CN110267651A - 通过调节微生物组来增强免疫检查点阻断疗法的方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了通过调节微生物组以增强免疫检查点阻断的效力从而治疗癌症的方法和组合物。可以通过施用丁酸盐和/或产丁酸盐细菌来调节微生物组。本文还提供了通过鉴定受试者是否具有有利的微生物谱来确定对免疫检查点抑制剂的反应的方法。
Description
本申请要求2016年9月27日提交的美国临时专利申请No.62/400,372;2017年5月19日提交的美国临时专利申请No.62/508,885;和2017年9月12日提交的美国临时专利申请No.62/557,566的权益,将每篇全部内容按引用并入本文中。
发明背景
技术领域
本发明总体地涉及微生物学、免疫学和医学领域。更特别地,其涉及利用微生物组(microbiome)来提高免疫检查点阻断疗法的功效。
背景技术
在过去十年中,通过使用靶向疗法和免疫疗法在黑素瘤的治疗方面取得了重大进展。特别是,免疫检查点抑制剂的使用已经显示出巨大的前景,导致FDA批准了几种阻断T淋巴细胞表面上的免疫调节分子的药物(例如,抗-CTLA-4抗体伊匹单抗(Ipilimumab)和抗-PD-1抗体纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab))。重要的是,利用免疫检查点阻断的治疗可能会导致持久的长期完全反应,尽管整体反应率适中(即,CTLA-4阻断为15%,PD-1阻断为30-40%)。
然而,免疫检查点抑制剂可能与实质性的毒性有关,并且只有一部分患者可能受益。正在努力更好地了解对免疫检查点阻断的反应中的变化;然而,目前尚不清楚是什么造成这些患者中的这种增强的反应,并且迫切需要确定可行的策略以提高所有患者对治疗的反应。
越来越认识到宿主微生物组对癌症治疗中的反应的作用,并且研究表明肿瘤和肠道中存在的细菌可能会影响治疗反应。还越来越认识到胃肠道微生物组在塑造健康和疾病中的免疫反应中的作用。然而,存在显著的转化知识差距,并且对于增强对黑素瘤和其他癌症中免疫检查点阻断的反应的治疗策略存在未满足的需求。
发明内容
在一个实施方案中,本发明公开提供了一种包含至少一个分离或纯化的细菌群体的组合物,所述细菌属于瘤胃球菌科(Ruminococcacea)、梭菌科(Clostridiaceae)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)、微球菌科(Micrococcaceae)和/或韦荣氏球菌科(Veilonellaceae)中的一个或多个。在其他实施方案中,组合物包含至少两个分离或纯化的细菌群体,所述细菌属于瘤胃球菌科、梭菌科、毛螺菌科、微球菌科和/或韦荣氏球菌科中的一种或多种。在某些实施方案中,所述组合物是活菌制品、活的生物治疗制品或益生菌组合物。在其他实施方案中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体作为细菌孢子提供。在另一个实施方案中,至少一个细菌群体属于梭菌科(Clostridiales Family)XII和/或梭菌科XIII。在一些方面中,组合物包含至少两个分离或纯化的细菌群体,所述细菌属于瘤胃球菌科和/或梭菌科。在其他实施方案中,组合物包含至少一个属于瘤胃球菌科的细菌群体和至少一个属于梭菌科的细菌群体。在一些方面中,属于瘤胃球菌科的两个细菌群体进一步限定为属于瘤胃球菌属(Ruminococcus)的细菌群体。在某些方面中,属于瘤胃球菌科的至少两个分离或纯化的细菌群体进一步限定为属于粪杆菌属(Faecalibacterium)的细菌群体。在某些方面中,属于粪杆菌属的细菌群体进一步限定为属于普氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)种的细菌群体。在某些方面中,属于瘤胃球菌属的细菌群体进一步限定为属于布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)种的细菌群体。在一些方面中,将属于微球菌科的至少两个分离或纯化的细菌群体进一步限定为罗氏菌属(Rochia)的细菌群体。在另外的方面中,组合物进一步包含属于Porphyromonas pasteri种、Clostridium hungatei种、Phascolarctobacterium faecium种、嗜胨菌属(Peptoniphilus)和/或柔膜菌纲(Mollicutes)的细菌群体。在某些方面中,组合物不含属于拟杆菌目(Bacteroidales)的细菌群体。
本公开的特定实施方案提供了一种预防受试者的癌症的方法,包括将该实施方案的组合物施用于受试者。例如,在一些方面中,提供了一种用于预防处于产生癌症(例如,黑素瘤)风险中的受试者的癌症或治疗患有肿瘤的受试者的癌症的方法,包括将包含至少一个分离或纯化的细菌群体的组合物施用于受试者,所述细菌群体属于梭菌纲、柔膜菌纲、梭菌目、瘤胃球菌科和/或粪杆菌属中的一个或多个,其中组合物的施用导致肿瘤中的CD8+ T淋巴细胞增加。在特定的实施方案中,T淋巴细胞是细胞毒性T淋巴细胞。在其他实施方案中,所述方法是治疗受试者的癌症的方法,包括施用包含至少一个分离或纯化的细菌群体的组合物,所述细菌群体属于梭菌纲、柔膜菌纲、梭菌目、瘤胃球菌科和/或粪杆菌属中的一个或多个,其中组合物的施用导致受试者的全身循环或外周血中效应CD4+、CD8+ T淋巴细胞、单核细胞和/或髓样树突细胞增加。在一些实施方案中,所述方法是治疗受试者的癌症的方法,包括施用包含至少一个分离或纯化的细菌群体的组合物,所述细菌群体属于梭菌纲、柔膜菌纲、梭菌目、瘤胃球菌科和/或粪杆菌属和/或瘤胃球菌属中的一个或多个,其中组合物的施用导致受试者的全身循环或外周血中B细胞、调节T细胞和/或髓样抑制细胞减少。在其他方面中,所述方法是治疗患有肿瘤的受试者的癌症的方法,包括施用包含至少一个分离或纯化的细菌群体的组合物,所述细菌群体属于梭菌纲、柔膜菌纲、梭菌目、瘤胃球菌科和/或粪杆菌属中的一个或多个,其中组合物施用于受试者导致肿瘤免疫浸润物中CD3、CD8、PD1、FoxP3、颗粒酶B和/或PD-L1表达的提高。在其他方面中,所述方法是治疗患有肿瘤的受试者的癌症的方法,包括施用包含至少一个分离或纯化的细菌群体的组合物,所述细菌群体属于梭菌纲、柔膜菌纲、梭菌目、瘤胃球菌科和/或粪杆菌属中的一个或多个,其中组合物施用于受试者导致肿瘤免疫浸润物中RORγT表达的降低。还描述了治疗诊断为或怀疑患有癌症的受试者的肿瘤的方法,包括施用包含至少一个分离或纯化的细菌群体的组合物,所述细菌群体属于梭菌纲、柔膜菌纲、梭菌目、瘤胃球菌科和/或粪杆菌属中的一个或多个,其中组合物施用于受试者导致肿瘤中CD45+、CD3+/CD20+/CD56+、CD68+和/或HLA-DR+细胞的增加。在一些方面中,以充足的量来施用该实施方案的组合物以提高受试者中的先天效应细胞的水平。在其他方面中,组合物施用于受试者导致受试者中先天效应细胞水平的提高。例如,组合物的施用可以增加先天效应细胞,如CD45+CD11b+Ly6G+细胞。在一些方面中,以充足的量施用该实施方案的组合物以降低受试者中抑制性髓样细胞的水平。在另外的方面中,组合物施用于受试者导致受试者中抑制性髓样细胞水平的降低。例如,组合物的施用可以降低抑制性髓样细胞(如CD45+CDllb+CDllc+细胞)的水平。在特别的实施方案中,组合物包含细菌普氏粪杆菌。
另一个实施方案提供了一种治疗受试者癌症的方法,包括将治疗有效量的免疫检查点抑制剂施用于所述受试者,其中受试者已经确定在肠道微生物组中具有有利的微生物谱(microbial profile)。在一些方面中,将有利的微生物谱进一步限定为具有所述实施方案的益生菌或活细菌产品组合物的一个或多个细菌群体。在进一步的实施方案中,提供了一种预测癌症患者中对免疫检查点抑制剂的反应(例如,预测存活)的方法,包括检测获自所述患者的样品中的微生物谱,其中如果微生物谱包含所述实施方案的益生菌或活细菌产品组合物的一个或多个细菌群体,则所述反应是有利的。在特别的实施方案中,如果预测患者对免疫检查点抑制剂具有有利的反应,给患者施用免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中,有利的微生物谱是有利的肠道微生物谱。
在一些实施方案中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体属于选自表1中具有高于0.5、0.6、0.7、0.8或0.9的富集指数(ei)的一个或多个种、亚种或细菌菌株。在特别的实施方案中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体选自表1中具有等于1的“ei”的种类。
在某些方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体属于通过选自以下NCBI分类ID的NCBI分裂ID确定的种、亚种或细菌菌株:717959,587,758823,649756,44749,671218,1264,1122135,853,484018,46503,54565,290052,216931,575978,433321,1796646,213810,228924,290054,1509,1462919,29375,337097,1298596,487174,642492,1735,1297424,742766,46680,132925,411467,1318465,1852367,1841857,169679,1175296,259063,172901,39488,57172,28118,166486,28133,1529,694434,1007096,84030,56774,102148,626947,216933,1348613,1472417,100176,824,1471761,1297617,288966,1317125,28197,358743,264639,1265,1335,66219,69473,115117,341220,1732,873513,396504,1796619,45851,2741,105841,86332,1349822,84037,180311,54291,1217282,762984,1185412,154046,663278,1543,398512,69825,1841867,1535,1510,84026,1502,1619234,39497,1544,29343,649762,332095,536633,1033731,574930,742818,177412,1121308,419208,1673717,55779,28117,626937,180332,1776382,40519,34062,40518,74426,1216062,293826,850,645466,474960,36835,115544,1515,88431,216932,1417852,39492,1583,420247,118967,169435,37658,138595,31971,100886,1197717,234908,537007,319644,168384,915173,95159,1816678,626940,501571,1796620,888727,1147123,376806,1274356,1267,39495,404403,1348,253314,258515,33033,1118061,357276,214851,320502,217731,246787,29371,649764,901,29374,33043,39778,682400,871665,160404,745368,408,1584,333367,47246,1096246,53342,438033,351091,1796622,1776384,817,48256,720554,500632,36849,301302,879970,655811,264463,1532,285,995,242750,29539,1432052,622312,1796636,1337051,328814,28446,1492,820,39496,52786,1549,1796618,582,46507,109327,1531,1382,33039,311460,230143,216935,539,35519,1681,328813,214853,89014,1121115,1585974,29466,1363,292800,270498,214856,142877,133926,209880,179628,1121102,105612,1796615,39777,29353,1579,163665,53443,261299,1302,1150298,938289,358742,471875,938278,1796613,1118057,1077144,1737,218205,1121298,684066,433659,52699,204516,706562,253257,328812,1280,147802,58134,1335613,891,585394,1582,235931,308994,1589,1682,1736,28129,178001,551788,2051,856,118562,101070,515619,40215,187979,82979,29363,1776391,1285191,84112,157688,38304,36850,341694,287,75612,818,371674,338188,88164,588581,676965,546271,1236512,178338,862517,157687,158,51048,1583331,529,888745,394340,40545,855,553973,938293,93063,708634,179995,1351,476652,1464038,555088,237576,879566,1852371,742727,1377,35830,997353,218538,83771,1605,28111,131109,46609,690567,46206,155615,51616,40542,203,294,1034346,156456,80866,554406,796942,1002367,29347,796944,61592,487175,1050201,762948,137732,1211819,1019,272548,1717,384636,216940,2087,45634,466107,1689,47678,575,979627,840,1660,1236517,617123,546,28135,82171,483,501496,99656,1379,84032,39483,1107316,584,28124,1033744,657309,536441,76123,1118060,89152,76122,303,1541,507751,515620,38302,53419,726,40324,1796610,988946,1852370,1017,1168289,76936,94869,1161098,215580,1125779,327575,549,1450648和478。在特定的方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体与以上所列的NCBI分类ID确定的种、亚种或细菌菌株密切相关。例如,在一些方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体属于包含与上述细菌(即,表1中的第1组细菌)中的一种或表1中所列并具有高于0.5或等于1的ei的细菌的16S rRNA核苷酸序列至少60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%,99%或100%相同的16S核糖体RNA(rRNA)核苷酸序列的种、亚种或菌株。
再在其他方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体属于选自以下的种、亚种或细菌菌株:凝固拟杆菌(Bacteroides coagulans)、Clostridium aldenense、阿氏梭菌(Clostridium aldrichii)、Clostridiumalkalicellulosi、Clostridium amygdalinum、Clostridium asparagiforme、Clostridiumcellulosi、Clostridium citroniae、Clostridium clariflavum DSM 19732、梭状梭菌(Clostridium clostridioforme)、肠梭菌(Clostridium colinum)、Clostridiumfimetarium、Clostridium hiranonis、Clostridium hungatei、Clostridium hylemonaeDSM 15053、吲哚梭菌(Clostridium indolis)、Clostridium lactatifermentans、柔嫩梭菌(Clostridium leptum)、甲基戊糖梭菌(Clostridium methylpentosum)、乳清酸梭菌(Clostridium oroticum)、Clostridium papyrosolvens DSM 2782、包氏梭菌(Clostridium populeti)、丙酸梭菌(Clostridium propionicum)、解糖梭菌(Clostridiumsaccharolyticum)、Clostridium scindens、球孢梭菌(Clostridium sporosphaeroides)、粪堆梭菌(Clostridium stercorarium)、Clostridium straminisolvens、Clostridiumsufflavum、白蚁梭菌(Clostridium termitidis)、Clostridium thermosuccinogenes、Clostridium viride、解木聚糖梭菌(Clostridium xylanolyticum)、Desuljotomaculumguttoideum、直肠真杆菌(Eubacterium rectale)ATCC 33656、细长真杆菌(Eubacteriumdolichum)、挑剔真杆菌(Eubacterium eligens)ATCC 27750、霍氏真杆菌(Eubacteriumhallii)、Eubacterium infirmum、惰性真杆菌(Eubacterium siraeum)、纤细真杆菌(Eubacterium tenue)、扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)、Acetanaerobacteriumelongatum、Acetatifactor muris、解纤维素醋弧菌(Acetivibrio cellulolyticus)、产乙醇醋弧菌(Acetivibrio ethanolgignens)、甘蓝无胆甾原体(Acholeplasma brassicae)0502、细小无胆甾原体(Acholeplasma parvum)、Acholeplasma vituli、琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、Actinobacillus porcinus、Actinomyces bowdenii、Actinomyces dentalis、龋齿放线菌(Actinomyces odontolyticus)、Acutalibactermuris、浅绿气球菌(Aerococcus viridans)、苛求气微菌(Aeromicrobium fastidiosum)、Alistipes finegoldii、Alistipes obesi、Alistipes onderdonkii、Alistipesputredinis、Alistipes shahii、Alistipes shahii WAL 8301、Alistipes timonensisJC136、Alkalibacter saccharofermentans、Alkaliphilus metalliredigens QYMF、Allisonella histaminiformans、Allobaculum stercoricanis DSM 13633、Alloprevotella rava、Alloprevotella tannerae、Anaerobacterium chartisolvens、Anaerobiospirillum thomasii、Anaerobium acetethylicum、Anaerococcus octaviusNCTC 9810、Anaerococcus provenciensis、Anaerococcus vaginalis ATCC 51170、Anaerocolumna jejuensis、Anaerofilum agile、Anaerofustis stercorihominis、Anaeroglobus geminatus、Anaeromassilibacillus senegalensis、不溶菌厌氧枝原体(Anaeroplasma abactoclasticum)、叉形棍状厌氧菌(Anaerorhabdus furcosa)、Anaerosporobacter mobilis、Anaerostipes butyraticus、Anaerostipes caccae、Anaerostipes hadrus、Anaerotruncus colihominis、Anaerovorax odorimutans、Anoxybacillus rupiensis、Aquabacterium limnoticum、布氏弓形杆菌(Arcobacterbutzleri)、Arthrospira platensis、Asaccharobacter celatus、极小阿托波氏菌(Atopobium parvulum)、粪拟杆菌(Bacteroides caccae)、Bacteroides caecimuris、Bacteroides cellulosilyticus、Bacteroides clarus YIT 12056、Bacteroides dorei、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、Bacteroides finegoldii、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、Bacteroides gallinarum、Bacteroides massiliensis、Bacteroides oleiciplenus YIT 12058、Bacteroides plebeius DSM 17135、Bacteroidesrodentium JCM 16496、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、解木聚糖拟杆菌(Bacteroides xylanisolvens)XB1A、Bacteroides xylanolyticus、Barnesiella intestinihominis、Beduini massiliensis、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)、长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longum subsp.infantis)、Blautia caecimuris、Blautia coccoides、Blautia faecis、Blautia glucerasea、Blautia hansenii DSM20583、Blautia hydrogenotrophica、Blautia luti、Blautia luti DSM 14534、Blautiawexlerae DSM 19850、水生布戴约维采菌(Budvicia aquatica)、Butyricicoccuspullicaecorum、Butyricimonas paravirosa、Butyrivibrio crossotus、Caldicoprobacter oshimai、Caloramator coolhaasii、Caloramator proteoclasticus、Caloramator quimbayensis、纤细弯曲杆菌(Campylobacter gracilis)、直肠弯曲杆菌(Campylobacter rectus)、Campylobacter ureolyticus DSM 20703、牙龈二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga gingivalis)、Capnocytophaga leadbetteri、生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga sputigena)、Casaltella massiliensis、Catabacter hongkongensis、Catenibacterium mitsuokai、Christensenella minuta、Christensenella timonensis、Chryseobacterium taklimakanense、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、Cloacibacillus porcorum、Clostridioides difficile ATCC 9689=DSM 1296、Clostridium amylolyticum、Clostridium bowmanii、丁酸梭菌(Clostridiumbutyricum)、尸毒梭菌(Clostridium cadaveris)、Clostridium colicanis、Clostridiumgasigenes、缓纤维梭菌(Clostridium lentocellum)DSM 5427、海梭菌(Clostridiumoceanicum)、Clostridium oryzae、类腐败梭菌(Clostridium paraputrificum)、Clostridium pascui、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、Clostridium quinii、Clostridium saccharobutylicum、生孢梭菌(Clostridium sporogenes)、Clostridiumventriculi、产气柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)、睾丸酮丛毛单胞菌(Comamonastestosteroni)、Coprobacter fastidiosus NSB1、Coprococcus eutactus、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、Corynebacterium durum、Corynebacteriummycetoides、Corynebacterium pyruviciproducens ATCC BAA-1742、Corynebacteriumtuberculostearicum、Culturomica massiliensis、Cuneatibacter caecimuris、Defluviitalea saccharophila、食酸代尔夫特菌(Delftia acidovorans)、Desulfitobacterium chlororespirans、Desulfitobacterium metallireducens、Desulfosporosinus acididurans、Desulfotomaculum halophilum、Desulfotomaculumintricatum、Desulfotomaculum tongense、脱硫脱硫弧菌脱硫亚种(Desulfovibriodesulfuricans subsp.Desulfuricans)、Desulfovibrio idahonensis、Desulfovibriolitoralis、Desulfovibrio piger、简单脱硫弧菌(Desulfovibrio simplex)、Desulfovibrio zosterae、氧化乙酸脱硫单胞菌(Desulfuromonas acetoxidans)、Dethiobacter alkaliphilus AHT 1、Dethiosulfatibacter aminovorans、Dialisterinvisus、Dialister propionicifaciens、Dielma fastidiosa、Dietzia alimentaria 72、Dorea longicatena、Dysgonomonas gadei ATCC BAA-286、Dysgonomonas mossii、迟缓埃格特菌(Eggerthella lenta)、啮蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)、Eisenbergiellatayi、Emergencia timonensis、Enorma massiliensis phI、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、Enterorhabdus muris、哈尔滨产乙醇杆菌(Ethanoligenens harbinense)YUAN-3、Eubacterium coprostanoligenes、粘液真杆菌(Eubacterium limosum)、氧化还原真杆菌(Eubacterium oxidoreducens)、沟迹真杆菌(Eubacterium sulci)ATCC 35585、单形真杆菌(Eubacterium uniforme)、凸腹真杆菌(Eubacterium ventriosum)、嗜木聚糖真杆菌(Eubacterium xylanophilum)、Extibacter muris、Ezakiella peruensis、普氏粪杆菌、Faecalicoccus acidiformans、Faecalitalea cylindroides、绒毛产线菌(Filifactorvillosus)、Flavonifractor plautii、Flintibacter butyricus、Frisingicoccuscaecimuris、Fucophilus fucoidanolyticus、Fusicatenibacter saccharivorans、死亡梭杆菌(Fusobacterium mortiferum)、具核梭杆菌文氏亚种(Fusobacterium nucleatumsubsp.Vincentii)、猿梭杆菌(Fusobacterium simiae)、可变梭杆菌(Fusobacteriumvarium)、Garciella nitratireducens、溶血孪生球菌(Gemella haemolysans)、甲酸芽殖菌(Gemmiger formicilis)、Gordonibacter urolithinfaciens、Gracilibacterthermotolerans JW/YJL-S1、Granulicatella elegans、Guggenheimella bovis、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、Helicobacter typhlonius、Hespellia stercorisuis、Holdemanella biformis、Holdemania massiliensis AP2、Howardella ureilytica、Hungatella effluvii、Hungatella hathewayi、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、Ihubacter massiliensis、Intestinibacter bartlettii、Intestinimonas butyriciproducens、Irregularibacter muris、Kiloniella laminariaeDSM 19542、Kroppenstedtia guangzhouensis、Lachnoanaerobaculum orale、Lachnoanaerobaculum umeaense、Lachnoclostridium phytofermentans、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、低温乳杆菌(Lactobacillus algidus)、动物乳杆菌(Lactobacillus animalis)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)、Lactobacillus fornicalis、惰性乳杆菌(Lactobacillusiners)、戊糖乳杆菌(Lactobacillus pentosus)、罗氏乳杆菌(Lactobacillus rogosae)、格氏乳球菌(Lactococcus garvieae)、Lactonifactor longoviformis、口腔纤毛菌(Leptotrichia buccalis)、Leptotrichia hofstadii、Leptotrichia hongkongensis、Leptotrichia wadei、Leuconostoc inhae、Levyella massiliensis、Loriellopsiscavernicola、Lutispora thermophila、Marinilabilia salmonicolor JCM 21150、Marvinbryantia formatexigens、萤火虫中间原体(Mesoplasma photuris)、史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)ATCC 35061、Methanomassiliicoccus luminyensisBIO、扭脱甲基杆菌(Methylobacterium extorquens)、Mitsuokella jalaludinii、Mobilitalea sibirica、柯氏动弯杆菌(Mobiluncus curtisii)、Mogibacterium pumilum、Mogibacterium timidum、Moorella glycerini、Moorella humiferrea、不液化莫拉氏菌(Moraxella nonliquefaciens)、奥斯陆莫拉氏菌(Moraxella osloensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、Moryella indoligenes、Muribaculum intestinale、Murimonasintestini、Natranaerovirga pectinivora、Neglecta timonensis、灰色奈瑟氏球菌(Neisseria cinerea)、Neisseria oralis、Nocardioides mesophilus、Novibacillusthermophilus、人苍白杆菌(Ochrobactrum anthropi)、Odoribacter splanchnicus、Olsenella profusa、Olsenella uli、Oribacterium asaccharolyticum ACB7、Oribacterium sinus、Oscillibacter ruminantium GH1、Oscillibacter valericigenes、Oxobacter pfennigii、成团泛菌(Pantoea agglomerans)、Papillibactercinnamivorans、Parabacteroides faecis、Parabacteroides goldsteinii、Parabacteroides gordonii、Parabacteroides merdae、Parasporobacteriumpaucivorans、Parasutterella excrementihominis、Parasutterella secunda、Parvimonas micra、黑色消化球菌(Peptococcus niger)、Peptoniphilus duerdenii ATCCBAA-1640、Peptoniphilus grossensis ph5、Peptoniphilus koenoeneniae、Peptoniphilus senegalensis JC140、Peptostreptococcus stomatis、Phascolarctobacterium succinatutens、Phocea massiliensis、Pontibacter indicus、Porphyromonas bennonis、牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonas endodontalis)、Porphyromonas pasteri、Prevotella bergensis、颊普雷沃氏菌(Prevotella buccae)ATCC 33574、栖牙普雷沃氏菌(Prevotella denticola)、抑制普雷沃氏菌(Prevotellaenoeca)、Prevotella fusca JCM 17724、洛氏普雷沃氏菌(Prevotella loescheii)、变黑普雷沃氏菌(Prevotella nigrescens)、口普雷沃氏菌(Prevotella oris)、Prevotellapollens ATCC 700821、Prevotella stercorea DSM 18206、Prevotellamassiliatimonensis、Propionispira arcuata、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、Pseudobacteroides cellulosolvens ATCC 35603=DSM2933、瘤胃假丁酸弧菌(Pseudobutyrivibrio ruminis)、Pseudoflavonifractorcapillosus ATCC 29799、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、孟氏假单胞菌(Pseudomonas mandelii)、硝基还原假单胞菌(Pseudomonas nitroreducens)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、Raoultellaornithinolytica、植生拉乌尔菌(Raoultella planticola)、Raoultibactermassiliensis、Robinsoniella peoriensis、Romboutsia timonensis、Roseburia faecis、Roseburia hominis A2-183、Roseburia intestinalis、Roseburia inulinivorans DSM16841、龋齿罗氏菌(Rothia dentocariosa)ATCC 17931、Ruminiclostridiumthermocellum、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)、布氏瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus)、Ruminococcus champanellensis 18P13=JCM 17042、Ruminococcus faecis JCM 15917、黄化瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)、Ruminococcus gauvreauii、酸奶瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris)ATCC 29176、Rummeliibacillus pycnus、Saccharofermentans acetigenes、Scardovia wiggsiae、Schlegelella thermodepolymerans、Sedimentibacter hongkongensis、生痰新月形单胞菌(Selenomonas sputigena)ATCC 35185、Slackia exigua ATCC 700122、Slackiapiriformis YIT 12062、Solitalea canadensis、Solobacterium moorei、Sphingomonasaquatilis、Spiroplasma alleghenense、Spiroplasma chinense、Spiroplasmachrysopicola、蚊螺原体(Spiroplasma culicicola)、Spiroplasma lampyridicola、Sporobacter termitidis、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、Stomatobaculum longum、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)ATCC 13813、嵴链球菌(Streptococcus cristatus)、马链球菌(Streptococcus equinus)、格氏链球菌(Streptococcus gordonii)、Streptococcuslactarius、副乳房链球菌(Streptococcus parauberis)、Subdoligranulum variabile、溶糊精琥珀酸弧菌(Succinivibrio dextrinosolvens)、Sutterella stercoricanis、Sutterella wadsworthensis、Syntrophococcus sucromutans、Syntrophomonas zehnderiOL-4、Terrisporobacter mayombei、白栖热嗜油菌(Thermoleophilum album)、齿垢密螺旋体(Treponema denticola)、索氏密螺旋体(Treponema socranskii)、Tyzzerella nexilisDSM 1787、Vallitalea guaymasensis、Vallitalea pronyensis、噬小球藻吸血弧菌(Vampirovibrio chlorellavorus)、非典型韦荣式球菌(Veillonella atypica)、Veillonella denticariosi、殊异韦荣氏球菌(Veillonella dispar)、小韦荣氏球菌(Veillonella parvula)、Victivallis vadensis、Vulcanibacillus modesticaldus和融合魏斯氏菌(Weissella confusa)。
在某些方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体属于选自表2中指定反应状态为反应者(R)的种类的细菌种。在再进一步的方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体属于包含与选自表2中指定反应状态为反应者(R)的种类的细菌的16S rRNA核苷酸序列至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的16S核糖体RNA(rRNA)核苷酸序列的种、亚种或株。在特别的方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体包含与选自表2中指定反应状态为反应者(R)并具有低于0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的未调节p值的种类的细菌的16S rRNA核苷酸序列至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的16S核糖体RNA(rRNA)核苷酸序列。
在某些方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体包含与选自表1中指定反应状态为反应者(R)并具有低于0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的未调节p值的种类的细菌的16S rRNA核苷酸序列至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的16S核糖体RNA(rRNA)核苷酸序列。在特别的实施方案中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体是包含与SEQ ID NO:1-876的序列至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的16S rRNA基因序列的种、亚种或细菌株。
在一些方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体属于选自表2中指定反应状态为反应者(R)的种类的细菌种。在特别的方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体属于选自表2中指定反应状态为反应者(R)并具有低于0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的未调节p值的种类的细菌种。再在其他方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体属于与选自SEQ ID NO:877-926、SEQ ID NO:927-976、SEQ ID NO:977-1026、SEQ ID NO:1027-1076、SEQ ID NO:1077-1126、SEQ ID NO:1127-1176、SEQ ID NO:1177-1226、SEQ ID NO:1227-1276、SEQ ID NO:1277-1326、SEQ ID NO:1327-1376、SEQ IDNO:1377-1426、SEQ ID NO:1427-1476、SEQ ID NO:1477-1526、SEQ ID NO:1527-1576、SEQID NO:1577-1626、SEQ ID NO:1627-1676、SEQ ID NO:1677-1726、SEQ ID NO:1727-1776、SEQ ID NO:1777-1826、SEQ ID NO:1827-1876、SEQ ID NO:1877-1926、SEQ ID NO:1927-1976、SEQ ID NO:1977-2026、SEQ ID NO:2027-2076、SEQ ID NO:2077-2126、SEQ ID NO:2127-2176、SEQ ID NO:2177-2226、SEQ ID NO:2227-2276、SEQ ID NO:2277-2326、SEQ IDNO:2327-2376、SEQ ID NO:2377-2426、SEQ ID NO:2427-2476、SEQ ID NO:2477-2526、SEQID NO:2527-2576、SEQ ID NO:2577-2626和SEQ ID NO:2627-2676的共丰度基因组(CAG)序列(参见,表2A)具有至少60%、65%、70%、75%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性百分比的核苷酸序列的种、亚种或株。
CAG ID | 序列号 |
CAG00327 | SEQ ID NO:877-926 |
CAG00659 | SEQ ID NO:927-976 |
CAG00492 | SEQ ID NO:977-1026 |
CAG00518 | SEQ ID NO:1027-1076 |
CAG01146 | SEQ ID NO:1077-1126 |
CAG00079 | SEQ ID NO:1127-1176 |
CAG00393 | SEQ ID NO:1177-1226 |
CAG00766 | SEQ ID NO:1227-1276 |
CAG00095 | SEQ ID NO:1277-1326 |
CAG00010_1 | SEQ ID NO:1327-1376 |
CAG00342 | SEQ ID NO:1377-1426 |
CAG00303 | SEQ ID NO:1427-1476 |
CAG00337 | SEQ ID NO:1477-1526 |
CAG00381 | SEQ ID NO:1527-1576 |
CAG00559 | SEQ ID NO:1577-1626 |
CAG00570 | SEQ ID NO:1627-1676 |
CAG00635 | SEQ ID NO:1677-1726 |
CAG00636 | SEQ ID NO:1727-1776 |
CAG00660 | SEQ ID NO:1777-1826 |
CAG00669 | SEQ ID NO:1827-1876 |
CAG00708 | SEQ ID NO:1877-1926 |
CAG00773 | SEQ ID NO:1927-1976 |
CAG00807 | SEQ ID NO:1977-2026 |
CAG00880 | SEQ ID NO:2027-2076 |
CAG00907 | SEQ ID NO:2077-2126 |
CAG01086 | SEQ ID NO:2127-2176 |
CAG01215 | SEQ ID NO:2177-2226 |
CAG01277 | SEQ ID NO:2227-2276 |
CAG01308 | SEQ ID NO:2277-2326 |
CAG00577 | SEQ ID NO:2327-2376 |
CAG00506 | SEQ ID NO:2377-2426 |
CAG00852 | SEQ ID NO:2427-2476 |
CAG01046 | SEQ ID NO:2477-2526 |
CAG00320 | SEQ ID NO:2527-2576 |
CAG00619 | SEQ ID NO:2577-2626 |
CAG01366 | SEQ ID NO:2627-2676 |
在某些方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或两个细菌群体选自包含与SEQID NO:877-926具有至少29%同一性、与SEQ ID NO:927-976具有至少16.5%同一性、与SEQID NO:977-1026具有至少48.5%同一性、与SEQ ID NO:1027-1076具有至少28%同一性、与SEQ ID NO:1077-1126具有至少93.5%同一性、与SEQ ID NO:1177-1226具有至少99.5%同一性、与SEQ ID NO:1227-1276具有至少99%同一性、与SEQ ID NO:1277-1326具有100%同一性、与SEQ ID NO:1327-1376具有至少21.5%同一性、与SEQ ID NO:1377-1426具有100%同一性、与SEQ ID NO:1427-1476具有至少97%同一性、与SEQ ID NO:1477-1526具有至少55.5%同一性、与SEQ ID NO:1527-1576具有100%同一性、与SEQ ID NO:1577-1626具有至少34%同一性、与SEQ ID NO:1627-1676具有至少14%同一性、与SEQ ID NO:1677-1726具有100%同一性、与SEQ ID NO:1727-1776具有至少93%同一性、与SEQ ID NO:1777-1826具有100%同一性、与SEQ ID NO:1827-1876具有至少45%同一性、与SEQ ID NO:1877-1926具有至少99%同一性、与SEQ ID NO:1927-1976具有至少74%同一性、与SEQ ID NO:1977-2026具有100%同一性、与SEQ ID NO:2027-2076具有100%同一性、与SEQ ID NO:2077-2126具有至少20%同一性、与SEQ ID NO:2127-2176具有至少84%同一性、与SEQ ID NO:2177-2226具有至少35.5%同一性、与SEQ ID NO:2227-2276具有至少32.5%同一性、与SEQID NO:2277-2326具有至少70%同一性、与SEQ ID NO:2327-2376具有100%同一性、与SEQID NO:2377-2426具有至少70.5%同一性、与SEQ ID NO:2427-2476具有至少99.5%同一性、与SEQ ID NO:2477-2526具有至少68.5%同一性、与SEQ ID NO:2527-2576具有100%同一性、与SEQ ID NO:2577-2626具有至少97.5%同一性或与SEQ ID NO:2627-2676具有100%同一性的核苷酸序列的种、亚种或株。
在某些方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或两个细菌群体选自包含与对应于SEQ ID NO:877-926的粪杆菌属CAG:74的基因具有至少29%同一性、与对应于SEQ IDNO:927-976的Clostridiales bacterium NK3B98的基因具有至少16.5%同一性、与对应于SEQ ID NO:977-1026的Subdoligranulum属4_3_54A2FAA的基因具有至少48.5%同一性、与对应于SEQ ID NO:1027-1076的粪杆菌属CAG:74的基因具有至少28%同一性、与对应于SEQID NO:1077-1126的Oscillibacter属CAG:155的基因具有至少93.5%同一性、与对应于SEQID NO:1127-1176的梭菌属CAG:7的基因具有至少99.5%同一性、与对应于SEQ ID NO:1177-1226的真杆菌属(Eubacterium)CAG:86的基因具有至少99.5%同一性、与对应于SEQID NO:1227-1276的Firmicutes bacterium CAG:176的基因具有至少99%同一性、与对应于SEQ ID NO:1277-1326的Akkermansia属CAG:344的基因具有100%同一性、与对应于SEQID NO:1327-1376的粪杆菌属CAG:74的基因具有至少21.5%同一性、与对应于SEQ ID NO:1377-1426的假小链双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)DSM 20438=JCM1200=LMG 10505的基因具有100%同一性、与对应于SEQ ID NO:1427-1476的梭菌属JCC的基因具有至少97%同一性、与对应于SEQ ID NO:1477-1526的普氏粪杆菌SL3/3的基因至少55.5%同一性、与对应于SEQ ID NO:1527-1576的梭菌属CAG:242的基因具有100%同一性、与对应于SEQ ID NO:1577-1626的梭菌属CAG:226的基因具有至少34%同一性、与对应于SEQ ID NO:1627-1676的瘤胃球菌属CAG:382的基因具有至少14%同一性、与对应于SEQ ID NO:1677-1726的两歧双歧杆菌S17的基因具有100%同一性、与对应于SEQ ID NO:1727-1776的Roseburia属CAG:309的基因具有至少93%同一性、与对应于SEQ ID NO:1777-1826的Alistipes timonensis JC136的基因具有100%同一性、与对应于SEQ ID NO:1827-1876的Firmicutes bacterium CAG:103的基因具有至少45%同一性、与对应于SEQ ID NO:1877-1926的Alistipes senegalensis JC50的基因具有至少99%同一性、与对应于SEQ IDNO:1927-1976的Firmicutes bacterium CAG:176的基因具有至少74%同一性、与对应于SEQ ID NO:1977-2026的Holdemanella biformis DSM 3989的基因具有100%同一性、与对应于SEQ ID NO:2027-2076的Subdoligranulum属CAG:314的基因具有100%同一性、与对应于SEQ ID NO:2077-2126的梭菌属CAG:226的基因具有至少20%同一性、与对应于SEQ IDNO:2127-2176的Firmicutes bacterium CAG:124的基因具有至少84%同一性、与对应于SEQ ID NO:2177-2226的Intestinimonas butyriciproducens的基因具有至少35.5%同一性、与对应于SEQ ID NO:2227-2276的梭菌属CAG:226的基因具有至少32.5%同一性、与对应于SEQ ID NO:2277-2326的Firmicutes bacterium CAG:124的基因具有至少70%同一性、与对应于SEQ ID NO:2327-2376的普氏粪杆菌L2-6的基因具有100%同一性、与对应于SEQ ID NO:2377-2426的Ruminococcaceae bacterium D16的基因具有至少70.5%同一性、与对应于SEQ ID NO:2427-2476的螺状梭菌(Clostridium spiroforme)DSM 1552的基因具有至少99.5%同一性、与对应于SEQ ID NO:2477-2526的Intestinimonasbutyriciproducens的基因具有至少68.5%同一性、与对应于SEQ ID NO:2517-2576的Phascolarctobacterium属CAG:207的基因具有100%同一性、与对应于SEQ ID NO:2577-2626的普氏粪杆菌L2-6的基因具有97.5%同一性,或与对应于SEQ ID NO:2627-2676的副血链球菌(Streptococcus parasanguinis)ATCC 15912的基因具有100%同一性的核苷酸序列的种、亚种或株。
在一些方面中,将细菌冻干或冷冻干燥。在特别的方面中,配制组合物用于口服递送。例如,配制用于口服递送的组合物是片剂或胶囊。在特别的方面中,片剂或胶囊包含抗酸肠溶包衣。在某些方面中,将包含至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体的组合物配制用于通过直肠、经由结肠镜、通过鼻胃管的乙状结肠镜或灌肠来施用。在一些方面中,将组合物冻干或冷冻。在某些方面中,组合物能够重新配制用于作为包括液体、悬浮液、凝胶、凝胶片(geltab)、半固体、片剂、小药囊、锭剂、胶囊或肠内制剂最终递送。在一些方面中,将组合物配制用于多次施用。在一些方面中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体包含抗生素抗性基因。在一些实施方案中,至少一个分离或纯化的细菌群体或至少两个分离或纯化的细菌群体是产短链脂肪酸的细菌群体。在某些方面中,产短链脂肪酸的细菌群体是产丁酸细菌群体。在特定方面中,静脉内施用至少一种免疫检查点抑制剂并且口服施用产丁酸细菌群体。
本公开的实施方案提供了一种治疗受试者的癌症的方法,包括将治疗有效量的短链脂肪酸(如丁酸)和/或产短链脂肪酸细菌群体(如产丁酸细菌群体)施用于受试者,其中受试者已经施用免疫检查点抑制剂。在一些方法中,所述方法进一步包括施用至少一种免疫检查点抑制剂。在某些方面中,施用超过一种检查点抑制剂。在一些方面中,所述方法进一步包括施用益生元或益生菌。
在一些方面中,产短链脂肪酸细菌群体包括包含抗生物素抗性基因的细菌。在一些实施方案中,产丁酸细菌群体包括包含抗生素抗性基因的细菌。在一些实施方案中,所述方法进一步包括将这样的产短链脂肪酸抗生素抗性细菌群体(例如,产丁酸抗生素抗性细菌群体)施用于患有癌症的受试者的步骤。在一些实施方案中,所述方法进一步包括将产短链脂肪酸抗生素抗性细菌群体(如产丁酸抗生素抗性细菌群体)对其具有抗性的抗生素施用于受试者,其中抗生素抗性基因赋予对该抗生素的抗性。
在一些方面中,产丁酸细菌群体包含梭菌目的一个或多个细菌种。在某些方面中,一个或多个细菌种选自瘤胃球菌科、Christensenellaceae、梭菌科或红蝽菌科(Coriobacteriaceae)。在特别的方面中,一个或多个细菌种选自普氏粪杆菌、白色瘤胃球菌、布氏瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌、黄化瘤胃球菌、Ruminococcus champanellensis、Ruminococcus faecis、Ruminococcus gauvreauii、活泼瘤胃球菌(Ruminococcusgnavus)、Ruminococcus hansenii、Ruminococcus hydrogenotrophicus、酸奶瘤胃球菌、Ruminococcus luti、Ruminococcus obeum、Ruminococcus palustris、Ruminococcuspasteurii、Ruminococcus productus、Ruminococcus schinkii、扭链瘤胃球菌、Subdoligranulum variabile、溶纤维丁酸弧菌(Butyrivibrio fibrisolvens)、Roseburiaintestinalis、Anaerostipes caccae、Blautia obeum、缠结优杆菌(Eubacteriumnodatum)和氧化还原真杆菌。在一个特定的方面中,一个或多个细菌种是普氏粪杆菌。在特别的方面中,产丁酸细菌群体不包含普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)或Bacteriodales目的细菌种。
在某些方面中,施用丁酸包括施用丁酸前药或盐。在特别的方面中,施用丁酸包含施用丁酸钠、精氨酸丁酸盐、乙基丁酰基乳酸盐、三丁酸甘油酯、4-苯基丁酸盐、新戊酰基氧甲基丁酸盐(AN-9)或亚丁基二丁酸盐(AN-10)。
在一些方面中,通过口腔、直肠、经由结肠镜、乙状结肠镜、灌肠或直接注射来施用丁酸或产丁酸细菌群体。在特别的方面中,静脉内施用至少一种免疫检查点抑制剂,并且口服施用丁酸和/或产丁酸细菌群体。
在一些方面中,至少一种检查点抑制剂选自CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、BTLA、B7H3、B7H4、TIM3、KIR或A2aR的抑制剂。在某些方面中,至少一种免疫检查点抑制剂是人程序化细胞死亡1(PD-1)轴结合拮抗剂。在一些方面中,PD-1轴结合拮抗剂选自PD-1结合拮抗剂、PDL1-结合拮抗剂和PDL2结合拮抗剂。在某些方面中,PD-1轴结合拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。在一些实施方案中,PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PDL1和/或PDL2的结合。在特别的方面中,PD-1结合拮抗剂是单克隆抗体或其抗原结合片段。在特定的方面中,PD-1结合拮抗剂是纳武单抗、帕姆单抗、pidilizumab、AMP=514、GREN2810、CT-011。BMS 936559、MPDL328OA或AMP-224。在一些方面中,至少一种免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。在特别的方面中,抗CTLA-4抗体是tremelimumab、或ipilimumab。在某些方面中,至少一种免疫检查点抑制剂是抗杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)抗体。在一些方面中,抗KIR抗体是lirilumab。
在某些方面中,癌症是皮肤癌,如基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌或黑素瘤。在其他方面中,皮肤癌是选自隆突性皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞瘤、皮脂腺癌、微囊性附件癌、乳腺Paget病、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤和血管肉瘤的皮肤癌。在特别的方面中,黑素瘤是转移性黑素瘤。在其他方面中,黑素瘤是恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端黑素瘤或增生性黑素瘤。
在某些方面中,所述方法进一步包括给予至少一种另外的抗癌治疗。在一些方面中,至少一种另外的抗癌治疗是外科手术治疗、化疗、放疗、激素疗法、免疫疗法、小分子疗法、受体激酶抑制剂疗法、抗血管生成疗法、细胞因子疗法、冷冻疗法或生物疗法。在一些方面中,生物疗法是单克隆抗体、siRNA、miRNA、反义寡恒氨酸、核酶或基因疗法。
在一些方面中,肿瘤内、动脉内、静脉内、血管内、胸膜内、腹膜内、气管内、鞘内、肌内、内窥镜、病灶内、经皮、皮下、局部、立体定向、口服或直接注射或灌注来施用至少一种免疫检查点抑制剂和/或至少一种另外的抗癌治疗。在特别的方面中,静脉内施用至少一种免疫检查抑制剂,并且口服施用丁酸和/或产丁酸细菌群体。
另一个实施方案提供了一种治疗受试者癌症的方法,包括将治疗有效量的免疫检查点抑制剂施用于所述受试者,其中已经确定受试者在肠道微生物组中具有有利的微生物谱。在一些方面中,有利的微生物谱进一步限定为具有:(a)高α多样性的肠道微生物组;(b)肠道微生物组中高丰度的产短链脂肪酸细菌,如产丁酸细菌;(c)肠道微生物组中一种或多种(例如,2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种)选自表1中的具有高于0.5、0.6、0.7、0.8或0.9或等于1的富集指数(ei)的种类的细菌;(d)肠道微生物组中一个或多个表2中指定反应状态为反应者(R)的细菌种类;和/或(e)按照β多样性(例如,加权unifrac距离)以R-质心为中心的簇。
在一些方面中,将有利的微生物谱进一步限定为厚壁菌门(Firmicutes)、梭菌纲(Clostridia)、梭菌目(Clostridiales)、瘤胃球菌科、瘤胃球菌属、粪杆菌属、Hydrogenoanaerobacterium属、放线菌门(Actinobacteria)、红蝽菌纲、红蝽菌目、红蝽菌科、古细菌界(Archaea)、蓝细菌门(Cyanobacteria)、广古菌门(Euryarchaeota)或Christensenellaceae科的细菌的存在或高丰度。在某些方面中,将有利的微生物谱进一步限定为大肠埃希氏菌(Escherichia coli)种、Anerotruncus colihominis种、小杆菌(Dialister)属、韦荣氏球菌科(Veillonellaceae)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、拟杆菌纲(Bacteroidia)、拟杆菌目或普雷沃氏菌科的细菌的不存在或低丰度。在特别的方面中,将有利的微生物谱限定为梭菌(Clostridiales)纲的细菌的存在或高丰度和拟杆菌目的细菌的不存在或低丰度。在一些方面中,将有利的微生物谱进一步限定为高丰度的产短链脂肪酸细菌,如产丁酸细菌。在某些方面中,产丁酸细菌包含一个或多个来自瘤胃球菌属或粪杆菌属的种。
在一些方面中,通过分析患者样品中的微生物组确定受试者包含有利的微生物谱或有利的肠道微生物组。在某些方面中,患者样品是粪便样品或口腔样品。在一些方面中,分析包括进行16S核糖体测序和/或宏基因组学全基因组测序。
在进一步的实施方案中,提供了一种患有癌症的患者对免疫检查点抑制剂的反应(例如,患者存活)的方法,包括检测获自所述患者的样品中的微生物谱,其中如果微生物谱包含:(a)高α多样性;(b)高丰度的产短链脂肪酸细菌,如产丁酸细菌;(c)一种或多种(例如,2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种)选自表1中的具有高于0.5、0.6、0.7、0.8或0.9或等于1的富集指数(ei)的种类的细菌;(d)一种或多种(例如,2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种)表2中指定反应状态为反应者(R)的细菌种类;(e)低丰度的Bacteriodales;和/或(f)按照β多样性加权unifrac距离的不同簇,那么预测患者对免疫检查点抑制剂具有有利的反应。在某些实施方案中,给患者施用第二种免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中,有利的微生物谱是有利的肠道微生物谱。
在某些方面中,癌症是皮肤癌,如基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌或黑素瘤。在其他方面中,皮肤癌是选自隆突性皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞瘤、皮脂腺癌、微囊性附件癌、乳腺Paget病、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤和血管肉瘤的皮肤癌。在其他方面中,黑素瘤是恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端黑素瘤或增生性黑素瘤。在特别的方面中,免疫检查点抑制剂是抗PD1单克隆抗体或抗CTLA4单克隆抗体。
在一些方面中,产短链脂肪酸细菌,如产丁酸细菌群体,包含梭菌目的一个或多个细菌种。在某些方面中,一个或多个种是来自瘤胃球菌科、Christensenellaceae、梭菌科或红蝽菌科。在特别的方面中,一个或多个种选自普氏粪杆菌、白色瘤胃球菌、布氏瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌、黄化瘤胃球菌、Ruminococcus champanellensis、Ruminococcus faecis、Ruminococcus gauvreauii、活泼瘤胃球菌、Ruminococcus hansenii、Ruminococcushydrogenotrophicus、酸奶瘤胃球菌、Ruminococcus luti、Ruminococcus obeum、Ruminococcus palustris、Ruminococcus pasteurii、Ruminococcus productus、Ruminococcus schinkii、扭链瘤胃球菌、Subdoligranulum variabile、溶纤维丁酸弧菌、Roseburia intestinalis、Anaerostipes caccae、Blautia obeum、缠结优杆菌和氧化还原真杆菌。在某些方面中,一个或多个种是普氏粪杆菌。
在另外的方面中,所述方法进一步包括将免疫检查点抑制剂施用于预测对免疫检查点抑制剂具有有利反应的受试者。在一些方面中,免疫检查点抑制剂是抗PD1单克隆抗体或抗CTLA4单克隆抗体。
在一些方面中,所述方法进一步包括给予至少一种另外的抗癌治疗。在一些方面中,至少一种另外的抗癌治疗是外科手术治疗、化疗、放疗、激素疗法、免疫疗法、小分子疗法、受体激酶抑制剂疗法、抗血管生成疗法、细胞因子疗法、冷冻疗法或生物疗法。在特别的方面中,至少一种另外的抗癌治疗是短链脂肪酸(如丁酸)和/或产短链脂肪酸细菌群体(如产丁酸细菌群体)。在特定的方面中,至少一种抗癌治疗是所述实施方案的组合。在一些方面中,所述方法进一步包括施用益生元或益生菌。
在另一个实施方案中,提供了一种预测患有癌症的患者中对免疫检查点抑制剂的反应的方法,包括检测获自所述患者的样品中的微生物谱,其中如果微生物谱包含:(a)低丰度的产短链脂肪酸细菌,如产丁酸细菌;(b)一个或多个表2中指定反应状态为无反应者(NAR)的细菌种类;(c)低α多样性;和/或(d)高含量的Bacteriodales目,那么预测患者对免疫检查点抑制剂不具有有利的反应。在进一步的方面中,如果预测患者对免疫检查点抑制剂不具有有利的反应,所述方法进一步包括将所述实施方案的益生菌或活的细菌产品组合物施用于患者。在更进一步的方面中,在施用益生元或所述实施方案的活细菌产品组合物后,给预测对免疫检查点抑制剂不具有有利反应的患者施用免疫检查点抑制剂。
在其他方面中,所述方法进一步包括给预测对免疫检查点抑制剂不具有有利反应的受试者给予至少一种非免疫检查点抑制剂的其他抗癌治疗。
在更多方面中,所述方法包括将至少一种抗癌治疗给予受试者。在一些方面中,至少一种抗癌治疗是外科手术治疗、化疗、放疗、激素疗法、免疫疗法、小分子疗法、受体激酶抑制剂疗法、抗血管生成疗法、细胞因子疗法、冷冻疗法、免疫检查点抑制剂、第二种免疫检查点抑制剂或生物疗法。在特别的方面中,至少一种另外的抗癌治疗是短链脂肪酸,如丁酸,和/或产短链脂肪酸细菌群体,如产丁酸细菌群体。在一些方面中,抗癌治疗是益生元或益生菌。在特定的方面中,益生菌是所述实施方案的益生菌组合物。
在某些方面中,癌症是皮肤癌,如基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌或黑素瘤。在其他方面中,皮肤癌是选自隆突性皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞瘤、皮脂腺癌、微囊性附件癌、乳腺Paget病、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤和血管肉瘤的皮肤癌。在其他方面中,黑素瘤是恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端黑素瘤或增生性黑素瘤。
在一些方面中,如果微生物谱包含表2中指定了无反应者(NR)的相应状态的一个或多个细菌种类或高含量的Bacteriodales目,那么预测患者对免疫检查点抑制剂不具有有利的反应。在一些方面中,如果微生物谱包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个表2中指定反应状态为无反应者(NR)的细菌种类,那么预测患者对免疫检查点抑制剂不具有有利的反应。在更多方面中,所述方法包括将所述实施方案的益生菌或活细菌产品组合物施用于患者。
本发明的其他目的、特征和优点从以下详细描述将变得清楚。然而,应当理解,详细描述和特定的实施例,尽管指出本发明的优选实施方案,但只是通过说明来给出,因为从这些详细描述,本发明精神和范围内的各种变化和改变对本领域技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
以下附图形成本说明书的一部分并且包括来进一步证明本发明的某些方面。通过结合本文中呈现的特定实施方案的详述参考这些附图中的一幅或多幅,可以更好地理解本发明。
图1A-G:转移性黑素瘤患者中提高的肠道微生物组多样性与对PD-1阻断的增强反应有关。(A)样品收集和分析图解。(B)通过16S rRNA测序在口腔(n=109,上)和粪便(n=53,下)样品中目水平的常见细菌分类群(>0.1%丰度)的系统发生组成的堆叠柱形图。(C)来自48名抗PD-1治疗患者的匹配口腔和粪便样品的二分网络图。边缘将种水平OTU连接到其中找到它们的样本节点。(D)通过Mann-Whitney(MW)检验,R(n=30)和NR(n=13)中的肠道微生物组与抗PD-1治疗的反向Simpson多样性评分。(E)基线处科水平上39个粪便样品的系统发生组成。使用反向Simpson分数的三分位数确定高(>11.63,n=13)、中等(7.46-11.63,n=13)和低(<7.46,n=13)多样性组。(F)按照粪便多样性的无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier(KM)图;高(中值PFS未定义)、中(中值PFS=232天)和低(中值PFS=188天)。通过单变量Cox模型,高vs.中等多样性(HR=3.60,95%C.I.=1.02-12.74)和高vs.低(低HR=3.57,95%C.I.=1.02-12.52)。*p<0.05,**p<0.01。(G)使用加权UniFrac距离的粪便样本(n=43)按照反应的主坐标分析。
图2A-F:肠道微生物组的组成差异与对PD-1阻断的反应相关。(A)R(n=30)和NR(n=13)中OTU丰度的热图。列表示患者,而行表示根据其在R vs.NR中的富集分为3组的细菌种类。(B)在目水平上每个组内的OTU的系统发生组成。(C)显示粪便分类群差异的来自LEfSe的分类学进化分枝图。点大小与分类单元的丰度成比例。(D)如所示的,在R和NR的粪便微生物组中针对差异丰度的分类群计算的LDA分数。长度表示与分类单元相关的效应大小。对于Kruskal-Wallis检验,p=0.05;LDA评分>3。(E)在所有分类水平内通过MW检验(FDR调节的)在R vs NR中的差异丰度肠道细菌。(F)25个粪便样品中通过宏基因组WGS鉴定的细菌种丰度的成对比较:R(n=14),NR(n=11)。*p<0.05,**p<0.01。
图3A-F:肠道微生物组内的crOTU的丰度是对PD-1阻断的反应的预测。(A)通过43个粪便样本中的crOTU丰度的完全关联来进行无监督的层次聚类(hierarchicalclustering)。(B)通过Fisher’s精确检验,crOTU簇与对抗PD-1的反应的关联。crOTU簇1(n=14:R=14,NR=0);簇2(n=29:R=16,NR=13)。(C)按照crOTU簇的PFS的KM图。crOTU簇1(中值PFS未定义),crOTU簇2(中值PFS=242天)。(D)在所有分类水平内通过MW检验(FDR调节的),crOTU簇1vs crOTU簇2中的差异丰度的粪便分类群。(E)具有高(n=19,中值PFS未定义)或低(n=20,中值PFS=242天)普氏粪杆菌丰度(上)或者高(n=20,中值PFS=188天)或低(n=19,中值PFS=393天)拟杆菌目丰度(下)的患者中的PFS。(F)从来自25名患者的28个粪便样本中预测的MetaCyc途径推断的途径类别丰度的无监督层次聚类(R=14,NR=11)。常规类型:生物合成途径,粗体类型:降解途径。*p<0.05。
图4A-G:有利的肠道微生物组与系统抗肿瘤免疫力相关。(A)通过单侧MW检验,在R(n=15)和NR(n=6)中以计数/mm2计的预处理下CD8+浸润物通过IHC的定量。*p=0.04。(B)基线处粪便样本(n=15)中显著不同的分类群的成对Spearman秩相关热图及在匹配的肿瘤中以计数/mm2计的CD3、CD8、PD-1、FoxP3、GzmB和RORyT密度和按照H-评分的PD-L1。(C)肿瘤中CD8+计数/mm2vs肠道中粪杆菌属(空心圆和虚线;r2=0.42,p=0.0067)和拟杆菌目(实心圆和实线;r2=0.056,p=0.38)丰度之间的单因素线性回归。(D)基线处显著不同的粪便分类群和外周血中通过流式细胞术的CD4+效应T细胞、CD8+T细胞、髓样树突细胞、单核细胞、B细胞,Treg和MDSC的频率之间的成对Spearman秩相关热图。(E)显示代表性图像的多重IHC和(F)肠道中具有高粪杆菌属或高拟杆菌目的患者中免疫细胞、淋巴细胞、髓样细胞和MHCII的频率。(G)提出的肠道微生物组在有利和不利条件下对肿瘤免疫力的作用机制。
图5A-B.在R和NR对PD-1阻断的突变情况(landscape)中没有观察到差异。(A)具有匹配的粪便微生物组样本的患者的肿瘤中每兆碱基的突变数和驱动突变情况(n=7R vs3NR)。(B)通过双侧Mann-Whitney(MW)检验,在可得肿瘤中的总非同义突变负荷(n=8R vs4NR,p=0.683)。
图6:口腔和粪便微生物组之间群落结构的差异。来自109个口腔和53个粪便样本的细菌16S rRNA来源的操作分类单位(OTU)的二分网络图。边缘将种水平OTU(菱形)连接到其中发现它们的口腔(空心圆)和粪便(实心圆)的样品节点。
图7A-C:粪便微生物组的多样性在对于抗PD-1疗法的R中增加。通过双侧MW检验,使用(A)Shannon,(B)Simpson和(C)Chaol指数,R(n=30,空心圆)和NR(n=13,实心圆)中的α-多样性分数的比较。*p<0.05,**p<0.01。
图8A-D:对于抗PD-1疗法的R和NR之间口腔微生物组的多样性中没有观察到差异。通过双侧MW检验,使用(A)反向Simpson(p=0.107)、(B)Shannon(p=0.139)、(C)Simpson(p=0.136)和(D)Chaol(p=0.826)指数,R(n=54,空心圆)和NR(n=32,实心圆)中的α多样性分数的比较。
图9A-B:粪便微生物组的高多样性与较长的PFS相关。按照受试者的基线的肠道微生物群和随后的治疗过程(n=39)。(A)水平条表示每位患者通过反向Simpson指数测量的α多样性分数。(B)显示治疗天数的时间线图。x=进展的,o=在最后一次随访中没有进展的。
图10A-D:口腔微生物组的多样性与PFS无关。按照患者的口腔微生物群和随后的治疗过程(n=86)。(A)堆叠柱表示基线处科水平上每个样品的系统发生组成。基于反向Simpson评分的三分位数,所有患者被分类为高(>6.17),中等(3.26-6.17)和低(<3.26)多样性组,如所示的。(B)按照口腔多样性三分位数的无进展存活的Kaplan-Meier图:高(n=29,中值PFS=279天)、中等(n=28,中值PFS未定义)、低(n=29,中值PFS=348天),如所示的。通过对数秩检验,高vs中等,p=0.34;高vs低,p=0.54。(C)水平条表示通过反向Simpson指数测量的α多样性分数。(D)显示治疗天数的时间线图。x=进展的,o=在最后一次随访中没有进展的。
图11A-D:86个口腔和43个粪便微生物组样品中OTU的富集指数(ei)评分的阈值和相对丰度。按照组的(A)粪便和(B)口腔微生物组样品中物种水平的细菌OTU的富集分数的分布。指示了各组的边界。(C)粪便和(D)口腔微生物组样品中种的log10相对丰度的分布。指示了各丰度类别的范围。
图12A-B:通过富集指数(ei)评分,对于抗PD-1治疗的R和NR之间口腔微生物组OTU没有显著差异。(A)如所示的,按照基于ei评分的细菌OTU的组,R(n=52)和NR(n=34)中种丰度的热图。每列表示患者,而每行表示细菌OTU。显示了高、中等和低。(B)目水平上每组内的细菌OTU的系统发生组成。
图13A-B:使用LEfSe的高维度类比较显示出对于抗PD-1治疗的NR的口腔微生物组中提高的拟杆菌目丰度。(A)显示口腔分类群的差异的来自LEfSe的分类学进化分枝图。用与分类单元的丰度成比例的点大小分别表示R和NR中富集的分类群。(B)对于R和NR的口腔微生物组之间的差异丰度分类群计算的LDA分数的直方图,其中条的长度表示与分类单元相关的效应大小。对于Kruskal-Wallis检验,p=0.05;LDA评分>3。
图14A-C:肠道微生物组的多样性和组成随着时间是稳定的。(A)使用纵向收集在3名患者(R)中随时间的通过反向Simpson的肠道微生物组的α多样性。(B)使用未加权UniFrac距离的主成分分析。(C)显示目水平上患者中的肠道微生物组随时间的组成的堆叠柱。
图15A-B:通过相对OTU丰度的聚类没有显示出与对于抗PD-1疗法的反应的相关性。基于(A)43个粪便和(B)86个口腔微生物组样品中的OTU丰度使用Euclidean距离通过完全关联的无监督分层。每列表示独特的微生物组样品,而每行表示独特的OTU。
图16A-B:基于口腔微生物组crOTU丰度的簇与对于PD-1阻断的反应不相关。(A)基于crOTU丰度通过86个口腔微生物组样品的完全关联的无监督层次聚类。(B)显示出crOTU簇1(n=11,R=9和NR=2)和簇2(n=75,R=45和NR=30)按照反应的簇的比较。通过双侧Fisher’s精确检验,p=0.20。
图17:基于KEGG-直系同源物的代谢谱在对于PD-1阻断的R vs NR的肠道微生物组中不同。根据KEGG直系同源物相对丰度,从25名患者(n=14R和11NR)获得的28个粪便样本中共同功能途径(在至少20个样本中发现的)的无监督层次聚类。
图18A-F:对PD-1阻断的反应者在基线时呈现富集的肿瘤免疫浸润。在对于抗PD-1的反应者(R)和无反应者(NR)中作为计数/mm2或H-评分的(A)CD3、(B)PD-1、(C)FoxP3、(D)GzmB、(E)PD-L1和(F)RORγT的免疫组织化学定量和40倍放大的代表性图像。
图19:具有高丰度粪杆菌属的患者在抗PD-1治疗之前呈现有利的抗肿瘤免疫浸润。按照计数/mm2的GzmB、CD3、CD8、PD-1、FoxP3、RORγT,按照通过IHC的H-评分的PD-L1的Spearman秩相关热图及粪便微生物组(n=15)中瘤胃球菌科内所有属的丰度。显示了正相关、负相关和无相关。
图20A-F:粪便微生物组中的粪杆菌属和拟杆菌目丰度与PD-1阻断前肿瘤免疫浸润具有明显的相关性。粪杆菌属丰度、拟杆菌目丰度和以计数/mm2计的密度或基线时用抗PD-1治疗的患者的肿瘤中通过IHC的(A)CD3、(B)GzmB、(C)PD-1、(D)PD-L1、(E)FoxP3和(F)RORγT的H-评分之间的线性回归。线显示粪杆菌属(细线,正常类型值)和拟杆菌目(粗线,粗体类型值)的回归以及相关的r2和p-值。
图21:用抗PD-1疗法治疗的患者的外周血的流式细胞分析的门控策略。通过CD19+B细胞、CD3+CD8+ T细胞、CD3+CD4+ T细胞(CD3+CD4+FoxP3+调节细胞和CD3+CD4+FoxP3-效应细胞)、单核细胞(基于CD14/HLA-DR)和MDSC(CD3-CD19-HLADRCD33+CD11b+)门控分析了用抗PD-1治疗的患者中基线时的PBMC。
图22A-D:具有高粪杆菌属丰度的患者显示出有利于在基线时对PD-1阻断的反应和在治疗过程中增强的细胞因子反应的外周细胞因子谱。(A)通过多重珠分析,梭菌目、粪杆菌属、瘤胃球菌科和拟杆菌目丰度以和以pg/mL计的细胞因子外周浓度之间的Spearman秩相关热图。显示了正相关、负相关和无相关。通过比率配对t检验,对于(B)IP-10(分别为p=0.042和p=0.344),(C)MIP-1β(分别为p=0.043和p=0.898)和(D)IL-17A(分别为p=0.072和p=0.862),对抗PD-1治疗的反应者(n=2)和无反应者(n=2)的血清中以相对于基线的倍数变化计的细胞因子产生的变化。
图23:在基线时用PD-1阻断治疗的患者的肿瘤中髓样多重IHC的门控策略。显示了免疫细胞(CD45+)、淋巴细胞(CD45+CD3+CD20+CD56+)、髓样细胞(CD45+CD3-CD20-CD56-)、肥大细胞(CD45+CD3-CD20-CD56-HLADR-类胰蛋白酶+)、粒细胞(CD45+CD3-CD20-CD56-HLADRCD66b+)、M1肿瘤相关巨噬细胞(CD45+CD3-CD20-CD56-HLADR+CSF1R+CD163-)、M2肿瘤相关巨噬细胞(CD45+CD3-CD20-CD56-HLADR+CSF1R+CD163+)、成熟树突细胞(CD45+CD3-CD20-CD56-HLADR+CSF1R-DCSIGN-)和未成熟树突细胞(CD45+CD3-CD20-CD56-HLADR+CSF1R-DCSIGN+)的髓样多重免疫组织化学门控策略。
图24A-C:基线时的高粪杆菌属丰度与PD-1阻断前提高的免疫浸润有关。(A)显示了40倍放大的代表性骨髓免疫细胞染色的多重免疫组织化学。(B)作为计数/mm2的CD45、CD3/CD20/CD56、CD68、CD66b、类胰蛋白酶、HLA-DR、CD163和DC-SIGN的定量。(C)具有高粪杆菌属(n=2)或高拟杆菌目丰度的患者中作为总CD45+免疫细胞百分比的髓样细胞、淋巴细胞、肥大细胞、粒细胞、M1和M2肿瘤相关巨噬细胞、未成熟树突细胞和成熟树突细胞的定量。
图25A-B:无菌(GF)小鼠中有利的肠道微生物组的粪便微生物群移植(FMT)降低了肿瘤生长。(A)无菌(GF)小鼠中FMT1实验的实验设计。以相对于肿瘤注射日(8×10-5个肿瘤细胞)的天数(D)来表示时间。(B)反应者(R)-FMT和无反应者(NR)-FMT小鼠或对照小鼠中植入肿瘤的大小的差异。绘制了肿瘤植入后第14天的肿瘤体积,每个值代表单只小鼠。
图26A-C:有利的FMT促进先天效应子和GF小鼠脾脏中降低的髓样抑制细胞浸润。(A)显示R-FMT(R)、NR-FMT(NR)和对照小鼠(C)脾脏中CD45+免疫细胞频率的流式细胞定量。(B)显示R-FMT(R)、NR-FMT(NR)和对照小鼠(C)脾脏中CD45+CD11b+Ly6G+先天效应细胞频率的流式细胞定量。(C)显示R-FMT(R)、NR-FMT(NR)和对照小鼠(C)脾脏中CD45+CD11b+CD11c+抑制细胞频率的流式细胞定量。
图27A-C:有利的FMT增加了GF小鼠的肠道和肿瘤中的CD45+和CD8+。对于CD45、CD8和细胞核(DAPI),FMT后GF小鼠肿瘤中来自对照(左)、NR-FMT(中)和R-FMT(右)的(A)肿瘤以及(B)肠道的代表性免疫荧光染色。(C)肿瘤和肠道中的CD8+密度的定量:R-FMT(n=2,12个区域的中值=433.5个细胞/HPF)、NR-FMT(NR-FMT n=2,12个区域的中值=325个细胞/HPF)和对照小鼠(n=2,9个区域的中值=412个细胞/HPF)的肿瘤(上)。p=0.30(R-FMT vs对照),及肠道(下)(R-FMT n=2,7个区域的中值=67个细胞/HPF,NR-FMT n=2,5个区域的中值=24个细胞/HPF,对照n=2,中值=10个区域的47个细胞/HPF)。P=0.17(R-FMT vs对照)。
图28A-C:GF小鼠中有利的肠道微生物组的FMT降低了肿瘤生长并增强了对α-PD-L1治疗的反应。(A)无菌(GF)小鼠中FMT2实验的实验设计。相对于肿瘤注射日(2.5×10-5个肿瘤细胞)的天数(D)来表示时间。(B)R-FMT(R,正方形)和NR-FMT小鼠(NR,三角形)或对照小鼠(圆形)中植入肿瘤的大小的差异。绘制肿瘤植入后第14天的肿瘤体积,每个值代表单只小鼠。(C)来自α-PD-L1治疗(每3天腹膜内注射3×100μg)的R-FMT(正方形,n=2,中值肿瘤体积=403.7mm3),NR-FMT(三角形,n=2,中值肿瘤体积=2301mm3)和对照小鼠(圆形,n=2,中值肿瘤体积=771.35mm3)小鼠的每只GF小鼠的肿瘤生长曲线。p=0.20(R-FMT vs NR-FMT),p=0.33(通过双侧MW检验,NR-FMT vs对照)。虚黑线标记α-PD-L1治疗的肿瘤大小截止值(500mm3)。
图29A-E:GF小鼠中有利的FMT时增强的治疗反应与肿瘤中增加的先天效应和降低的髓样抑制细胞浸润相关。(A)如所示的,显示R-FMT、NR-FMT和对照小鼠中浸润肿瘤的CD45+免疫细胞频率的流式细胞定量。(B)对照(左)、NR-FMT(中)和R-FMT(右)小鼠中CD45+CD11b+Ly6G+先天效应细胞和(D)CD11b+CD11c+抑制性髓样细胞的流式细胞术代表性图。(C)如所示的,显示了R-FMT、NR-FMT和对照小鼠中浸润肿瘤的CD45+CD11b+Ly6G+先天效应细胞和(E)CD45+CD11b+CD11c+抑制性髓样细胞频率的流式细胞定量。
图30A-D:接受来自NR供体的FMT的GF小鼠具有高度激活的Th17区室。(A)来自R-FMT(右)、NR-FMT(中)和对照(左)小鼠的肿瘤上视黄酸相关孤儿受体γt(RORγT)核受体的IHC染色的代表性图像。箭头指向RORγT阳性细胞。(B)显示作为计数/mm2的R-FMT(R)、NR-FMT(NR)和对照小鼠(C)肿瘤中RORγT+Th17细胞数量的IHC定量。(C)显示R-FMT(R)、NR-FMT(NR)和对照小鼠(C)脾脏中CD4+FoxP3+调节T细胞频率的流式细胞定量。(D)显示R-FMT(R)、NR-FMT(NR)和对照小鼠(C)脾脏中CD4+IL17+Th17细胞频率的流式细胞定量。
图31A-B:通过质谱(CyTOF)的接受R-FMT vs NR-FMT的小鼠的肿瘤微环境中的PD-L1上调。(A)如所示的,通过质谱流式细胞术,从源自对照、NR-和R-定殖小鼠的肿瘤分离的总活细胞的t-SNE图(左)。总活细胞的t-SNE图覆盖CD45(中)和PD-L1(右)的表达。每组展示了相等数量的细胞。(B)(左上)如所示的,通过CyTOF,从源自对照、NR-FMT和R-FMT小鼠的肿瘤分离的总CD45+细胞的t-SNE图。(右上)从源自所示实验组的肿瘤分离的总CD45+细胞的密度图。(下)覆盖所示标志物表达的总CD45+细胞的t-SNE图。
图32A-C:来自GF小鼠中的另一个R-供体的FMT证实了有利的肠道微生物组对肿瘤生长的影响。(A)无菌(GF)小鼠中的FMT2实验的实验设计。相对于肿瘤注射日(2.5×10-5个肿瘤细胞)的天数(D)来表示时间。(B)R-FMT(正方形)和NR-FMT小鼠(三角形)或对照小鼠(圆形)中植入肿瘤的大小的差异。绘制肿瘤植入后第14天的肿瘤体积,每个值代表单只小鼠。(C)来自R-FMT(正方形,肿瘤体积=414.3mm3),NR-FMT(三角形,肿瘤体积=1909.1mm3)和对照小鼠(圆形,n=3,中值肿瘤体积=1049.3mm3)小鼠的每只GF小鼠的肿瘤生长曲线。
图33A-33F:来自Jackson和Taconic的遗传相同C57/BL6小鼠在植入小鼠黑素瘤肿瘤(BRAF-mutant,PTEN-null)后表现出差异的肿瘤生长(Jackson中较早)(A)、存活率(Taconic中更高)(B-C)和微生物组组成(Taconic单独圈养,右上;Jackson单独圈养,右下)(D)。Taconic和Jackson小鼠的共同圈养导致类似的肿瘤生长(C),并且通过主坐标分析观察到增加的微生物组相似性(D)。在来自Jackson和Taconic的单独圈养的小鼠中观察到属水平上的差异丰度,但在共同圈养后没有观察到差异(E)。丁酸盐的口服施用显著延迟了植入黑素瘤肿瘤的小鼠的肿瘤长出(F)。
图34A-C:来自R和NR供体以及无菌受体小鼠的粪便样品的16S分析。肿瘤注入后第14天时(A)粪杆菌属、(B)瘤胃球菌科和(C)拟杆菌目的相对丰度比较。呈现了来自2个独立实验的数据。**p<0.01。
具体实施方式
通过使用分子靶向疗法和免疫疗法在癌症治疗方面取得了巨大进步,然而反应是可变的并且并不总是持久的。使用免疫检查点抑制剂的治疗与广泛黑素瘤患者的15-40%的反应率相关,并且正在努力确定增强对检查点抑制剂治疗的反应的策略。因此,迫切需要提高治疗反应以及增加反应者数量的方法。
本公开通过提供调节微生物组以在癌症患者中提高对癌症的免疫应答以及对免疫检查点抑制剂的治疗反应的方法克服了与当前技术相关的问题。本公开中的研究使用大群患有转移性黑素瘤的正进行全身性治疗的患者(n=233),其中一个子集用基于PD-1的免疫疗法治疗(n=112)。通过16S rRNA基因测序和宏基因组全基因组鸟枪测序对这些患者中的口腔和肠道微生物组样品进行了表征。在这些分析中,在对免疫检查点阻断治疗(例如,对基于PD-1的治疗)的反应者vs无反应者的肠道微生物组的多样性和组成中观察到显著差异,在反应者vs无反应者的肠道微生物组中具有显著更高的多样性和特定细菌(例如,在梭菌目和瘤胃球菌科内)的提高的丰度。特别地,发现普氏粪杆菌种在反应者中丰度更高。已知这些细菌产生短链脂肪酸,例如丁酸,其有助于维持肠道内特定细胞(即,肠细胞)的完整性并可增强免疫力。
有趣的是,注意到治疗的无反应者具有低水平的这些细菌和显著更高水平的拟杆菌目的细菌,这已经在一些研究中显示出下调系统免疫应答。通过全基因组鸟枪测序的宏基因组分析在验证这些发现的这些患者的子集中进行,并且进一步证明了反应者vs无反应者的细菌中代谢过程的差异。此外,证明了通过共同圈养Taconic和Jackson小鼠以及通过口服施用短链脂肪酸(例如丁酸盐)来调节肠道微生物组导致了具有不太有利的肠道微生物组的小鼠(Jackson小鼠)中的肿瘤生长延迟。来自人和小鼠研究的这些结果对通过调节肠道微生物组来增强对免疫检查点阻断的反应可能具有深远意义。
重要的是,目前的研究表明,具有“有利的”肠道微生物组(具有高多样性和高相对丰度的梭菌目和瘤胃球菌科的细菌)的患者具有在淋巴结和肿瘤水平由增强的抗原呈递介导的增强的系统性和抗肿瘤免疫应答,以及外周和肿瘤微环境中保留的效应T细胞功能。相反,具有“不利”肠道微生物组(具有低多样性和高相对丰度的拟杆菌目的细菌)的患者具有由淋巴和骨髓元素两者的有限肿瘤内浸润介导的受损的系统性和抗肿瘤免疫应答、减弱的抗原呈递能力,以及外周中对于免疫调节细胞和体液元素(包括Treg和MDSC)的偏向。
还在小鼠黑素瘤模型系统中进行了进一步的研究。这些研究表明,接受来自反应者群体的粪便微生物群移植的小鼠具有降低的肿瘤生长和提高的对抗PDL1治疗的反应。此外,接受反应者微生物群体移植的小鼠在脾脏中具有较高百分比的先天效应细胞(表达CD45+CD11b+Ly6G+)和较低频率的抑制性髓样细胞(表达CD11b+CD11c+)以及肠道中增加的CD45+免疫和CD8+T细胞的数量。这些发现强调了平行调节肠道微生物组来显著增强检查点阻断功效的潜力,保证在临床试验中的及时评估。
基于这些发现,本文提供了癌症治疗和诊断的方法。在一种方法中,在用免疫检查点阻断治疗期间,将短链脂肪酸(如丁酸盐)和/或产短链脂肪酸的细菌群体(如产丁酸细菌)施用于患者以增强治疗反应。本文还提供了使用肠道微生物组的多样性和组成作为预测生物标志物来鉴定对免疫检查点阻断具有有利反应的患者的方法。
I.定义
如本文中使用的,就特定组分而言,“基本上不含”在本文中用于表示没有一种特定组分被有目的地配制成组合物和/或仅作为污染物或以痕量存在。因此,组合物的任何无意污染导致的特定组分的总量远低于0.01%。最优选的是其中用标准分析方法不能检测到任何量的特定组分的组合物。
如本文中使用的,“一(a)”或“一个(an)”可以表示一个或超过一个。
权利要求中术语“或”的使用用来表示“和/或”,除非明确指出仅提及可选方案或可选方案是相互排斥的,尽管本公开内容支持仅涉及可选方案和“和/或”的定义。如本文中使用的,术语“另一个”可以表示至少第二个或更多个。
在整个申请中,术语“约”用来表示包括用于确定值的装置、方法的固有误差变异或者研究对象中存在的变化的该值。
短语“有效量”或“治疗有效量”或“足够量”是指足以产生所需结果的药物或药剂的剂量。期望的结果可以是肿瘤大小的减少,癌细胞生长速率的降低,转移的减少,肿瘤或肿瘤免疫浸润中CD8+ T淋巴细胞的增加,肿瘤中CD45+、CD3+/CD20+/CD56+、CD68+和/或HLA-DR+细胞的增加,肿瘤免疫浸润中CD3、CD8、PD1、FoxP3、颗粒酶B和/或PD-L1表达的增加,肿瘤免疫浸润中RORγT表达的降低,体循环或外周血中效应CD4+、CD8+ T细胞、单核细胞和/或骨髓树突状细胞的增加,受试者的体循环或外周血中B细胞、调节T细胞和/或骨髓衍生的抑制细胞的减少,或以上的任意组合。
术语“肿瘤细胞”或“癌细胞”表示显示出不适当的、不受调节的增殖的细胞。“人”肿瘤由具有人染色体的细胞组成。此类肿瘤包括人类患者中的肿瘤,以及由于将具有人染色体的恶性细胞系引入非人宿主动物中而产生的肿瘤。
如本文中使用的,术语“抗体”是指免疫球蛋白、其维持特异性结合能力的衍生物和具有与免疫球蛋白结合结构域同源或大部分同源的结合结构域的蛋白质。这些蛋白质可以源自天然来源,或是部分或完全合成产生。抗体可以是单克隆的或多克隆的。抗体可以是任何免疫球蛋白类别的成员,包括任何人类的类别:IgG,IgM,IgA,IgD和IgE。与本文所述的方法和组合物一起使用的抗体通常是IgG类的衍生物。术语抗体还指抗原结合抗体片段。此类抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、Fv、dsFv双功能抗体和Fd片段。抗体片段可以通过任何方式产生。例如,抗体片段可以通过完整抗体的片段化,通过酶促或化学来产生,它可以从编码部分抗体序列的基因重组产生,或者可以全部或部分合成地产生。抗体片段可任选为单链抗体片段。或者,片段可以包含多条链,其例如通过二硫键连接在一起。片段还可任选为多分子复合物。功能性抗体片段保留了以与完整抗体相当的亲和力结合其同源抗原的能力。
如本文中使用的,术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体,例如,除了少量存在的可能突变(例如,天然存在的突变)之外,构成群体的各个抗体是相同的。因此,修饰语“单克隆”表示抗体的特征不是离散抗体的混合物。在某些实施方案中,此类单克隆抗体通常包括含有结合靶的多肽序列的抗体,其中所述靶结合多肽序列通过包括从多个多肽序列中选择单个靶标结合多肽序列的方法获得。例如,选择过程可以是从多个克隆(如杂交瘤克隆、噬菌体克隆或重组DNA克隆的池)中选择独特的克隆。应当理解,可以进一步改变选择的靶结合序列,例如,以提高对靶的亲和力、使靶结合序列人源化、提高其在细胞培养物中的产生、降低其在体内的免疫原性、形成多特异性抗体等,并且包含改变的靶结合序列的抗体也是本公开的单克隆抗体。与通常包括针对不同决定簇(表位)的几种不同抗体的多克隆抗体制剂相反,单克隆抗体制剂的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除了它们的特异性外,单克隆抗体制剂的优点还在于它们通常不被其它免疫球蛋白污染。
短语“药物组合物”或“药学上可接受的组合物”是指按照需要,施用于动物(如人)时不产生不利的、过敏或其他意外反应的分子实体和组合物。根据本公开,本领域技术人员将获知包含抗体或另外的活性成分的药物组合物的制备。此外,对于动物(如人)施用,应理解制剂应满足FDA Office of Biological Standards要求的无菌性、致热原性、一般安全性和纯度标准。
如本文中使用的,“药学上可接受的载体”包括任何和所有水性溶剂(例如,水、醇/水溶液、盐溶液、非肠道载体,如氯化钠和林格氏右旋糖)、非水性溶剂(例如,丙二醇、聚乙二醇、植物油和可注射的有机酯,如乙酸乙酯)、分散介质、涂层、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如,抗细菌剂或抗真菌剂,抗氧化剂、螯合剂和惰性气体)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、药物、药物稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、流体和营养补充剂,及其类似物质和组合,如本领域普通技术人员已知的。可以根据公知的参数来调节药物组合物中各种组分的pH和确切浓度。
术语“单位剂量”或“剂量”是指适用于受试者的物理上离散的单元,每个单元含有预定量的治疗组合物,经计算可产生与其施用(即合适的途径和治疗方案)相关的本文所讨论的所需反应。根据治疗次数和单位剂量,待施用量取决于所需的效果。施用于患者或受试者的本发明实施方案的组合物的实际剂量可以通过物理和生理因素来确定,例如受试者的体重、年龄、健康和性别,待治疗疾病的类型,疾病渗透程度,先前或同时的治疗干预,患者的特发性疾病(idiopathy),施用途径以及特定治疗物质的效力、稳定性和毒性。例如,剂量还可包含每次施用约1μg/kg/体重至约1000mg/kg/体重(此范围包括中间的剂量)或更多,以及其中可衍生的任何特定剂量。在可从本文所列数字衍生的范围的非限制性实例中,可以施用约5μg/kg/体重至约100mg/kg/体重、约5μg/kg/体重至约500mg/kg/体重的范围等。在任何情况下,负责施用的从业者将确定组合物中活性成分的浓度和用于个体受试者的适当剂量。
“抗癌”剂能够对受试者中的癌细胞/肿瘤产生负面影响,例如,通过促进癌细胞的杀灭、诱导癌细胞的凋亡、降低癌细胞的生长速率、降低转移的发病率或数量、减小肿瘤大小、抑制肿瘤生长、减少肿瘤或癌细胞的血液供应、促进针对癌细胞或肿瘤的免疫应答、预防或抑制癌症的进展或延长癌症受试者的寿命。
术语“免疫检查点”是指免疫系统的一种组分,其向其组分提供抑制信号以调节免疫反应。已知的免疫检查点蛋白包含CTLA-4、PD-1及其配体PD-L1和PD-L2以及LAG-3、BTLA、B7H3、B7H4、TIM3、KIR。涉及LAG3、BTLA、B7H3、B7H4、TIM3和KIR的途径在本领域中被认为构成与CTLA-4和PD-1依赖途径相似的免疫检查点途径(参见例如Pardoll,2012,Nature RevCancer 12:252-264;Mellman等,2011,Nature 480:480-489)。
术语“PD-1轴结合拮抗剂”是指抑制PD-1轴结合伴体与其一种或多种结合伴体相互作用的分子,以便去除由PD信号轴上的信号传导引起的T细胞功能障碍-结果是恢复或增强T细胞功能(例如,增殖、细胞因子产生、靶细胞杀灭)。术语“PD-1轴”是指PD-1免疫检查点的任何组分(例如,PD-1、PD-L1和PD-L2)。如本文中使用的,PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
术语“PD-1结合拮抗剂”是指降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与其一种或多种结合伴体(如PD-L1和/或PD-L2)的相互作用引起的信号转导的分子。PD-1结合拮抗剂可以是抑制PD-1与一种或多种结合伴体结合的分子。在一个特定方面中,PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。例如,PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他分子,其降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2相互作用引起的信号转导。示例性PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体。例如,PD-1结合拮抗剂是MDX-1106(纳武单抗(nivolumab))、MK-3475(派姆单抗)、、CT-011(pidilizumab)或AMP-224。
术语“PD-L1结合拮抗剂”是指降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合伴体(如PD-1或B7-1)相互作用引起的信号转导的分子。例如,PD-L1结合拮抗剂是抑制PD-L1与其结合伴体结合的分子。在一个特定方面中,PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1的结合。PD-L1结合拮抗剂可以包括抗PD-L1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他分子,其降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合伴体(如PD-1或B7-1)的相互作用引起的信号转导。例如,PD-L1结合拮抗剂降低由通过PD-L1的信号传导的介导的T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的或通过由通过PD-L1的信号传导的介导的T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白的负向共刺激信号,从而使功能失调的T细胞减少功能失调(例如,增强对抗原识别的效应子应答)。在一个实例中,PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。抗PD-L1抗体可以是YW243.55.S70、MDX-1105、MPDL3280A或MEDI4736。
术语“PD-L2结合拮抗剂”是指降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其一种或多种结合伴体(如PD-1)相互作用引起的信号转导的分子。PD-L2结合拮抗剂可以是抑制PD-L2与一种或多种结合伴体结合的分子。例如,PD-L2结合拮抗剂抑制PD-L2与PD-1的结合,如PD-L2拮抗剂包括抗PD-L2抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他分子,其降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其一种或多种结合伴体(如PD-1)相互作用引起的信号转导。
“免疫检查点抑制剂”是指抑制免疫检查点蛋白功能的任何化合物。抑制包括减少功能和完全阻断。特别地,免疫检查点蛋白是人免疫检查点蛋白。因此,免疫检查点蛋白抑制剂特别是人免疫检查点蛋白的抑制剂。
“受试者”和“患者”是指人或非人,例如灵长类动物、哺乳动物和脊椎动物。在特定的实施方案中,受试者是人。
如本文中使用的,当涉及疾病、疾患或医学病症时,术语“治疗(treat)”,“疗法(treatment)”、“处理(treating)”或“改善(amelioration)”是指对病症的治疗性治疗,其中目的是逆转、缓解、改善、抑制、减缓或停止症状或病症的进展或严重程度。术语“治疗”包括减轻或缓解病症的至少一种不良反应或症状。如果一种或多种症状或临床标志物减少,治疗通常是“有效的”。或者,如果病症的进展减少或停止,则治疗是“有效的”。也就是说,“治疗”不仅包括症状或标志物的改善,还包括停止或至少减缓在没有治疗时预期的症状的进展或恶化。有益或期望的临床结果包括但不限于减轻一种或多种症状、降低缺陷程度、稳定(即不恶化)肿瘤或恶性疾病的状态、延迟或减缓肿瘤生长和/或转移以及与没有治疗时预期的相比寿命延长。
“肠道微生物群”或“肠道微生物组”表示生活在受试者肠道中的微生物的群体。
术语“α多样性”是样品内多样性的度量,是指样品内所有微生物群的分布和组装模式,并计算为每个样品的标量值。“β多样性”是用于样品间多样性的术语,并且涉及样品彼此间的比较,其提供每个样本对之间的距离或不相似性的度量。
术语“相对量”,其也可称为“相对丰度”,定义为生物样品中特定分类水平(从门到种)的细菌数量占该水平的细菌总数的百分比。例如,通过测量样品中存在的归于这些细菌的16S rRNA基因序列的百分比来评估该相对丰度。可以通过本领域技术人员已知的任何合适的技术来测量,如这些特定细菌16S rRNA基因标志物的454焦磷酸测序和定量PCR或特定基因的定量PCR。
在本文中,“治疗的良好反应者”,也称为“反应者”或“反应性”患者,或者换句话说,“得益于”这种治疗的患者,是指患有癌症并且在接受这种治疗后显示或将显示出癌症在临床上显著缓解的患者。相反,“差反应者”或“无反应者”是指在接受该治疗后未显示或不显示癌症在临床上显著缓解的患者。可以根据本领域已知的标准,如免疫相关的应答标准(irRC)、WHO或RECIST标准,来评估降低的治疗反应。
术语“分离的”包括(1)与最初生产时与其相关的至少一些组分分离(无论是在自然界还是在实验环境中),和/或(2)由人工生产、制备、纯化和/或制造的细菌或其他实体或物质。分离的细菌可以与至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%或更多最初与其相关的其他组分分离。在一些实施方案中,分离的细菌大于约80%、约85%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或超过约99%纯。如本文中所用的,如果物质基本上不含其他组分,则该物质是“纯的”。
术语“纯化(purify)”,“纯化性(purifying)”和“纯化的(purified)”是指与最初生产或产生时(例如,无论是在自然界还是在实验环境中)或在其初始生产后的任何时间中与其相关的至少一些组分分离的细菌或其他材料。如果细菌或细菌群体在生产时或生产后分离,例如从含有细菌或细菌群体的材料或环境中分离,则认为细菌或细菌群体是纯化的,并且纯化的细菌或细菌群体可以含有高达约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%或约90%以上的其他材料并且仍被认为是“分离的”。在一些实施方案中,纯化的细菌和细菌群体大于约80%、约85%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或大于约99%纯。在本文提供的细菌组合物的情况下,组合物中存在的一种或多种细菌类型可以独立地从含有所述细菌类型的材料或环境中产生和/或存在的一种或多种其他细菌中纯化。通常从残余生境产物中纯化细菌组合物及其细菌组分。
II.纯化的细菌群体
本公开的实施方案涉及含有短链脂肪酸的组合物,例如含有丁酸盐的组合物和纯化的细菌群体(例如,含有短链脂肪酸的细菌群体,例如产丁酸盐的细菌群体),用于治疗如施用或已经施用免疫检查点抑制剂的受试者中的癌症。在一些实施方案中,将益生元和/或益生菌施用于受试者以富集产丁酸细菌。在某些方面中,受试者经历饮食改变以富集产丁酸细菌。
在某些实施方案中,本公开提供益生菌组合物和活细菌产品,其包含有益于免疫检查点治疗反应的细菌群体。益生菌组合物可包含厚壁菌门的细菌。细菌群体可以属于梭菌纲,特别是梭菌目(Clostridales),或一个或多个细菌群体可以属于梭菌科、瘤胃球菌科(例如,尤其是瘤胃球菌属或粪杆菌属))、微球菌科(例如,特别是罗氏菌属(Rothia))、毛螺菌科和/或韦荣氏球菌科。在更多方面中,细菌群体可以属于软壁菌门(Tenericutes),特别是属于柔膜菌纲(Mollicutes)。细菌可以属于嗜胨菌属,特别是属于P.asaccharolyticus、P.gorbachii、P.harei、P.ivorii、P.lacrimalis和/或P.olsenii种。用于益生菌组合物的更多示例性细菌群体可以包括属于卟啉单胞菌属(Porphyromonas)的细菌群体,特别是Porphyromonas pasteri种、Clostridium hungatei种、Phascolarctobacterium属或Phascolarctobacterium faecium种。
例如,瘤胃球菌属的细菌群体可以包括种白色瘤胃球菌、布氏瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌、黄化瘤胃球菌、Ruminococcus champanellensis、Ruminococcus faecis、Ruminococcus gauvreauii、活泼瘤胃球菌、Ruminococcus hansenii、Ruminococcushydrogenotrophicus、酸奶瘤胃球菌、Ruminococcus luti、Ruminococcus obeum、Ruminococcus palustris、Ruminococcus pasteuri、Ruminococcus productus、Ruminococcus schinkii和/或扭链瘤胃球菌。粪杆菌属的细菌群体可以包括普氏粪杆菌种的细菌。
罗氏菌属的示例性细菌群体可以包括R.aeria、R.amarae、龋齿罗氏菌(R.dentocariosa)、R.endophytica、R mucilaginosa、R.nasimurium和/或R.terrae。
用于包含在益生菌组合物中的示例性细菌群体包括属于厚壁菌门、梭菌纲、瘤胃球菌科、普氏粪杆菌种、瘤胃球菌属、Porphyromonas pasteri种、韦荣氏球菌科、Clostridium hungatei种、Phascolarctobacterium属、Phascolarctobacterium faecium种、嗜胨菌属、微球菌科、柔膜菌纲(Mollicutes)和/或罗氏菌属的细菌群体。
在特别的方面中,益生菌组合物或活细菌产品不包含拟杆菌目,如拟杆菌属(Bacteroides),特别是多形拟杆菌(B.thetaiotaomicron)、脆弱拟杆菌(B.fragilis)、普通拟杆菌(B.vulgatus)、吉氏拟杆菌(B.distasonis)、卵形拟杆菌(B.ovatus)、粪便拟杆菌(B.stercoris)、屎拟杆菌(B.merda)、单形拟杆菌(B.uniformis)、埃氏拟杆菌(B.eggerthii)、粪拟杆菌(B.caccae)种的细菌群体。特别地,益生菌组合物不包含加德纳菌属(Gardnerella)或Collinsella stercoris、Desulfovibrio alaskensis、Bacteroidesmediterraneensis、Prevotella histicola或阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)种的细菌群体。
表2:WGS-来源的粪便细胞按照处理反应状态的差异
表2A-显示了用于表征感兴趣的细菌中的细菌共丰度基因组(CAG)的细菌基因和每个基因的相应SEQ ID NO。所列出的每个CAG组和基因都可以在万维网上的meta.genomics.cn/meta/dataTools获得,并且在此按引用并入本文中。
本公开还提供了包含如上所述的一种或多种微生物培养物的药物组合物。因此细菌种作为活细菌存在于剂型中,无论是干燥的、冻干的还是孢子形式。这可以优选地适合于合适的施用;例如,以片剂或粉剂形式,可能具有肠溶包衣,用于口服治疗。
在特别的方面中,将组合物配制成用于口服施用。可以使用可咀嚼制剂、溶解制剂、包封/包衣制剂、多层锭剂(以分离活性成分和/或活性成分和赋形剂)、缓释/定时释放制剂或本领域技术人员已知的其它合适制剂来实现口服施用。尽管本文使用“片剂”一词,但制剂可以采用通常由其他术语提及的各种物理形式,如锭剂、丸剂、胶囊等。
尽管本公开的组合物优选配制成用于口服施用,然而,可以使用其他施用途径,包括但不限于皮下、肌内、皮内、透皮、眼内、腹膜内、粘膜、阴道、直肠和静脉内。
本公开组合物的所需剂量可以以一天中适当间隔施用的多个(例如,两个、三个、四个、五个、六个或更多个)亚剂量呈现。
在一个方面中,所公开的组合物可以制成胶囊。胶囊(即,载体)可以是通常从各种物质(如明胶、纤维素、碳水化合物等)形成的中空的、圆柱状胶囊。
在另一个方面中,所公开的组合物可以制成栓剂。栓剂可以包括但不限于细菌和一种或多种载体,如聚乙二醇、阿拉伯树胶、乙酰化单酸甘油酯、巴西棕榈蜡、醋酸邻苯二甲酸纤维素、玉米淀粉、邻苯二甲酸二丁酯、多库酯钠、明胶、甘油、氧化铁、高岭土、乳糖、硬脂酸镁、对羟基苯甲酸甲酯、药用釉料、聚维酮、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、山梨聚糖单油酸酯、蔗糖滑石、二氧化钛、白蜡和着色剂。
在一些方面中,所公开的益生菌可以制成片剂。片剂可以包括细菌和一种或多种制片剂(即,载体),如磷酸氢钙、硬脂酸、交联羧甲基纤维素、二氧化硅、纤维素和纤维素涂层。可以使用直接压制方法来形成片剂,尽管本领域技术人员将理解各种技术可以用于形成片剂。
在其他方面中,所公开的益生菌可以形成食品或饮料,或可替换地,形成食品或饮料的添加剂,其中将适当量的细菌加入食品或饮料中以使该食品或饮料成为载体。
本公开的益生菌组合物可以进一步包含一种或多种本领域已知的益生元,如乳糖醇、菊粉或其组合。
在一些实施方式中,所述实施方式的组合物包含一个或多个产生短链脂肪酸的细菌种。在特别的方面中,所述细菌种产生丁酸。例如,细菌群体可以包含梭菌目的一个或多个细菌种。梭菌目细菌可以基本上是孢子形式的。在特别的方面中,细菌种来自瘤胃球菌科、Christensenellaceae、梭菌科或红蝽菌科。在一些实施方式中,梭菌目细菌包含第一科和第二科。在一些实施方式中,第一科选自胃球菌科、Christensenellaceae、梭菌科和红蝽菌科,而第二科与第一科不同。细菌种的实例包括,但不限于,普氏粪杆菌、白色瘤胃球菌、布氏瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌、黄化瘤胃球菌、Ruminococcus champanellensis、Ruminococcus faecis、Ruminococcus gauvreauii、活泼瘤胃球菌、Ruminococcushansenii、Ruminococcus hydrogenotrophicus、酸奶瘤胃球菌、Ruminococcus luti、Ruminococcus obeum、Ruminococcus palustris、Ruminococcus pasteurii、Ruminococcusproductus、Ruminococcus schinkii、扭链瘤胃球菌、Subdoligranulum variabile、溶纤维丁酸弧菌、Roseburia intestinalis、Anaerostipes caccae、Blautia obeum、缠结优杆菌和氧化还原真杆菌。在特别的方面中,细菌种是普氏粪杆菌。在某些实施方式中,细菌群体不包含拟杆菌纲或普雷沃氏菌科的细菌种。
在一些实施方式中,细菌群体包含有效或足以产生一种或多种能够增强受试者的免疫检查点治疗的代谢物的量的梭菌目的细菌。在一些实施方式中,一种或多种代谢物包含短链脂肪酸。在特别的方面中,短链脂肪酸是丁酸。在一些实施方式中,梭菌目产生有效地将局部短链脂肪酸浓度提高2倍、4倍、5倍、10倍、50倍、100倍、1000倍或超过1000倍的量的一种或多种短链脂肪酸(例如,丁酸)。
在一些实施方式中,益生菌组合物可以进一步包含有效刺激受试者胃肠道中存在的梭菌目的细菌生长的食品或营养补充剂。在一些实施方式中,通过与健康的人肠道微生物组相关的细菌来产生营养补充剂。在某些实施方式中,通过梭菌目的细菌来产生营养补充剂。在某些实施方式中,营养补充剂包含短链脂肪酸。在某些实施方式中,短链脂肪酸选自丁酸、丙酸或其组合。在特别的实施方式中,短链脂肪酸是丁酸。
因此,本公开的某些实施方式涉及将丁酸前药或盐施用于已经施用或目前正在施用免疫检查点抑制剂的受试者。例如,丁酸盐可以是丁酸钠、精氨酸丁酸盐、乙基丁酰基乳酸盐、三丁酸甘油酯、4-苯基丁酸盐、AN-9或AN-10。丁酸的前药和盐已在WO 96/15660和美国专利No.5,763,488中有描述,将其公开内容按引用并入本文中。可以施用的其他口服可用的丁酸的前药和盐包括但不限于异丁酰胺、1-辛基丁酸酯、正丁基丁酸丁酯、单丁酸-3-单丙酮葡萄糖、单丁酸-1-单丙酮甘露糖、单丁酸木糖醇、异丁酰胺、4-苯基丁酸酯和4-苯基乙酸酯。这些化合物中的每一种在施用时将丁酸或丁酸盐类似物释放到血流中。一种或多种丁酸酯异构体可以包括丁酸丁酯、丁酸戊酯、丁酸异丁酯、丁酸苄酯、丁酸甲酯苄酯、丁酸己酯、丁酸庚酯、丁酸丁酯、丁酸甲酯和2-羟基-3-甲基丁酸。
在更多实施方式中,本公开涉及获得微生物组分布的方法,包括步骤:i)获得获自受试者(例如,人受试者)的样品,ii)从样品分离一个或多个细菌种,iii)从至少一个细菌种分离一种或多种核酸,iv)将分离的核酸测序,和v)将测序的核酸与参照核酸序列进行比较。当进行需要基因分型的方法时,可以使用任何基因分型分析。例如,这可以通过对16S或23S核糖体亚基进行测序或通过与宏转录组学(metatranscriptomics)相关的宏基因组鸟枪DNA测序来完成。生物样品可选自:全血、血浆、尿液、泪液、精液、唾液、颊粘膜、间质液、淋巴液、脑膜液、羊水、腺液、痰液、粪便、汗液、粘液、阴道分泌物、脑脊液、头发、皮肤、粪便材料、伤口渗出物、伤口匀浆和伤口流体。在特别的方面中,样品是粪便材料或口腔样品。
在一些实施方式中,微生物组分布被确定为有利于免疫检查点治疗。有利的微生物谱将具有高相对丰度的来自厚壁菌门、梭菌纲、梭菌目、瘤胃球菌科、瘤胃球菌属、Hydrogenoanaerobacterium属、粪杆菌属、放线菌门、红蝽菌纲(Coriobacteriia)、红蝽菌目(Coriobacteriales)、红蝽菌科、古细菌界、蓝细菌门、广古菌门或Christensenellaceae科的一个或多个细菌种。有利的微生物谱将具有相对低丰度的来自小杆菌属、韦荣氏球菌科、拟杆菌门、拟杆菌纲、拟杆菌目或普雷沃氏菌科的细菌。因此,有利的微生物谱将具有较高相对丰度的来自厚壁菌门、梭菌纲、梭菌目、瘤胃球菌科、瘤胃球菌属、Hydrogenoanaerobacterium属、放线菌门、红蝽菌纲、红蝽菌目、红蝽菌科、古细菌界、蓝细菌门、广古菌门或Christensenellaceae科的一个或多个细菌种,并且将具有降低丰度的来自小杆菌属、韦荣氏球菌科、拟杆菌门、拟杆菌纲、拟杆菌目和/或普雷沃氏菌科的一个或多个细菌种。
III.免疫检查点阻断
本公开提供了通过调节受试者的微生物组,如通过施用短链脂肪酸(如丁酸)和/或包含一个或多个产短链脂肪酸细菌(如产丁酸细菌)群体的组合物,来增强免疫检查点阻断效力的方法。免疫检查点调高信号(例如,共刺激分子)或调低信号。可以通过免疫检查点阻断靶向的抑制性免疫检查点分子包括腺苷A2A受体(A2AR)、B7-H3(也称为CD276)、B和T淋巴细胞弱化子(BTLA)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4,也称为CD152)、吲哚胺2,3-加双氧酶(ODP)、杀伤细胞免疫球蛋白(KIR)、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、程序性死亡1(PD-1)、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)以及T细胞激活的V结构域Ig抑制剂(VISTA)。特别地,免疫检查点抑制剂靶向PD-1轴和/或CTLA-4。
免疫检查点抑制剂可以是药物,如小分子、重组形式的配体或受体,或抗体,如人抗体(例如,国际专利公开No.WO2015016718;Pardoll,Nat Rev Cancer,12(4):252-64,2012;将这两篇按引用并入本文中)。可以使用已知的免疫检查点蛋白的抑制剂或其类似物,特别是可以使用嵌合的、人源化的或人形式的抗体。如本领域技术人员将获知的,替代和/或等同名称可以用于本公开中提到的某些抗体。这些替代和/或等同名称在本发明的上下文中是可互换的。例如,已知lambrolizumab在替代和等同名称MK-3475和派姆单抗下也是已知的。
预期可以使用本领域已知的任何免疫检查点抑制剂来刺激免疫应答。这包括直接或间接刺激或增强抗原特异性T淋巴细胞的抑制剂。这些免疫检查点抑制剂包括不限于靶向涉及PD-L2、LAG3、BTLA、B7H4和TIM3的免疫检查点蛋白和途径的药剂。例如,本领域已知的LAG3抑制剂包括可溶性LAG3(WO2009044273中公开的IMP321,或LAG3-Ig)以及阻断人LAG3的小鼠或人源化抗体(例如,WO2008132601中公开的IMP701),或阻断人LAG3的完全人抗体(例如在EP 2320940中公开的。通过使用针对BTLA的阻断剂提供了另一个实例,包括但不限于阻断人BTLA与其配体相互作用的抗体(如WO2011014438中公开的4C7)。通过使用中和B7H4的药剂提供了再一个实例,包括不限于针对人B7H4的抗体(在WO 2013025779和WO2013067492中公开的)或可溶性重组形式的B7H4(如在US20120177645中公开的)。通过中和B7-H3的药剂提供了再另一个实例,包括不限于中和人B7-H3的抗体(例如,US20120294796中公开为BRCA84D的MGA271和衍生物)。通过靶向TIM3的药剂提供了再另一个实例,包括不限于靶向人TIM3的抗体(例如,如WO2013006490A2中公开的或Jones等,JExp Med.2008;205(12):2763-79公开的抗人TIM3,阻断抗体F38-2E2)。
A.PD-1轴拮抗剂
T细胞功能障碍或无能性与抑制性受体程序性死亡1多肽(PD-1)诱导和持续的表达同时发生。因此,本文提供了PD-1和通过与PD-1相互作用而发出信号的其他分子(如程序性死亡配体1(PD-L1)和程序性死亡配体2(PD-L2))的治疗性靶向。PD-L1在许多癌症中是过表达的并且通常与差的预后相关(Okazaki T等,Intern.Immun.2007 19(7):813)。因此,本文提供了通过抑制PD-L1/PD-1相互作用并结合调节微生物组来治疗癌症的改进方法。
例如,PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PDL1结合拮抗剂和PDL2结合拮抗剂。“PD-1”的替代名称包括CD279和SLEB2。“PDL1”的替代名称包括B7-H1、B7-4、CD274和B7-H。“PDL2”的替代名称包括B7-DC、Btdc和CD273。在一些实施方式中,PD-1、PDL1和PDL2是人PD-1、PDL1和PDL2。
在一些实施方式中,PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与其配体结合伴体结合的分子。在一个特定的方面中,PD-1配体结合伴体是PDL1和/或PDL2。在另一个实施方式中,PDL1结合拮抗剂是抑制PDL1与其结合伴体结合的分子。在一个特定的方面中,PDL1结合伴体是PD-1和/或B7-1。在另一个实施方式中,PDL2结合拮抗剂是抑制PDL2与其结合伴体结合的分子。在一个特定的方面中,PDL2结合伴体是PD-1。拮抗剂可以是抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。示例性抗体描述于美国专利号No.US8735553、US8354509和US8008449中,全部按引用并入本文中。用于本文提供的方法中的其他PD-1轴拮抗剂是本领域已知的,如美国专利申请No.US20140294898、US2014022021和US20110008369中所述的,全部按引用并入本文中。
在一些实施方式中,PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体(例如,人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)。在一些实施方式中,抗PD-1抗体选自纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗和CT-011。在一些实施方式中,PD-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如,包含与恒定区(例如,免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PDL1或PDL2的胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施方式中,PD-1结合拮抗剂是AMP-224。纳武单抗,也称为MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558和是WO2006/121168中描述的抗PD-1抗体。派姆单抗,也称为MK-3475、Merck 3475、lambrolizumab、和SCH-900475,是WO2009/114335中描述的抗PD-1抗体。CT-011,也称为hBAT或hBAT-1,是WO2009/101611中描述的抗PD-1抗体。AMP-224,也称为B7-DCIg,是WO2010/027827和WO2011/066342中描述的PDL2-Fc融合受体。其他PD-1结合拮抗剂包括Pidilizumab,也称为CT-011,MEDI0680,也称为AMP-514和REGN2810。
在一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是PD-L1拮抗剂,如Durvalumab,也称为MEDI4736,阿特朱单抗,也称为MPDL3280A,或avelumab,也称为MSB00010118C。在某些方面中,免疫检查点抑制剂是PD-L2拮抗剂,如rHIgM12B7。在一些方面中,免疫检查点抑制剂是LAG-3拮抗剂,如,但不限于,IMP321和BMS-986016。免疫检查点抑制剂可以是腺苷A2a受体(A2aR)拮抗剂,如PBF-509。
在一些实施方式中,本文所述的抗体(如抗PD-1抗体、抗PDL1抗体或抗PDL2抗体)进一步包含人或鼠恒定区。在再进一步的方面中,人恒定区选自IgGl、IgG2、IgG2、IgG3和IgG4。在更特定的方面中,人恒定区是IgG1。在再一个方面中,鼠恒定区选自IgGl、IgG2A、IgG2B和IgG3。在再一个特定的方面中,抗体具有降低的或最小的效应子功能。在再一个特定的方面中,最小效应子功能由于在原核细胞中的产生引起。在再一个特定的方面中,最小效应子功能由“低效应子(effector-less)Fc突变”或无糖基化(aglycosylation)引起。
因此,本文使用的抗体可以是无糖基化的。抗体的糖基化通常是N-连接或O-连接的。N-连接是指碳水化合物部分与天冬酰胺残基的侧链连接。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X是除了脯氨酸以外的任何氨基酸)是用于将碳水化合物部分酶连接至天冬酰胺侧链的识别序列。因此,多肽中这些三肽序列中的任一种的存在形成了潜在的糖基化位点。O-连接的糖基化是指糖类N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一种与羟基氨基酸的连接,所述羟基氨基酸最常见的是丝氨酸或苏氨酸,尽管也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。通过改变氨基酸序列,使得除去上述三肽序列中的一种(对于N-连接的糖基化位点),从而方便地完成从抗体去除糖基化位点。可以通过用另一个氨基酸残基(例如,甘氨酸、丙氨酸或保守性置换)置换糖基化位点内的天冬酰胺、丝氨酸或苏氨酸残基来进行改变。
可以使用本领域已知的方法来制得抗体或其抗原结合片段,例如,通过包括如下步骤的方法来制得:在适于产生这样的抗体或片段的条件下,培养含有适于表达形式的编码前述任一个抗PDL1、抗PD-1或抗PDL2抗体或抗原结合片段的核酸,并收集所述抗体或片段。
B.CTLA-4
在本文提供的方法中可以靶向的另一个免疫检查点是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4),也称为CD152。完整的人CTLA-4的cDNA序列具有Genbank登录号L15006。在T细胞的表面上发现CTLA-4并且结合抗原递呈细胞表面上的CD80或CD86时起到“关”开关的作用。CTLA4是在辅助T细胞的表面上表达并且将抑制信号传递给T细胞的免疫球蛋白超家族的成员。CTLA4与T细胞共刺激蛋白CD28相似,并且两种分子都结合抗原递呈细胞上的CD80和CD86,也分别称为B7-1和B7-2。CTLA4将抑制信号传递给T细胞,而CD28传递刺激细胞。在调节T细胞中也发现了胞内CTLA4并且可能对于调节T细胞的功能是重要的。通过T细胞受体和CD28的T细胞激活导致了提高的CTLA-4表达,CTLA-4是针对B7分子的抑制受体。
在一些实施方式中,免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体(例如,人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。
可以使用本领域公知的方法来产生适用于本发明方法中的抗人CTLA-4抗体(或从其衍生的VH和/或VL结构域)。或者,可以使用本领域已知的抗CTLA-4。例如,可以用于本文公开的方法中的抗CTLA-4抗体公开于:US 8,119,129、WO 01/14424、WO 98/42752;WO 00/37504(CP675,206,也称为tremelimumab;之前称为ticilimumab)、美国专利No.6,207,156;Hurwitz等,1988中其,将上述每篇出版物的教导按引用并入本文中。还可以使用与这些本领域已知的任一种抗体竞争与CTLA-4的结合的抗体。例如,人源化CTLA-4抗体描述于国际专利申请No.WO2001014424、WO2000037504和美国专利No.US8017114中;全部按引用并入本文中。
示例性抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)(也称为10D1、MDX-010、MDX-101和)或其抗原结合片段和变体(参见,例如,WO 01/14424)。在其他实施方式中,抗体包含伊匹单抗的重链和轻链CDR或VR。因此,在一个实施方式中,抗体包含伊匹单抗的CDR1、CDR2和CDR3结构域,以及伊匹单抗的VL区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方式中,抗体与上述抗体竞争与CTLA-4上的相同表位的竞争和/或结合与上述抗体相同的CTLA-4上的表位。在另一个实施方式中,抗体与上述抗体具有至少约90%可变区氨基酸序列同一性(例如,与伊匹单抗至少约90%、95%或99%可变区同一性)。
用于调节CTLA-4的其他分子包括可溶性CTLA-4配体和受体,如美国专利No.US5844905、US5885796和国际专利申请No.WO1995001994和WO1998042752中所述的;全部按引用并入本文中,以及免疫粘附素,如美国专利No.US8329867中所述的,按引用并入本文中。
C.杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)
用于本公开中的另一种免疫检查点抑制剂是抗KIR抗体。可以使用本领域公知的方法来产生适用于本发明方法中的抗人KIR抗体(或从其衍生的VH/VL)。
或者,可以使用本领域已知的抗KIR抗体。抗KIR抗体可以与多种抑制性KIR受体交叉反应并且加强带有一种或多种这些受体的NK细胞的细胞毒性。例如,抗KIR抗体可以结合KIR2D2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3中的每一种,并且通过降低、中和和/或逆转由这些KIR中的任一种或全部介导的NK细胞细胞毒性的抑制来加强NK细胞活性。在一些方面中,抗KIR抗体不结合KIR2DS4和/或KIR2DS3。例如,可以使用单克隆抗体1-7F9(也称为IPH2101)、14F1、1-6F1和1-6F5,其描述于WO 2006/003179中,将其教导按引用并入本文中。还可以使用与这些本领域已知抗体中的任一种竞争与KIR结合的抗体。可以使用的其他本领域已知的抗KIR抗体包括,例如,WO 2005/003168、WO 2005/009465、WO 2006/072625、WO 2006/072626、WO2007/042573、WO 2008/084106、WO 2010/065939、WO 2012/071411和WO 2012/160448中公开的那些。
示例性抗KIR抗体是lirilumab(也称为BMS-986015或IPH2102)。在其他实施方式中,抗KIR抗体包含lirilumab的重链和轻链互补决定区(CDR)或可变区(VR)。因此,在一个实施方式中,抗体包含lirilumab的重链可变(VH)区的CDR1、CDR2和CDR3结构域,以及lirilumab的轻链可变(VL)区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方式中,抗体与lirilumab具有至少约90%可变区氨基酸序列同一性。
IV.治疗方法
本文提供了治疗或延迟个体癌症进展的方法,包括向个体施用有效或足够量的短链脂肪酸(如丁酸)和/或产短链脂肪酸的细菌(如产丁酸的细菌)群体,施用于已经或正在施用免疫检查点治疗的受试者。本文还提供了通过评估受试者的微生物谱来选择将有利应答免疫检查点疗法的受试者并将免疫检查点抑制剂施用于鉴定为具有有利微生物谱的受试者的方法。
在一些实施方式中,所述治疗在停止治疗后导致个体中持续的反应。本文所述的方法可用于治疗需要增强免疫原性的病症,如提高用于癌症治疗的肿瘤免疫原性。本文还提供增强免疫功能的方法,如在患有癌症的个体中,包括向个体施用有效量的免疫检查点抑制剂(例如,PD-1轴结合拮抗剂和/或CTLA-4抗体)和短链脂肪酸(如丁酸)和/或产短链脂肪酸的细菌(如产丁酸的细菌)群体。在一些实施方式中,个体是人。
考虑用于治疗的癌症的实例包括肺癌、头颈癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、骨癌、睾丸癌、宫颈癌、胃肠癌、淋巴瘤、肺癌前病变、结肠癌、黑素瘤、转移性黑素瘤、基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞瘤、皮脂腺癌、微囊性附件癌、乳腺Paget病、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤和血管肉瘤、恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端黑素瘤、增生性黑素瘤和膀胱癌。
在一些实施方式中,个体患有对一种或多种抗癌疗法具有抗性(已被证明具有抗性)的癌症。在一些实施方式中,对抗癌疗法的抗性包括癌症的复发或难治性癌症。复发可以指治疗后癌症在初始部位或新部位再次出现。在一些实施方式中,对抗癌疗法的抗性包括在用抗癌疗法治疗期间癌症的进展。在一些实施方式中,癌症处于早期或晚期。
个体可以具有表达(已经显示表达,例如在诊断测试中)PD-L1生物标志物的癌症。在一些实施方式中,患者的癌症表达低PD-L1生物标志物。在一些实施方式中,患者的癌症表达高PD-L1生物标志物。可以使用选自FACS、Western印迹、ELISA、免疫沉淀、免疫组织化学、免疫荧光、放射免疫测定、斑点印迹、免疫检测方法、HPLC、表面等离子体共振、光谱学、质谱学、HPLC、qPCR、RT-qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、RNA-seq、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术和FISH,及其组合的方法来检测样品中的PD-L1标志物。
在本公开方法的一些实施方式中,癌症具有低水平的T细胞浸润。在一些实施方式中,癌症不具有可检测的T细胞浸润。在一些实施方式中,癌症是非免疫原性癌症(例如,非免疫原性结肠直肠癌和/或卵巢癌)。不受理论束缚,相对于联合施用前,联合治疗可以提高T细胞(例如,CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、记忆T细胞)的致敏(priming)、激活、增殖和/或浸润。
A.施用
本文提供的疗法包括施用免疫检查点抑制剂、包含短链脂肪酸(如丁酸)和/或产短链脂肪酸的细菌(如产丁酸的细菌)群体的益生元或益生菌组合物。可以以本领域已知的任何合适方式来施用治疗。例如,免疫检查点抑制剂(例如,PD-1轴结合拮抗剂和/或CTLA-4抗体)和短链脂肪酸(如丁酸)和/或产短链脂肪酸的细菌(如产丁酸的细菌)群体,可以按序(在不同时间)或同时(在同一时间)施用。在一些实施方式中,一种或多种免疫检查点抑制剂与益生菌疗法处于单独的组合物中。在一些实施方式中,免疫检查点抑制剂与益生菌组合物在同一组合物中。
根据优选实施方式中,将益生菌细菌组合物配制成用于口服施用。本领域技术人员知道可以包括活的或杀灭的微生物并且可以作为食品补充剂(例如,丸剂、片剂等)或作为功能性食品(如饮料或发酵酸奶)存在的各种配方。
可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径来施用一种或多种免疫检查点抑制剂和短链脂肪酸(如丁酸)和/或产短链脂肪酸的细菌(如产丁酸的细菌)群体。在一些实施方式中,通过静脉内、肌内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眼内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内来施用免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中,通过静脉内、肌内、皮下、局部、口服、透皮、腹膜内、眼内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内来施用短链脂肪酸(如丁酸)和/或产短链脂肪酸(如产丁酸的细菌)的细菌群体。在特别的方面中,通过静脉内施用免疫检查点抑制剂,而口服施用短链脂肪酸(如丁酸)和/或产短链脂肪酸的细菌(如产丁酸的细菌)群体。可以施用有效量的免疫检查点抑制剂和短链脂肪酸(如丁酸)和/或产短链脂肪酸的细菌(如产丁酸的细菌)群体,用于预防或治疗疾病。可以基于待治疗疾病的类型、疾病的严重程度和病程、个体的临床状况、个体的临床病史和对治疗的反应以及主治医师的判断来确定免疫检查点抑制剂和/或短链脂肪酸(如丁酸)和/或产短链脂肪酸的细菌(如产丁酸的细菌)群体的适当剂量。
例如,施用于人的免疫检查点抑制剂(如抗体)和/或短链脂肪酸(如丁酸)的治疗有效量或足够量将在约0.01至约50mg/kg患者体重的范围中,不管是一次还是多次施用。在一些实施方式中,使用的抗体为例如每日施用约0.01至约45mg/kg,约0.01至约40mg/kg,约0.01至约35mg/kg,约0.01至约30mg/kg,约0.01至约25mg/kg,约0.01至约20mg/kg,约0.01至约15mg/kg,约0.01至约10mg/kg,约0.01至约5mg/kg,或约0.01至约1mg/kg。在一些实施方式中,以15mg/kg来施用抗体。然而,其他剂量方案可以是有用的。在一个实施方式中,将本文所述的抗PDL1抗体在21天周期的第1天以约100mg,约200mg,约300mg,约400mg,约500mg,约600mg,约700mg,约800mg,约900mg,约1000mg,约1100mg,约1200mg,约1300mg或约1400mg的剂量施用于人。所述剂量可以作为一剂或作为多剂(例如,2或3剂)来施用,如输注。通过常规技术可以容易地监控这种治疗的过程。
例如,施用于人的所述实施方式的益生菌或活细菌产品组合物的至少一种分离或纯化的细菌群体中的每一种或至少两种分离或纯化的细菌群体中的每一种的治疗有效量或足够量将为至少约1×103细菌的菌落形成单位(CFU)或至少约1×104(CFU)。在一些实施方式中,一剂将含有约1×104,1×105,1×106,1×107,1×108,1×109,1×1010,1×1011,1×1012,1×1013,1×1014,1×1015,或高于1×1015CFU的细菌。在特定的实施方式中,以孢子形式或作为形成孢子的细菌来提供细菌。在特别的实施方式中,每个分离或纯化的细菌群体(例如,每个种、亚种或株)的孢子浓度为每克组合物或每次施用的药剂1×104,1×105,1×106,1×107,1×108,1×109,1×1010,1×1011,1×1012,1×1013,1×1014,1×1015或高于1×1015个活细菌孢子。
特别考虑将肿瘤内注射或注射到肿瘤脉管系统中用于离散的、实体、可接近的肿瘤。局部、区域性或全身性施用也可能是合适的。对于>4cm的肿瘤,待施用的体积约为4-10ml(特别是10ml),而对于<4cm的肿瘤,则使用约1-3ml的体积(特别是3ml))。作为单剂量递送的多次注射包含约0.1至约0.5ml体积。例如,可以通过对肿瘤进行多次注射来有利地接触腺病毒颗粒。
治疗方案也可以改变,并且通常取决于肿瘤类型、肿瘤位置、疾病进展以及患者的健康和年龄。显然,某些类型的肿瘤需要更积极的治疗,而与此同时,某些患者不能容忍更繁重的方案。临床医生最适合基于治疗制剂的已知功效和毒性(如果有的话)来做出这样的决定。
在某些实施方式中,待治疗的肿瘤可能至少最初是不可切除的。使用治疗性病毒构建体的治疗可以由于边缘处的收缩或通过消除某些特别侵入性的部分而增加肿瘤的可切除性。治疗后,切除是可能的。切除后的其他治疗将用于消除肿瘤部位的微观残余疾病。
治疗可包括各种“单位剂量”。将单位剂量定义为含有预定量的治疗组合物。待施用的量,以及特定的途径和制剂,在临床领域技术人员的确定技能范围内。单位剂量不需要作为单次注射施用,而是可以包括在一段设定时间内连续输注。
B.其他抗癌治疗
在一些实施方式中,本文提供的免疫检查点抑制剂、包含短链脂肪酸(如丁酸)的组合物和/或包含产短链脂肪酸的细菌(如产丁酸的细菌)群体的组合物可以结合至少一种其他治疗来施用。其他治疗可以是癌症治疗,如放疗、外科手术、化疗、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法,或前述疗法的组合。其他治疗可以是辅助或新辅助疗法的形式。
在一些实施方式中,其他抗癌治疗是施用小分子酶抑制剂或抗转移剂。在一些实施方式中,其他治疗是施用副作用限制剂(例如,旨在减轻治疗副作用的发生和/或严重程度的药剂,例如抗恶心剂等)。在一些实施方式中,其他癌症治疗是放疗。在一些实施方式中,其他癌症治疗是外科手术。在一些实施方式中,其他癌症治疗是放疗和外科手术的组合。在一些实施方式中,其他癌症治疗是γ辐射。在一些实施方式中,其他癌症治疗是靶向PBK/AKT/mTOR途径的治疗、HSP90抑制剂、微管蛋白抑制剂、凋亡抑制剂和/或化学预防剂。其他癌症治疗可以是本领域已知的一种或多种化疗剂。
还可以使用各种组合。对于以下的实例,免疫检查点抑制剂、丁酸盐和/或产丁酸细菌群体是“A”,而其他癌症治疗是“B”:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
将本发明实施方式的任何化合物或治疗给予患者将遵循这些化合物施用的一般方案,同时考虑药剂的毒性(如果有的话)。因此,在一些实施方式中,存在监测可归因于联合疗法的毒性的步骤。
1.化疗
根据本发明实施方式可以使用各种化疗剂。术语“化疗”是指使用药物来治疗癌症。“化疗剂”用于表示在癌症治疗中施用的化合物或组合物。这些药剂或药物根据其在细胞内的活性模式来归类,例如,它们是否以及在哪个阶段影响细胞周期。或者,可以基于其直接交联DNA、嵌入DNA中或通过影响核酸合成诱导染色体和有丝分裂异常变的能力来表征药剂。
化疗剂的实例包括烷基化剂,如塞替哌和环磷酰胺;烷基磺酸酯,如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);吖丙啶类(aziridines),如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa);乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines),包括六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙烯硫代磷酸胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine);聚乙酸类(acetogenins)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone));喜树碱(camptothecin)(包括合成的类似物托泊替康(topotecan));苔藓抑素(bryostatin);callystatin;CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物);隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8);多拉司他汀(dolastatin);倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成的类似物,KW-2189和CB1-TM1);艾榴素(eleutherobin);pancratistatin;匍枝珊瑚醇(sarcodictyin);海绵素(spongistatin);氮芥(nitrogen mustards),如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)和尿嘧啶氮芥(uracil mustard);亚硝基脲类(nitrosureas)、如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine);抗生素,如烯二炔类(enediyne)抗生素(例如,加利车霉素(calicheamicin),尤其是加利车霉素γI和加利车霉素ωI1);烯二炔蒽环类抗生素(dynemicin),包括烯二炔蒽环类抗生素A;双膦酸盐(bisphosphonate),如氯屈膦酸盐(clodronate);埃斯波霉素(esperamicin);以及新制癌菌素(neocarzinostatin)生色团和相关色素蛋白烯二炔类抗生素生色团、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、蒽霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉代多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉-多柔比星(2-pyrrolino-doxorubicin)和脱氧多柔比星(deoxydoxorubicin))、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、马塞罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycins)(如丝裂霉素C)、麦考酚酸(mycophenolicacid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、紫菜霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)和佐柔比星(zorubicin);抗代谢物,如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU);叶酸类似物,如二甲叶酸(denopterin)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤类似物。如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)和硫鸟嘌呤(thioguanine);嘧啶类似物,如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)和氟尿苷(floxuridine);雄激素类,如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷醇酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)和睾丸内酯(testolactone);抗肾上腺药(anti-adrenals),如米托坦(mitotane)和曲洛司坦(trilostane);叶酸补偿剂,如亚叶酸(frolinic acid);醋葡醛内酯(aceglatone);羟醛磷酰胺配糖(aldophosphamide glycoside);5-氨基酮戊酸(aminolevulinic acid);恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);bestrabucil;比生群(bisantrene);依达曲沙(edatraxate);defofamine;秋水仙胺(demecolcine);地吖醌(diaziquone);elfornithine;依利醋铵(elliptinium acetate);埃博霉素(epothilone);依托格鲁(etoglucid);硝酸镓(gallium nitrate);羟基脲(hydroxyurea);香菇多糖(lentinan);氯尼达明(lonidainine);美登木素生物碱类(maytansinoids),如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫哌达醇(mopidanmol);尼曲吖啶(nitraerine);喷司他丁(pentostatin);异丙嗪(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);podophyllinic acid(足叶草酸);2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide);丙卡巴肼(procarbazine);PSK多糖复合物;雷佐生(razoxane);利索新(rhizoxin);西佐喃(sizofiran);锗螺胺(spirogermanium);细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2’,2”-三氯三乙胺(2,2’,2”-trichlorotriethylamine);单端孢霉烯族化合物(trichothecenes)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine));乌拉坦(urethan);长春地辛(vindesine);达卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴卫矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);gacytosine;阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”);环磷酰胺;塞替哌;紫杉烷类化合物(taxoids),例如紫杉醇(paclitaxel)和多西他塞吉西他滨(docetaxel gemcitabine);6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine);巯嘌呤(mercaptopurine);铂配位复合物,如顺铂(cisplatin)、奥克赛铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin);长春碱(vinblastine);铂;依托泊苷(etoposide)(VP-16);异环磷酰胺(ifosfamide);米托蒽醌(mitoxantrone);长春新碱(vincristine);长春瑞滨(vinorelbine);诺安托(novantrone);依达曲沙(edatrexate);道诺霉素(daunomycin);氨基喋呤(aminopterin);希罗达(xeloda);伊班膦酸盐(ibandronate);伊立替康(irinotecan);拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸(difluorometlhylornithine)(DMFO);维甲类(retinoids),如视黄酸(retinoic acid);卡培他滨(capecitabine);卡泊铂(carboplatin)、甲基苄肼(procarbazine)、普卡霉素(plicomycin)、吉西他滨(gemcitabien)、navelbine、法尼基(farnesyl)蛋白转移酶抑制剂、反式铂(transplatinum),任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
2.放疗
导致DNA损伤并且已广泛使用的其他因素包括通常称为γ射线、X射线和/或放射性同位素向肿瘤细胞的定向递送的那些。还考虑了其他形式的DNA损伤因素,如微波、质子束辐射(美国专利5,760,395和4,870,287)和UV照射。最有可能的是所有这些因素影响广泛的对DNA、DNA的前体、DNA的复制和修复以及染色体的装配和维持的损害。X射线的剂量范围从延长时间段(3至4周)的50至200伦琴的日剂量到单剂量的2000至6000伦琴。放射性同位素的剂量范围变化很大,并且取决于同位素的半衰期、发射的辐射强度和类型以及肿瘤细胞的吸收。
3.免疫疗法
本领域技术人员将理解,免疫疗法可以与本文所述的方法组合使用或结合使用。在癌症治疗的情况中,免疫治疗剂通常依赖于使用免疫效应细胞和分子来靶向和破坏癌细胞。利妥昔单抗是免疫疗法的一个实例。免疫效应子可以是,例如,肿瘤细胞表面上的标志物特异性的抗体。单独的抗体可以作为治疗的效应子,或可以募集其他细胞以实际地实现细胞杀灭。抗体还可以与药物或毒素(化疗剂、放射性核素、蓖麻毒素A链、霍乱毒素、百日咳毒素等)缀合,并用作靶向剂。或者,效应子可以是携带与肿瘤细胞靶标直接或间接地相互作用的表面分子的淋巴细胞。各种效应细胞包括细胞毒性T细胞和NK细胞。
抗体-药物缀合物已成为癌症治疗学发展的突破性方法。抗体-药物缀合物(ADC)包含与细胞杀伤药物共价连接的单克隆抗体(MAb)。该方法将MAb对抗其抗原靶标的高特异性与高效细胞毒性药物相结合,产生“武装的(armed)”MAb,其将有效负载(药物)递送至具有富集抗原水平的肿瘤细胞。靶向递送药物还使其在正常组织中的暴露最小化,导致降低的毒性和提高的治疗指数。FDA批准的两种ADC药物,2011年的(本托昔单抗(brentuximab)vedotin)和2013年的(曲妥珠单抗(trastuzumab)emtansine或T-DM1)验证了这种方法。目前有超过30种ADC候选药物处于癌症治疗临床试验的不同阶段。随着抗体工程和接头-有效负载优化变得越来越成熟,新ADC的发现和研发越来越依赖于适于这种方法的新靶的鉴定和验证以及靶向MAb的产生。ADC靶的两个标准是肿瘤细胞中表达水平的上调/高水平和稳健的内在化。
在免疫疗法的一个方面中,肿瘤细胞必须带有一些易于靶向的标志物,即不存在于大多数其他细胞上。存在许多肿瘤标志物,并且这些中的任何一种都适用于在本发明实施方式的情况中靶向。常见的肿瘤标志物包括CD20、癌胚抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、唾液酸路易斯抗原、MucA、MucB、PLAP、层粘连蛋白受体、erb B和p115。免疫疗法的可替换方面是结合具有免疫刺激作用的抗癌作用。还存在免疫刺激分子,包括:细胞因子,如IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFN,趋化因子,如MIP-1、MCP-1、IL-8,以及生长因子,如FLT3配体。
4.外科手术
大约60%患有癌症的人员将经历一些类型的外科手术,其包括预防性、诊断性或分期、治愈性和缓解性外科手术。治愈性外科手术包括切除,其中在物理上除去、切除和/或破坏全部或部分癌性组织,并可以结合其他疗法来使用,如本发明实施方式的治疗、化疗、放疗、激素疗法、基因疗法、免疫疗法和/或替代疗法。除了肿瘤切除,通过外科手术的治疗包括激光手术、冷冻手术、电手术和显微镜控制的手术(Mohs’手术)。
在切除部分或全部癌细胞、组织或肿瘤时,可在体内形成腔。可以通过给该区域灌注、直接注射或局部施用其他的抗癌疗法来完成治疗。这样的治疗可以重复,例如,每1、2、3、4、5、6或7天,或每1、2、3、4和5周或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月重复一次。这些治疗也可以是不同剂量的。
5.其他药剂
预期其他药剂可以与本发明实施方式的某些方面组合使用,以提高治疗的治疗功效。这些其他的药剂包括影响细胞表面受体和GAP连接上调的试剂、细胞抑制和分化剂、细胞粘附抑制剂、提高超增殖细胞对凋亡诱导剂的敏感性的药剂,或其他生物剂。通过提高GAP连接的数量来增加胞间信号传导将提高对邻近的超增殖细胞群体的抗超增殖作用。在其他实施方式中,细胞抑制剂或分化剂可以与本发明实施方式的某些方面组合使用,以提高治疗的抗超增殖功效。预期细胞粘附抑制剂可提高本实施方式的功效。细胞粘附抑制剂的实例是斑粘附激酶(FAK)抑制剂和洛伐他汀(Lovastatin)。进一步预期提高超增殖细胞对细胞凋亡的敏感性的其他药剂,如抗体c225,可以与本发明实施方式的某些方面组合使用,以提高治疗功效。
V.实施例
包括以下实施例来说明本发明的优选实施方式。本领域技术人员应该理解,以下实施例中公开的技术代表发明人发现的在本发明的实践中很好地起作用的技术,并且因此可以认为是构成其优选的实施方式。然而,根据本公开内容,本领域技术人员应当理解,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可以对所公开的具体实施方式进行许多改变并仍然获得相同或相似的结果。
实施例1-黑素瘤患者的微生物组的表征
为了更好地理解癌症患者中微生物组在对免疫检查点阻断的反应中的作用,前瞻性地从正在进行PD-1阻断治疗的转移性黑素瘤患者(n=112名患者)收集微生物组样品。在治疗开始时收集了口腔(颊)和肠(粪便)微生物组样品,并且在可行时收集了肿瘤活组织检查和血液样品以评估基因组改变以及肿瘤浸润和循环免疫细胞亚群的密度和表型(图1A)。对所有可用的口腔和肠道样品,通过16S rRNA基因测序进行了分类学剖析,对子集使用宏基因组全基因组鸟枪法测序(WGS)。基于通过RECIST 1.1标准的成像分析,将患者分类为反应者(R)或无反应者(NR)(Schwartz等,2016)。值得注意的是,R组vs NR组的患者在年龄、性别、原发类型、既往治疗、同时进行的治疗和血清LDH方面相对相似(表3)。特定黑素瘤驱动突变的频率和总突变负荷在各组之间也相似(图5)(17)。
表3:按照微生物组样品类型的患者特征表
*通过Wilcoxon秩和(年龄)、卡方(性别、既往检查点)和Fisher’s精确(所有其他的)计算的p值
**其他包括肢端、粘膜、未知的原发
***联合包括:Abraxane、Urelumanb、Aldera乳膏
****来自没有基线LDH读数的1R的1个错失值
首先通过16S测序(V4区域)对具有转移性黑素瘤的患者评价了口腔和粪便微生物群的情况(landscape),注意到两者群落相对多样化,口腔微生物组具有高丰度的乳杆菌目(Lactobacillales),粪便微生物组中具有高丰度的拟杆菌目(图1B)。二分网络分析(Muegge等,2011)证明了就两者匹配的和聚集的样品而言,口腔和粪便微生物组之间的群落结构的明显分离(图1C和6),表明这些群落是不同的。
多样性丧失(生态失调)与慢性健康状况(Turnbaugh等,2008;Qin等,2010)和癌症(Garrett等,2015;Segre等,2015;Drewes等,2016)相关,并且还与某些形式的癌症治疗的不良结果相关,所述癌症治疗包括同种异体干细胞移植(Taur等,2014)。基于这些数据,口腔和肠道微生物组的多样性在PD-1阻断的患者中测试,并且发现了与NR相比,R中肠道微生物组的多样性使用几种指数显著更高(p=0.009,图1D和7)。在口腔微生物组中未观察到显著差异(p=0.11,图8)。在群组中测试了多样性与无进展生存期(PFS)的关系,证明粪便微生物组具有高多样性的患者与具有中等或低多样性的患者相比,具有显著延长的PFS(分别为p=0.021和0.041;图1E-F和9)。当比较口腔微生物组的多样性时,未注意到PFS的差异(图10A-D)。
微生物组的组成差异也可能影响癌症发展和对治疗的反应(Sivan等,2015;Iida等,2013;Viaud等,2013;Vetizou等,2015),因此也试图确定在PD-1阻断的R和NR的口腔或肠道微生物组中的组成微生物群是否存在差异。为了测试这一点,计算了操作分类单位(OTU)的富集指数(ei),并将R与NR进行了比较,证明了不同的细菌组与对于抗PD-1治疗的反应相关,在肠道微生物组中,在R中富含梭菌目,而在NR中富含拟杆菌目(p<0.001,图2A-B和11)。在R vs NR的口腔微生物组中没有观察到富集的显著差异(图12A-B)。为了进一步探究这些发现,通过效应大小的线性判别分析(LEfSe)进行了高维类比较(Segata等,2011),这再次证明了PD-1阻断的R vs NR的粪便微生物组中差异丰度的细菌,R中富含梭菌目/瘤胃球菌科,而NR中富含拟杆菌目(图2C-D)。在R和NR之间的口腔微生物组中没有观察到显著差异,除了在PD-1阻断的NR中较高的拟杆菌目(图13A-B)。然后按照反应对所有水平上的细菌分类群进行了成对比较。除了证实先前的分类学差异之外,这些分析还鉴定了R中显著富集的普氏粪杆菌种(图2E,表4)。宏基因组WGS进一步揭示了R中除了包括Akkermansia的其他物种之外粪杆菌属的种的富集,而NR中多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、大肠杆菌和Anaerotruncus colihominis富集(图2F,表4)。值得注意的是,在测试的有限数量的纵向样品中,肠道微生物组显示出随时间相对稳定(图14A-C)。
基于这些见解,接下来查询肠道和/或口腔微生物组内的细菌组成和丰度是否可以预测发明人的群组中对PD-1阻断的反应。为此,通过从序列比对数据构建系统发生树,将所有鉴定的OTU分组成相关OTU的簇(crOTU)(Peled等,2017)。该技术涉及基于16S序列相似性比较不同潜在细菌分组的丰度,并且有助于解决在没有该途径的情况下观察到的OTU丰度的稀疏分布(图15A-B)。然后在没有输入反应数据的情况下进行肠道和口腔微生物组内crOTU丰度的无监督层次聚类。结果证明了患者分为2个不同的簇,一个簇(簇1)完全由R组成,而另一个簇(簇2)由R和NR的混合组成(p=0.02),在簇1中梭菌目富集,而簇2中拟杆菌目富集(图3A-B)。然后在这些簇中的每一个中评估PFS,证明与簇2中的那些相比,簇1中的患者中PD-1阻断的进展时间明显更短(p=0.02)(图3C)。为了更好地理解这些簇中的组成差异,进行了肠道微生物群的成对比较,并且鉴定了与通过反应聚类时观察到的非常相似的模式,即簇1中梭菌目/瘤胃球菌科富集,而簇2中拟杆菌目富集(图3D,表5)。口腔微生物组中crOTU的分析显示出与治疗反应没有明显关系(图16A-B)。
为了研究特定的细菌分类群和治疗反应的关联,发明人将PFS与抗PD-1治疗进行了比较,因为它与分析中一致观察到的“最高命中(top hits)”(R中的普氏粪杆菌和NR中的拟杆菌目)相关,基于肠道微生物组中这些分类群的中值相对丰度,将患者二分为高vs低类别。相对于具有低丰度的那些,具有高普氏粪杆菌丰度的患者具有显著延长的PFS(p=0.03)。相反,与具有低丰度的那些相比,具有高丰度拟杆菌目的患者具有缩短的PFS(p=0.05)(图3E)。这与最近公布的小群组的CTLA-4阻断患者中的数据一致,其中与肠道微生物组中具有较高丰度的拟杆菌目的患者相比,具有较高丰度的粪杆菌属的患者具有延长的PFS(Chaput等,2017)。此外,在发明人的群组中进行了Cox比例风险分析,证明对PD-1阻断反应的最强预测因子是粪便微生物组中的α-多样性(HR=3.94;95%C.I.=1.02-12.52)、普氏粪杆菌的丰度(HR=2.92;95%C.I.=1.08-7.89)和crOTU簇(HR=3.80;95%C.I.=1.09-13.21)。在针对免疫疗法的先前治疗调整后,这些影响在多变量分析中仍然显著(表6)。
表4:每个分类学水平内通过双侧MW检验的R和NR之间细菌分类群的成对比较
表5:每个分类学水平内通过双侧Mann-Whitney检验的1型crOTU群落和2型crOTU群落之间的16S衍生的细菌分类群的成对比较。
aFDR p-值在每个分类学水平内调节
接着,设法深入了解肠道微生物组可能影响对于抗PD-1治疗的反应的机制,并首先通过对治疗的R vs NR的宏基因组WGS对肠道微生物组样品进行功能基因组剖析。将生物体特异性的基因命中分配到京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genesand Genomes)(KEGG)直系同源性(KO),并基于这些注释,使用途径分类的MetaCyc层次将每个样品的宏基因组重建到代谢途径中(Caspi等,2008;Kanehisa等,2000)。对KO的相对丰度和预测途径的无监督层次聚类鉴定了三个患者样本组,反应率为72.7%、57.1%和42.9%。这些组中基因功能丰度的比较显示出代谢功能的变化,其中合成代谢功能在R中占优势,包括氨基酸生物合成(图3F),这可以促进宿主免疫力(Blacher等,2017),而分解代谢功能在NR中占主导地位(图3F,17,表7)。
在临床前模型中有明确的证据表明肠道微生物组的差异组成可能在肿瘤微环境水平影响对PD-1阻断的治疗反应(Sivan等,2015),因此在PD-1阻断的患者群组中探询了肠道微生物群与全身性和抗肿瘤免疫应答之间的关系。为此,通过多参数IHC比较了肿瘤相关的免疫浸润,并且在R vs NR的基线样品中观察到更高密度的CD8+ T淋巴细胞(p=0.04),与先前的报道一致(图4A和18A-F)(Tumeh等,2014;Chen等,2016)。然后在R和NR的肠道微生物组中富集的特定细菌分类群与肿瘤微环境中的免疫标记物之间进行了使用Spearman秩相关的成对比较,证明肠道中的瘤胃球菌科/粪杆菌属的丰度与肿瘤中的细胞毒性T细胞浸润之间存在强烈的正相关性,并且与拟杆菌目存在的强烈负相关(图4B-C和19-20)。通过流式细胞术和细胞因子分析的全身性免疫应答的分析显示,肠道中具有高丰度的瘤胃球菌科的患者在体循环中具有更高水平的效应CD4+和CD8+ T细胞,并且保留了对PD-1阻断的细胞因子反应,而在肠道微生物组中具有较高丰度的拟杆菌目的患者在体循环中具有较高水平的调节T细胞(Treg)和骨髓源抑制细胞(MDSC),具有减弱的细胞因子反应(图4D和21-22)。为了更好地理解肠道微生物组中的组成差异对肿瘤微环境内的抗原加工和呈递的影响,进行了靶向骨髓区室的多重IHC(Tsujikawa等,2017)。在这些研究中,与具有高丰度拟杆菌目的那些相比,肠道微生物组中具有高丰度的粪杆菌属的患者具有更高密度的免疫细胞以及抗原加工和呈递的标志物(图4E-F和23-24),表明了肠道微生物组可以通过其调节抗肿瘤免疫应答的可能机制(Sivan等,2015)。
将这些见解置于公开文献的背景下,提出了肠道微生物组调节对抗PD-1疗法的治疗的反应(图4G)。具体而言,提出了具有“有利的”肠道微生物组(具有高多样性和瘤胃球菌科/粪杆菌属丰度)的患者具有增强的全身性和抗肿瘤免疫应答,其由在淋巴结和肿瘤水平上增强的抗原呈递以及外周和肿瘤微环境中保留的效应T细胞功能介导。相比之下,具有“不利”肠道微生物组(具有低多样性和高相对丰度的拟杆菌目)的患者具有由淋巴和骨髓元素两者的有限肿瘤内浸润、减弱的抗原呈递能力以及朝向外周中的免疫调节性细胞和体液元素(包括Treg和MDSC)的倾斜介导的受损的全身性和抗肿瘤免疫应答。这些发现强调了平行调节肠道微生物组以显著增强检查点阻断效力的潜力。
表6:粪便分析群组中无进展生存的单变量和多变量Cox比例风险模型。
a HR表示由于不足的追踪数据从分析中排除的4名患者
b最终模型通过前向选择和最佳子集方法来确定。基于中值切点,包括α多样性作为二元变量。
c升高的LDH:超过正常的上限(618IU/mL),所有样品在普通实验室中分析
d基于来自具有可利用的基线肿瘤的15名患者的样品的CD8+密度
表7:按照反应的MetaCyc途径类别的成对比较。
a估计值适用于具有可得的宏基因组学WGS数据的25患者的子集
表8:个体值和重建的总结统计
实施例2-材料和方法
患者群组:本研究包括了112位转移性黑色素瘤患者的初始群组。这些患者在2015年4月至2016年3月期间在德克萨斯大学(UT)MD安德森癌症中心(Anderson CancerCenter)接受了抗PDl免疫检查点阻断治疗,并依据伦理审查委员会(IRB)-批准的方案,签署了收集和分析肿瘤、血液和微生物组样本的自愿知情同意书。被诊断患有葡萄膜黑色素瘤(n=10),或与靶向药剂或过继性T细胞转移疗法联合使用抗PD1(n=8)或无法确定应答的患者(n=6)被排除在此分析之外。三名研究人员独立审查电子医学图表以分配临床反应组并记录其他临床参数(表3)。临床反应(反应者)(R)的主要结果由至少6个月按照RECIST1.1标准的完全反应(CR),部分反应(PR)或稳定疾病(SD)的放射照相证据来限定。缺乏临床反应(无反应者)(NR)由系列CT扫描的疾病进展(PD)或持续时间少于6个月的临床获益(最小受益)来限定。
微生物组样品收集:用Catch-All样品收集拭子(Epicentre,Madison,WI)在常规治疗前临床就诊期间收集了口腔样品。所有患者还给予门诊OMNIgene GUT试剂盒(OMR-200)(DNA Genotek粪便样品采集试剂盒并要求返回)。重要的是,该试剂盒有助于在室温下维持微生物组谱稳定性长达60天。在DNA提取和分析之前,将所有样品在-80℃下冷冻。
最后的群组由从87名患者收集的口腔样品组成,其中52名为R,而34名为NR,并且粪便样品从43名患者(其中30名为R,13名为NR)收集。除了2个口腔和2个粪便样品外,其余全部在基线收集。将这些包括作为纵向样品的子集分析的基线代理,其没有显示了在这个群组中治疗干预后的变化。
肿瘤和血液样品收集:在匹配的治疗前时间点从MD安德森癌症中心病理学部门存档和Institutional Tissue Bank获得可用的肿瘤样品(n=23)。在样品经MD安德森病理学家对肿瘤活力百分比进行质量控制检查后,发明人包括来自R的17个样品和来自NR的6个样品。在基线收集并储存用于研究(先前列出的方案)的血液样品(n=11)也被查询用于研究包含,从而产生来自8个R和3个NR的样品。
DNA提取和细菌16D测序:制备和测序是与贝勒医学院(The Baylor College ofMedicine)的宏基因组学和微生物组研究中心(CMMR)合作完成的。16S rRNA基因测序方法改编自为NIH-人类微生物组计划研发的方法(A framework for human microbiomeresearch,2012)。
简而言之,使用MO BIO PowerSoil DNA分离试剂盒(MO BIO Laboratories,USA)提取了细菌基因组DNA。通过PCR扩增了16S rDNA V4区并在MiSeq平台(Illumina,Inc,SanDiego,CA)中使用2×250bp配对末端实验方案进行了测序,产生了几乎完全重叠的配对末端读数。用于扩增的引物含有用于MiSeq测序的衔接体以及允许PCR产物汇集和直接测序的单末端条形码(Caporaso等,2012)。
使用开放参考OUT挑选(Edgar,2010;Rognes等,2016;Caporaso等,2010),将具有>97%同一性的质量过滤的序列聚类到称为操作分类单位(OTU)的库(bin)中,并使用ncbi-blast+包2.5.0针对NCBI 16S核糖体RNA 16S序列数据库在种水平分类。系统发生分类获自NCBI分类数据库。对于所有样品确定每个OTU的相对丰度。使用Greengenes,SILVA和RDP数据库验证分类学分类。
如先前所述(Peled等人,2016),使用QIIME软件包中的FastTree算法(Price等,2010)按照经验构建了系统发生树。简而言之,树的所有节点被认为是相关OTU的簇(crOTU),其中每个crOTU的丰度是其成员OTU的丰度之和。在口腔1152个(1182个OTU的97.5%)和肠道1434个(1455个OTU的98.6%)微生物组内,从所有观察的OTU的序列比对构建了树。所得到的口腔和肠道微生物组crOTU树分别含有1152和1434个节点。
使用反向Simpson指数估算了分类学α-多样性。基于所分析的所有口腔(13000个)和粪便样品(8000个)中的最小阅读数来设定稀疏限值,其中其中pi是由物种i所占的总物种S的比例。由于它捕获了分类丰度分布的变异,因此通常被认为是最有意义和最强大的多样性度量之一(Shannon等,2013)。
用于比较和对照口腔和肠道微生物群的二分网络:使用默认参数使用QIIME中的make_biparitite_network.py脚本构建了二分网络(Caporaso等,2010),然后使用边缘加权弹簧嵌入布局(edge-weighted spring-embedded layout)在Cytoscape中可视化。使用所有口腔和粪便样品(图6)和当两种样品获自相同患者时,仅使用配对样品(图1A)产生2了个网络。
可视化R和NR之间口腔和肠道微生物组差异的富集指数:OUT表示指数(ri):用于量化R(riR)和NR(riNR)中每个种的表示,作为每组内针对特定种的非零丰度的样品的比例。ri值的范围从0(在组内的任何样品中未找到OTU)到1(在组内的所有样品中找到的OTU)。
OTU富集指数(ei):用于量化和比较R vs NR中每个OTU的富集,其中ei=(riR-riNR)/(riR+riNR)。该指数具有从-1到+1的值范围。当种在所有R样品中鉴定了但在任何NR样品中未鉴定时,ei=+1。对于ei=-1,情况恰恰相反。
分布ei评分用于将所有种分类为3组,组1-在R中差异富集,组2-在两组中都有发现,和组3-在NR中差异富集。在每组内,所有OTU都按丰度进行分类,然后作为列在所有给出的样本中作为log(10)-转换的OTU丰度的热图来可视化。OTU丰度(低、中和高)的阈值衍生自所有OTU的丰度分布。
使用LEfSe的生物标志物的统计学评估:LEfSe分析方法首先使用Kruskal-Wallis检验,在预先限定的0.05的α下,比较口腔和肠道微生物组中R和NR之间所有细菌进化枝的丰度,将通过组之间丰度的比较(例如,粪杆菌属相对丰度)得到的显著不同的矢量用作线性判别分析(LDA)的输入,其产生效应大小(图2B)。LEfSe优于传统统计学检验的主要优点是除了p值之外还产生效应大小。这允许通过组之间的差异幅度对多个测试的结果进行排序。在分层组织化细菌进化枝的情况中,由于在不同水平上考虑的假设数量的差异(因为与门和纲水平相比时,需要在属和种水平上进行更多的比较),p值和效应大小之间可能缺乏相关性。
宏基因组全基因组鸟枪(WGS)测序:这也是与CMMR和Metagenopolis(MGP)合作完成的。简而言之,宏基因组测序数据提供细菌的种水平分辨率,以及特定样品中微生物集合的近乎完整的基因组含量,也称为泛基因组(测序深度与特定数据集中覆盖的泛基因组的量直接相关)。
全基因组霰弹枪(WGS)测序利用用于16S rRNA基因组成分析的相同的提取细菌基因组DNA。然而,WGS测序通过采用更强大的测序平台实现了更高的测序深度。从每个样品构建了单个文库并加载到HiSeq平台(Illumina)中和使用2×100bp配对末端阅读方案测序。通过装配公众可利用的工具(如Casava v1.8.3(Illumina))研发的内部管线进行了质量过滤、修整和多路分用的过程,用于生成用于适配和质量修整的fastqs、Trim Galore和cutadapt,以及用于样本多路分用的PRINSEQ。
使用MGP研发的定量宏基因组管线进行了肠道微生物群分析。该方法允许在基因和种水平分析微生物群。选择并清洁高质量阅读片段以消除作为人阅读片段的可能污染。使用MetaHIT hs_9.9M基因目录(Li等,2014),利用METEOR Studio内部管线,使用两步程序对这些进行映射(mapping)和计数:首先使用独特的映射阅读,然后使用独特阅读根据它们的映射比率来归属共享阅读(映射来自目录的不同基因)。使用>95%的同一性阈值进行映射以考虑基因可变性和目录的无冗余特性。
在14M阅读的精减步骤(以校正不同的测序深度)和标准化(RPKM)后,获得基因频率分布矩阵,将其用作参照以使用MetaOMineR(在MGP研发并致力于大型定量宏基因组数据集的分析的一套R包)来进行分析。
hs_9.9M基因目录已经聚类成1438个MGS(MetaGenomic Species,>500个基因的组,其在数百个样本中丰度共同变化且因此属于相同的微生物物种(Nielson等,2014)。MGS的分类学注释是使用其基因与之前测序的生物体的同源性进行的(使用blastN针对nt和wgs数据库)。将样品间的MGS信号计算为50个标志物基因的平均或中值信号。使用MGS平均信号和在归一化后(样本的MGS频率之和=1)构建了MGS频率分布矩阵。
将其基因组坐标与已知KEGG直系同源物重叠的阅读制表,并且如果按照检测的种和对于宏基因组存在65%的反应步骤,则逐步计算KEGG模块并确定其为完全的。通过计算由存在的基因直向同源物产生的MinPath的最小集合,为每个分类群和宏基因组构建途径。
途径宏基因组数据库(PGDB):使用Pathway Tools软件[PMID:26454094]的PathoLogic程序为每个WGS样本生成数据库。该程序的输入是基于KEGG直系同源性使用预测基因功能及其在宏基因组中的分类学分配产生的。因此,如果相同的功能(KO组)具有多个分类学注释,则认为每个注释为单独的基因。将KEGG中KO组的定义用作基因功能,并且将KO组的第一个名字(如果有的话)用作基因名称。根据KO组的注释,通过KEGG中的编号将EC编号分配给基因。代谢重建是在自动模式下进行的,如Pathway Tools手册中所述,使用option-tip来自动预测迁移反应。将DOMAIN值'TAX-2(细菌)'用作PGDB的生物体类,并且CODON-TABLE值等于1。使用Pathway Tools对生成的PGDB进行汇总和比较。生成的PGDB可根据要求提供。
统计学分析:使用Wilcoxon秩和或Mann-Whitney(MW)检验比较了R和NR之间的α-多样性。基于分布的三分位数,将所有患者分类为高、中等或低多样性组。使用MW检验进行了反应和簇的分类丰度的成对比较。在每个水平(门、纲、目、科、属和种)内,排除低丰度(<0.1%)和低变异分类群(<0.001)。使用错误发现率方法,以0.05的α水平进行了多重比较的调整。对于每个分类群效应大小估计为U/√n,其中U是MW检验的检验统计,并且n是总样品大小(n=43)(Fritz等,2012),并且对于y轴上的log10(FDR调整的p值)和x轴上中值调整的效应大小生成了火山图。此外,基于肠道微生物组中这些分类群的中值丰度还将患者分类为具有高或低的普氏粪杆菌或拟杆菌目丰度。对于每个组估计Kaplan-Meier估计值,并使用对数秩检验进行了比较。使用Cox比例风险模型估计危害比。
通常,将MW检验用于二元结果变量(R vs NR)之间的比较,并且将Spearman相关性检验用于比较连续变量。此外,当比较二元变量之间的比例时,使用Fishers精确检验。视情况,在95%显著性水平下使用单侧和双侧测试进行假设检验。所有分析均在R和GraphPadPrism(La Jolla,CA)中进行。
免疫组织化学:简而言之,从福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)组织制备切片(4μm厚)。病理学家在苏木精&曙红染色的载玻片(H&E)上证实了肿瘤的存在。然后使用LeicaBond RX自动载玻片染色仪(Leica Biosystems,Buffalo Grove,IL)对于CD3(n=17)(DAKO,Santa Clara,CA,1:100)、CD8(n=21)(Thermo Scientific,Waltham,MA,1:100)、PD-1(n=16)(Abcam,Cambridge,UK,1:250)、PD-L1(n=15)(1:100,Cell Signaling,Danvers,MA)、GzmB(n=17)、RORγT(n=14)(1:800,EMD Millipore,Billerica,MA)、FoxP3(n=16)(1:50,BioLegend,San Diego,CA)对载玻片染色并且用苏木精复染。然后使用自动Aperio载玻片扫描仪(Leica)扫描染色的载玻片,并使用默认的“Nuclear v9”算法的修改版本定量肿瘤区域中的免疫浸润的密度,并且表示为针对CD3、CD8、PD-1、FoxP3和RORγT的阳性计数/mm2以及针对PD-L1的H-评分,其考虑了阳性细胞的百分比乘以它们在1到3的等级上的强度,得分在1-300之间。
对外周血单核细胞(PBMC)进行了流式细胞分析。PBMC用CD3(UCHT1,BioLegend)、CD4(SK3,eBioscience,Thermo Scientific)、CD8(RPAT8,BD Biosciences,Mississauga,Canada)、FoxP3(PCH101,eBioscience)、CD127(HIL-7R-M21,BD Biosciences)、CD19(HIB-19,BioLegend)、CD14(61D3,eBioscience)、HLA-DR(L243,BD Biosciences)、CD33(WM53,BDBiosciences)、CD56(NCAM1,BD Biosciences)和CD11b(ICRF44,BD Biosciences)染色,并且在Fortessa流式细胞仪(BD Biosciences)上进行了采集。使用FlowJo版本10(Tree StarInc.,Ashland,OR)版本10(Tree Star Inc.,Ashland,OR)进行了分析。
多重免疫组织化学:如前所述(Tsujikawa,Cell Reports,2017)进行了顺序12-标志物骨髓多重免疫组织化学。简而言之,使用AEC作为发色团对FFPE切片进行顺序染色、扫描和脱色循环,并用Aperio Slide Scanner(Leica)扫描。在针对核的苏木精、CD68、类胰蛋白酶、CSF1R、DC-SIGN、CD66b、CD83、CD163、HLA-DR、PD-L1、CD3/CD20/CD56和CD45的染色和扫描后,然后使用ImageScope对所有图像的CD45阳性区域提取,使用CellProfiler对齐、重叠和分段,层伪色化进行分析和使用FCS Express定量。
细胞因子多路复用:使用多重珠分析(Bio-Rad,Hercules,CA)评估了41种血浆细胞因子水平。定量的细胞因子、趋化因子和可溶性介质包括IL-1b、IL-1ra、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12(p70)、IL-13、IL-15、IL-17、嗜酸性粒细胞趋化因子、FGF碱性、G-CSF、GM-CSF、IFN-g、IP-10、MIP-1α、PDGF-bb、MIP-1b、RANTES、TNF-α、VEGF、IL-2ra、HGF、TRAIL、IL-17A、IL-17F、IL-23、SDF1/CXCL12、CCL22、MCP-1/CCL2、Gro-a/CXCL1、ENA78/CXCL5、EGF、TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。
实施例3-肠道微生物组的调节增强小鼠黑素瘤模型中的抗肿瘤反应
接下来,寻求使用从人类研究中获得的见解来检验调节肠道微生物组可以增强黑素瘤鼠模型中的抗肿瘤反应的假设。进行了研究以确定富集产短链脂肪酸细菌的肠道微生物组调节是否会增强抗肿瘤反应。
在这些研究中,使用具有在黑素瘤(BRAF)中发现的常见驱动突变的鼠肿瘤模型。将细胞植入从两个不同供应商(Taconic农场vs Jackson实验室)购买的其微生物组显著不同(Taconic小鼠中富含产短链脂肪酸细菌)的遗传上相同的小鼠(C57BL6)中。将BRAF(V600E)/Pten-/-肿瘤细胞植入Taconic和Jackson小鼠中,并且在这些具有不同微生物组的遗传上相同的小鼠中观察到肿瘤生长(图33A)和存活(图33B)的显著差异。有趣的是,通过共同圈养Taconic和Jackson(图33C)(因为小鼠通常是食粪的)或通过粪便移植来调节肠道微生物组消除了这些差异,表明肠道微生物组的调节可以改变BRAF突变肿瘤模型中的肿瘤生长。由于小鼠是食粪的,共同圈养导致来自两个单独微生物组的合并微生物组的出现。对单独圈养vs共同圈养的Taconic和Jackson小鼠进行了16S测序,证明单独圈养小鼠和共同圈养小鼠中的不同微生物组(图33D&E),证实了这些小鼠中肠道微生物组的调节。
基于人类患者的数据,测试了口服施用丁酸(短链脂肪酸)是否通过提供足够的底物以促进有利的肠道微生物组来增强抗肿瘤反应。在这些研究中,给Taconic和Jackson小鼠口服施用丁酸盐。在这些研究中,用丁酸盐治疗与增强的抗肿瘤反应相关(图33F),进一步表明了肠道微生物组的调节可以增强抗肿瘤反应。
因此,这些研究提供了关于全身性治疗的转移性黑素瘤患者中口腔和肠道微生物组的多样性和组成的新数据,并且重要的是证明了在免疫检查点阻断(特别是基于PD-1的治疗)的反应者vs非反应者之间存在差异的细菌“特征”。
实施例4-粪便微生物群移植
无菌(GF)小鼠中有利的肠道微生物组的粪便微生物群移植(FMT)降低了肿瘤生长(FMT1):为了调查“有利的”肠道微生物组与对免疫检查点阻断的反应之间的因果关系,在无菌(GF)受体小鼠中进行了粪便微生物组移植(FMT)实验。使用了由致癌BRAFV600E表达和PTEN删除(BP细胞)驱动的可注射鼠黑素瘤的良好确立的同源模型。在第一个实验(FMT1)中,试图确定FMT是否可能对肿瘤生长具有任何影响。通过口服管饲法将来自抗PD-1疗法的反应者(R-FMT组)或来自无反应者(NR-FMT组)的粪便移植给GF小鼠(n=3/每组)。对照组小鼠仅用PBS移植。FMT后两周,每只小鼠皮下注射8×105个BP细胞,并且每周检查两次肿瘤生长(图25A)。在实验期间的不同时间点收集血液和粪便颗粒。
FMT1的结果证明了,与移植了来自抗PD-1的NR的粪便的小鼠相比,R-FMT组中到第14天显著延迟了肿瘤生长(p=0.04,图1B)。
接下来,使用多色荧光激活细胞分选(FACS)分析研究了FMT对免疫系统的系统影响。值得注意的是,与NR-FMT组中的小鼠相比,接受R-FMT的小鼠具有更高百分比的先天效应细胞(表达CD45+CD11b+Ly6G+)和更低的抑制性髓样细胞(表达CD11b+CD11c+)频率(图26)。这些数据表明,先天免疫区室中的特定亚群在GF受体小鼠中移植有利的肠道微生物群引起的抗肿瘤应答中起着作用。
对接受FMT的小鼠的肠道和肿瘤切片的定量共焦成像进一步证实了这一结论。实际上,与接受NR-FMT的小鼠相比,接受R-FMT的小鼠的肿瘤具有更高密度的CD45+和CD8+ T细胞(图27A和27C上图)。此外,与NR-FMT相比,来自R的FMT局部增加了肠道中CD45+免疫和CD8+T细胞的数量(图27B和27C下图)。
此外,使用16S测序的分类学表征揭示了在粪便微生物群移植(FMT)之前和之后无菌小鼠的肠道微生物组中的明显差异,具有拟杆菌目和梭菌目分类群的大的增加。正如预期的那样,与接受了抗PD1治疗的反应者(R-FMT)或无反应者(NR-FMT)粪便的小鼠相比,接受PBS的对照小鼠在其肠道微生物组中具有明显不同的分类群。此外,接受R-FMT和NR-FMT的小鼠的肠道微生物组在移植后随时间保持相当稳定。
GF小鼠中有利的肠道微生物组的FMT降低了肿瘤生长并增强了对α-PD-L1治疗的反应(FMT2):在第二FMT实验(FMT2)中,研究了来自R患者的微生物组当移植到黑素瘤小鼠模型中,是否可以增强对免疫疗法的反应。为了解决这个问题,通过口服管饲法给GF小鼠移植了来自抗PD-1疗法的反应者(n=2,R-FMT组)或无反应者(n=3,NR-FMT组)的粪便。对照组小鼠(n=2)移植了单独PBS。FMT后两周,每只小鼠注射8×105个BP细胞,并且每周检查两次肿瘤生长。当肿瘤体积达到250-500mm3时,用抗PD-L1抗体处理小鼠,通过腹膜内注射施用(图28A)。
FMT2的结果证明了,与移植了对抗-PD-1的NR的粪便的小鼠相比,R-FMT组中在第14天肿瘤生长显著延迟(p=0.04,图28B)。重要的是,与移植了来自NR的粪便(NR-FMT)的小鼠相比,移植了R-FMT的小鼠还呈现出提高的对抗PD-L1治疗的反应(图28C)。
接下来,确定了肠道微生物组可以通过其影响全身和抗肿瘤免疫反应的机制。肿瘤和脾免疫浸润的FACS分析表明,与NR-FMT组中的小鼠相比,接受R-FMT的小鼠具有更高百分比的CD45+骨髓细胞的肿瘤浸润(图29A)。特别地,与NR-FMT相比,在R-FMT的肿瘤免疫浸润中发现了较高百分比的先天效应细胞(表达CD45+CD11b+Ly6G+)和较低频率的抑制性骨髓细胞(表达CD11b+CD11c+)(图29B-E)。这些数据将先天免疫区室的特定亚群与来自R患者的FMT诱导的抗肿瘤反应相关联,在外周(如FMT1中所示)和肿瘤两个水平上。
在NR-FMT小鼠中也检测到了肿瘤中RORγT+ Th17细胞频率的增加(图30A和B),与对PD-1阻断非反应的患者的肿瘤中进行的观察一致。此外,接受NR-FMT的小鼠在脾中也显示出更高水平的调节CD4+FOXP3+ T细胞(图30C)和CD4+IL-17+(图31D)细胞,表明受损的宿主免疫应答。
对来自小鼠的肿瘤进行了使用t-SNE维数缩减的质谱流式细胞术(CyTOF)分析,并且证明了接受R-FMT vs NR-FMT的小鼠的肿瘤微环境中PD-L1的上调(图31A),表明“热”肿瘤微环境的发展。CyTOF分析还证实了,不同的骨髓亚群优先浸润R-FMT或无反应者NR-FMT中的肿瘤(图31B)。
来自FMT2实验的粪粒的纵向取样和微生物组表征显示出与FMT1相似的结果,肠道微生物组随着时间相对稳定。
FMT植入后无菌小鼠中微生物组的稳定性。对从无菌小鼠收集的纵向粪便颗粒进行了16S测序,所述无菌小鼠接受了来自对PD-1阻断的反应的患者vs无反应患者的粪便。在目水平上系统发生分类群的检查及基线颗粒与FMT完成后两周收集的那些进行的比较显示了成功植入。此外,随着时间的最大丰度目的持续存在表明了植入的微生物组在整个实验期间是稳定的。
基于R-FMT小鼠菌群内的某些细菌有助于减缓肿瘤生长以及NR-FMT小鼠菌群中的某些细菌有助于刺激肿瘤生长的假设,我们比较了仅存在于R-FMT小鼠或NR-FMT小鼠中的OUT(或对照小鼠也缺失)。这些是在来自2个FMT实验的每组的代表性小鼠中完成的。发明人还查看了在两个FMT实验中显示出一致的转移结果的OTU。这个分析揭示了分类为Acetanaerobacterium elongatum、Alistipes timonensis、Anaerocolumna jejuensis、Anaerocolumna xylanovorans、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、Bacteroidesnordii、Bacteroides stercoris、Blautia faecis、Blautia glucerasea、Blautiahansenii、Blautia obeum、Blautia schinkii、Caproiciproducens galactitolivorans、Christensenella minuta、Clostridium aldenense、Clostridium alkalicellulosi、Clostridium amygdalinum、乳清酸梭菌(Clostridium oroticum)、Clostridiumpolysaccharolyticum、解木聚糖梭菌、Coprobacillus cateniformis、Emergenciatimonensis、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)、Extibacter muris、普氏粪杆菌、Ihubacter massiliensis、Neglecta timonensis、Novibacillus thermophilus、Oscillibacter ruminantium、Papillibacter cinnamivorans、Parabacteroidesjohnsonii、Parasporobacterium paucivorans、黑色消化球菌(Peptococcus niger)、Pseudoflavonifractor capillosus、Robinsoniella peoriensis、Ruminococcusgauvreauii、活泼瘤胃球菌、扭链瘤胃球菌和Slackia piriformis的OUT在两个实验中都只在R-FMT小鼠中发现。
来自无菌GF小鼠的不同R和NR供体的FMT证实了R微生物群与降低的肿瘤生长之间的关联(FMT3)。为了验证“有利的”肠道微生物组移植到GF小鼠中时抑制肿瘤生长的发现,使用来自不同R和NR患者的粪便进行了与FMT1相似的实验。在这个第三实验(FMT3)中,通过口服管饲法给GF小鼠移植了来自抗体-PD-1疗法的一个反应者(n=1,R-FMT组)或一个无反应者(n=1,NR-FMT组)的粪便。对照组小鼠移植了单独的PBS(n=3,对照组)。在FMT后2周,每只小鼠皮下注射了2.5×105个BP细胞,每周检查肿瘤生长两次(图32A)。在实验过程中的不同时间点收集了血液和粪便颗粒。
FMT3的结果证实了与移植了对抗PD-1的NR的粪便的那些小鼠相比,R-FMT组中第14天显著延迟的肿瘤生长(图32B)。重要的是,这种差异随时间保持直到终点(图32C)。
实施例5-粪便微生物群移植方法
粪便微生物群移植(FMT):所有动物研究均由MD安德森癌症中心UT的动物护理和使用委员会批准,符合实验室动物的护理和使用指南。用于鼠研究的B6无菌小鼠购自贝勒医学院(休斯顿)的限菌(gnotobiotic)设施。将所有小鼠在专门的高压灭菌的运输笼中运输,并圈养在MD安德森癌症中心小鼠设施中。所有笼子、带塞子的瓶子和动物饮用水在使用前进行高压灭菌。对食物和垫料进行双重照射并测试以确保在用于实验之前的无菌性。在每个治疗类别内,对照组小鼠仅接受预先还原的PBS。来自实验组的所有其他小鼠接受来自R供体或NR供体的FMT,每个供体样品递送至一只、两只或三只小鼠。使用100μm滤网获得了200μl来自0.1g/μl人粪便悬浮液的澄清上清液,并在1周内将小鼠强饲3剂,然后休息1周以允许微生物组建立。然后给小鼠注射BP同源肿瘤细胞系(第14天),并且一旦肿瘤达到~250-500mm3,用抗-PD-L1单克隆抗体(纯化的低内毒素、功能性制剂,B7-H1,CD274,LeincoTechnologies Inc.)处理动物。评估肿瘤生长/存活。采集粪便样本、血液、脾脏和肿瘤,并处理用于进一步分析。
小鼠肿瘤和脾脏的流式细胞术分析:分离肿瘤并切成小块,并在含有胶原酶A(2mg/mL;Roche,目录号No.11 088 793 001)和DNase I(40单位/mL;Sigma-Aldrich,目录号No.D5025)的RPMI中,在37℃下搅拌消化1小时。使细胞悬浮液通过细胞滤器,在补充了2mmol/L EDTA的2%RPMI中洗涤,并重悬于FACS缓冲液(含有2%热灭活的FBS和2mM EDTA补充的PBS)中。将脾脏在FACS缓冲液中粉碎,并通过在ACK缓冲液(Gibco)中在室温下孵育2分钟来裂解红细胞。然后洗涤沉淀并重悬于FACS缓冲液中。为了分析细胞表面标志物,使用了以下抗体:CD45(30-F11,BD Biosciences)、CD11b(M1/70,eBioscience)、CD11c(HL3,BDPharmigen)、Ly6G(RB6-8C5,eBioscience)、Ly6C(AL-21,BD Bioscience)、F4/80(BM8,eBioscience)。细胞用LIVE/DEAD存活力染色(Life Technologies)标记,并且样品在LSRFortessa X20流式细胞仪(BD)上获得。通过绘制FSC面积vs FSC高度来区分和排除双重峰并使用FlowJo软件(Tree Star)分析了数据。
FFPE样品上的免疫荧光:采集异种移植肿瘤、小鼠肠道和脾,首先在缓冲的10%福尔马林中固定(在室温下4小时),然后切换至70%乙醇并在4℃下储存。将组织包埋在石蜡中,并将5μm切片安装在带正电荷的载玻片上。将组织脱石蜡并使用微波在pH 6.0柠檬酸盐缓冲液(Dako)中进行抗原修复。将切片在封闭缓冲液(PBS中5%山羊血清/0.3%BSA/0.01%Triton溶液)中封闭,然后在4℃下一抗孵育过夜。洗涤切片,然后在室温下与Alexa缀合的二抗(1:500,Molecular Probes)一起孵育1小时。将盖玻片在PBS/0.01%Triton中洗涤3次,然后在室温下在Hoechst染色(1:5000,Invitrogen)中孵育15分钟。在PBS中洗涤3次后,将样品加载在ProLog Diamond封固介质(Molecular Probe)中。使用配备了四个固态激光系统和20倍物镜的尼康A1R+共焦显微镜捕获图像。
CyTOF:肿瘤手动解离,使用释放酶TL(Roche)和DNase I在37℃下消化30分钟,并通过70μm筛网滤器。样品然后使用Histopaque 1119(Sigma-Aldrich)和RMPI培养基的不连续梯度离心。每个样品高达2.5×106个细胞的单细胞悬浮液被Fc受体阻断,并在4℃下用表面抗体混合物染色30分钟。金属缀合的抗体购自Fluidigm或根据制造商的方案(Fluidigm)使用X8聚合物抗体标记试剂盒缀合。样品使用2.5μM 194Pt-顺铂(Fluidigm)染色1分钟,并用2%FCS PBS洗涤两次。根据制造商的方案(Fluidigm),使用钯质量标签条形码方法对细胞进行条码化,并在用2%FCS PBS洗涤两次后合并。然后根据制造商的方案(eBioscience),使用FoxP3转录因子染色试剂盒将细胞固定并透化。然后使用抗胞内靶标的抗体混合物在室温下将样品染色30分钟。样品用2%FCS PBS洗涤两次,然后在1.6%PFA/100nM铱/PBS溶液中孵育过夜,然后使用Helios质量流式细胞仪(Fluidigm)进行采集。
使用Fluidigm软件对质量细胞计数数据进行珠标准化和去条码化。使用FlowJo对总的活细胞和CD45+细胞进行手动门控。使用Matlab中的Cyt包对总的活细胞和CD45+细胞进行t-SNE分析。在t-SNE分析之前,使用4的系数对数据进行弧形转换并随机下采样至每个样品50,000个事件。然后通过合并来自每个组的样品并显示来自每个处理组的相等数量的随机下采样事件(50,000)来产生每个实验组的t-SNE图。
表9:CyTOF小组
本文公开和要求保护的所有方法可以参照本公开进行和执行而无需过度实验。尽管本发明的组合物和方法已经就优选的实施方式进行了描述,本领域技术人员清楚的是可以对本文所述的方法及方法步骤或步骤的顺序应用变化而不脱离本发明的概念、精神和范围。更具体地,应清楚的是化学和生理相关的某些药剂可以替代本文所述的药剂而获得相同或相似的结果。对于本领域技术人员显而易见的所述这些相似替代物和改变被视为在如所附权利要求限定的本发明的精神、范围和概念内。
参考文献
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Claims (161)
1.一种包含至少一个分离或纯化的细菌群体的组合物,所述细菌群体属于瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)、梭菌科(Clostridiaceae)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)、微球菌科(Micrococcaceae)和/或韦荣氏球菌科(Veilonellaceae)中的一个或多个。
2.一种包含至少两个分离或纯化的细菌群体的组合物,所述细菌群体属于瘤胃球菌科、梭菌科、毛螺菌科、微球菌科和/或韦荣氏球菌科中的一个或多个。
3.权利要求1或权利要求2的组合物,其中每个细菌群体以至少103CFU的浓度存在于所述组合物中。
4.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述组合物是活细菌产品或活生物治疗产品。
5.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体作为细菌孢子提供。
6.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群属于梭菌目(Clostridiales)XII和/或梭菌目XIII。
7.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体属于瘤胃球菌科和/或梭菌科。
8.权利要求1或权利要求2的组合物,其中属于瘤胃球菌科的所述细菌群体进一步限定为属于瘤胃球菌属(Ruminococcus)的细菌群体。
9.权利要求8的组合物,其中属于瘤胃球菌属的所述细菌群体进一步限定为属于布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)种的细菌群体。
10.权利要求1或权利要求2的组合物,其中属于瘤胃球菌科的所述细菌群体进一步限定为属于粪杆菌属(Faecalibacterium)的细菌群体。
11.权利要求10的组合物,其中将属于粪杆菌属的细菌群进一步限定为属于普氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)种的细菌群体。
12.权利要求1或权利要求2的组合物,其中属于微球菌科的所述细菌群体进一步限定为属于罗氏菌属(Rothia)的细菌群体。
13.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述组合物进一步包含属于Porphyromonaspasteri种、Clostridium hungatei种、Phascolarctobacterium faecium种、Pepetoniphilus属和/或柔膜菌纲(Mollicutes)的细菌群体。
14.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述组合物基本上不含属于拟杆菌目(Bacteroidales)的细菌群体。
15.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体属于选自表1中具有高于0.5的富集指数(ei)的种类的一个或多个种、亚种或菌株。
16.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体选自表1中具有等于1的“ei”的种类。
17.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体包含与由选自以下NCBI分类ID的NCBI分类ID确定的细菌的16S核糖体RNA(rRNA)核苷酸序列至少90%相同的16S rRNA核苷酸序列:717959,587,758823,649756,44749,671218,1264,1122135,853,484018,46503,54565,290052,216931,575978,433321,1796646,213810,228924,290054,1509,1462919,29375,337097,1298596,487174,642492,1735,1297424,742766,46680,132925,411467,1318465,1852367,1841857,169679,1175296,259063,172901,39488,57172,28118,166486,28133,1529,694434,1007096,84030,56774,102148,626947,216933,1348613,1472417,100176,824,1471761,1297617,288966,1317125,28197,358743,264639,1265,1335,66219,69473,115117,341220,1732,873513,396504,1796619,45851,2741,105841,86332,1349822,84037,180311,54291,1217282,762984,1185412,154046,663278,1543,398512,69825,1841867,1535,1510,84026,1502,1619234,39497,1544,29343,649762,332095,536633,1033731,574930,742818,177412,1121308,419208,1673717,55779,28117,626937,180332,1776382,40519,34062,40518,74426,1216062,293826,850,645466,474960,36835,115544,1515,88431,216932,1417852,39492,1583,420247,118967,169435,37658,138595,31971,100886,1197717,234908,537007,319644,168384,915173,95159,1816678,626940,501571,1796620,888727,1147123,376806,1274356,1267,39495,404403,1348,253314,258515,33033,1118061,357276,214851,320502,217731,246787,29371,649764,901,29374,33043,39778,682400,871665,160404,745368,408,1584,333367,47246,1096246,53342,438033,351091,1796622,1776384,817,48256,720554,500632,36849,301302,879970,655811,264463,1532,285,995,242750,29539,1432052,622312,1796636,1337051,328814,28446,1492,820,39496,52786,1549,1796618,582,46507,109327,1531,1382,33039,311460,230143,216935,539,35519,1681,328813,214853,89014,1121115,1585974,29466,1363,292800,270498,214856,142877,133926,209880,179628,1121102,105612,1796615,39777,29353,1579,163665,53443,261299,1302,1150298,938289,358742,471875,938278,1796613,1118057,1077144,1737,218205,1121298,684066,433659,52699,204516,706562,253257,328812,1280,147802,58134,1335613,891,585394,1582,235931,308994,1589,1682,1736,28129,178001,551788,2051,856,118562,101070,515619,40215,187979,82979,29363,1776391,1285191,84112,157688,38304,36850,341694,287,75612,818,371674,338188,88164,588581,676965,546271,1236512,178338,862517,157687,158,51048,1583331,529,888745,394340,40545,855,553973,938293,93063,708634,179995,1351,476652,1464038,555088,237576,879566,1852371,742727,1377,35830,997353,218538,83771,1605,28111,131109,46609,690567,46206,155615,51616,40542,203,294,1034346,156456,80866,554406,796942,1002367,29347,796944,61592,487175,1050201,762948,137732,1211819,1019,272548,1717,384636,216940,2087,45634,466107,1689,47678,575,979627,840,1660,1236517,617123,546,28135,82171,483,501496,99656,1379,84032,39483,1107316,584,28124,1033744,657309,536441,76123,1118060,89152,76122,303,1541,507751,515620,38302,53419,726,40324,1796610,988946,1852370,1017,1168289,76936,94869,1161098,215580,1125779,327575,549,1450648和478。
18.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体是包含与SEQ ID NO:1-876的序列至少80%相同的16SrRNA基因序列的种、亚种或菌株。
19.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体属于选自以下的种、亚种或细菌株:凝固拟杆菌(Bacteroides coagulans)、Clostridium aldenense、阿氏梭菌(Clostridiumaldrichii)、Clostridium alkalicellulosi、Clostridium amygdalinum、Clostridiumasparagiforme、Clostridium cellulosi、Clostridium citroniae、Clostridiumclariflavum DSM 19732、梭状梭菌(Clostridium clostridioforme)、肠梭菌(Clostridium colinum)、Clostridium fimetarium、Clostridium hiranonis、Clostridium hungatei、Clostridium hylemonae DSM 15053、吲哚梭菌(Clostridiumindolis)、Clostridium lactatifermentans、柔嫩梭菌(Clostridium leptum)、甲基戊糖梭菌(Clostridium methylpentosum)、乳清酸梭菌(Clostridium oroticum)、Clostridiumpapyrosolvens DSM 2782、包氏梭菌(Clostridium populeti)、丙酸梭菌(Clostridiumpropionicum)、解糖梭菌(Clostridium saccharolyticum)、Clostridium scindens、球孢梭菌(Clostridium sporosphaeroides)、粪堆梭菌(Clostridium stercorarium)、Clostridium straminisolvens、Clostridium sufflavum、白蚁梭菌(Clostridiumtermitidis)、Clostridium thermosuccinogenes、Clostridium viride、解木聚糖梭菌(Clostridium xylanolyticum)、Desuljotomaculum guttoideum、直肠真杆菌(Eubacterium rectale)ATCC 33656、细长真杆菌(Eubacterium dolichum)、挑剔真杆菌(Eubacterium eligens)ATCC 27750、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)、Eubacteriuminfirmum、惰性真杆菌(Eubacterium siraeum)、纤细真杆菌(Eubacterium tenue)、扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)、Acetanaerobacterium elongatum、Acetatifactormuris、解纤维素醋弧菌(Acetivibrio cellulolyticus)、产乙醇醋弧菌(Acetivibrioethanolgignens)、甘蓝无胆甾原体(Acholeplasma brassicae)0502、细小无胆甾原体(Acholeplasma parvum)、Acholeplasma vituli、琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、Actinobacillus porcinus、Actinomyces bowdenii、Actinomyces dentalis、龋齿放线菌(Actinomyces odontolyticus)、Acutalibacter muris、浅绿气球菌(Aerococcusviridans)、苛求气微菌(Aeromicrobium fastidiosum)、Alistipes finegoldii、Alistipes obesi、Alistipes onderdonkii、Alistipes putredinis、Alistipes shahii、Alistipes shahii WAL 8301、Alistipes timonensis JC136、Alkalibactersaccharofermentans、Alkaliphilus metalliredigens QYMF、Allisonellahistaminiformans、Allobaculum stercoricanis DSM 13633、Alloprevotella rava、Alloprevotella tannerae、Anaerobacterium chartisolvens、Anaerobiospirillumthomasii、Anaerobium acetethylicum、Anaerococcus octavius NCTC 9810、Anaerococcus provenciensis、Anaerococcus vaginalis ATCC 51170、Anaerocolumnajejuensis、Anaerofilum agile、Anaerofustis stercorihominis、Anaeroglobusgeminatus、Anaeromassilibacillus senegalensis、不溶菌厌氧枝原体(Anaeroplasmaabactoclasticum)、叉形棍状厌氧菌(Anaerorhabdus furcosa)、Anaerosporobactermobilis、Anaerostipes butyraticus、Anaerostipes caccae、Anaerostipes hadrus、Anaerotruncus colihominis、Anaerovorax odorimutans、Anoxybacillus rupiensis、Aquabacterium limnoticum、布氏弓形杆菌(Arcobacter butzleri)、Arthrospiraplatensis、Asaccharobacter celatus、极小阿托波氏菌(Atopobium parvulum)、粪拟杆菌(Bacteroides caccae)、Bacteroides caecimuris、Bacteroides cellulosilyticus、Bacteroides clarus YIT 12056、Bacteroides dorei、埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)、Bacteroides finegoldii、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、Bacteroides gallinarum、Bacteroides massiliensis、Bacteroides oleiciplenus YIT12058、Bacteroides plebeius DSM 17135、Bacteroides rodentium JCM 16496、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、解木聚糖拟杆菌(Bacteroides xylanisolvens)XB1A、Bacteroides xylanolyticus、Barnesiellaintestinihominis、Beduini massiliensis、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)、长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longumsubsp.infantis)、Blautia caecimuris、Blautia coccoides、Blautia faecis、Blautiaglucerasea、Blautia hansenii DSM 20583、Blautia hydrogenotrophica、Blautia luti、Blautia luti DSM 14534、Blautia wexlerae DSM 19850、水生布戴约维采菌(Budviciaaquatica)、Butyricicoccus pullicaecorum、Butyricimonas paravirosa、Butyrivibriocrossotus、Caldicoprobacter oshimai、Caloramator coolhaasii、Caloramatorproteoclasticus、Caloramator quimbayensis、纤细弯曲杆菌(Campylobactergracilis)、直肠弯曲杆菌(Campylobacter rectus)、Campylobacter ureolyticus DSM20703、牙龈二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga gingivalis)、Capnocytophagaleadbetteri、生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga sputigena)、Casaltellamassiliensis、Catabacter hongkongensis、Catenibacterium mitsuokai、Christensenella minuta、Christensenella timonensis、Chryseobacteriumtaklimakanense、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、Cloacibacillus porcorum、Clostridioides difficile ATCC 9689=DSM 1296、Clostridium amylolyticum、Clostridium bowmanii、丁酸梭菌(Clostridium butyricum)、尸毒梭菌(Clostridiumcadaveris)、Clostridium colicanis、Clostridium gasigenes、缓纤维梭菌(Clostridiumlentocellum)DSM 5427、海梭菌(Clostridium oceanicum)、Clostridium oryzae、类腐败梭菌(Clostridium paraputrificum)、Clostridium pascui、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、Clostridium quinii、Clostridium saccharobutylicum、生孢梭菌(Clostridium sporogenes)、Clostridium ventriculi、产气柯林斯菌(Collinsellaaerofaciens)、睾丸酮丛毛单胞菌(Comamonas testosteroni)、Coprobacter fastidiosusNSB1、Coprococcus eutactus、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、Corynebacterium durum、Corynebacterium mycetoides、Corynebacteriumpyruviciproducens ATCC BAA-1742、Corynebacterium tuberculostearicum、Culturomica massiliensis、Cuneatibacter caecimuris、Defluviitaleasaccharophila、食酸代尔夫特菌(Delftia acidovorans)、Desulfitobacteriumchlororespirans、Desulfitobacterium metallireducens、Desulfosporosinusacididurans、Desulfotomaculum halophilum、Desulfotomaculum intricatum、Desulfotomaculum tongense、脱硫脱硫弧菌脱硫亚种(Desulfovibrio desulfuricanssubsp.Desulfuricans)、Desulfovibrio idahonensis、Desulfovibrio litoralis、Desulfovibrio piger、简单脱硫弧菌(Desulfovibrio simplex)、Desulfovibriozosterae、氧化乙酸脱硫单胞菌(Desulfuromonas acetoxidans)、Dethiobacteralkaliphilus AHT1、Dethiosulfatibacter aminovorans、Dialister invisus、Dialisterpropionicifaciens、Dielma fastidiosa、Dietzia alimentaria72、Dorea longicatena、Dysgonomonas gadei ATCC BAA-286、Dysgonomonas mossii、迟缓埃格特菌(Eggerthellalenta)、啮蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)、Eisenbergiella tayi、Emergenciatimonensis、Enorma massiliensis phI、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、Enterorhabdus muris、哈尔滨产乙醇杆菌(Ethanoligenens harbinense)YUAN-3、Eubacterium coprostanoligenes、粘液真杆菌(Eubacterium limosum)、氧化还原真杆菌(Eubacterium oxidoreducens)、沟迹真杆菌(Eubacterium sulci)ATCC 35585、单形真杆菌(Eubacterium uniforme)、凸腹真杆菌(Eubacterium ventriosum)、嗜木聚糖真杆菌(Eubacterium xylanophilum)、Extibacter muris、Ezakiella peruensis、普氏粪杆菌、Faecalicoccus acidiformans、Faecalitalea cylindroides、绒毛产线菌(Filifactorvillosus)、Flavonifractor plautii、Flintibacter butyricus、Frisingicoccuscaecimuris、Fucophilus fucoidanolyticus、Fusicatenibacter saccharivorans、死亡梭杆菌(Fusobacterium mortiferum)、具核梭杆菌文氏亚种(Fusobacterium nucleatumsubsp.Vincentii)、猿梭杆菌(Fusobacterium simiae)、可变梭杆菌(Fusobacteriumvarium)、Garciella nitratireducens、溶血孪生球菌(Gemella haemolysans)、甲酸芽殖菌(Gemmiger formicilis)、Gordonibacter urolithinfaciens、Gracilibacterthermotolerans JW/YJL-S1、Granulicatella elegans、Guggenheimella bovis、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、Helicobacter typhlonius、Hespellia stercorisuis、Holdemanella biformis、Holdemania massiliensis AP2、Howardella ureilytica、Hungatella effluvii、Hungatella hathewayi、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、Ihubacter massiliensis、Intestinibacter bartlettii、Intestinimonas butyriciproducens、Irregularibacter muris、Kiloniella laminariaeDSM 19542、Kroppenstedtia guangzhouensis、Lachnoanaerobaculum orale、Lachnoanaerobaculum umeaense、Lachnoclostridium phytofermentans、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、低温乳杆菌(Lactobacillus algidus)、动物乳杆菌(Lactobacillus animalis)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)、Lactobacillus fornicalis、惰性乳杆菌(Lactobacillusiners)、戊糖乳杆菌(Lactobacillus pentosus)、罗氏乳杆菌(Lactobacillus rogosae)、格氏乳球菌(Lactococcus garvieae)、Lactonifactor longoviformis、口腔纤毛菌(Leptotrichia buccalis)、Leptotrichia hofstadii、Leptotrichia hongkongensis、Leptotrichia wadei、Leuconostoc inhae、Levyella massiliensis、Loriellopsiscavernicola、Lutispora thermophila、Marinilabilia salmonicolor JCM 21150、Marvinbryantia formatexigens、萤火虫中间原体(Mesoplasma photuris)、史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)ATCC 35061、Methanomassiliicoccus luminyensisBIO、扭脱甲基杆菌(Methylobacterium extorquens)、Mitsuokella jalaludinii、Mobilitalea sibirica、柯氏动弯杆菌(Mobiluncus curtisii)、Mogibacterium pumilum、Mogibacterium timidum、Moorella glycerini、Moorella humiferrea、不液化莫拉氏菌(Moraxella nonliquefaciens)、奥斯陆莫拉氏菌(Moraxella osloensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、Moryella indoligenes、Muribaculum intestinale、Murimonasintestini、Natranaerovirga pectinivora、Neglecta timonensis、灰色奈瑟氏球菌(Neisseria cinerea)、Neisseria oralis、Nocardioides mesophilus、Novibacillusthermophilus、人苍白杆菌(Ochrobactrum anthropi)、Odoribacter splanchnicus、Olsenella profusa、Olsenella uli、Oribacterium asaccharolyticum ACB7、Oribacterium sinus、Oscillibacter ruminantium GH1、Oscillibacter valericigenes、Oxobacter pfennigii、成团泛菌(Pantoea agglomerans)、Papillibactercinnamivorans、Parabacteroides faecis、Parabacteroides goldsteinii、Parabacteroides gordonii、Parabacteroides merdae、Parasporobacteriumpaucivorans、Parasutterella excrementihominis、Parasutterella secunda、Parvimonas micra、黑色消化球菌(Peptococcus niger)、Peptoniphilus duerdenii ATCCBAA-1640、Peptoniphilus grossensis ph5、Peptoniphilus koenoeneniae、Peptoniphilus senegalensis JC140、Peptostreptococcus stomatis、Phascolarctobacterium succinatutens、Phocea massiliensis、Pontibacter indicus、Porphyromonas bennonis、牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonas endodontalis)、Porphyromonas pasteri、Prevotella bergensis、颊普雷沃氏菌(Prevotella buccae)ATCC 33574、栖牙普雷沃氏菌(Prevotella denticola)、抑制普雷沃氏菌(Prevotellaenoeca)、Prevotella fusca JCM 17724、洛氏普雷沃氏菌(Prevotella loescheii)、变黑普雷沃氏菌(Prevotella nigrescens)、口普雷沃氏菌(Prevotella oris)、Prevotellapollens ATCC 700821、Prevotella stercorea DSM 18206、Prevotellamassiliatimonensis、Propionispira arcuata、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、Pseudobacteroides cellulosolvens ATCC 35603=DSM2933、瘤胃假丁酸弧菌(Pseudobutyrivibrio ruminis)、Pseudoflavonifractorcapillosus ATCC 29799、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、孟氏假单胞菌(Pseudomonas mandelii)、硝基还原假单胞菌(Pseudomonas nitroreducens)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、Raoultellaornithinolytica、植生拉乌尔菌(Raoultella planticola)、Raoultibactermassiliensis、Robinsoniella peoriensis、Romboutsia timonensis、Roseburia faecis、Roseburia hominis A2-183、Roseburia intestinalis、Roseburia inulinivorans DSM16841、龋齿罗氏菌(Rothia dentocariosa)ATCC 17931、Ruminiclostridiumthermocellum、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)、布氏瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus)、Ruminococcus champanellensis18P13=JCM 17042、Ruminococcus faecis JCM 15917、黄化瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)、Ruminococcus gauvreauii、酸奶瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris)ATCC 29176、Rummeliibacillus pycnus、Saccharofermentans acetigenes、Scardovia wiggsiae、Schlegelella thermodepolymerans、Sedimentibacter hongkongensis、生痰新月形单胞菌(Selenomonas sputigena)ATCC 35185、Slackia exigua ATCC 700122、Slackiapiriformis YIT 12062、Solitalea canadensis、Solobacterium moorei、Sphingomonasaquatilis、Spiroplasma alleghenense、Spiroplasma chinense、Spiroplasmachrysopicola、蚊螺原体(Spiroplasma culicicola)、Spiroplasma lampyridicola、Sporobacter termitidis、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、Stomatobaculum longum、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)ATCC 13813、嵴链球菌(Streptococcus cristatus)、马链球菌(Streptococcus equinus)、格氏链球菌(Streptococcus gordonii)、Streptococcuslactarius、副乳房链球菌(Streptococcus parauberis)、Subdoligranulum variabile、溶糊精琥珀酸弧菌(Succinivibrio dextrinosolvens)、Sutterella stercoricanis、Sutterella wadsworthensis、Syntrophococcus sucromutans、Syntrophomonas zehnderiOL-4、Terrisporobacter mayombei、白栖热嗜油菌(Thermoleophilum album)、齿垢密螺旋体(Treponema denticola)、索氏密螺旋体(Treponema socranskii)、Tyzzerella nexilisDSM 1787、Vallitalea guaymasensis、Vallitalea pronyensis、噬小球藻吸血弧菌(Vampirovibrio chlorellavorus)、非典型韦荣式球菌(Veillonella atypica)、Veillonella denticariosi、殊异韦荣氏球菌(Veillonella dispar)、小韦荣氏球菌(Veillonella parvula)、Victivallis vadensis、Vulcanibacillus modesticaldus和融合魏斯氏菌(Weissella confusa)。
20.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体属于选自表2中指定反应状态为反应者(R)的种类的细菌种。
21.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体属于选自表2中指定反应状态为反应者(R)的并具有低于0.1的未调节p-值的种类的细菌种。
22.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体属于包含与选自以下的共丰度基因组(CAG)序列具有至少80%同一性的核苷酸序列的种、亚种或株:SEQ ID NO:877-926、SEQ ID NO:927-976、SEQID NO:977-1026、SEQ ID NO:1027-1076、SEQ ID NO:1077-1126、SEQ ID NO:1127-1176、SEQ ID NO:1177-1226、SEQ ID NO:1227-1276、SEQ ID NO:1277-1326、SEQ ID NO:1327-1376、SEQ ID NO:1377-1426、SEQ ID NO:1427-1476、SEQ ID NO:1477-1526、SEQ ID NO:1527-1576、SEQ ID NO:1577-1626、SEQ ID NO:1627-1676、SEQ ID NO:1677-1726、SEQ IDNO:1727-1776、SEQ ID NO:1777-1826、SEQ ID NO:1827-1876、SEQ ID NO:1877-1926、SEQID NO:1927-1976、SEQ ID NO:1977-2026、SEQ ID NO:2027-2076、SEQ ID NO:2077-2126、SEQ ID NO:2127-2176、SEQ ID NO:2177-2226、SEQ ID NO:2227-2276、SEQ ID NO:2277-2326、SEQ ID NO:2327-2376、SEQ ID NO:2377-2426、SEQ ID NO:2427-2476、SEQ ID NO:2477-2526、SEQ ID NO:2527-2576、SEQ ID NO:2577-2626和SEQ ID NO:2627-2676。
23.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体选自包含以下核苷酸序列的种,所述核苷酸序列与SEQID NO:877-926具有至少29%同一性、与SEQ ID NO:927-976具有至少16.5%同一性、与SEQID NO:977-1026具有至少48.5%同一性、与SEQ ID NO:1027-1076具有至少28%同一性、与SEQ ID NO:1077-1126具有至少93.5%同一性、与SEQ ID NO:1127-1176具有至少99.5%同一性、与SEQ ID NO:1177-1226具有至少99.5%同一性、与SEQ ID NO:1227-1276具有至少99%同一性、与SEQ ID NO:1277-1326具有100%同一性、与SEQ ID NO:1327-1376具有至少21.5%同一性、与SEQ ID NO:1377-1426具有100%同一性、与SEQ ID NO:1427-1476具有至少97%同一性、与SEQ ID NO:1477-1526具有至少55.5%同一性、与SEQ ID NO:1527-1576具有100%同一性、与SEQ ID NO:1577-1626具有至少34%同一性、与SEQ ID NO:1627-1676具有至少14%同一性、与SEQ ID NO:1677-1726具有100%同一性、与SEQ ID NO:1727-1776具有至少93%同一性、与SEQ ID NO:1777-1826具有100%同一性、与SEQ ID NO:1827-1876具有至少45%同一性、与SEQ ID NO:1877-1926具有至少99%同一性、与SEQ ID NO:1927-1976具有至少74%同一性、与SEQ ID NO:1977-2026具有100%同一性、与SEQ ID NO:2027-2076具有100%同一性、与SEQ ID NO:2077-2126具有至少20%同一性、与SEQ ID NO:2127-2176具有至少84%同一性、与SEQ ID NO:2177-2226具有至少35.5%同一性、与SEQ ID NO:2227-2276具有至少32.5%同一性、与SEQ ID NO:2277-2326具有至少70%同一性、与SEQID NO:2327-2376具有100%同一性、与SEQ ID NO:2377-2426具有至少70.5%同一性、与SEQ ID NO:2427-2476具有至少99.5%同一性、与SEQ ID NO:2477-2526具有至少68.5%同一性、与SEQ ID NO:2527-2576具有100%同一性、与SEQ ID NO:2577-2626具有至少97.5%同一性或与SEQ ID NO:2627-2676具有100%同一性。
24.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述细菌是冻干的或冷冻干燥的。
25.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述组合物配制用于口服递送。
26.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述配制用于口服递送的组合物是片剂或胶囊。
27.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述片剂或胶囊包含耐酸肠溶包衣。
28.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述包含所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体的组合物配制用于通过直肠、通过结肠镜、通过鼻胃管的乙状结肠镜,或灌肠来施用。
29.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述组合物是冻干的或冷冻的。
30.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述组合物能够重新配制用于包含液体、悬浮液、凝胶、凝胶片(geltab)、半固体、片剂、小药囊、锭剂、胶囊或作为肠内制剂的最终递送。
31.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述组合物配制用于多次施用。
32.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体包含抗生素抗性基因。
33.权利要求1或权利要求2的组合物,其中所述至少一个分离或纯化的细菌群体或所述至少两个分离或纯化的细菌群体是产丁酸的细菌群体。
34.权利要求1或权利要求2的组合物,进一步包含丁酸盐。
35.一种治疗或预防受试者的癌症的方法,包括将根据权利要求1-34任一项的组合物施用于所述受试者。
36.权利要求35的方法,其中所述癌症是皮肤癌。
37.权利要求35的方法,其中所述癌症是基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、黑素瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞瘤、皮脂腺癌、微囊性附件癌、乳腺的Paget病、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤或血管肉瘤。
38.权利要求35的方法,其中所述癌症是黑素瘤。
39.权利要求38的方法,其中所述黑素瘤是转移性黑素瘤、恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端雀斑痣样黑素瘤或增生性黑素瘤。
40.权利要求35的方法,其中所述方法进一步包括施用至少一种其他的抗癌治疗。
41.权利要求40的方法,其中所述至少一种其他的抗癌治疗是外科手术治疗、化疗、放疗、激素疗法、免疫疗法、小分子疗法、受体激酶抑制剂疗法、抗血管生成疗法、细胞因子疗法、冷冻疗法或生物疗法。
42.权利要求41的方法,其中所述生物疗法是单克隆抗体、siRNA、miRNA、反义寡核苷酸、核酶或基因疗法。
43.权利要求40的方法,其中所述至少一种免疫检查点抑制剂和/或至少一种其他的抗癌治疗通过肿瘤内、动脉内、静脉内、血管内、胸膜内、腹膜内、气管内、鞘内、肌内、内窥镜、病灶内、经皮、皮下、区域、立体定向、口服或直接注射或灌注来施用。
44.一种治疗或预防受试者的癌症的方法,包括将包含至少一个分离或纯化的细菌群体的组合物施用于所述受试者,其中所述细菌群体属于梭菌纲(Clostridia)、柔膜菌纲(Mollicutes)、梭菌目、瘤胃球菌科和/或粪杆菌属中的一个或多个。
45.权利要求44的方法,其中所述癌症是皮肤癌。
46.权利要求44的方法,其中所述癌症是基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、黑素瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞瘤、皮脂腺癌、微囊性附件癌、乳腺Paget病、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤或血管肉瘤。
47.权利要求44的方法,其中所述癌症是黑素瘤。
48.权利要求47的方法,其中所述黑素瘤是转移性黑素瘤、恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端雀斑痣样黑素瘤或增生性黑素瘤。
49.权利要求44的方法,其中所述方法进一步包括施用至少一种其他的抗癌治疗。
50.权利要求49的方法,其中所述至少一种其他的抗癌治疗是外科手术治疗、化疗、放疗、激素疗法、免疫疗法、小分子疗法、受体激酶抑制剂疗法、抗血管生成疗法、细胞因子疗法、冷冻疗法或生物疗法。
51.权利要求50的方法,其中所述生物疗法是单克隆抗体、siRNA、miRNA、反义寡核苷酸、核酶或基因疗法。
52.权利要求49的方法,其中所述至少一种免疫检查点抑制剂和/或至少一种其他的抗癌治疗通过肿瘤内、动脉内、静脉内、血管内、胸膜内、腹膜内、气管内、鞘内、肌内、内窥镜、病灶内、经皮、皮下、区域、立体定向、口服或直接注射或灌注来施用。
53.权利要求44的方法,限定为治疗癌症的方法,其中所述受试者患有肿瘤。
54.权利要求44的方法,限定为预防癌症的方法,其中所述受试者鉴定为处于产生癌症的风险中。
55.权利要求44的方法,其中所述组合物的施用导致了肿瘤中CD8+T淋巴细胞的增加。
56.权利要求55的方法,其中所述T淋巴细胞是细胞毒性T淋巴细胞。
57.权利要求44的方法,其中所述组合物的施用导致受试者的全身循环或外周血中效应CD4+、CD8+T淋巴细胞、单核细胞和/或髓样树突细胞的增加。
58.权利要求44的方法,其中所述组合物的施用导致受试者的全身循环或外周血中B细胞、调节T细胞和/或骨髓衍生的抑制细胞的减少。
59.权利要求44的方法,其中所述组合物施用于所述受试者导致肿瘤免疫浸润中CD3、CD8、PD1、FoxP3、颗粒酶B和/或PD-L1表达的提高。
60.权利要求44的方法,其中所述组合物施用于所述受试者导致肿瘤免疫浸润中RORγT表达的降低。
61.权利要求44的方法,其中所述组合物施用于所述受试者导致肿瘤中CD45+、CD3+CD20+/CD56+、CD68+和/或HLA-DR+细胞的增加。
62.权利要求44的方法,其中所述组合物施用于所述受试者导致受试者中先天效应细胞水平的提高。
63.权利要求62的方法,其中所述先天效应细胞是CD45+CD11b+Ly6G+细胞。
64.权利要求44的方法,其中所述组合物施用于所述受试者导致受试者中抑制性骨髓细胞水平的降低。
65.权利要求64的方法,其中抑制性骨髓细胞是CD45+CD11b+CD11c+细胞。
66.权利要求44的方法,其中所述组合物包含细菌普氏粪杆菌。
67.一种治疗受试者的癌症的方法,包括将治疗有效量的免疫检查点抑制剂施用于所述受试者,其中所述受试者已经确定在肠道微生物组中具有有利的微生物谱,其具有权利要求1或权利要求2的组合物的一个或多个细菌群体。
68.权利要求67的方法,其中所述癌症是皮肤癌。
69.权利要求67的方法,其中所述癌症是基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、黑素瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞瘤、皮脂腺癌、微囊性附件癌、乳腺Paget病、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤或血管肉瘤。
70.权利要求67的方法,其中所述癌症是黑素瘤。
71.权利要求70的方法,其中所述黑素瘤是转移性黑素瘤、恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端雀斑痣样黑素瘤或增生性黑素瘤。
72.权利要求67的方法,其中所述方法进一步包括施用至少一种其他的抗癌治疗。
73.一种预测癌症患者中对免疫检查点抑制剂的反应的方法,包括检测获自所述患者的样品中的微生物谱,其中如果所述微生物谱包含权利要求1或权利要求2的组合物的一个或多个细菌群体,则对所述免疫检查点抑制剂的反应是有利的。
74.权利要求73的方法,其中所述癌症是皮肤癌。
75.权利要求73的方法,其中所述癌症是基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、黑素瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞瘤、皮脂腺癌、微囊性附件癌、乳腺Paget病、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤或血管肉瘤。
76.权利要求73的方法,其中所述癌症是黑素瘤。
77.权利要求76的方法,其中所述黑素瘤是转移性黑素瘤、恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端雀斑痣样黑素瘤或增生性黑素瘤。
78.权利要求73的方法,其中如果预测所述患者对免疫检查点抑制剂具有有利的反应,则将所述免疫检查点抑制剂施用于所述患者。
79.权利要求73的方法,其中所述微生物谱是肠道微生物谱。
80.一种治疗受试者的癌症的方法,包括将治疗有效量的丁酸盐、分离或纯化的产丁酸细菌群体和/或权利要求1或2的组合物施用于所述受试者,其中所述受试者已经施用免疫检查点抑制剂。
81.权利要求80的方法,进一步包括施用至少一种免疫检查点抑制剂。
82.权利要求81的方法,其中施用超过一种免疫检查点抑制剂。
83.权利要求81的方法,进一步包括施用益生元或益生菌。
84.权利要求80的方法,其中所述分离或纯化的产丁酸细菌群体包括包含抗生素抗性基因的细菌。
85.权利要求84的方法,进一步包括施用包含抗生素抗性基因的产丁酸细菌群体。
86.权利要求85的方法,进一步包括施用所述抗生素抗性基因赋予对其的抗性的抗生素。
87.权利要求80的方法,其中所述产丁酸细菌群体包含梭菌目的一个或多个细菌种。
88.权利要求87的方法,其中所述一个或多个细菌种来自瘤胃球菌科、Christensenellaceae、梭菌科或红蝽菌科(Coriobacteriaceae)。
89.权利要求87的方法,其中所述一个或多个细菌种选自普氏粪杆菌、白色瘤胃球菌、布氏瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌、黄化瘤胃球菌、Ruminococcus champanellensis、Ruminococcus faecis、Ruminococcus gauvreauii、活泼瘤胃球菌(Ruminococcusgnavus)、Ruminococcus hansenii、Ruminococcus hydrogenotrophicus、酸奶瘤胃球菌、Ruminococcus luti、Ruminococcus obeum、Ruminococcus palustris、Ruminococcuspasteurii、Ruminococcus productus、Ruminococcus schinkii、扭链瘤胃球菌、Subdoligranulum variabile、溶纤维丁酸弧菌(Butyrivibrio fibrisolvens)、Roseburiaintestinalis、Anaerostipes caccae、Blautia obeum、缠结优杆菌(Eubacteriumnodatum)和氧化还原真杆菌。
90.权利要求87的方法,其中所述一个或多个细菌种是普氏粪杆菌。
91.权利要求80的方法,其中所述产丁酸细菌群体不包含普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)的细菌种。
92.权利要求80的方法,其中施用丁酸盐包括施用丁酸盐前药或盐。
93.权利要求80的方法,其中施用丁酸盐包括施用丁酸钠、精氨酸丁酸盐、乙基丁酰基乳酸盐、三丁酸甘油酯、4-苯基丁酸盐、新戊酰基氧甲基丁酸盐(AN-9)或亚丁基二丁酸盐(AN-10)。
94.权利要求80的方法,其中所述丁酸盐和/或产丁酸细菌群体通过口服、直肠、通过结肠镜、乙状结肠镜、灌肠或通过直接注射来施用。
95.权利要求81的方法,其中所述至少一种免疫检查点抑制剂静脉内施用,和所述丁酸盐和/或产丁酸细菌群体口服施用。
96.权利要求81的方法,其中所述至少一种检查点抑制剂选自CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、BTLA、B7H3、B7H4、TIM3、KIR或A2aR的抑制剂。
97.权利要求81的方法,其中所述至少一种免疫检查点抑制剂是人程序化细胞死亡1(PD-1)轴结合拮抗剂。
98.权利要求97的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂选自PD-1结合拮抗剂、PDL1结合拮抗剂和PDL2结合拮抗剂。
99.权利要求98的方法,其中所述PD-1轴结合拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。
100.权利要求99的方法,其中所述PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PDL1和/或PDL2的结合。
101.权利要求99的方法,其中所述PD-1结合拮抗剂是单克隆抗体或其抗原结合片段。
102.权利要求99的方法,其中所述PD-1结合拮抗剂是纳武单抗、帕姆单抗、pidilizumab、AMP-514、GREN2810、CT-011、BMS 936559、MPDL328OA或AMP-224。
103.权利要求81的方法,其中所述至少一种免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体。
104.权利要求103的方法,其中所述抗CTLA-4抗体是tremelimumab、或伊匹单抗。
105.权利要求81的方法,其中所述至少一种免疫检查点抑制剂是抗杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)抗体。
106.权利要求105的方法,其中所述抗KIR抗体是lirilumab。
107.权利要求80的方法,其中所述癌症是皮肤癌。
108.权利要求80的方法,其中所述癌症是基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、黑素瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞瘤、皮脂腺癌、微囊性附件癌、乳腺Paget病、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤或血管肉瘤。
109.权利要求80的方法,其中所述癌症是黑素瘤。
110.权利要求108的方法,其中所述黑素瘤是转移性黑素瘤、恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端雀斑痣样黑素瘤或增生性黑素瘤。
111.权利要求80的方法,其中所述方法进一步包括施用至少一种其他的抗癌治疗。
112.权利要求111的方法,其中所述至少一种其他的抗癌治疗是外科手术治疗、化疗、放疗、激素疗法、免疫疗法、小分子疗法、受体激酶抑制剂疗法、抗血管生成疗法、细胞因子疗法、冷冻疗法或生物疗法。
113.权利要求112的方法,其中所述生物疗法是单克隆抗体、siRNA、miRNA、反义寡核苷酸、核酶或基因疗法。
114.权利要求111的方法,其中所述至少一种免疫检查点抑制剂和/或至少一种其他的抗癌治疗通过肿瘤内、动脉内、静脉内、血管内、胸膜内、腹膜内、气管内、鞘内、肌内、内窥镜、病灶内、经皮、皮下、区域、立体定向、口服或直接注射或灌注来施用。
115.一种治疗受试者的癌症的方法,包括将治疗有效量的免疫检查点抑制剂施用于所述受试者,其中所述受试者已经确定在肠道微生物组中具有有利的微生物谱。
116.权利要求115的方法,其中所述癌症是皮肤癌。
117.权利要求115的方法,其中所述癌症是基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、黑素瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞瘤、皮脂腺癌、微囊性附件癌、乳腺Paget病、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤或血管肉瘤。
118.权利要求115的方法,其中所述癌症是黑素瘤。
119.权利要求118的方法,其中所述黑素瘤是转移性黑素瘤、恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端雀斑痣样黑素瘤或增生性黑素瘤。
120.权利要求115的方法,其中所述方法进一步包括给予至少一种其他的抗癌治疗。
121.权利要求115的方法,其中所述有利的微生物谱进一步限定为(a)所述肠道微生物组的高α多样性;(b)所述肠道微生物组中产丁酸细菌的高丰度;(c)所述肠道微生物组中一种或多种选自表1中具有高于0.5的富集指数(ei)的种类的细菌;或(d)所述肠道微生物组中一个或多个表2中指定反应状态为反应者(R)的细菌种。
122.权利要求115的方法,其中所述有利的微生物谱进一步限定为厚壁菌门(Firmicutes)、梭菌纲、梭菌目、瘤胃球菌科、瘤胃球菌属、粪杆菌属、Hydrogenoanaerobacterium属、放线菌门(Actinobacteria)、红蝽菌纲(Coriobacteriia)、红蝽菌目(Coriobacteriales)、红蝽菌科、古细菌界(Archaea)、蓝细菌门(Cyanobacteria)、广古菌门(Euryarchaeota)或Christensenellaceae科的细菌的存在或高丰度。
123.权利要求115的方法,其中所述有利的微生物谱进一步限定为大肠埃希氏菌(Escherichia coli)种、Anerotruncus colihominis种、小杆菌属(Dialister)、韦荣氏球菌科(Veillonellaceae)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、拟杆菌纲(Bacteroidia)、拟杆菌目或普雷沃氏菌科的细菌的不存在或低丰度。
124.权利要求115的方法,其中所述有利的微生物谱限定为梭菌纲(Clostridiales)的细菌的存在或高丰度及拟杆菌目的细菌的不存在或低丰度。
125.权利要求115的方法,其中所述有利的微生物谱进一步限定为产丁酸细菌的高丰度,所述产丁酸细菌包含一个或多个来自瘤胃球菌属或粪杆菌属的种。
126.权利要求115的方法,其中所述受试者通过分析患者样品中的微生物组确定为包含有利的微生物谱或有利的肠道微生物组。
127.权利要求115的方法,其中所述患者样品是粪便样品或口腔样品。
128.权利要求115的方法,其中分析包括进行16S核糖体测序和/或宏基因组学全基因组测序。
129.一种预测癌症患者对免疫检查点抑制剂的反应的方法,包括检测获自所述患者的样品中的微生物谱,其中如果所述微生物谱包含:(a)高α多样性;(b)高丰度的产丁酸细菌;(c)一种或多种选自表1中具有高于0.5的富集指数(ei)的种类的细菌;或(d)一个或多个表2中指定反应状态为反应者(R)的细菌种类,则预测所述患者对所述免疫检查点抑制剂具有有利的反应。
130.权利要求129的方法,其中所述癌症是皮肤癌。
131.权利要求129的方法,其中所述癌症是基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、黑素瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞瘤、皮脂腺癌、微囊性附件癌、乳腺Paget病、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤或血管肉瘤。
132.权利要求129的方法,其中所述癌症是黑素瘤。
133.权利要求132的方法,其中所述黑素瘤是转移性黑素瘤、恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端雀斑痣样黑素瘤或增生性黑素瘤。
134.权利要求129的方法,其中如果预测所述患者对免疫检查点抑制剂具有有利的反应,则所述患者施用所述免疫检查点抑制剂。
135.权利要求134的方法,其中所述患者施用第二种免疫检查点抑制剂。
136.权利要求129的方法,其中所述有利的微生物谱是有利的肠道微生物谱。
137.权利要求129的方法,其中所述癌症是皮肤癌。
138.权利要求137的方法,其中所述皮肤癌是黑素瘤或转移性黑素瘤。
139.权利要求129的方法,其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD1单克隆抗体或抗CTLA4单克隆抗体。
140.权利要求129的方法,其中所述产丁酸细菌群体包含梭菌目的一个或多个细菌种。
141.权利要求140的方法,其中所述一个或多个种来自瘤胃球菌科、Christensenellaceae、梭菌科或红蝽菌科(Coriobacteriacease)。
142.权利要求140的方法,其中所述一个或多个种选自普氏粪杆菌、白色瘤胃球菌、布氏瘤胃球菌、伶俐瘤胃球菌、黄化瘤胃球菌、Ruminococcus champanellensis、Ruminococcus faecis、Ruminococcus gauvreauii、活泼瘤胃球菌、Ruminococcushansenii、Ruminococcus hydrogenotrophicus、酸奶瘤胃球菌、Ruminococcus luti、Ruminococcus obeum、Ruminococcus palustris、Ruminococcus pasteurii、Ruminococcusproductus、Ruminococcus schinkii、扭链瘤胃球菌、Subdoligranulum variabile、溶纤维丁酸弧菌、Roseburia intestinalis、Anaerostipes caccae、Blautia obeum、缠结优杆菌和氧化还原真杆菌。
143.权利要求140的方法,其中一个或多个种是普氏粪杆菌。
144.权利要求140的方法,其中所述免疫检查点抑制剂是抗PD1单克隆抗体或抗CTLA4单克隆抗体。
145.权利要求140的方法,进一步包括施用至少一种其他的抗癌治疗。
146.权利要求145的方法,其中所述至少一种其他的抗癌治疗是外科手术治疗、化疗、放疗、激素疗法、免疫疗法、小分子疗法、受体激酶抑制剂疗法、抗血管生成疗法、细胞因子疗法、冷冻疗法或生物疗法。
147.权利要求145的方法,其中至少一种其他的抗癌治疗是丁酸盐和/或产丁酸细菌群体。
148.权利要求145的方法,进一步包括施用益生元或益生菌组合物。
149.权利要求148的方法,其中所述益生菌组合物是权利要求1或权利要求2的组合物。
150.一种预测癌症患者对免疫检查点抑制剂的反应的方法,包括检测获自所述患者的样品中的微生物谱,其中如果所述微生物谱包含:(a)低丰度的产丁酸细菌;或(b)一个或多个表2中指定反应状态为非反应者(NR)的细菌种类,则预测所述患者对所述免疫检查点抑制剂不具有有利的反应。
151.权利要求150的方法,如果预测所述患者对所述免疫检查点抑制剂不具有有利的反应,则将权利要求1或权利要求2的益生菌组合物施用于所述患者。
152.权利要求151的方法,其中预测为对免疫检查点抑制剂不具有有利反应的患者在施用权利要求1或权利要求2的组合物后施用免疫检查点抑制剂。
153.权利要求150的方法,进一步包括将至少一种非免疫检查点抑制剂的其他抗癌治疗施用于预测为对免疫检查点抑制剂不具有有利反应的受试者。
154.权利要求153的方法,其中所述至少一种抗癌治疗是外科手术治疗、化疗、放疗、激素疗法、免疫疗法、小分子疗法、受体激酶抑制剂疗法、抗血管生成疗法、细胞因子疗法、冷冻疗法、免疫检查点抑制剂、第二免疫检查点抑制剂或生物疗法。
155.权利要求153的方法,其中所述至少一种其他的抗癌治疗是丁酸盐和/或产丁酸细菌群体。
156.权利要求153的方法,其中所述抗癌治疗是益生元或益生菌。
157.权利要求156的方法,其中所述益生菌是权利要求1或权利要求2的组合物。
158.权利要求150的方法,其中所述癌症是皮肤癌。
159.权利要求158的方法,其中所述皮肤癌是黑素瘤。
160.权利要求150的方法,其中所述癌症是基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、黑素瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、梭形细胞瘤、皮脂腺癌、微囊性附件癌、乳腺Paget病、非典型性纤维黄瘤、平滑肌肉瘤或血管肉瘤。
161.权利要求159的方法,其中所述黑素瘤是转移性黑素瘤、恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、肢端雀斑痣样黑素瘤或增生性黑素瘤。
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