CN110272638B - 一种可见光光控耐酸荧光分子开关及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可见光光控耐酸性荧光分子开关及其合成方法，该分子开关具体分子结构以3‑伯胺或仲胺取代的罗丹明螺酰胺为基本结构单元，其结构式如(1)所示。本发明里开发的可见光光控耐酸性荧光分子开关不仅具有耐酸的性能，而且保留了可见光激活性能。因此这类可见光光控耐酸性荧光分子开关可以应用于基于单分子定位的超分辨成像技术中不受生物环境的pH干扰。此外，本发明中的可见光光控耐酸性荧光分子开关还可以作为分子荧光探针应用于传感及检测领域。

Description

一种可见光光控耐酸荧光分子开关及其合成方法
技术领域
本发明属于分子开关领域，具体涉及一种可见光光控耐酸荧光分子开关及其合成方法。
背景技术
近些年发展起来的一系列超高分辨率成像技术，其中基于单分子定位的光激活定位显微技术(PLAM)和随机光学重构显微技术(STORM或dSTORM)使光学显微镜的空间分辨率达到了前所未有的高度。目前超分辨显微成像技术已经被广泛应用到生命科学研究中，然而尽管超分辨显微成像技术取得了巨大的进步，将荧光显微镜的空间分辨率推进到了20纳米，但是超分辨显微成像技术仍然面临诸多技术问题，其中之一就是荧光染料的性能不够完美。基于单分子定位的超分辨显微成像技术要求染料不仅满足光稳定性好和荧光亮度高的条件，还需要其具备光致荧光“开-关”功能，这样才能够实现单分子的检测及定位。因此开发高荧光强度和光稳定性，且具有光致荧光“开-关”功能的新型荧光染料是超分辨荧光成像领域的迫切需求和当前热点。
目前，开发用于生物成像的单分子定位超分辨荧光染料，最好的方法是在高荧光强度和光稳定性的染料中引入光致荧光“开-关”功能。罗丹明类染料由于其突出的光性能，成为目前超分辨领域中用的最多的一类染料，尤其是性能更加突出的硅罗丹明，其应用受到广泛关注。罗丹明染料的荧光“明-暗”状态是基于酰胺螺环的开关，传统罗丹明螺酰胺在紫外光辐照下，会由不发光的闭环结构变为强荧光发射的开环结构。S.W.Hell等人最早利用这一独特的光化学反应将罗丹明螺酰胺标记在固定的PtK2细胞的微丝骨架上，利用单分子定位技术实现了超分辨成像。但是，包括罗丹明螺酰胺在内，光开关分子在细胞内应用所面临的共同难题是需要紫外光作为“开-关”激发光，例如罗丹明螺酰胺需要用波长小于375nm的光来将闭环结构打开变为有荧光的开环结构，而紫外光会对细胞产生严重的光毒性，难以在活细胞中应用。为了改善激活光波长，W.E.Moerner等人将酰胺取代基修饰为较大的共轭体系，将吸收波长向长波长移动，首次将开关激发光延长到可见光区(>400nm)，实现了对细菌表面的三维超分辨荧光成像。由此，罗丹明螺酰胺在超分辨成像中表现出巨大潜力。
尽管罗丹明螺酰胺作为光激活染料已经可以用于超分辨荧光成像，但是这类染料分子还有一些不足还需要改进，首先是酸激活荧光干扰，通常情况下酸激活和光激活是两种并列且都能够打开罗丹明酰胺螺环的方式。细胞内存在许多偏酸性的环境，如溶酶体，酸性蛋白等，当罗丹明螺酰胺染料使用于这些酸性环境中，其酸激活产生的荧光会严重干扰甚至导致光激活性能完全失效，因此在酸性环境中基于这类染料的荧光探针目前无法应用于超分辨荧光成像。另外，目前报道的绝大多数罗丹明螺酰胺都只能用紫外光(＜375nm)辐照来实现光激活荧光，而紫外光对生物体具有光毒性不利于活细胞超分辨成像。尽管S.W.Hell等人使用了长波长的双光子激光激活罗丹明螺酰胺的荧光并应用于超分辨成像，但是双光子激光功率要比单光子激光大几个数量级，这也会对成像的生物体造成不可修复的光损伤。W.E.Moerner等人开发的可见光激活染料最大吸收波长约为380nm，仅在405nm左右有一点吸收带边，因此也不能高效地利用405nm激光实现光激活。综上所述，开发一类具有耐酸性同时在可见激光波长(405nm)具有最大吸收值的罗丹明螺酰胺类荧光开关染料对于活细胞超分辨荧光成像显得尤为迫切和重要。
发明内容
本发明提供了一种可见光光控耐酸荧光分子开关及其合成方法，该分子开关是以罗丹明3-氨基或3-乙酰氨基的螺酰胺染料为结构单元，研究发现这类开关染料在体内和体外的酸性环境下化学稳定，对其进一步共轭修饰实现可见光(>400nm)激活螺环开关。
本发明所述的一种可见光光控耐酸性荧光分子开关，其结构式如下所示：
Figure BDA0001599071200000031
一种可见光光控耐酸性荧光分子开关，其结构式如下之一所示，
Figure BDA0001599071200000032
本发明还提供了所述一种可见光光控耐酸性荧光分子开关的合成方法，合成路线如下：
Figure BDA0001599071200000041
具体步骤为：
(1)将3-硝基罗丹明和三氯氧磷按物质的量比1:3-20溶解于1,2-二氯乙烷，升温至84℃回流，搅拌1-3小时后蒸除溶剂得到暗紫红色油状液体；将得到的粗酰氯中间体溶于无水二氯甲烷，随后逐滴加入三乙胺和6-(4-氨基苯乙炔基)萘酐混合溶液中，其中粗酰氯中间体、三乙胺和6-(4-氨基苯乙炔基)萘酐三者的物质的量比为1:0.5-2:1-2，室温搅拌8-24小时后减压蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离得到中间体M1；
(2)取上述步骤(1)中产物M1、二水合氯化亚锡和浓盐酸三者按物质的量比1:1.5-5:0.1-2混合于无水乙醇中，升温至78℃回流，搅拌4-20小时后减压蒸除溶剂，产物通过硅胶柱色谱分离提纯得到P1；
(3)取上述步骤(2)中产物P1与乙酰氯按物质的量比1:1-10混合于无水二氯甲烷中，室温搅拌反应0.5-4小时后通过硅胶柱色谱分离提纯，得到P2；
(4)取上述步骤(3)中产物P2与4-氨甲基吡啶按物质的量比例1:1-10置于无水乙醇中回流，通过硅胶柱色谱提纯得到P3。
一种可见光光控耐酸性荧光分子开关的应用，基于其可见光激活且耐酸的优点并作为荧光开关染料应用在超分辨荧光成像或被作为荧光探针分子用于生物及化学物质的传感及检测等诸多领域。
基于单分子定位的超分辨荧光成像技术的核心是荧光开关染料，而罗丹明螺酰胺是一类广泛应用于该技术的光致开关染料。然而传统的罗丹明螺酰胺可以通过两种路径，即光激活或者酸激活，实现暗态到亮态的转变。然而生物环境普遍存在pH小于7的酸性环境，在酸性环境中这类染料发生酸激活过程会导致其失去光激活性能，因此这类染料在酸性环境中无法应用于的超分辨荧光成像技术。
而本发明里开发的可见光光控耐酸性荧光分子开关不仅具有耐酸的性能，而且保留了可见光激活性能(如图5所示)。因此这类可见光光控耐酸性荧光分子开关可以应用于基于单分子定位的超分辨成像技术中不受生物环境的pH干扰。此外，本发明中的可见光光控耐酸性荧光分子开关还可以作为分子荧光探针应用于传感及检测领域。
附图说明
图1：为实施例1-3中的产物P1-P3分别溶解在DMSO溶液中测定的紫外可见吸收光谱，溶液浓度均为10-5M；
图2：为实施例5中P3的DMSO溶液(浓度为10-5M)加入2.3μL三氟乙酸(1000eq)前后测得的时间分辨紫外可见吸收光谱；
图3：为实施例6中的掺杂有P3的聚乙烯醇薄膜，以405nm作为激活光(60W/cm2)，测定分子随着激发光(561nm)功率密度增加相应的光激活性能参数的变化，包括总光子数(a)，背景光子数(b)及定位精度(c)；
图4：为实施例6中的掺杂有P3的聚乙烯醇薄膜，以405nm作为激活光(60W/cm2)，在最优激发光561nm(1.2kW/cm2)下的光激活性能相关的参数包括总光子数(a)，背景光子数(b)及定位精度(c)，每帧图像中的光子数(d)。
图5：光诱导的耐酸性3-伯胺或仲胺取代的罗丹明螺酰胺分子的螺环及荧光开关的示意图。
具体实施方式
本发明给出了一类可见光激活且耐酸的罗丹明3-氨基或3-单取代氨基螺酰胺类的化合物的合成方法及其作为光激活荧光染料应用于基于单分子成像的超分辨荧光成像技术领域。
实施例1
分子(P1)合成路线和产物结构如下：
Figure BDA0001599071200000061
合成步骤：将3-硝基罗丹明(2.92g，6mmol)和三氯氧磷(5.6mL，60mmol)置于1,2-二氯乙烷(150mL)，升温至84℃回流，搅拌2小时后蒸除溶剂得到暗紫红色油状液体。将粗酰氯产物溶于二氯甲烷(100mL)，随后逐滴加入三乙胺(3mL)和6-(4-氨基苯乙炔基)萘酐(1.88g，6mmol)混合溶液中，室温搅拌24小时后减压蒸除溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯，30:1v/v)分离得到黄色粉末状中间体(2.44g，52％)。取上述黄色粉末(1.56g，2mmol)，二水合氯化亚锡(1.80g，8mmol)和浓盐酸(9mL)置于无水乙醇(50mL)中升温至78℃回流，搅拌8小时后减压蒸除溶剂，粗产物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚，1:3v/v)分离得到黄色固体P1(1.27g，85％)。
产物进行了核磁和质谱的表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝8.3Hz,1H),8.64(d,J＝7.2Hz,1H),8.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝7.4Hz,1H),6.35–6.24(m,4H),5.44(s,2H),3.32(q,J＝7.0Hz,8H),1.16(t,J＝7.0Hz,12H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.69,160.45,160.16,154.88,152.57,148.73,145.74,138.85,134.52,133.91,133.73,132.58,132.28,131.66,130.76,130.19,129.48,128.53,127.77,125.45,119.00,118.41,117.57,113.36,112.35,111.95,108.16,106.83,101.06,97.69,85.74,67.17,44.26,12.57。LC-MS(ESI)：m/z：计算值：752.2999；实验值：753.3073[M+H]+。
经上述检测，鉴定其结构为P1所示。
将产物P1分别溶于DMSO中配成溶液(浓度为10-5M)，测试溶液的紫外可见吸收光谱(图1)，如图1所示P1最大吸收波长约为400nm。
向P1的DMSO溶液(浓度为10-5M)中加入2.3μL三氟乙酸(1000eq)，测定加酸前后时间分辨的紫外可见吸收光谱，结果显示P1的最大吸收波长处的吸光度没有随着酸化时间的增长而增加，表明P1分子仍然具有耐酸的特性。
将P1以单分子形式掺杂到聚乙烯醇水溶液(P1浓度约为10nM)，经涂膜固化后制成50nm的膜层材料，随后以405nm作为激活光(60W/cm2)，测定薄膜中P1分子随着激发光(561nm)功率密度增加相应的光激活性能参数的变化，结果显示P1薄膜具有光激活荧光开关的性能。
实施例2
分子(P2)合成路线和产物结构如下：
Figure BDA0001599071200000071
合成步骤：将P1(0.75g，1mmol)和乙酰氯(0.12g，1.5mmol)混合于二氯甲烷(10mL)，搅拌2小时后减压蒸除溶剂，粗产物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚，1:3v/v)分离得到黄色粉末产物P2(0.76g，96％)。
产物进行了核磁和质谱的表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(s,1H),8.75(d,J＝8.2Hz,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H),8.55(d,J＝7.7Hz,1H),8.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.90–7.82(m,1H),7.56–7.43(m,3H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.37–6.26(m,4H),3.33(q,J＝7.0Hz,8H),2.31(s,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,12H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.31,168.94,160.38,160.11,153.44,152.94,148.99,137.79,137.43,134.99,133.82,133.77,132.55,132.43,131.70,130.91,130.20,129.24,128.48,127.84,126.34,119.68,119.10,118.08,117.81,115.18,108.26,105.41,100.48,97.77,86.08,67.99,44.32,24.98,12.55。LC-MS(ESI)：m/z：计算值：794.3104；实验值：795.3177[M+H]+。
经上述检测，鉴定其结构为P2所示。
将产物P2分别溶于DMSO中配成溶液(浓度为10-5M)，测试溶液的紫外可见吸收光谱(图1)，如图1所示P2最大吸收波长约为400nm。
向P2的DMSO溶液(浓度为10-5M)中加入2.3μL三氟乙酸(1000eq)，测定加酸前后时间分辨的紫外可见吸收光谱，结果显示P2的最大吸收波长处的吸光度没有随着酸化时间的增长而增加，表明P2分子仍然具有耐酸的特性。
将P2以单分子形式掺杂到聚乙烯醇水溶液(P2浓度约为10nM)，经涂膜固化后制成50nm的膜层材料，随后以405nm作为激活光(60W/cm2)，测定薄膜中P2分子随着激发光(561nm)功率密度增加相应的光激活性能参数的变化，结果显示P2薄膜具有光激活荧光开关的性能。
实施例3
分子(P3)合成路线和产物结构如下：
Figure BDA0001599071200000081
合成步骤：P2(0.40g，0.5mmol)和4-氨基甲基吡啶(0.15mL，1.5mmol)混合于无水乙醇(10mL)，升温至78℃回流，搅拌8小时后减压蒸除溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇，20:1v/v)分离提纯得到黄色粉末产物P3(0.42g，96％)。
产物进行了核磁和质谱的表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.59(s,1H),8.66(dd,J＝16.5,7.7Hz,2H),8.52(d,J＝9.9Hz,4H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(dd,J＝13.1,8.0Hz,3H),7.37(d,J＝4.3Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),6.81(d,J＝7.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,2H),6.42–6.23(m,4H),5.36(s,2H),3.33(q,J＝7.0Hz,8H),2.30(s,3H),1.16(t,J＝6.6Hz,12H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.29,168.89,163.89,163.61,153.41,152.95,149.99,148.97,145.77,137.50,137.41,134.93,132.83,132.34,132.04,131.60,130.83,130.67,128.48,128.12,127.48,126.40,123.21,122.49,121.48,120.04,118.08,117.78,115.25,108.23,105.40,99.36,97.76,86.49,67.99,44.30,42.64,24.97,12.54。LC-MS(ESI)：m/z：计算值：884.3686；实验值：885.3804[M+H]+。
经上述检测，鉴定其结构为P3所示。
将产物P3分别溶于DMSO中配成溶液(浓度为10-5M)，测试溶液的紫外可见吸收光谱(图1)，如图1所示P3最大吸收波长约为400nm。
向P3的DMSO溶液(浓度为10-5M)中加入2.3μL三氟乙酸(1000eq)，测定加酸前后时间分辨的紫外可见吸收光谱(图2)，如图2所示P3的最大吸收波长处的吸光度没有随着酸化时间的增长而增加，表明P3分子仍然具有耐酸的特性。
将P3以单分子形式掺杂到聚乙烯醇水溶液(P3浓度约为10nM)，经涂膜固化后制成50nm的膜层材料，随后以405nm作为激活光(60W/cm2)，测定薄膜中P3分子随着激发光(561nm)功率密度增加相应的光激活性能参数的变化(图3)，包括总光子数(3a)，背景光子数(3b)及定位精度(3c)；并给出以405nm作为激活光(60W/cm2)，在最优激发光561nm(1.2kW/cm2)下的光激活性能相关的参数(图4)，包括总光子数(4a)，背景光子数(4b)及定位精度(4c)，每帧图像中的光子数(4d)。

Claims (4)

1.一种可见光光控耐酸性荧光分子开关，其特征在于：其结构式如下所示，
Figure FDA0002580676090000011
其中，R为H或COCH3，X为O或NCH2(C5H4N)。
2.根据权利要求1所示的一种可见光光控耐酸性荧光分子开关，其特征在于：其结构式如下之一所示，
Figure FDA0002580676090000012
3.根据权利要求1所述可见光光控耐酸性荧光分子开关的合成方法，其特征在于：该合成的具体步骤如下：
(1)将3-硝基罗丹明和三氯氧磷按物质的量比1:3-20溶解于1,2-二氯乙烷，升温至84℃回流，搅拌1-3小时后蒸除溶剂得到暗紫红色油状液体；将得到的粗酰氯中间体溶于无水二氯甲烷，随后逐滴加入三乙胺和6-(4-氨基苯乙炔基)萘酐混合溶液中，其中粗酰氯中间体、三乙胺和6-(4-氨基苯乙炔基)萘酐三者的物质的量比为1:0.5-2:1-2，室温搅拌8-24小时后减压蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱色谱分离得到3-硝基取代罗丹明6-(4-苯乙炔基)萘酐螺酰胺；
(2)取上述步骤(1)中产物3-硝基取代罗丹明6-(4-苯乙炔基)萘酐螺酰胺，二水合氯化亚锡和浓盐酸三者按物质的量比1:1.5-5:0.1-2混合于无水乙醇中，升温至78℃回流，搅拌4-20小时后减压蒸除溶剂，产物通过硅胶柱色谱分离提纯得到3-氨基取代罗丹明6-(4-苯乙炔基)萘酐螺酰胺；
(3)取上述步骤(2)中产物3-氨基取代罗丹明6-(4-苯乙炔基)萘酐螺酰胺产物与乙酰氯按物质的量比1:1-10混合于无水二氯甲烷中，室温搅拌反应0.5-4小时后通过硅胶柱色谱分离提纯，得到3-乙酰胺取代的罗丹明6-(4-苯乙炔基)萘酐螺酰胺；
(4)取上述步骤(3)中产物3-乙酰胺取代的罗丹明6-(4-苯乙炔基)萘酐螺酰胺产物与4-氨甲基吡啶按物质的量比例1:1-10置于无水乙醇中回流，通过硅胶柱色谱提纯得到3-乙酰胺取代的罗丹明氨甲基吡啶萘酰亚胺螺酰胺。
4.一种如权利要求1所述的可见光光控耐酸性荧光分子开关在制备超分辨荧光成像、分子探针及荧光传感的制剂中的应用。
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