CN110183506A - 一种牛黄熊去氧胆酸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种牛黄熊去氧胆酸的制备方法，该方法包括下述步骤：将熊去氧胆酸加入丙酮溶液中搅拌，搅拌均匀后并降温至‑5℃～2℃，得溶液Ⅰ；溶液Ⅰ恒温状态下搅拌加入N‑羟基丁二酰亚胺，得溶液Ⅱ；溶液Ⅱ流加二氯甲烷，控制加入速度使反应液温度不超过3℃，继续恒温搅拌，得溶液Ⅲ；溶液Ⅲ中加入牛磺酸钠溶液并搅拌，滤除沉淀得滤液；将得到的滤液的pH调整为6.5～7.5，浓缩干燥得牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物在牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物中加入丙酮和纯化水，并加热搅拌至全部溶解；搅拌下冷却至‑5～5℃，析晶30‑48小时，再放料至过滤器中抽滤，抽干后用0～5℃的冰水淋洗滤饼，再抽干后用‑5～0℃的冰水淋洗滤饼，再次抽干后得产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药制造技术领域，具体涉及一种牛黄熊去氧胆酸及其制备方法。
背景技术
牛黄熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholicacid)化学名为2-[[(3α，5β， 7β)-3，7-二羟基-24-氧代胆甾烷-24-基]氨基]乙烷磺酸二水合物，1902年自熊胆中发现，其为熊胆中主要胆汁酸，具有解痉、抗惊厥、抗炎及溶胆石等作用。牛磺熊去氧胆酸可增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使其在胆汁中含量增加。牛磺熊去氧胆酸还可以抑制肝脏胆固醇的合成，降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的量和胆固醇的饱和指数，从而有利于胆汁中胆固醇逐渐溶解。
牛磺黄熊去氧胆酸最早由意大利Bruschettini S.r.l.大药厂研制，于 1991年首次在意大利上市，2007年以商品名滔罗特(taurolite)获准在中国销售，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种方法简单、成本低的牛黄熊去氧胆酸及其制备方法。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种牛黄熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：
步骤一：恒温状态下将熊去氧胆酸加入丙酮溶液中搅拌，搅拌均匀后并降温至-5℃～2℃，得溶液Ⅰ；
步骤二：溶液Ⅰ恒温状态下搅拌加入N-羟基丁二酰亚胺，得溶液Ⅱ；
步骤三：溶液Ⅱ流加二氯甲烷，控制加入速度使反应液温度不超过3℃，继续恒温搅拌，得溶液Ⅲ；
步骤四：溶液Ⅲ中加入牛磺酸钠溶液并搅拌，滤除沉淀得滤液；
步骤五：将得到的滤液的pH调整为6.5～7.5，浓缩干燥得牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物；
步骤六在牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物中加入丙酮和纯化水，并加热搅拌至全部溶解；
步骤七：搅拌下冷却至-5～5℃，析晶30-48小时，再放料至过滤器中抽滤，抽干后用0～5℃的冰水淋洗滤饼，再抽干后用0℃的冰水淋洗滤饼，再次抽干后得产品。
本发明进一步设置为：所述的步骤一中恒温在0℃～5℃状态下将将熊去氧胆酸加入丙酮溶液。
本发明进一步设置为：所述的步骤五中使用牛磺酸、冰醋酸、三氟乙酸、调整PH值。
本发明进一步设置为：所述的步骤二中溶液Ⅰ恒温在-5℃～0℃的状态下搅拌加入N-羟基丁二酰亚胺。
本发明进一步设置为：2.根据权利要求1所述的高纯度牛磺熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于丙酮的体积和纯化水的重量比为1∶5～12。
所述的步骤一至四均在一个反应釜中进行，步骤四中搅拌后排放到一个沉淀池中进行沉淀；所述的反应釜包带反应腔的中空釜体，反应腔内设置有带搅拌桨叶的旋转轴，反应釜上部设置有进料口，反应釜的下部设置有出料口，且在反应釜上设置有温度传感器；所述的搅拌桨叶由桨叶本体构成，桨叶本体呈四边形，在桨叶本体的上端面设置有若干均匀分布的第一搅拌筋，并在桨叶本体的下端面设置有若干均匀分布的第二搅拌筋，所述的第一搅拌筋与所诉的第二搅拌筋交错分布；且所述的旋转轴上设置有若干按螺旋均匀分布的搅拌桨叶。
桨叶本体按螺旋均匀分布在旋转轴上，从而能确保搅拌的均匀，且在桨叶本体的上端面设置第一搅拌筋，并在桨叶本体的下端面设置第二搅拌筋，从而能经一步提高桨叶本体与溶液的接触面积，从而提高搅拌的效果。
所述第一搅拌筋及第二搅拌筋与桨叶本体为一体成型；所述的第一搅拌筋与第二搅拌筋上均设置有一体成型的支撑环，所述的支撑环的内部设置有从动桨叶，从动桨叶由支撑柱及若干设置在支撑柱上并以圆周均匀分布的从动叶片构成。支撑柱通过螺栓固定在支撑环上，且支撑座与螺栓为旋转连接。
桨叶本体在旋转轴的带动下进行公转过程中接触到溶液，从而使得从动叶片以支撑柱为旋转轴发生自转，进而能进一步提高搅拌的效果，并缩短搅拌时间。
在所述的釜体内设置有若干均匀分布的环形加热腔，相邻的加热腔的外侧设置有相通的第一连接槽；在所述的所述的釜体内设置有若干均匀分布的环形冷却腔，相邻的冷却腔的内侧设置有相通的第二连接槽；且所述的环形加热腔与环形冷却腔交错分布。并在釜体两侧分别设置有与环形加热腔及环形冷却腔相通的进端口与出端口，进端口与出端口上设置电池阀控制冷却或加热媒介的输送。
通过向环形加热腔内输送加热媒介，从而能使反应釜内升温，通过向环形冷却腔内输送冷却媒介从而能使反应釜内降温；通过温度传感器感应反应釜内的温度，进而能准确得控制搅拌反应的温度。
附图说明
图1是本发明中反应釜的结构示意图；
图2是本发明中搅拌桨叶的结构示意图；
图3是本发明中从动桨叶的结构示意图；
附图中标记及相应的部件名称：1-釜体、2-旋转轴、3-桨叶本体、4-第一搅拌筋、5-第二搅拌筋、6-支撑环、7-支撑柱、8-从动叶片、9-环形加热腔、 10-第一连接槽、11-环形冷却腔、12-第二连接槽。
具体实施方式
实施例1
一种牛黄熊去氧胆酸的制备方法，恒温(在0℃)状态下将10.0g(25.5mmol)
的熊去氧胆酸加入到100ml的丙酮溶液中搅拌，搅拌均匀后并降温至2℃，得溶液Ⅰ；
溶液Ⅰ恒温(0℃)状态下搅拌加入N-羟基丁二酰亚胺，得溶液Ⅱ；
溶液Ⅱ恒温(0℃)转态下流加二氯甲烷，控制加入速度使反应液温度不超过3℃，继续恒温搅拌，得溶液Ⅲ；
溶液Ⅲ中加入牛磺酸钠溶液并搅拌，滤除沉淀得滤液；
将得到的滤液的用牛磺酸调整pH为6.5～7.5之间，浓缩干燥得牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物；
在牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物中加入丙酮100ml和500ml纯化水，并加热搅拌至全部溶解；
搅拌下冷却至-5℃，析晶30小时，再放料至过滤器中抽滤，抽干后用5℃的冰水淋洗滤饼，再抽干后用0℃的冰水淋洗滤饼，再次抽干后得产品。
产品得率为75％。
实施例2
一种牛黄熊去氧胆酸的制备方法，恒温(在5℃)状态下将10.0g(25.5mmol)
的熊去氧胆酸加入到100ml的丙酮溶液中搅拌，搅拌均匀后并降温至-5℃，得溶液Ⅰ；
溶液Ⅰ恒温(5℃)状态下搅拌加入N-羟基丁二酰亚胺，得溶液Ⅱ；
溶液Ⅱ恒温(-5℃)状态下流加二氯甲烷，控制加入速度使反应液温度不超过3℃，继续恒温搅拌，得溶液Ⅲ；
溶液Ⅲ中加入牛磺酸钠溶液并搅拌，滤除沉淀得滤液；
将得到的滤液的用冰醋酸调整pH为6.5～7.5之间，浓缩干燥得牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物；
在牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物中加入丙酮100ml和1200ml纯化水，并加热搅拌至全部溶解；
搅拌下冷却至-5℃，析晶48小时，再放料至过滤器中抽滤，抽干后用0℃的冰水淋洗滤饼，再抽干后用0的冰水淋洗滤饼，再次抽干后得产品。
产品得率为79％。
实施例3
一种牛黄熊去氧胆酸的制备方法，恒温(在2℃)状态下将10.0g(25.5mmol)
的熊去氧胆酸加入到100ml的丙酮溶液中搅拌，搅拌均匀后并降温至-1℃，得溶液Ⅰ；
溶液Ⅰ恒温(3℃)状态下搅拌加入N-羟基丁二酰亚胺，得溶液Ⅱ；
溶液Ⅱ恒温(-2℃)状态下流加二氯甲烷，控制加入速度使反应液温度不超过3℃，继续恒温搅拌，得溶液Ⅲ；
溶液Ⅲ中加入牛磺酸钠溶液并搅拌，滤除沉淀得滤液；
将得到的滤液的用三氟乙酸调整pH为6.5～7.5之间，浓缩干燥得牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物；
在牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物中加入丙酮100ml和800ml纯化水，并加热搅拌至全部溶解；
搅拌下冷却至0℃，析晶48小时，再放料至过滤器中抽滤，抽干后用3℃的冰水淋洗滤饼，再抽干后用0℃的冰水淋洗滤饼，再次抽干后得产品。
产品得率为76％。
1-釜体、2-旋转轴、3-桨叶本体、4-第一搅拌筋、5-第二搅拌筋、6-支撑环、7-支撑柱、8-从动叶片、9-环形加热腔、10-第一连接槽、11-环形冷却腔、 12-第二连接槽。
本发明中步骤一至四用到一个反应釜；所述的反应釜包带反应腔的中空釜体1，反应腔内设置有带搅拌桨叶的旋转轴2，反应釜上部设置有进料口，反应釜的下部设置有出料口，且在反应釜上设置有温度传感器；所述的搅拌桨叶由桨叶本体3构成，桨叶本体3呈四边形，在桨叶本体3的上端面设置有若干均匀分布的第一搅拌筋4，并在桨叶本体3的下端面设置有若干均匀分布的第二搅拌筋5，所述的第一搅拌筋4与所诉的第二搅拌筋5交错分布；且所述的旋转轴 2上设置有若干按螺旋均匀分布的搅拌桨叶。
桨叶本体3按螺旋均匀分布在旋转轴2上，从而能确保搅拌的均匀，且在桨叶本体3的上端面设置第一搅拌筋4，并在桨叶本体3的下端面设置第二搅拌筋5，从而能经一步提高桨叶本体3与溶液的接触面积，从而提高搅拌的效果。
所述第一搅拌筋4及第二搅拌筋5与桨叶本体3为一体成型；所述的第一搅拌筋4与第二搅拌筋5上均设置有一体成型的支撑环6，所述的支撑环6的内部设置有从动桨叶，从动桨叶由支撑柱7及若干设置在支撑柱7上并以圆周均匀分布的从动叶片8构成。支撑柱7通过螺栓固定在支撑环6上，且支撑座与螺栓为旋转连接。
桨叶本体3在旋转轴2的带动下进行公转过程中接触到溶液，从而使得从动叶片8以支撑柱7为旋转轴2发生自转，进而能进一步提高搅拌的效果，并缩短搅拌时间。
在所述的釜体1内设置有若干均匀分布的环形加热腔9，相邻的加热腔的外侧设置有相通的第一连接槽10；在所述的所述的釜体1内设置有若干均匀分布的环形冷却腔11，相邻的冷却腔的内侧设置有相通的第二连接槽12；且所述的环形加热腔9与环形冷却腔11交错分布。并在釜体1两侧分别设置有与环形加热腔9及环形冷却腔11相通的进端口与出端口，进端口与出端口上设置电池阀控制冷却或加热媒介的输送。
通过向环形加热腔9内输送加热媒介，从而能使反应釜内升温，通过向环形冷却腔11内输送冷却媒介从而能使反应釜内降温；通过温度传感器感应反应釜内的温度，进而能准确得控制搅拌反应的温度。
上述实施例仅为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种牛黄熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：
步骤一：恒温状态下将熊去氧胆酸加入丙酮溶液中搅拌，搅拌均匀后并降温至-5℃～2℃，得溶液Ⅰ；
步骤二：溶液Ⅰ恒温状态下搅拌加入N-羟基丁二酰亚胺，得溶液Ⅱ；
步骤三：溶液Ⅱ流加二氯甲烷，控制加入速度使反应液温度不超过3℃，继续恒温搅拌，得溶液Ⅲ；
步骤四：溶液Ⅲ中加入牛磺酸钠溶液并搅拌，滤除沉淀得滤液；
步骤五：将得到的滤液的pH调整为6.5～7.5，浓缩干燥得牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物；
步骤六在牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物中加入丙酮和纯化水，并加热搅拌至全部溶解；
步骤七：搅拌下冷却至-5～5℃，析晶30-48小时，再放料至过滤器中抽滤，抽干后用0～5℃的冰水淋洗滤饼，再抽干后用0℃的冰水淋洗滤饼，再次抽干后得产品。
2.根据权利要求1所述的一种牛黄熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤一中恒温在0℃～5℃状态下将将熊去氧胆酸加入丙酮溶液。
3.根据权利要求1所述的一种牛黄熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤五中使用牛磺酸、冰醋酸、三氟乙酸调整PH值。
4.根据权利要求1所述的一种牛黄熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤二中溶液Ⅰ恒温在-5℃～0℃的状态下搅拌加入N-羟基丁二酰亚胺。
5.根据权利要求1所述的一种牛黄熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于：丙酮的体积和纯化水的重量比为1∶5～12。
6.根据权利要求1所述的一种牛黄熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于：所述的步骤一至四均在一个反应釜中进行；所述的反应釜包带反应腔的中空釜体(1)，反应腔内设置有带搅拌桨叶的旋转轴(2)；所述的搅拌桨叶由桨叶本体(3)构成，桨叶本体(3)呈四边形，在桨叶本体(3)的上端面设置有若干均匀分布的第一搅拌筋(4)，并在桨叶本体(3)的下端面设置有若干均匀分布的第二搅拌筋(5)，所述的第一搅拌筋(4)与所诉的第二搅拌筋(5)交错分布；且所述的旋转轴(2)上设置有若干按螺旋均匀分布的搅拌桨叶。
7.根据权利要求6所述的一种牛黄熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于：所述第一搅拌筋(4)及第二搅拌筋(5)与桨叶本体(3)为一体成型；所述的第一搅拌筋(4)与第二搅拌筋(5)上均设置有一体成型的支撑环(6)，所述的支撑环(6)的内部设置有从动桨叶，从动桨叶由支撑柱(7)及若干设置在支撑柱(7)上并以圆周均匀分布的从动叶片(8)构成。
8.根据权利要求7所述的一种种牛黄熊去氧胆酸的制备方法，其特征是：在所述的釜体(1)内设置有若干均匀分布的环形加热腔(9)，相邻的加热腔的外侧设置有相通的第一连接槽(10)；在所述的所述的釜体(1)内设置有若干均匀分布的环形冷却腔(11)，相邻的冷却腔的内侧设置有相通的第二连接槽(12)；且所述的环形加热腔(9)与环形冷却腔(11)交错分布。
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