CN110227178A - 一种生物陶瓷支架及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物材料技术领域，尤其涉及一种生物陶瓷支架及其应用。本发明公开了一种生物陶瓷支架，该生物陶瓷支架通过向三维连通的多孔高分子模板中灌注生物陶瓷浆料，并对浆料进行冷冻，使得浆料在冷冻面上形成定向冰晶，完全固化后，进行冷冻干燥，再使其定向升华，原位形成定向宏孔，通过脱脂烧结后，获得孔隙率高，且孔隙连通，具有三连通宏孔、定向宏孔、微孔和纳米孔的多级孔结构的生物陶瓷支架。

Description

一种生物陶瓷支架及其应用
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，尤其涉及一种生物陶瓷支架及其应用。
背景技术
由于外伤、骨肿瘤切除、先天性疾病等引起的骨缺损是临床上常见的病症。当骨缺损的尺寸大于临界性尺寸时，通常需要进行植入骨修复材料。多孔生物陶瓷(硅酸盐陶瓷、磷酸钙陶瓷和碳酸钙陶瓷等)支架具有良好的生物相容性和骨传导性、可降解，来源广泛，是最常见的人工合成骨修复材料。理想的生物陶瓷支架骨修复材料应具有较高的孔隙率、合适的宏孔尺寸(>50μm)和三维连通性。此外，研究表明，定向的宏孔有利于骨组织和细胞的长入，避免骨移植中心部位形成骨坏死；多级孔(宏孔-微孔-纳米孔)的结构可以促进营养物质的传输，实现多尺度成骨，加速骨缺损的修复和重建。通过添加不同尺寸范围的造孔剂是制备具有多级孔结构的生物陶瓷支架的常规方法，但是这种方法制备的支架难以实现高度的三维孔连通。三维打印法制备的生物陶瓷支架孔结构均匀，孔隙率和孔径可控，完全三维连通。最常见的方法是通过三维打印技术(喷墨打印、三维绘图、自动注浆成型或熔融沉积型)打印出多孔陶瓷坯体，然后脱脂、烧结，最后获得多孔生物陶瓷支架。此外，还可以通过三维打印技术制备孔隙三维连通的多孔高分子模板，然后灌注陶瓷浆料，除去高分子模板后，可以间接获得多孔生物陶瓷支架，此种方法无法获得定向的宏孔，而且需要降低浆料的固相含量才可以获得较高的孔隙率，但固相含量低会导致材料结构疏松，强度非常差，而孔隙率不够高不利于材料降解以及被新生骨组织替代，且达不到最佳的骨缺损修复效果。
发明内容
本发明提供了一种生物陶瓷支架及其应用，解决了现有的三维连通生物陶瓷支架的孔隙率不够高，且无定向宏孔的问题。
其具体技术方案如下：
本发明提供了一种生物陶瓷支架，由以下制备方法制得：
步骤1：采用三维打印技术打印出多孔高分子模板后置于模具内；
步骤2：将生物陶瓷粉末分散于粘结剂溶液中，得到生物陶瓷浆料；
步骤3：将所述陶瓷浆料灌注于所述多孔高分子模板的多孔结构，再将装有所述生物陶瓷浆料和所述多孔高分子模板的所述模具放在冷冻平面上进行冷冻，再依次进行冷冻干燥、脱脂和烧结，得到生物陶瓷支架；
所述多孔高分子模板为三维连通的多孔高分子模板。
本发明中，浆料浇灌于多孔高分子模板的多孔结构中，可以形成三维连通宏孔、微孔和纳米孔的多孔结构，多孔高分子模板内部的浆料在冷冻平面冷冻后形成定向冰晶，等浆料完全固化后，进行冷冻干燥，使得固化后的浆料定向冰晶升华，原位形成定向宏孔，从而使得生物陶瓷支架孔隙率高，且含有三维连通宏孔、定向宏孔、微孔和纳米孔的多孔结构。
需要说明的是，本发明中若不采用三维打印技术，仅将浆料倒入圆柱形模具的孔腔中，然后放在冷冻面上，再进行冷冻干燥会形成定向的宏孔，得到的多孔陶瓷会缺乏三维连通性。
优选地，所述生物陶瓷支架的孔隙率为50％～90％。
优选地，所述生物陶瓷支架包括宏孔；
所述宏孔包括三维连通宏孔和定向宏孔；
相邻所述三维连通宏孔的间距为100～2000μm。
所述三维连通宏孔的孔径为50～1000μm，所述定向宏孔的孔径为10～300μm。
优选地，所述生物陶瓷支架还包括：微孔和纳米孔；
所述微孔的孔径为0.2～10μm，所述纳米孔的孔径为1～200nm。
优选地，所述冷冻的温度为-150℃～-1℃，更优选为-60℃、-50℃、-40℃、-30℃或-1℃。
优选地，所述多孔高分子模板使用的材料选自光敏树脂、聚己内酯(PCL)、聚羟基乙酸酯(PGA)、聚碳酸酯(PC)、聚氨酯(PU)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、石蜡、聚乳酸(PLA)或聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，更优选为光敏树脂、石蜡、PCL、PLGA或PLA；
所述粘结剂溶液中的粘结剂选自海藻酸钠、明胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚吡咯烷酮、聚乙烯醇或聚乙二醇，更优选为海藻酸钠、明胶、聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素；
所述生物陶瓷粉末为磷酸钙陶瓷粉末、硅酸盐陶瓷粉末、碳酸钙陶瓷粉末和硫酸钙陶瓷粉末中的一种或多种，更优选为β-磷酸三钙粉末、硅酸钙粉末、羟基磷灰石磷酸钙粉末、硅酸镁粉末、羟基磷灰石磷酸钙和硫酸钙的混合粉末或碳酸钙粉末，其中，羟基磷灰石磷酸钙和硫酸钙的混合粉末的质量比为1：1。
本发明中，粘结剂的质量浓度为0.1～20wt.％，优选为1～4wt.％；粘结剂的作用是保证冷冻干燥后生物陶瓷的定向孔结构的稳定性。
本发明中，生物陶瓷粉末中位径(d50)为0.05～200μm，优选为0.5～10μm；
本发明中，生物陶瓷粉末与粘结剂溶液的质量体积比为(0.02～1)g：1mL。
优选地，所述三维打印技术为光固化成型、喷墨打印、三维绘图或熔融沉积打印。
本发明中，将所述陶瓷浆料充满所述多孔高分子模板的多孔结构具体为：将生物陶瓷浆料浇铸到模具中，抽真空使得陶瓷浆料充满于多孔高分子模板的多孔结构中。
优选地，所述脱脂的温度为400～800℃，时间为1～48h，更优选为700℃，24h；或650℃，18h。
本发明中，脱脂在无氧条件下进行；无氧条件具体为真空、氮气或惰性气体的存在，脱脂除去多孔高分子模板。
优选地，所述烧结的温度为850～1400℃，时间为0.5～8h，更优选为1200℃，2h；或1120℃，2h；或1250℃，2h；或1400℃，2h；或850℃，0.5h。
本发明中，烧结的气氛为空气，烧结后，最终得到孔隙连通，具有多级孔结构(宏孔-微孔-纳米孔)的生物陶瓷支架。
本发明生物陶瓷支架的孔隙结构、降解速率和力学性能可以通过改变高分子模板的结构、冷冻的温度、生物陶瓷浆料的固相含量和烧结工艺进行调控。
本发明还提供了上述生物陶瓷支架在制备骨缺损修复材料中的应用。
本发明生物陶瓷支架可以用作缺损修改材料应用在颅骨、松质骨部位、颌面部等非承重部位骨缺损的填充修复，以及脊柱、尺骨、颌骨、桡骨、股骨等部分承重部位的骨缺损修复。
本发明生物陶瓷支架多级孔结构和定向的宏孔有利于促进材料的降解，由于新生骨组强的长入，加速骨缺损的修复和重建。
从以上技术方案可以看出，本发明具有以下优点：
本发明提供了一种生物陶瓷支架，由以下制备方法制得：步骤1：采用三维打印技术打印出多孔高分子模板后置于模具内；步骤2：将生物陶瓷粉末分散于粘结剂溶液中，得到生物陶瓷浆料；步骤3：将陶瓷浆料充满多孔高分子模板的多孔结构，再将装有陶瓷浆料和多孔高分子模板的模具放在冷冻平面上进行冷冻，再依次进行冷冻干燥、脱脂和烧结，得到生物陶瓷支架；多孔高分子模板为三维连通的多孔高分子模板。
本发明中，该生物陶瓷支架通过向三维连通的多孔高分子模板中灌注生物陶瓷浆料，并对浆料进行冷冻，使得浆料在冷冻面上形成定向冰晶，完全固化后，进行冷冻干燥，使其定向升华，原位形成定向宏孔，通过脱脂烧结后，获得孔隙率高，且孔隙连通，具有宏孔、微孔和纳米孔的多级孔结构的生物陶瓷支架。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明实施例1提供的β-磷酸三钙生物陶瓷支架的结构示意图，其中，(a)为三维连通多孔结构示意图，(b)为定向宏孔的扫描电镜图。
具体实施方式
本发明实施例提供了一种生物陶瓷支架及其应用，用于解决现有的三维连通生物陶瓷支架的孔隙率不够高，且无定向宏孔的问题。
为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，下面所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而非全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例为β-磷酸三钙生物陶瓷支架的制备。
选用光敏树脂作为多孔高分子模板材料，生物陶瓷粉末选用β-磷酸三钙粉末，实施步骤包括：
步骤(1)：将多孔模板的三维模板导入到光固化成型机，通过光固化成型法三维打印出三维连通的多孔光敏树脂模板，然后将三维连通的多孔光敏树脂模板放到模具中。
步骤(2)：配制2wt％海藻酸钠溶液，然后将β-磷酸三钙粉末(d50＝4μm)分散于海藻酸钠溶液中，获得β-磷酸三钙生物陶瓷浆料。浆料中β-磷酸三钙粉末与海藻酸钠溶液的质量体积比为0.3g：1mL。将β-磷酸三钙生物陶瓷浆料浇铸到模具中，抽真空使陶瓷浆料充满多孔光敏树脂模板的多孔结构；将装有多孔光敏树脂模板和β-磷酸三钙陶瓷浆料的模具放在-30℃的冷冻平面上，使多孔光敏树脂模板多孔结构内部的浆料在冷冻面上形成定向冰晶。待模板里的浆料完全固化后，进行冷冻干燥，定向冰晶升华，原位形成定向宏孔。
步骤(3)：冷冻干燥后的样品置于高温炉中，在700℃下真空脱脂24小时，从而除去多孔光敏树脂模板，然后在1200℃下空气烧结2h，从而获得孔隙连通，具有多级孔结构的β-磷酸三钙生物陶瓷支架。
如图1所示，β-磷酸三钙生物陶瓷支架具有三维连通的宏孔和定向宏孔。使用扫描电镜观察得β-磷酸三钙生物陶瓷支架的三维连通宏孔孔径约为600μm，相邻的三维连通宏孔的间距为800μm，定向宏孔的宽度为50～100μm之间，压汞法测得微孔的孔径在0.2～8μm之间，纳米孔的孔径在3～200nm之间。
采用阿基米德排水法测得β-磷酸三钙生物陶瓷支架的孔隙率为75％。
实施例2
本实施例为硅酸钙生物陶瓷支架的制备。
选用PCL作为多孔高分子模板材料，生物陶瓷粉末选用硅酸钙粉末，实施步骤包括：
步骤(1)：将多孔模板的三维模板导入到三维绘图设备上，通过三维打印制得三维连通的多孔PCL模板，然后将三维连通的多孔PCL模板放到模具中。
步骤(2)：配制3wt％海藻酸钠溶液，然后将硅酸钙粉末(d50＝5μm)分散于海藻酸钠溶液中，获得硅酸钙生物陶瓷浆料。浆料中硅酸钙粉末与海藻酸钠溶液的质量体积比为0.35g：1mL。将硅酸钙生物陶瓷浆料浇铸到模具中，抽真空使陶瓷浆料充满多孔PCL模板的多孔结构；将装有多孔PCL模板和硅酸钙陶瓷浆料的模具放在-1℃的冷冻平面上，使多孔PCL模板多孔结构内部的浆料在冷冻面上形成定向冰晶。待模板里的浆料完全固化后，进行冷冻干燥，定向冰晶升华，原位形成定向宏孔。
步骤(3)：冷冻干燥后的样品置于高温炉中，在650℃下真空脱脂18小时，从而除去多孔PCL模板，然后在1120℃下空气烧结2h，从而获得孔隙连通，具有多级孔结构的硅酸钙生物陶瓷支架。
使用扫描电镜观察得硅酸钙生物陶瓷支架的三维连通宏孔孔径约为50μm，相邻的三维连通宏孔的间距为2000μm，定向宏孔的宽度为40～60μm之间，压汞法测得微孔的孔径在0.3～10μm之间，纳米孔的孔径在2～150nm之间。
采用阿基米德排水法测得硅酸钙生物陶瓷支架的孔隙率为50％。
实施例3
本实施例为羟基磷灰石磷酸钙生物陶瓷支架的制备。
选用PLGA作为多孔高分子模板材料，生物陶瓷粉末选用羟基磷灰石磷酸钙粉末，实施步骤包括：
步骤(1)：将多孔模板的三维模板导入到自动注浆设备上，通过三维打印制得三维连通的多孔PLGA模板，然后将三维连通的多孔PLGA模板放到模具中。
步骤(2)：配制4wt％明胶溶液，然后将羟基磷灰石磷酸钙粉末(d50＝1μm)分散于明胶溶液中，获得羟基磷灰石磷酸钙陶瓷浆料。浆料中生物陶瓷粉末与粘结剂溶液的质量体积比为0.1g：1mL。将羟基磷灰石磷酸钙生物陶瓷浆料浇铸到模具中，抽真空使陶瓷浆料充满PLGA模板的多孔结构；将装有多孔PLGA模板和羟基磷灰石磷酸钙陶瓷浆料的模具放在-1℃的冷冻平面上，使多孔PLGA模板多孔结构内部的浆料在冷冻面形成定向冰晶。待模板里的浆料完全固化后，进行冷冻干燥，定向冰晶升华，原位形成定向宏孔。
步骤(3)：冷冻干燥后的样品置于高温炉中，在650℃下真空脱脂18小时，从而除去多孔PCL模板，然后在1250℃下空气烧结2h，从而获得孔隙连通，具有多级孔结构的羟基磷灰石磷酸钙生物陶瓷支架。
使用扫描电镜观察得羟基磷灰石磷酸钙生物陶瓷支架的三维连通宏孔孔径约为1000μm，相邻的三维连通宏孔的间距为100μm，定向宏孔的宽度为200～300μm之间，压汞法测得微孔的孔径在0.2～10μm之间，纳米孔的孔径在20～200nm之间。
采用阿基米德排水法测得支架的孔隙率为90％。
实施例4
本实施例为硅酸镁生物陶瓷支架的制备。
选用石蜡作为多孔高分子模板材料，生物陶瓷粉末选用硅酸镁粉末，实施步骤包括：
步骤(1)：将多孔模板的三维模板导入到熔融沉积设备上，通过熔融沉积法三维打印制得三维连通的多孔石蜡模板。
步骤(2)：配制1wt％聚乙烯醇溶液，然后将硅酸镁粉末(d50＝5μm)分散于聚乙烯醇溶液中，获得硅酸镁陶瓷浆料。浆料中硅酸镁粉末与乙烯醇溶液的质量体积比为0.3g：1mL。将硅酸镁生物陶瓷浆料浇铸到模具中，抽真空使陶瓷浆料充满多孔石蜡模板的多孔结构；将装有多孔石蜡模板和硅酸镁陶瓷浆料的模具放在-60℃的冷冻平面上，使多孔石蜡模板多孔结构内部的浆料在冷冻面上形成定向冰晶。待模板里的浆料完全固化后，进行冷冻干燥，定向冰晶升华，原位形成定向宏孔。
步骤(3)：冷冻干燥后的样品置于高温炉中，在400℃下空气脱脂8小时，从而除去多孔石蜡模板，然后在1200℃下空气烧结2h，从而获得孔隙连通，具有多级孔结构的硅酸镁生物陶瓷支架。
使用扫描电镜观察得硅酸镁陶瓷生物陶瓷支架的三维连通宏孔孔径约为450μm左右，相邻的三维连通宏孔的间距为800μm，定向宏孔的宽度为50～80μm之间，压汞法测得微孔的孔径在0.2～9μm之间，纳米孔的孔径在30～200nm之间。
采用阿基米德排水法测得支架的孔隙率为75％。
实施例5
本实施例为羟基磷灰石/硫酸钙生物陶瓷支架的制备。
选用PLA作为多孔高分子模板材料，生物陶瓷粉末选用羟基磷灰石和硫酸钙的混合物粉末，实施步骤包括：
步骤(1)：将多孔模板的三维模板导入到熔融沉积设备上，通过熔融沉积法三维打印制得三维连通的多孔PLA模板。
步骤(2)：配制1wt.％羟丙基甲基纤维素溶液，然后将羟基磷灰石磷酸钙和硫酸钙的混合粉末(d50＝6μm)分散于羟丙基甲基纤维素溶液中，获得羟基磷灰石磷酸钙/硫酸钙陶瓷浆料。浆料中羟基磷灰石磷酸钙和硫酸钙的混合粉末与羟丙基甲基纤维素溶液的质量体积比为0.28g：1mL。羟基磷灰石磷酸钙和硫酸钙的质量比为1：1。将羟基磷灰石磷酸钙/硫酸钙陶瓷生物陶瓷浆料浇铸到模具中，抽真空使陶瓷浆料充满多孔PLA模板的多孔结构；将装有多孔PLA模板和羟基磷灰石磷酸钙/硫酸钙陶瓷浆料的模具放在-40℃的冷冻平面上，使多孔PLA模板多孔结构内部的浆料在冷冻面上形成定向冰晶。待模板里的浆料完全固化后，进行冷冻干燥，定向冰晶升华，原位形成定向宏孔。
步骤(3)：冷冻干燥后的样品置于高温炉中，在550℃下真空脱脂20小时，从而除去多孔PLA模板，然后在1400℃下空气烧结2h，从而获得孔隙连通，具有多级孔结构的羟基磷灰石/硫酸钙生物陶瓷支架。
使用扫描电镜观察得羟基磷灰石/硫酸钙生物支架的三维连通宏孔孔径约为200μm左右，相邻的三维连通宏孔的间距为1200μm，定向宏孔的宽度为20～80μm之间，压汞法测得微孔的孔径在0.25～10μm之间，纳米孔的孔径在30～200nm之间。
采用阿基米德排水法测得支架的孔隙率为80％。
实施例6
本实施例为碳酸钙生物陶瓷支架。
选用石蜡作为多孔高分子模板材料，生物陶瓷粉末选用碳酸钙粉末，实施步骤包括：
步骤(1)：将多孔模板的三维模板导入到熔融沉积设备上，通过熔融沉积法三维打印制得三维连通的多孔石蜡模板。
步骤(2)：配制2wt.％海藻酸钠溶液，然后将碳酸钙粉末(d50＝4μm)分散于羟丙基甲基纤维素溶液中，获得碳酸钙陶瓷浆料。浆料中碳酸钙粉末与海藻酸钠溶液的质量体积比为0.4g：1mL。将碳酸钙生物陶瓷浆料浇铸到模具中，抽真空使陶瓷浆料充满多孔石蜡模板的多孔结构；将装有多孔石蜡模板和碳酸钙陶瓷浆料的模具放在-50℃的冷冻平面上，使多孔石蜡模板多孔结构内部的浆料在冷冻面上形成定向冰晶。待模板里的浆料完全固化后，进行冷冻干燥，定向冰晶升华，原位形成定向宏孔。
步骤(3)：冷冻干燥后的样品置于高温炉中，在410℃下空气脱脂20小时，从而除去多孔石蜡模板，然后在850℃下CO2气氛中空气烧结0.5h，从而获得孔隙连通，具有多级孔结构的碳酸钙生物陶瓷支架。
使用扫描电镜观察得碳酸钙生物陶瓷支架的三维连通宏孔孔径约为300μm左右，相邻的三维连通宏孔的间距为1500μm，定向宏孔的宽度为30～60μm之间，压汞法测得微孔的孔径在0.3～10μm之间，纳米孔的孔径在5～200nm之间。
采用阿基米德排水法测得支架的孔隙率为60％。
以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种生物陶瓷支架，其特征在于，由以下制备方法制得：
步骤1：采用三维打印技术打印出多孔高分子模板后置于模具内；
步骤2：将生物陶瓷粉末分散于粘结剂溶液中，得到生物陶瓷浆料；
步骤3：将所述生物陶瓷浆料灌注于所述多孔高分子模板的多孔结构，再将装有所述陶瓷浆料和所述多孔高分子模板的所述模具放在冷冻平面上进行冷冻，再依次进行冷冻干燥、脱脂和烧结，得到生物陶瓷支架；
所述多孔高分子模板为三维连通的多孔高分子模板。
2.根据权利要求1所述的生物陶瓷支架，其特征在于，所述冷冻的温度为-150℃～-1℃。
3.根据权利要求1所述的生物陶瓷支架，其特征在于，所述生物陶瓷支架的孔隙率为50％～90％。
4.根据权利要求1所述的生物陶瓷支架，其特征在于，所述生物陶瓷支架包括宏孔；
所述宏孔包括三维连通宏孔和定向宏孔；
相邻所述三维连通宏孔的间距为100～2000μm；
所述三维连通宏孔的孔径为50～1000μm，所述定向宏孔的孔径为10～300μm。
5.根据权利要求4所述的生物陶瓷支架，其特征在于，还包括：微孔和纳米孔；
所述微孔的孔径为0.2～10μm，所述纳米孔的孔径为1～200nm。
6.根据权利要求1所述的生物陶瓷支架，其特征在于，所述多孔高分子模板使用的材料选自光敏树脂、聚己内酯(PCL)、聚羟基乙酸酯(PGA)、聚碳酸酯(PC)、聚氨酯(PU)、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、石蜡、聚乳酸(PLA)或聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)；
所述粘结剂溶液中的粘结剂选自海藻酸钠、明胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚吡咯烷酮、聚乙烯醇或聚乙二醇；
所述生物陶瓷粉末为磷酸钙陶瓷粉末、硅酸盐陶瓷粉末、碳酸钙陶瓷粉末和硫酸钙陶瓷粉末中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的生物陶瓷支架，其特征在于，所述三维打印技术为光固化成型、喷墨打印、三维绘图或熔融沉积打印。
8.根据权利要求1所述的生物陶瓷支架，其特征在于，所述脱脂的温度为400～800℃，时间为1～48h。
9.根据权利要求1所述的生物陶瓷支架，其特征在于，所述烧结的温度为850～1400℃，时间为0.5～8h。
10.权利要求1至9任意一项所述的生物陶瓷支架在制备骨缺损修复材料中的应用。
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