为基础的技能；因此，对于一组复杂技能，训练将包括多于一个任务。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了增强动物技能训练方案的效率的方法，其包括(a)向有需要的动物施用所公开的实施方案之一的化学实体；(b)在足以改善一种或多种技能的表现的条件下训练动物；以及(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，由此相对于仅由训练所产生的训练量，减少足以改善该表现的训练量。在一些实施方案中，所述动物是服务性动物，更具体地为狗。在一些实施方案中，所述训练方案针对单一技能。在一些实施方案中，所述训练方案针对多种技能。在一些实施方案中，施用步骤与训练步骤一起进行。
治疗组合
在一些实施方案中，通式(I)的化学实体与另一种活性剂一起给药以治疗本文公开的适应症，例如作为辅助疗法的一部分。在具体的实施方案中，施用所述组合以治疗精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、焦虑症和抑郁症或偏头痛。这种给药可以同时、依顺序或交错进行。
用于治疗精神分裂症的示例性药剂包括：氯氮平、阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、鲁拉西酮、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、奥氮平、齐拉西酮和伊潘立酮。
用于治疗帕金森病的示例性药剂包括但不限于多巴胺制剂、多巴胺激动剂或COMT药剂(抑制儿茶酚-甲基转移酶作用的药物)。
用于治疗阿尔茨海默病的示例性药剂包括但不限于多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、大麻样大麻素和美金刚。
用于治疗亨廷顿舞蹈症(或其他运动障碍)的示例性药剂可以包括但不限于丁苯那嗪以及抗精神病药，例如氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮和喹硫平，以及抗癫痫药物，例如左乙拉西坦和氯硝西泮，其可能有益于治疗舞蹈病或相关的运动障碍。
用于治疗焦虑症或抑郁症的示例性药剂包括苯二氮卓类和其它抗焦虑剂、5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，例如舍曲林、氟西汀、西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、氟伏沙明和曲唑酮；血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，如去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋体米那普仑和文拉法辛；三环类抗抑郁药(TCAs)，如阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多虑平、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林和曲米帕明；单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，如异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰和反苯环丙胺；和其他类别的药物，如马普替林、安非他酮、维拉佐酮、奈法唑酮、曲唑酮、沃替西汀和米氮平。
用于治疗偏头痛症的示例性药剂包括但不限于咖啡因；对乙酰氨基酚；非甾体类抗炎药(NSAIDs)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮洛芬、托美汀、依托度酸、萘丁美酮、吡罗昔康和屈恶昔康；环氧合酶-2(Cox-2)抑制剂，如塞来昔布；托吡酯；阿米替林；舒马曲坦；夫罗曲坦；利扎曲普坦；那拉曲坦；阿莫曲普坦；依立曲坦；肉毒杆菌毒素；麻醉止痛药，如可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、哌替啶、美沙酮、吗啡和羟考酮；中枢作用镇痛药，如曲马多；和其他类别的药物，如某些抗惊厥药、抗抑郁药、精神兴奋剂、大麻大麻素、大麻样大麻素和皮质类固醇。
前述的其他活性剂列表意指示例性的而不是完全包容性的。不包括在上述列表中的其他活性剂可以与通式(I)化合物联合给药。另外的活性剂将根据其批准的处方信息给药，尽管在一些实施方案中，另外的活性剂可以以低于通常处方剂量给药。
实施例
将通过以下非限制性实施例进一步示例性说明本公开。这些实施例被理解为仅是示例性的，并且它们不应被解释为限制一个或多个实施方案的范围和由所附的权利要求书定义的范围。
制备例
示例性化合物现在将通过参考下文中用于其通用制备的示例合成方案和下文的具体实施例来描述。
本领域技术人员将意识到，为获得本文的众多化合物，可合适地选择原材料，从而通过反应方案(根据需要使用或不使用保护)携带最终所期望的取代基，以产生所期望的产物。或者，在最终所期望的取代基位置，可能必须或期望采用合适的基团，所述合适的基团可通过反应方案来携带，并且根据需要由期望的取代基取代。除非另有说明，否则变量为如上文参考通式(I)所定义的。反应可在-78℃与溶剂的回流温度之间进行。可采用传统加热或微波加热来加热反应物。也可在密封压力容器中，在溶剂的正常回流温度以上来进行反应。
缩略语
本说明书包括许多缩略语，其定义列于下表中：
表1
合成方案
方案A
根据方案A，可以使用各种合成路线实现通式(XII)的肼的合成。在一个实例中，通式(XII)的肼可以由通式(II)的醛以三步合成，其中A是碳或氮且B是-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基。在本领域技术人员已知的条件下，在诸如甲基-THF、THF等溶剂中，通式(Ⅲ)的烷基镁溴化物与醛的Grignard(格式)加成提供了通式(IV)的醇。随后对醇进行卤化，例如使用诸如PBr3等溴化试剂，在诸如CH2Cl2等溶剂中，或用亚硫酰氯进行氯化，然后使用Boc-酰肼进行卤化物的亲核取代，在诸如DMF或MeOH的溶剂中，提供通式(VII)的酰肼化合物。或者，在碱如Et3N的存在下，在诸如甲苯等溶剂中，在40℃的温度下通过加入4-甲苯磺酰氯形成通式(IV)化合物的甲苯磺酸酯，然后在75℃的温度下，在碱如TEA的存在下，在溶剂如ACN中，使用Boc-酰肼进行甲苯磺酸酯的亲核取代，提供了通式(VII)的酰肼。在酸性条件下，使用诸如HCl或TFA等酸，在诸如甲醇和二噁烷或氯仿等溶剂混合物中，Boc保护基的脱保护提供了通式(XII)的肼，其中A为碳或氮，B为-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基或-C3-5环烃基，并且Y为-C1-6烷基。
或者，通过形成腙，然后还原成酰肼，然后除去保护基以提供肼，可以将商购的或可合成获得的通式(V)的酮在三个步骤中转化为通式(XII)的肼。例如，在60℃-100℃的温度下，在诸如甲苯等溶剂中，用诸如叔丁氧基羰基酰肼的酰肼处理通式(V)的酮，得到通式(VI)的腙。在室温至80℃的温度下，在诸如乙醇或甲醇等溶剂中，在氢气存在下，在本领域技术人员已知的条件下，使用诸如Pd/C等催化剂进行随后的还原，提供通式(VII)的Boc保护的肼。如前所述，在酸性条件下进行后续的脱保护提供了通式(XII)的肼，其中A为碳或氮，B为-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基或-C3-5环烃基，并且Y为-C1-6烷基。
另外，烷基卤化物(例如通式(VIII)的烷基氯化物)与肼在诸如甲醇等溶剂中的亲核取代反应提供了通式(XII)的肼。
使用另外的方法，商购的或可合成获得的芳基卤化物或杂芳基卤化物(例如通式(IX)的芳基溴化物或杂芳基溴化物)可以在三个步骤中转化为通式(XII)的肼。例如，将溴化物溶解在诸如甲苯或THF等溶剂中，冷却至诸如-78℃的温度，然后用诸如正丁基锂等碱处理，然后加入醛提供了通式(IV)的醇。在诸如NMM等碱的存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中用甲磺酸酐处理醇，提供了通式(XI)的甲磺酸酯。在诸如甲醇等溶剂中用肼处理甲磺酸酯，提供了通式(XII)的肼化合物，其中A为碳或氮，B为-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基或-C3-5环烃基，并且Y为-C1-6烷基。
方案B
如方案B所示，通式(XVII)的取代的吡唑可以以两步由通式(XII)的肼化合物和通式(XV)的2-(环烃基(烷氧基)亚甲基)丙二腈合成。
2-(环烃基(烷氧基)亚甲基)丙二腈可以由通式(XIII)的环烃基碳酰氯分两步合成。在诸如THF等溶剂中，在诸如氢化钠等碱的存在下用丙二腈处理环烃基碳酰氯，提供了2-(环烃基(羟基)亚甲基)丙二腈。随后在诸如甲基-THF或THF等溶剂中用诸如氢化钠等碱处理，然后加入硫酸二甲酯，得到通式(XV)的2-(环烃基(烷氧基)亚甲基)丙二腈化合物。或者，随后在80℃至120℃的温度下将原酸酯加成到通式(XIV)的衍生物中，得到通式(XV)的2-(环烃基(烷氧基)亚甲基)丙二腈化合物。在诸如三乙胺等碱的存在下，在诸如乙醇等溶剂中，2-(环烃基(烷氧基)亚甲基)丙二腈与通式(XII)的肼的加成提供了通式(XVI)的取代的5-氨基-3-环烃基-4-腈吡唑。用硫酸进一步处理，加热至约60℃的温度，或用50％的过氧化氢水溶液和氢氧化钠水溶液(1M)进一步处理，提供了通式(XVII)的取代的5-氨基-3-环烃基-4-羧酰胺，其中A为碳或氮，B为-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基或-C3-5环烃基，V为-C3-8环烃基，并且Y为-C1-6烷基。
方案C
根据方案C，通式(XXI)的吡唑并嘧啶酮化合物可以使用多种方法由通式(XVII)的吡唑化合物合成。例如，在N,N-二甲基甲酰胺和PTSA存在下，在诸如二氯乙烷等溶剂中，用草酰氯处理通式(XVIII)的羧酸，然后加入所述的通式(XVII)的吡唑化合物，提供了通式(XXI)的吡唑并嘧啶酮类似物，其中A为碳或氮，B为-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基或-C3-5环烃基，V为-C3-8环烃基，Y为-C1-6烷基，并且Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或者-(CH2)n杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基，其被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。
或者，用通式(XIX)的酰氯处理通式(XVII)的氨基吡唑，提供了通式(XXI)的吡唑并嘧啶酮类似物。例如，在存在或不存在对甲苯磺酸的情况下，在诸如二氯甲烷、二噁烷等溶剂中，用酰氯处理氨基吡唑，提供了通式(XXI)的吡唑并嘧啶酮。此外，可以使用酯代替酰氯以提供通式(XXI)的吡唑并嘧啶酮。例如，在诸如二噁烷等溶剂中，在诸如叔丁醇钠或叔丁醇钾等碱的存在下，用通式(XX)的酯处理氨基吡唑，得到通式(XXI)的吡唑并嘧啶酮，其中A为碳或氮，B为-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基或-C3-5环烃基，V为-C3-8环烃基，Y为-C1-6烷基，并且Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或者-(CH2)n杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基，其被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。
另外，吡唑并嘧啶酮可以使用酸酐来形成。例如，在PTSA存在下，在有或没有溶剂的情况下，在40℃至80℃的温度下，用乙酸酐处理氨基吡唑数小时，提供了酰基中间体。随后加入诸如甲醇等溶剂，然后加入碱如碳酸氢钾，使用传统加热或微波加热来加热至40℃-100℃的温度，提供了通式(XXI)的吡唑并嘧啶酮，其中Z为甲基，并且A为碳或氮，B为-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基或-C3-5环烃基，V为-C3-8环烃基，并且Y为-C1-6烷基。或者，在诸如乙酸等酸中，在40℃至80℃的温度下，用乙酸酐处理氨基吡唑，提供了通式(XXI)的吡唑并嘧啶酮。类似地，可以在乙酸中，在40℃-100℃的温度下用乙酸酐处理氨基吡唑，提供了通式(XXI)的吡唑并嘧啶酮。
方案D
根据方案D，3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮可以由3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈分两步合成。在80℃-140℃的温度下，用诸如乙酸和硫酸的酸处理3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈，提供了6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮。随后在80℃-140℃的温度下，在诸如DMA或DMF等溶剂中，在本领域技术人员已知的条件下(例如用NIS处理)进行卤化，提供了3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮。
方案E
根据方案E，通式(XXV)化合物可以通过通式(XXIII)的吡唑并嘧啶酮与可合成获得的通式(XI)的甲磺酸酯的亲核取代反应来合成，如方案A中所示，或者通过通式(XXIII)的吡唑并嘧啶酮与商购的或可合成获得的通式(XXIV)的卤化物的亲核取代反应来合成，其中X是Br、Cl或I。
用通式(XIX)的酰氯处理通式(XXII)的氨基吡唑，提供了通式(XXIII)的吡唑并嘧啶酮类似物，其中V为-C3-8环烃基并且Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基，其被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。例如，在有或没有对甲苯磺酸的情况下，在诸如二噁烷等溶剂中用酰氯处理氨基吡唑，然后在诸如甲醇等溶剂中用碱如碳酸氢钾进行处理，提供通式(XXIII)的吡唑并嘧啶酮。随后的亲核取代反应，在本领域技术人员已知的条件下，例如在碱(例如碳酸钾)的存在下，在诸如DMF或DMA等溶剂中，在25℃至100℃的温度下，用通式(XI)的甲磺酸酯处理吡唑并嘧啶酮，提供了通式(XXV)的化合物。或者，在25℃至100℃的温度下，在诸如DMF或DMA等溶剂中，在碱如碳酸钾的存在下，用通式(XXIV)的卤化物(其中X是Br、Cl或I)处理吡唑并嘧啶酮，提供了通式(XXV)的化合物，其中A为碳或氮，B为-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基或-C3-5环烃基，V为-C3-8环烃基、Y为-C1-6烷基，并且Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基，被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。
方案F
根据方案F，在本领域技术人员已知的用于有机偶联反应的条件下，通式(XXVI)的碘代化合物可以被转化为环丙基和环丁基类似物。在一个实例中，在80℃-120℃的温度下，在诸如水和二噁烷的溶剂混合物中，在碱如碳酸氢钾的存在下，使用诸如二氯化[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)等催化剂，将碘代化合物与环丙基硼酸进行Suzuki偶联，提供了通式(XXVII)的环丙基，其中A为碳或氮，B为-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基或-C3-5环烃基，Y为-C1-6烷基并且Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基，被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。类似地，在40℃至100℃的温度下，在诸如二噁烷和水的溶剂混合物中，在诸如碳酸钾等碱的存在下，采用催化剂如乙酸钯(II)和膦配体如cataCXium A等，进行Suzuki偶联也提供通式(XXVII)的环丙基类似物。
在另一个实施方案中，在60℃-140℃的温度下，在诸如DMA或DMF等溶剂中，在诸如二氯化[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)和碘化铜(I)的催化剂存在下，采用通式(XXVI)的碘代化合物和环丁基溴化锌的Negishi偶联提供了通式(XXVIII)的环丁基化合物，其中A为碳或氮，B为-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基或-C3-5环烃基，Y为-C1-6烷基，并且Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基，被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。
在本领域技术人员已知的用于有机偶联反应的条件下，通式(XXIX)的环戊基或环己基化合物可以通过Suzuki反应由通式(XXVI)的碘代化合物合成，如前所述，使用适当的起始原料或试剂替代，包括环戊烯硼酸或环己烯硼酸，然后还原双键。例如，在氢气存在下，在诸如甲醇或乙醇等溶剂中，使用Pd/C等可以实现环戊烯的还原。
方案G
根据方案G，通过相应的外消旋混合物的手性分离，可以获得对映体纯的通式(XXX)和(XXXI)化合物，其中A为碳或氮，B为-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基或-C3-5环烃基，V为-C3-8环烃基，Y为-C1-6烷基，并且Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基、-(CH2)n杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。在一些实施方案中，Z为-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基，被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2。
根据上述方案制备的化合物可通过对映-、非对映-或区域-特异性合成或通过拆分，以单一对映异构体、非对映异构体或区域异构体形式获得。倘若化合物具有至少一个手性中心，则其可因此以对映异构体的形式存在。倘若化合物具有两个或更多个手性中心，则其可另外以非对映异构体形式存在。应理解的是，所有此类异构体及其混合物都涵盖在本实施方案的范围内。或者，根据上述方案制备的化合物可以以外消旋(1:1)或非外消旋(非1:1)混合物或者以非对映异构体或区域异构体混合物的形式获得。倘若获得对映异构体的外消旋和非外消旋混合物，则可使用本领域技术人员已知的常规分离方法来分离出单一对映异构体，所述常规分离方法例如手性色谱、重结晶、非对映异构体盐形成、衍生成非对映异构体加合物、生物转变或酶促转变。倘若获得区域异构体或非对映异构体混合物，则可使用诸如色谱或结晶的常规方法来分离出单一异构体。
提供以下实施例以进一步示例性说明所述实施方案。
化学：
除非另外指明，否则在获得下文实施例中所述的化合物和相应的分析数据时，遵循以下实验和分析方案。
除非另有说明，否则反应混合物是在室温(rt)下、在氮气气氛下以磁力搅拌。倘若溶液为“干燥”，则其通常经干燥剂(例如Na2SO4或MgSO4)干燥。倘若混合物、溶液以及萃取物是“浓缩的”，则其通常在减压下、在旋转蒸发仪上浓缩。
在微波辐照条件下的反应，是在具有型号为909150的Activent微波反应装置或型号为355302的Biotage引发器的CEM Discover-SP中进行的。
在二氧化硅(SiO2)上使用填充柱或预填充柱进行正相快速柱色谱法(FCC)，用所指定的溶剂洗脱。
使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)记录质谱(m/z)。在Waters 2695分离单元、2487双吸光度检测器、配备有ESI探针的Micromass ZQ、或具有PDA eλ和SQ检测器的Waters AcquityTM超高效LC(UPLC)上获得LC/MS。
在Waters AcquityTM UPLC-MS仪器上实施分析型LC-MS，该仪器配备有AcquityUPLC BEH C18柱(1.7μm,2.1mm x 50mm)，溶剂系统A：0.1％HCOOH的H2O溶液和溶剂系统B：0.1％HCOOH的ACN溶液。柱温为45℃。所有化合物使用相同的洗脱梯度运行，即在0.75分钟内5％至95％的溶剂B，流速为1mL/min。
在Waters UPC2-MS仪器上实施分析型SFC-MS，该仪器配备有Acquity UPC2 BEH 2-乙基吡啶柱(1.7μm,2.1x50 mm)，溶剂系统A：CO2和溶剂系统B：0.1％NH4OH的MeOH溶液。柱温为55℃。所有的化合物使用相同的洗脱梯度运行，即，在0.75min内3％至35％的溶剂B，流速为2.5mL/min。
在Shimadzu SIL-10AP系统上实施制备型HPLC，使用Waters SunFireTM OBD 30mmx 100mm x 2.5μm(粒度)C18柱，15分钟梯度为10-100％乙腈水溶液，并且0.05％三氟乙酸作为调节剂加入两相。通过UV在254nm和220nm监测洗脱图。
使用Waters FractionlynxTM系统纯化一些化合物，该系统配备有XBridge PrepC18 OBD柱(5μm,19mm x 50mm)，溶剂系统：H2O：ACN和2％TFA的H2O溶液。具体的洗脱梯度基于使用分析型UPLC-MS获得的保留时间，然而，通常，H2O和ACN的所有洗脱梯度都在5.9分钟的运行时间内以40mL/min的流速运行。使用自动混合方法以确保每次运行时自始至终浓度为0.1％TFA。
使用Waters Prep100 SFC-MS系统实施制备型SFC-MS，该系统配备有Viridis 2-乙基吡啶OBD柱(5μm,30mm x100 mm)，溶剂系统：CO2：MeOH和1％NH4OH的MeOH溶液。具体的洗脱梯度基于使用分析型UPC2-MS获得的保留时间，然而，通常CO2和MeOH的所有洗脱梯度都在3.6分钟的运行时间内以100mL/min的流速进行，柱温为55℃。使用自动混合方法以确保每次运行时自始至终浓度为0.2％NH4OH。
在Varian 400MHz或Bruker 400MHz NMR中获得核磁共振(NMR)光谱。在氚化丙酮((CD3)2CO)、氯仿(CDCl3)、甲醇-d4(CD3OD)或二甲基亚砜-d6(DMSO-d6)中分析样品。对于CDCl3样品，将1H为7.26的残余中心共振峰用于1H NMR光谱的化学位移分配。对于CD3OD，将1H为3.31的残余中心共振峰用于化学位移分配，且对于DMSO-d6，将1H为2.50ppm的残余中心共振峰用于化学位移分配。下文1H NMR数据的格式为：化学位移(ppm)，低磁场，四甲基硅烷参考(多重性、偶合常数J(Hz)、积分)，使用常规缩写来指定主要的峰：例如，s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；m，多重峰；br，宽峰。
使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ChemAxon生成化学名称。
中间体1.(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)肼盐酸盐.
步骤A.2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)亚乙基)肼羧酸叔丁酯.
在75℃下，将1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮(2.00g,10.6mmol)和肼基甲酸叔丁酯(1.41g,10.6mmol)的甲苯(12.5mL,0.85M)溶液搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并搅拌30分钟。收集固体，用甲苯(5mL)冲洗，干燥，得到标题化合物(1.65g,52％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),2.24(s,3H),1.50(s,9H).[M+H-tBu]＝246.96.
步骤B.2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)肼羧酸叔丁酯.
将2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)亚乙基)肼羧酸叔丁酯(609mg,2.01mmol)和Pd/C(225mg,2.11mmol)的乙醇(10.1mL,0.2M)溶液在1atm的氢气下在25℃搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷洗脱并浓缩，得到标题化合物(575mg,94％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(br.s.,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),4.77(br.s.,1H),4.13-4.26(m,1H),1.35(s,9H)1.20(d,J＝7.0Hz,3H).[M+H-tBu]＝249.00.
步骤C.(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)肼盐酸盐.
将2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)肼羧酸叔丁酯(400mg,1.31mmol)在甲醇(2.63mL,0.5M)和4N HCl的二噁烷溶液(1.64mL)中的溶液在25℃下搅拌3天。浓缩反应混合物，得到标题化合物(521mg,100％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),5.78(br.s,4H),4.30(q,J＝6.6Hz,1H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H).[M+H]＝204.95.
中间体2. 2-(1-肼基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶.
步骤A.1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇.
在-78℃下，向正丁基锂(30.4mL,1.60mol/L,48.7mmol)的甲苯(100mL)溶液中缓慢加入2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(10.0g,44.3mmol)的甲苯(50mL)溶液，然后加入乙醛(2.73mL,48.67mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌5分钟，加入乙酸(5.07mL,88.5mmol)，然后加入碳酸氢钠的饱和溶液(50mL)和10％的甲醇的二氯甲烷溶液(100mL)。将水层用NaCl饱和并用10％甲醇的二氯甲烷溶液(3×50mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩。纯化(FCC,SiO2,0-40％10％甲醇的EtOAc溶液/庚烷)，得到标题化合物(5.69mg,67％)，为米色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝1.0Hz,1H),8.20(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),5.60(d,J＝4.6Hz,1H),4.77-4.88(m,1H),1.40(d,J＝6.6Hz,3H).[M+H]＝192.02.
步骤B.1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯.
在0℃下，向冷却的1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙-1-醇(715mg,8.97mmol)的二氯甲烷(44.86mL)溶液中加入甲磺酸酐(1.88g,10.7mmol)，然后加入4-甲基吗啉(1.18mL,10.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷(25mL)和水(25mL)稀释。用二氯甲烷(25mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到标题化合物。该材料照原样用于下一步骤。[M+H]＝269.95.
步骤C.2-(1-肼基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶.
在0℃下，向冷却的1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(2.42g,8.97mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入肼(1.97mL,62.8mmol)。将混合物在0-25℃下搅拌18小时并在减压下浓缩。将混合物用1N HCl(20mL)稀释，并用己烷(20mL)洗涤。将水层用NaOH(800mg,20mmol)中和，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到标题化合物(1.58g,86％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),3.93(q,J＝6.8Hz,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H).[M+H]＝206.11.
使用恰当的起始材料和试剂替代，以类似于中间体2的方式制备中间体3至中间体5。
中间体3. 5-(1-肼基丙基)-2-(三氟甲基)吡啶.
[M+H]＝220.06.
中间体4. 5-(1-肼基乙基)-2-(三氟甲基)吡啶.
[M+H]＝206.09.
中间体5. 2-(1-肼基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(s,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),3.76(t,J＝6.6Hz,1H),1.50-1.73(m,2H),0.77(t,J＝7.5Hz,3H).[M+H]＝220.05.
中间体6. 2-(环丙基(甲氧基)亚甲基)丙二腈.
在0℃下，向氢化钠(5.81g,145mmol)的四氢呋喃(121mL)溶液中缓慢加入丙二腈(8.00g,121mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将反应混合物在0-25℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入环丙烷碳酰氯(12.7g,121mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物在0-25℃下搅拌18小时。将反应混合物在1N盐酸水溶液(150mL)和乙酸乙酯(100mL)中稀释。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到粗品2-(环丙基(羟基)亚甲基)丙二腈(19.7g,100％)，为浅棕色油状物。粗产物未经进一步纯化就使用。在0℃下，向氢化钠(1.45g,36.3mmol)的THF(60mL,0.5M)溶液中缓慢加入粗品2-(环丙基(羟基)亚甲基)丙二腈(8.12g,60.5mmol)的THF(30mL)溶液。将反应混合物在0-25℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入硫酸二甲酯(7.64g,60.5mmol)的THF(30mL)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌18小时，然后在50℃下搅拌48小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)稀释。分层，水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。纯化(FCC,SiO2,0-40％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物(4.07g,26％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.29(s,3H),2.12-2.23(m,1H),1.12-1.21(m,4H).[M+H]＝148.90.
中间体7. 5-氨基-3-环丙基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑-4- 羧酰胺.
步骤A.5-氨基-3-环丙基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-甲腈。
在60℃下，将5-(1-肼基丙基)-2-(三氟甲基)吡啶(1.60g,7.31mmol)、三乙胺(5.10mL,36.5mmol)和2-(环丙基(甲氧基)亚甲基)丙二腈(1.08g,7.31mmol)的乙醇(14.6mL)溶液搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)和1N氯化铵水溶液(25mL)稀释。用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。纯化(FCC,SiO2,0-30％10％甲醇的EtOAc溶液/庚烷)，得到标题化合物(1.20g,49％)，为米色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.91-7.96(m,2H),6.71(s,2H),5.35(dd,J＝9.7,5.4Hz,1H),2.18-2.26(m,1H),2.00-2.10(m,2H),0.78-0.86(m,7H).[M+H]＝336.11.
步骤B.5-氨基-3-环丙基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-羧酰胺。
在0℃下，向5-氨基-3-环丙基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑-4-甲腈(1.20g,3.56mmol)的甲醇(5.94mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(3.92mL,3.92mmol)，然后加入30％过氧化氢水溶液(2.02mL,17.8mmol)。将反应混合物在0-25℃下搅拌18小时。将反应混合物在二氯甲烷(25mL)和饱和的Na2S2O3溶液(25mL)中稀释。用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到标题化合物(1.15g,91％)，为米色油状物。[M+H]＝354.11.
中间体8. 5-氨基-3-环丙基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4- 羧酰胺.
使用适当的起始原料和试剂替代，以类似于中间体7的方式制备标题化合物。获得产物，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H)7.83-7.90(m,1H)7.77-7.83(m,1H)5.59(q,J＝7.1Hz,1H)1.90-2.00(m,1H)1.85(d,J＝7.1Hz,3H)0.84-1.00(m,4H).[M+H]＝340.09.
中间体9. 3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
步骤A.6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮。
在10℃下，向搅拌的3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(150g,1.39mol)的乙酸(300mL)悬浮液中滴加H2SO4(300mL)，历时30分钟。将反应混合物加热至120℃并保持16小时。将反应混合物冷却至25℃并倒入冰(1kg)中，并用饱和的Na2CO3水溶液碱化。过滤所沉淀的固体并用水(300mL)洗涤，在减压下干燥并与甲苯共蒸馏，得到标题化合物(200g,96％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.2-12.2(br.s.,1H),8.01(s,1H),3.7-3.1(br.s.,1H),2.32(s,3H).[M+H]＝151.1.
步骤B.3-碘-6-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮。
向搅拌的6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(80.0g,533mmol)的二甲基乙酰胺(800mL)悬浮液中分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(180g,799mmol)，历时30分钟。将反应混合物加热至130℃并保持3小时。将反应混合物冷却至0℃并在搅拌下倒入饱和的Na2S2O3水溶液(1.8L)中。使混合物沉降3小时，过滤所沉淀的棕色固体。将分离的棕色固体悬浮在THF:CH3CN:MeOH:H2O(3:3:2:3)中并搅拌16小时。将得到的固体过滤并真空干燥，得到标题化合物(60g,41％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),12.04(s,1H),2.32(s,3H).[M+H]＝276.9.
中间体10. 3-碘-6-甲基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
步骤A.1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇.
在-78℃下，向冷却的正丁基锂(30.4mL,1.60mol/L,48.7mmol)的甲苯(148mL)溶液中缓慢加入2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(10.0g,44.3mmol)的甲苯(50mL)溶液，历时30分钟，然后在5分钟内加入乙醛(2.73mL,48.7mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。加入乙酸(5.07mL,88.7mmol)，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和10％甲醇的二氯甲烷溶液(100mL)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过FCC(0-40％,10％甲醇的乙酸乙酯溶液/庚烷)纯化残余物，然后在减压下浓缩，得到标题化合物，为米色油状物(5.69g,67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝1.0Hz,1H),8.20(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),5.60(d,J＝4.6Hz,1H),4.77-4.88(m,1H),1.40(d,J＝6.6Hz,3H).[M+H]＝192.02.
步骤B.1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯.
在0℃下，向1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇(1.0g,5.23mmol)的二氯甲烷(26.2mL)溶液中加入甲磺酸酐(1.09g,6.28mmol)，然后加入4-甲基吗啉(0.69mL,6.28mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌18小时。加入另外的甲磺酸酐(825mg,4.71mmol)，然后加入4-甲基吗啉(517μL,5.65mmol)，并将反应混合物在0℃至25℃的温度下再搅拌24小时。将反应混合物用水(15mL)和二氯甲烷(10mL)稀释。将水层用二氯甲烷(2×15mL)萃取，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物。[M+H]＝270.09.
步骤C.3-碘-6-甲基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮。
将3-碘-6-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1.40g,5.22mmol)、碳酸钾(793mg,5.74mmol)和1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(1.40g,5.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(17.4mL)溶液在50℃下搅拌18小时，然后在25℃下搅拌24小时。加入另外的3-碘-6-甲基-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(288mg,1.04mmol)和碳酸钾(160mg,1.15mmol)，并将反应在50℃下再搅拌4小时。在50℃下缓慢加入1N氯化铵水溶液(7mL)、水(20mL)和甲醇(5mL)的混合物。使混合物在搅拌下在8小时内缓慢冷却至25℃。收集固体并用水(5mL)和庚烷(2×5mL)洗涤。将固体在真空烘箱(40℃，18小时)中干燥，得到标题化合物(1.51g,64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),8.94(s,1H),8.20(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),6.12(q,J＝7.1Hz,1H),2.34(s,3H),1.90(d,J＝7.1Hz,3H).[M+H]＝450.06.
采用适当的起始材料替代，以类似于中间体10的方式制备中间体11至中间体14。
中间体11. 3-碘-6-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4(5H)-酮.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),6.08(q,J＝6.9Hz,1H),2.34(s,3H)1.85(d,J＝7.1Hz,3H).[M+H]＝449.01.
中间体12. 3-碘-6-甲基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.23(q,J＝6.8Hz,1H),2.45(s,3H)1.99(d,J＝7.1Hz,3H).[M+H]＝449.97.
中间体13. 3-碘-6-甲基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(br.s.,1H),8.94(s,1H),8.21(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),5.86(t,J＝7.7Hz,1H),2.36-2.45(m,2H),2.35(s,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).[M+H]＝464.09.
中间体14. 3-碘-6-甲基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.81(s,1H),8.05(d,J＝6.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),5.91(dd,J＝9.9,5.5Hz,1H),2.39-2.47(m,1H),2.37(s,3H),2.20-2.30(m,1H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H).[M+H]＝464.47.
具体实施例
实施例1. 3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶- 3-基]丙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
在0℃下，向冷却的5-氨基-3-环丙基-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}-1H-吡唑-4-羧酰胺(300mg,0.85mmol)、2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯(166mg,0.85mmol)和分子筛球(～0.1g)的二噁烷(5.66mL)溶液中缓慢加入叔丁醇钠(0.64mL,2.00mol/L,1.27mmol)。将反应混合物在55℃下在氮气气氛中搅拌20小时。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢加入另外的叔丁醇钠(0.32mL)。在0℃下5分钟后，将反应混合物在55℃下在氮气下搅拌3小时。将混合物用TFA(250μL)和MeOH稀释，然后过滤。纯化滤液(反相制备型HPLC，C-18)，得到标题化合物，为米色固体(60mg,15％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(d,J＝2.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),5.76(dd,J＝10.2,5.7Hz,1H),4.15(s,2H),3.90(s,3H),2.46-2.57(m,1H),2.34-2.41(m,1H),2.16-2.28(m,1H),1.09-1.15(m,2H),0.98-1.03(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).[M+H]＝485.26.
实施例2. 3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶- 3-基]乙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
使用适当的原料和试剂替代，以类似于实施例1的方式制备实施例2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(br.s.,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.44(m,1H),7.34-7.38(m,1H),6.04(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),4.13(s,2H),3.90(s,3H),2.35(d,J＝5.4Hz,1H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H),1.12(d,J＝1.7Hz,2H),1.00(dd,J＝8.6,2.7Hz,2H).[M+H]＝471.16.
实施例3. 3-环丙基-6-甲基-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}-1H,4H,5H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
将3-碘-6-甲基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(1.00g,2.16mmol)、环丙基硼酸(315mg,3.67mmol)、碳酸钾(746mg,5.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(88mg,0.11mmol)在二噁烷(10.8mL)和水(2.50mL)中的溶液在90℃下搅拌4小时。加入另外的Pd(dppf)Cl2(40mg,0.05mmol)并将反应混合物在90℃下再搅拌18小时。加入另外的Pd(dppf)Cl2(40mg,0.05mmol)并将反应混合物在95℃下搅拌18小时。将反应混合物用10％甲醇的二氯甲烷溶液(20mL)和氯化铵水溶液(1N,5.4mL)稀释。用10％甲醇的二氯甲烷溶液(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。纯化(FCC,SiO2,5-30％10％甲醇的EtOAc溶液/庚烷)，得到标题化合物(542mg,67％)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝1.8Hz,1H),8.11(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),5.87(dd,J＝10.3,5.4Hz,1H),2.48-2.62(m,1H),2.44(s,3H),2.34-2.41(m,1H),2.20-2.31(m,1H),1.10-1.15(m,2H),0.97-1.04(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).[M+H]＝378.20.
实施例4. 3-环丁基-6-甲基-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}-1H,4H,5H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
在氮气下，向3-碘-6-甲基-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(30mg,0.06mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5.29mg,0.01mmol)和碘化铜(I)(6.17mg,0.03mmol)的二甲基乙酰胺(323.84μL)溶液中加入环丁基溴化锌(194μL,0.50mol/L,0.10mmol)。将混合物在80℃下搅拌18小时。加入另外的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5.29mg，0.01mmol)、碘化铜(I)(6.17mg,0.03mmol)和环丁基溴化锌(400μL,0.50mol/L,0.21mmol)，并将混合物在80℃下搅拌18小时。纯化(反相制备型HPLC，C18)，得到标题化合物(3.5mg,14％)，为米色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.16(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),5.91(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),3.92(quin,J＝8.7Hz,1H),2.48-2.66(m,3H),2.45(s,3H)2.22-2.41(m,3H),1.91-2.15(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).[M+H]＝392.24.
实施例5和实施例6. 3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(1S)-1-[6- (三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和3-环丙基-6-[(5-甲 氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-酮.
使用Chiralpak IA柱(30×150mm,5μm)，将外消旋的3-环丙基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(实施例2，31mg)通过制备型SFC拆分，用15％MeOH/CO2(1500psi)洗脱，以提供两种纯的对映体。分离出第一个洗脱的化合物，实施例5(5mg,16％,>95％ee)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(d,J＝1.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),6.04(q,J＝7.2Hz,1H),4.13(s,2H),3.90(s,3H),2.31-2.42(m,1H),1.91(d,J＝7.2Hz,3H),1.07-1.16(m,2H),0.96-1.04(m,2H).[M+H]＝471.21。分离出第二个洗脱的化合物，实施例6(6mg,19％,>95％ee)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(d,J＝1.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),6.04(q,J＝7.2Hz,1H),4.13(s,2H),3.90(s,3H),2.36(tt,J＝8.5,5.2Hz,1H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H),1.07-1.16(m,2H),0.96-1.03(m,2H).[M+H]＝471.23.
使用适当的原料和试剂替代，以类似于实施例1的方式制备实施例7至实施例8。
实施例7. 3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]乙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.42(br.s.,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.59-7.66(m,2H),7.48(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),6.00-6.07(m,1H),4.20(s,2H),2.33-2.40(m,1H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H),1.12(br.s.,2H),1.01(d,J＝8.3Hz,2H).[M+H]＝459.14.
实施例8. 3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]丙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.43(d,J＝2.9Hz,1H),8.02(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,5.5Hz,1H),4.22(s,2H),2.45-2.56(m,1H),2.38(s,1H),2.15-2.28(m,1H),1.09-1.15(m,2H),0.97-1.04(m,2H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).[M+H]＝473.22.
采用适当的原料和试剂替代，以类似于实施例3的方式制备实施例9-实施例12。
实施例9. 3-环丙基-6-甲基-1-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙基}-1H,4H,5H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
使用乙酸钯、二((3S,5S,7S)-金刚烷-1-基)(丁基)膦和适当的原料取代，以类似于实施例3的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.94(s,1H),8.18(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),5.78(t,J＝7.7Hz,1H),2.24-2.43(m,6H),1.01-1.08(m,2H),0.91-0.99(m,2H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H).[M+H]＝378.19.
实施例10. 3-环丙基-6-甲基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H,4H,5H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),6.08(q,J＝7.1Hz,1H),2.42(s,3H),2.36(tt,J＝8.5,5.1Hz,1H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H),1.13(dt,J＝5.0,2.6Hz,2H),1.00(dd,J＝8.6,2.7Hz,2H).[M+H]＝363.13.
实施例11. 3-环丙基-6-甲基-1-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-1H,4H,5H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ8.84(s,1H),8.05(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.14(q,J＝7.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.32-2.39(m,1H),1.96(d,J＝7.3Hz,3H),1.09-1.15(m,2H),0.96-1.02(m,2H).[M+H]＝364.13.
实施例12. 3-环丙基-6-甲基-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-1H,4H,5H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.17(q,J＝7.3Hz,1H),2.43(s,3H),2.37(tt,J＝8.3,5.2Hz,1H),1.94(d,J＝7.1Hz,3H),1.07-1.16(m,2H),1.00(dd,J＝8.6,2.4Hz,2H).[M+H]＝364.08.
以类似于实施例5和实施例6的方式制备实施例13-实施例26，使用适当的手性柱和流动相实现两种对映体的完全分离。
实施例13和实施例14. 3-环丙基-6-甲基-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和3-环丙基-6-甲基-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲 基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
外消旋的3-环丙基-6-甲基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(实施例12,73mg)通过制备型SFC拆分，使用Chiralpak OJ柱(30×150mm,5μm)，用20％MeOH/CO2(1500psi)洗脱，得到两个纯的对映体。分离出第一个洗脱的化合物，实施例13(22mg,30％,>95％ee)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.16(q,J＝7.1Hz,1H),2.43(s,3H),2.31-2.40(m,1H),1.94(d,J＝7.2Hz,3H),1.08-1.16(m,2H),0.95-1.04(m,2H).[M+H]＝346.10。分离出第二个洗脱的化合物，实施例14(21mg,28％,>95％ee)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.17(q,J＝7.1Hz,1H),2.43(s,3H),2.37(tt,J＝8.5,5.1Hz,1H),1.94(d,J＝7.1Hz,3H),1.06-1.17(m,2H),0.95-1.04(m,2H).[M+H]＝346.08.
实施例15和实施例16. 3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(1S)-1-[6-(三 氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和3-环丙基-6-[(5-氟吡 啶-2-基)甲基]-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-酮.
外消旋的3-环丙基-6-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(实施例7,25mg)通过制备型SFC拆分，使用Chiralpak OJ柱(30×150mm,5μm)，用20％MeOH/CO2(1500psi)洗脱，提供两个纯的对映体。分离出第一个洗脱的化合物，实施例15(3mg,20％,>95％ee)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(d,J＝1.7Hz,1H),8.42(d,J＝2.9Hz,1H),7.93(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(td,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),6.04(q,J＝7.1Hz,1H),4.21(s,2H),2.36(tt,J＝8.5,5.1Hz,1H),1.91(d,J＝7.2Hz,3H),1.09-1.15(m,2H),0.97-1.04(m,2H).[M+H]＝459.18。分离出第二个洗脱的化合物，实施例16(5mg,20％,>95％ee)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(td,J＝8.5,2.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),6.04(q,J＝7.1Hz,1H),4.21(s,2H),2.36(tt,J＝8.5,5.1Hz,1H),1.91(d,J＝7.2Hz,3H),1.07-1.17(m,2H),0.96-1.04(m,2H).[M+H]＝459.18.
实施例17和实施例18. 3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(1S)-1- [6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和3-环丙基-6-[(5- 甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-酮.
外消旋的3-环丙基-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(实施例1,57mg)通过制备型SFC拆分，使用Chiralpak OJ柱(30×150mm,5μm)，用20％MeOH/CO2(1500psi)洗脱，以提供两个纯的对映体。分离出第一个洗脱的化合物，实施例17(16mg,28％,>95％ee)，为米黄色半固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝1.7Hz,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),8.02(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),5.76(dd,J＝10.1,5.5Hz,1H),4.15(s,2H),3.90(s,3H),2.45-2.58(m,1H),2.31-2.43(m,1H),2.15-2.28(m,1H),1.08-1.16(m,2H),0.96-1.04(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).[M+H]＝485.19.分离出第二个洗脱化合物，实施例18(14mg,25％,>95％ee)，为米黄色半固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.21(d,J＝2.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),5.76(dd,J＝10.1,5.5Hz,1H),4.15(s,2H),3.90(s,3H),2.45-2.58(m,1H),2.37(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),2.14-2.28(m,1H),1.08-1.15(m,2H),0.96-1.04(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).[M+H]＝485.21.
实施例19和实施例20. 3-环丙基-6-甲基-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和3-环丙基-6-甲基-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲 基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
外消旋的3-环丙基-6-甲基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(实施例3,548mg)通过制备型SFC拆分，使用Chiralpak OJ柱(30×150mm,5μm)，用20％MeOH/CO2(1500psi)洗脱，得到两个纯对映体。分离出第一个洗脱的化合物，实施例19(111mg,20％,>95％ee)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝1.8Hz,1H),8.11(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),5.87(dd,J＝10.3,5.4Hz,1H),2.47-2.58(m,1H),2.44(s,3H),2.38(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),2.19-2.31(m,1H),1.09-1.16(m,2H),0.98-1.05(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).[M+H]＝378.07。分离出第二个洗脱的化合物，实施例20(108mg,20％,>95％ee)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),5.87(dd,J＝10.3,5.4Hz,1H),2.48-2.59(m,1H),2.44(s,3H),2.38(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),2.19-2.31(m,1H),1.09-1.15(m,2H),0.98-1.04(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).[M+H]＝378.07.
实施例21和实施例22. 3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(1S)-1-[6-(三 氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和3-环丙基-6-[(5-氟吡 啶-2-基)甲基]-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-酮.
外消旋的3-环丙基-6-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(实施例8,250mg)通过制备型SFC拆分，使用Chiralpak OJ柱(30×150mm,5μm)，用20％MeOH/CO2(1500psi)洗脱，提供两种纯的对映体。分离出第一个洗脱的化合物，实施例21(50mg,39％,>95％ee)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝1.7Hz,1H),8.43(d,J＝2.9Hz,1H),8.02(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),5.75(dd,J＝10.2,5.6Hz,1H),4.22(s,2H),2.44-2.56(m,1H),2.38(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),2.15-2.28(m,1H),1.09-1.16(m,2H),0.97-1.04(m,2H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).[M+H]＝473.19.分离出第二个洗脱化合物，实施例22(48mg,37％,>95％ee)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.49(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,5.5Hz,1H),4.22(s,2H),2.43-2.58(m,1H),2.33-2.42(m,1H),2.14-2.28(m,1H),1.08-1.16(m,2H),0.96-1.05(m,2H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).[M+H]＝473.17.
实施例23和实施例24. 3-环丙基-6-甲基-1-[(1S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基] 丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和3-环丙基-6-甲基-1-[(1R)-1-[5-(三氟甲 基)吡啶-2-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
外消旋的3-环丙基-6-甲基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(实施例9,442mg)通过制备型SFC拆分，使用Chiralpak OJ柱(30×150mm,5μm)，用20％MeOH/CO2(1500psi)洗脱，得到两种纯对映体。分离出第一个洗脱的化合物，实施例23(190mg,43％,>98％ee)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ12.02(s,1H),8.94(d,J＝0.9Hz,1H),8.17(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),5.78(t,J＝7.8Hz,1H),2.23-2.42(m,6H),1.00-1.08(m,2H),0.90-0.99(m,2H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H).[M+H]＝378.16.分离出第二个洗脱的化合物，实施例24(176mg,40％,>98％ee)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ12.01(s,1H),8.94(s,1H),8.18(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),5.69-5.87(m,1H),2.34-2.41(m,2H),2.33(s,3H),2.21-2.31(m,1H),1.01-1.10(m,2H),0.91-0.99(m,2H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H).[M+H]＝378.32.
实施例25和实施例26. 3-环丙基-6-甲基-1-[(1S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基] 乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和3-环丙基-6-甲基-1-[(1R)-1-[5-(三氟甲 基)吡啶-2-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮.
外消旋的3-环丙基-6-甲基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(实施例11,795mg)通过制备型SFC拆分，使用Chiralpak OJ柱(30×150mm,5μm)，用10％MeOH(0.1％NH4OH)/CO2(1500psi)洗脱，提供两种纯的对映体。分离出第一个洗脱的化合物，实施例25(341mg,43％,>98％ee)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(d,J＝0.9Hz,1H),8.05(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.14(q,J＝7.2Hz,1H),2.41(s,3H),2.31-2.39(m,1H),1.96(d,J＝7.2Hz,3H),1.09-1.16(m,2H),0.95-1.03(m,2H).[M+H]＝364.34.分离出第二个洗脱的化合物，实施例26(318mg,40％,>98％ee)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,1H),8.05(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.15(q,J＝7.1Hz,1H),2.41(s,3H),2.31-2.39(m,1H),1.97(d,J＝7.2Hz,3H),1.09-1.17(m,2H),0.95-1.03(m,2H).[M+H]＝364.28.
使用适当的原料和试剂替代，可以以类似于实施例1的方式制备实施例27至实施例31。
实施例27. 3-环丙基-6-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶- 2-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
实施例28. 3-环丙基-6-((2-甲基噁唑-5-基)甲基)-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶- 2-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
实施例29. 3-环丙基-6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-1-(1-(吡啶-2-基)丙基)- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
实施例30. 3-环丙基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-6-((2-(三氟甲基) 噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
实施例31. 3-环丙基-6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1-(1-(5-(三氟甲基) 吡啶-2-基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
实施例32. 3-环丙基-6-(2,2,2-三氟乙基)-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙 基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
可根据方案C制备标题化合物，使用3,3,3-三氟丙酰氯和5-氨基-3-环丙基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-羧酰胺。
实施例33. 3-环丙基-6-(三氟甲基)-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
可根据方案C制备标题化合物，使用2,2,2-三氟乙酸酐和5-氨基-3-环丙基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-羧酰胺。
使用适当的原料和试剂替代，可以以类似于实施例3的方式制备实施例34至实施例38。
实施例34. 3-环丙基-6-甲基-1-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
实施例35. 1-(1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙基)-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4(5H)-酮.
实施例36. 3-环丙基-1-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4(5H)-酮.
实施例37. 3-环丙基-1-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
实施例38. 3-环丙基-1-(1-(4-(二氟甲基)苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-4(5H)-酮.
可以以类似于实施例3的方式制备实施例39至实施例41，使用适当的原料和试剂替代，包括环戊烯-1-硼酸或环戊烯-1-硼酸频哪醇酯，然后进行环戊烯的还原。
实施例39. 3-环戊基-6-甲基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
实施例40. 3-环戊基-6-甲基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
实施例41. 3-环戊基-6-甲基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
可以以类似于实施例3的方式制备实施例42至实施例43，使用适当的原料和试剂替代，包括环己烯-1-硼酸或环己烯-1-硼酸频哪醇酯，然后进行环己烯的还原。
实施例42. 3-环己基-6-甲基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
实施例43. 3-环己基-6-甲基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮.
药理学实施例
通过以下药理学实施例进一步例示本公开内容。这些实施例应理解为仅是例示的，且并不意在限制本文所公开的实施方案的范围。
酶促分析
使用PDE2A同种型开发基于IMAP TR-FRET的磷酸二酯酶分析。IMAP技术是基于通过将金属(MIII)配合物固定在纳米颗粒上的磷酸酯/盐的高亲和力结合。在PDE反应中，IMAP“结合试剂”识别自cAMP或cGMP产生的AMP或GMP上的磷酸酯基团。该结合试剂并不识别携带磷酸二酯键而非游离磷酸酯/盐的环状核苷酸。通过预结合至纳米颗粒的铽(Tb)供体来提供时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)。FRET可在PDE反应的荧光标记的AMP或GMP产物结合并紧密靠近Tb供体复合物时发生。由于Tb荧光的寿命较长，故可以以时间分辨模式来运行检测以降低或消除来自自体荧光化合物的干扰。
在1536孔白色板上进行IMAP TR-FRET PDE2A分析。将总计250pg/孔FLAG标记的PDE2A1(氨基酸2-941)分散在由10mM Tris(pH 7.2)、10mM MgCl2、1mM DTT和0.1％不含脂肪酸的BSA组成的2.5μL IMAP分析缓冲液中。然后使用Kalypsys Pintool自于DMSO中的1mM储备液加入30nL化合物。将板在室温下孵育5分钟，然后分散1.5μL的533nM FAM-cAMP底物，使终浓度为200nM。短暂离心后，将板在室温下孵育30分钟。通过向各个孔中加入根据制造商的建议(Molecular Devices)制备的5μL IMAP结合试剂Tb复合物以终止分析。将板在室温下再孵育120分钟，并在Viewlux板读数器上读取。所有化合物在浓度为10mM DMSO中溶剂化，并在11点半对数剂量-反应中进行测试。使用标准四参数拟合来确定曲线拟合和IC50值。
生物学实施例
通过以下生物学实施例进一步例示本公开内容。这些实施例应理解为仅是示例的，且并不意在限制本文所公开的实施方案的范围。
行为分析
多种行为分析可用于评估候选化合物增强记忆形成的能力，包括情境制约(例如，害怕制约)、时间制约(例如，痕迹性制约)以及物体识别。评估记忆的适当分析的其它非限制性实例包括下述那些，其包括或涉及多个训练期、间隔训练期、伴有单个或多个试验的情境害怕训练、伴有单个或多个试验的痕迹性害怕制约、一般情境记忆、时间记忆、空间记忆、情景记忆、被动回避记忆、主动回避记忆、食物偏好记忆、条件性味觉回避以及社交识别记忆。
行为分析也可根据本实施方案来使用，如本领域普通技术人员所理解的。这些分析可涉及评估(但不限于)海马-、皮质-和/或杏仁体-依赖性记忆形成或认知表现。
生物实施例1
PDE2抑制剂对情境记忆的作用
基本原理
情境害怕制约是一种联想学习形式，其中动物学习对先前已与诸如足部电击的厌恶刺激((非条件刺激，US))配对的训练环境(条件刺激，CS)进行识别。当在随后时间暴露于相同背景下时，条件化的动物显示多种条件性害怕反应，包括呆滞行为。在测试期间动物展现这种呆滞的时间百分比，提供了情境联想记忆的量化量度(例如，Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,269-277；Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,79-95；以及Phillips和LeDoux，Behav.Neurosci.1992,106,274-285)。
情境制约已广泛用于研究介导害怕主动学习的神经基质(例如，Phillips和LeDoux，Behav.Neurosci.1992,106,274-285；Kim等人,Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；以及Bourtchouladze等人,Learn.Mem.1998,5,365-374)。小鼠和大鼠中的研究已为在情境制约训练期间海马系统与非海马系统之间的功能性相互作用提供证据(例如，Maren等人,Behav.Brain Res.1997,88,261-274；Maren等人,Neurobiol.Learn.Mem.1997,67,142-149；以及Frankland等人,Behav.Neurosci.1998,112,863-874)。具体地，海马的训练后病灶(而非训练前病灶)极大地减少情境害怕，意味着：1)海马为情境记忆而非情境学习本身所必需，和2)在训练期间海马不存在时，非海马系统可支持情境制约。
情境制约已广泛用于研究多种突变对海马依赖性学习的影响以及小鼠中的菌株和遗传背景差异(例如，Bourtchouladze等人,Cell 1994,79,59-68；Bourtchouladze等人,Learn Mem.1998,5,365-374；Kogan等人,Current Biology 1997,7,1-11；Silva等人,Current Biology 1996,6,1509-1518；Abel等人,Cell 1997,88,615-626；Giese等人,Science 1998,279,870-873；Logue等人,Neuroscience 1997,80,1075-1086；Chen等人,Behav.Neurosci.1996,110,1177-1180；以及Nguyen等人,Learn Mem.2000,7,170-179)。
由于几分钟训练期可触发强健式学习，故情境制约尤其可用于研究短期和长期记忆的时间不同过程的生物学(例如，Kim等人,Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；Bourtchouladze等人,Cell 1994,79,59-68；Abel等人,Cell 1997,88,615-626；Logue等人,Behav.Neurosci.1997,111,104-113；Bourtchouladze等人,Learn.Mem.1998,5,365-374；以及Nguyen等人,Learn.Mem.2000,7,170-179)。因此，情境制约提供了用于评估新型药物化合物对海马-依赖性记忆形成的作用的优异模型。
程序
先前研究已确立，具有1×或2×CS-US配对的训练在野生型小鼠中诱导次于最大(弱)的记忆(例如，U.S.2009/0053140；Tully等人,Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-77；和Bourtchouladze等人,Learn.Mem.1998,5,365-374)。通过增加CREB促进此类次于最大的记忆，而CREB的抑制损害由5x CS-US配对诱导的最大记忆(Barad et al.,Proc Natl AcadSci.1998,95,15020-15025；Peters et al.,Genes Brain Behav.2009,8,320-329).Accordingly,contextual conditioning in this study was performed as describedby Barad et al.,Proc Natl Acad Sci.1998,95,15020-15025and Peters et al.,GenesBrain Behav.2009,8,320-329.
将Long-Evans雄性大鼠(每只重约330-450克)用于情境制约。将大鼠分组饲养于标准实验室中，并维持在12:12光照-黑暗循环下。实验始终在循环的光照期中进行。除测试时间外，动物可以自由取得食物和水。为评估情境记忆，使用最初开发用于评价CREB敲除小鼠记忆的经修改的情境害怕制约任务(Bourtchouladze等人,1994)。训练期包括在制约室(Med Associates公司)中的基线时段，随后以分隔60秒间隔呈送非条件刺激(1-5次足部电击，每次在0.2-1.0mA下持续2秒)。在最后一次电击后30秒，使动物返回其圈养笼中。1至7天后，使动物返回该室中，且对呆滞行为进行评分。呆滞(除呼吸外的完全不动性)是通过Video Freeze软件(Med Associates公司)经8分钟测试时段来评分的。预期使用认知增强剂的治疗，其将会比对照显著增加呆滞。
所有实验皆以相对平衡的方式来设计和实施。在每一实验中，实验者不知道(盲目)在训练和测试期间对个体的治疗。将训练和测试期记录为数字视频文件。使用GraphPadPrism或JMP软件包通过单因素方差分析(one-way ANOVA)和适当的计划比较测试来分析数据。
结果
在害怕制约测定中针对增强情境记忆，将示例性的通式(I)化合物进行测试。对于一种或多种化合物，在多种浓度下见到显著增强效应。
生物实施例2
PDE2抑制剂对新物体识别的作用
基本原理
新物体识别(NOR)是一种识别学习和记忆检索的分析；其利用了啮齿类动物研究与熟悉物体相比的新物体的自发偏好性。其是在行为学上相关的任务，与害怕制约相比，其并非起因于负强化(足部电击)(例如，Ennaceur和Delacour，Behav.Brain Res.1988,31,47-59)。
NOR测试已广泛用于评估源自高通量筛选的新型化合物的潜在认知增强性质。在物体识别中，任务依赖于啮齿类动物探究其环境中的新物体强于熟悉物体的天然好奇心。显然，对于“熟悉”的物体，动物必须在之前已注意到该物体且记住经历。因此，具有较佳记忆的动物注意和探究新物体将多于其所熟悉的物体。在测试期间，向动物呈送训练物体和第二新型物体。训练物体的记忆使其为动物所熟悉，然后该动物花费更多时间来探究新物体而非熟悉的物体(Bourtchouladze等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)。
神经成像、药理学以及病灶研究已显示，海马和相邻鼻周皮质对于啮齿类动物、猴以及人类的物体识别记忆是至关重要的(例如，Mitchell,Behav.Brain Res.1998,97,107-113；Teng等人,J.Neurosci.2000,20,3853-3863；Mumby,Brain Res.2001,127,159-181；Eichenbaum等人,Annu.Rev.Neurosci.2007,30,127-152；Squire等人,Nat.Rev.Neurosci.2007,8,872-883；以及Vann和Alabasser,Curr.Opin.Neurobiol.2011,21,440-445)。因此，物体识别提供极优异的行为模型，以评价药物化合物对与海马和皮质功能相关的认知任务的作用。
程序
在Long-Evans雄性大鼠(每只重约330-450克)中使用以下方案测试物体识别。在训练前2-5天由实验者对动物进行简单处理。在训练之前或之后15分钟与24小时之间施用每一化合物。进行习惯期(持续1-20分钟，经1-3天)以使动物熟悉场所。在训练试验(持续1-20分钟)期间，允许动物探究两个相同物体。然后在随后1-96小时内实施测试试验(持续1-20分钟)。
对于新物体识别，一个物体被一个新的物体替代。以平衡方式使用物体的所有组合和位置以减少因对特定位置或物体的偏好性所致的潜在偏差。记录训练和测试试验，并通过视频追踪软件(例如Noldus Ethovision)来评分。当动物头部朝向目标且距离为1-2cm(大鼠)内时或当其鼻子碰触物体时，将其评定为探究物体。围绕物体转动、攀爬物体或坐于物体上并不视为探究。若动物产生针对熟悉物体的长期记忆，则在保持测试期间，与熟悉物体相比，其将显著花费更多时间来探究新物体(因此预期认知增强剂促进熟悉物体与新型物体之间的这种差别)。
如先前所述(Bourtchouladze等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)来计算辨别指数。在每一实验中，实验者不知道(盲目)在训练和测试期间对个体的治疗。使用GraphPad Prism或JMP软件包通过单因素方差分析和适当的计划比较测试来分析数据。
结果
在NOR测定中针对增强记忆，将示例性的通式(I)化合物进行测试。对于一种或多种化合物，见到显著的增强效应。
包括实施例的说明书，旨在仅为示例的，且本领域技术人员会清楚，可在不背离由所附的权利要求书所定义的本发明的范围或精神的情况下，对本实施方案作出多种修改和变化。
此外，尽管在本公开内容中提供某些细节来表明对所附权利要求书所定义的本发明的充分理解，但本领域技术人员会清楚，某些实施方案可在不具这些细节的情况下实践。此外，在某些情况下，并未描述公知的方法、程序或其它具体细节，以避免不必要地混淆所附的权利要求书所定义的本发明的方面。

Claims (69)

1.通式(I)化合物：
其中
V为-C3-8环烃基，其被至多4个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-氟、-C1-4烷基和-C1-4烷氧基；
W为-芳基或-吡啶基，均被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基；
Y为-C1-6烷基；并且
Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，并且所述烷基和卤代烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2；以及
其药学上可接受的盐。
2.通式(I)化合物：
其中
V为-C3-4环烃基；
W为-芳基或-吡啶基，均被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基；
Y为-C1-4烷基；并且
Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，并且所述烷基和卤代烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2；以及
其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中V为-环丙基或-环丁基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中W为-苯基，其被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3和-环丙基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中W为-吡啶基，其被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3和-环丙基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为-CH3或-CH2CH3。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Z为-CH3或-CH2CH3。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Z为-(CH2)n吡啶基、-(CH2)n吡唑基、-(CH2)n异噁唑、-(CH2)n噁唑、-(CH2)n噁二唑、-(CH2)n三唑、-(CH2)n噻唑、-(CH2)n嘧啶或-(CH2)n四氢吡喃，所述吡啶基、吡唑基、异噁唑、噁唑、噁二唑、三唑、噻唑、嘧啶和四氢吡喃均被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-异丙基、-叔丁基、-环丙基、-CF3、-CH2CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CN、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2和-苯基，其中n为1或2。
9.化合物，其选自：
3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丁基-6-甲基-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1R)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1R)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
及其药学上可接受的盐。
10.化合物，其选自：
3-环丙基-6-甲基-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丁基-6-甲基-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1R)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-甲基-1-[(1R)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
及其药学上可接受的盐。
11.化合物，其选自：
3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(1S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-环丙基-6-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[(1R)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基]-1H,4H,5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
及其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其选自通式(Ia)化合物：
其中，
R1为-C1-6卤代烷基；
X1和X2均为CH、X1为CH并且X2为N(氮)或者X1为N(氮)并且X2为CH；
Y为-C1-6烷基；并且
Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，并且所述烷基和卤代烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2；以及
其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Z为-C1-6烷基。
14.如权利要求12所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Z为-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基。
15.如权利要求12-14中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为-C1-3烷基。
16.如权利要求12所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为-CH3或-CH2CH3。
17.如权利要求12-16中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为-CF3。
18.如权利要求12-17中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Z为–CH3或–CH2CH3。
19.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其选自通式(Ib)化合物：
其中R1为-C1-6卤代烷基；X1和X2均为CH、X1为CH并且X2为N(氮)、或者X1为N(氮)并且X2为CH；Y为-C1-6烷基；并且
Z为-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，并且所述烷基和卤代烷基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基，其中n为1或2；
及其药学上可接受的盐。
20.如权利要求19所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Z为-C1-6烷基。
21.如权利要求19所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Z为-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基，所述芳基和杂芳基被至多3个成员任选地取代，所述成员各自独立地选自：-卤代、-OH、-CN、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-N(CH3)2、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基和-C3-5环烃基。
22.如权利要求19-21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为-C1-3烷基。
23.如权利要求22所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为-CH3或-CH2CH3。
24.如权利要求19-23中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为-CF3。
25.如权利要求19-23中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Z为–CH3或–CH2CH3。
26.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Z为–CH2CH3。
27.组合物，其包含：(a)权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体。
28.如权利要求27所述的组合物，其中所述化合物或药学上可接受的盐为权利要求9、10和11中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。
29.治疗患有或被诊断患有由PDE2活性介导的病症的个体的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。
30.用于治疗患有或被诊断患有由PDE2活性介导的病症的个体的方法中的权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物。
31.权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物在制造用于治疗患有或被诊断患有由PDE2活性介导的病症的个体的药物中的用途。
32.调节PDE2活性的方法，其包括将个体暴露于有效量的权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。
33.用于调节PDE2活性的方法中的权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物。
34.权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物在制造用于调节PDE2活性的药物中的用途。
35.如权利要求32所述的方法、如权利要求33所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物或者如权利要求34所述的用途，其中所述PDE2活性在人类个体中被调节。
36.治疗神经学病症的方法，其包括向有此需要的个体施用有效量的权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述神经学病症选自中枢神经系统(CNS)病症；发育障碍；精神分裂症谱系或精神病性障碍；双相障碍；抑郁症；焦虑症；强迫症；分离性障碍；破坏性、冲动控制或品行障碍；创伤-或应激物-相关障碍；喂食或进食障碍；睡眠-觉醒障碍；性障碍；物质相关的障碍或成瘾性障碍；人格障碍；和神经退行性疾病。
37.用于治疗神经学病症的方法中的权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物，其中所述神经学病症选自中枢神经系统(CNS)病症；发育障碍；精神分裂症谱系或精神病性障碍；双相障碍；抑郁症；焦虑症；强迫症；分离性障碍；破坏性、冲动控制或品行障碍；创伤-或应激物-相关障碍；喂食或进食障碍；睡眠-觉醒障碍；性障碍；物质相关的障碍或成瘾性障碍；人格障碍；和神经退行性疾病。
38.权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物在制备用于治疗神经学病症的药物中的用途，其中所述神经学病症选自中枢神经系统(CNS)病症；发育障碍；精神分裂症谱系或精神病性障碍；双相障碍；抑郁症；焦虑症；强迫症；分离性障碍；破坏性、冲动控制或品行障碍；创伤-或应激物-相关障碍；喂食或进食障碍；睡眠-觉醒障碍；性障碍；物质相关的障碍或成瘾性障碍；人格障碍；和神经退行性疾病。
39.如权利要求36所述的方法、如权利要求37所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物或者如权利要求38所述的用途，其中所述方法涉及与所述神经学病症相关的认知缺陷。
40.治疗认知障碍的方法，其包括向有此需要的个体施用有效量的权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。
41.用于治疗认知障碍的方法中的权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物。
42.权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。
43.如权利要求40所述的方法、如权利要求41所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物或者如权利要求42所述的用途，其中所述认知障碍选自谵妄、痴呆、年龄相关的认知缺陷、创伤依赖性功能丧失和由于化疗引起的认知损害。
44.如权利要求43所述的方法；所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物；或用途，其中所述痴呆与神经退行性疾病相关。
45.如权利要求44所述的方法；所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物；或用途，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、路易体病、皮克病、朊病毒病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、多发性硬化、额颞叶变性和皮质基底节变性。
46.如权利要求45所述的方法；所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物；或用途，其中所述与神经退行性疾病相关的痴呆为帕金森病痴呆(PDD)。
47.如权利要求43所述的方法；所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物；或用途，其中所述年龄相关的认知缺陷为年龄相关的记忆损害(AAMI)或轻度认知损害(MCI)。
48.如权利要求43所述的方法；所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物；或用途，其中所述创伤依赖性功能丧失选自：脑卒中、创伤性脑损伤(TBI)、头部创伤和头部损伤。
49.如权利要求43所述的方法；所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物；或用途，其中所述创伤依赖性功能丧失包括运动功能的损害。
50.如权利要求43所述的方法；所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物；或用途，其中所述创伤依赖性功能丧失包括认知功能的损害。
51.如权利要求50所述的方法；所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物；或用途，其中所述认知功能的损害为记忆形成的缺陷。
52.如权利要求51所述的方法；所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物；或用途，其中所述记忆形成的缺陷为长期记忆形成的缺陷或工作记忆的缺陷。
53.在脑卒中康复期间治疗神经功能缺损的方法，包括：
(a)在个体从脑卒中中恢复期间向有此需要的所述个体施用PDE2抑制剂，其中，所述PDE2抑制剂是权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐；
(b)在足以改善神经功能的表现的条件下训练所述个体，所述神经功能的损害与所述神经功能缺损相关；以及
(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，由此与通过单独的训练所产生的训练量相比，足以改善所述表现的训练量减少。
54.用于在脑卒中康复期间治疗神经功能缺损的方法中的权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物，其中所述方法包括：
(a)在个体从脑卒中中恢复期间向有此需要的所述个体施用所述化合物、药学上可接受的盐或组合物；
(b)在足以改善神经功能的表现的条件下训练所述个体，所述神经功能的损害与所述神经功能缺损相关；以及
(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，由此与通过单独的训练所产生的训练量相比，足以改善所述表现的训练量减少。
55.权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物在制备在脑卒中康复期间用于治疗神经功能缺损的药物中的用途，其中所述方法包括：
(a)在个体从脑卒中中恢复期间向有此需要的所述个体施用所述化合物、药学上可接受的盐或组合物；
(b)在足以改善神经功能的表现的条件下训练所述个体，所述神经功能的损害与所述神经功能缺损相关；以及
(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，由此与通过单独的训练所产生的训练量相比，足以改善所述表现的训练量减少。
56.如权利要求53所述的方法、如权利要求54所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物、或者如权利要求55所述的用途，其中所述神经功能缺损为运动缺陷。
57.如权利要求53所述的方法、如权利要求54所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物、或者如权利要求55所述的用途，其中所述神经功能缺损为认知缺陷。
58.如权利要求57所述的方法；所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物；或用途，其中所述认知缺陷为记忆形成的缺陷。
59.如权利要求58所述的方法；所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物；或用途，其中所述记忆形成的缺陷为长期记忆形成的缺陷或工作记忆的缺陷。
60.如权利要求53所述的方法、如权利要求54所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物、或者如权利要求55所述的用途，其中所述训练包括一系列针对神经功能的任务。
61.如权利要求53所述的方法、如权利要求54所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物、或者如权利要求55所述的用途，其中所述施用步骤(a)与所述训练步骤(b)相结合。
62.治疗运动障碍或运动病症的方法，其包括向有此需要的个体施用有效量的权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐。
63.用于治疗运动障碍或运动病症的方法中的权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物。
64.权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物在制备用于治疗运动障碍或运动病症的药物中的用途。
65.如权利要求62所述的方法、如权利要求63所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物或者如权利要求64所述的用途，其中所述运动障碍或运动病症为基底神经节病症、运动机能亢奋症、运动功能减退症、运动障碍性病症、由药物诱导的运动障碍或与纹状体功能减退相关的疾病。
66.如权利要求65所述的方法；所述使用的化合物、药学上可接受的盐或组合物；或用途，其中所述运动障碍性病症为左旋多巴诱导的运动障碍(LID)或迟发性运动障碍(TD)。
67.治疗外周病症的方法，其包括向有此需要的个体施用有效量的权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述外周病症选自：传染病、血液病、心血管疾病、偏头痛症、胃肠道疾病和皮肤病。
68.用于治疗外周病症的方法中的权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物，其中所述外周病症选自：传染病、血液病、心血管疾病、偏头痛症、胃肠道疾病和皮肤病。
69.权利要求1-26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或者权利要求27或权利要求28所述的组合物在制备用于治疗外周病症的药物中的用途，其中所述外周病症选自：传染病、血液病、心血管疾病、偏头痛症、胃肠道疾病和皮肤病。
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