CN110143864A - 去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法。本发明包括以下步骤：(1)初步结晶；(2)离心脱油；(3)溶解脱油；(4)重结晶；(5)脱色结晶；(6)二次脱色重结晶；(7)干燥；(8)粉碎包装。本发明的方法以二氢青蒿酸粗品为原料，通过离心机离心、溶解液萃取及多次溶解脱油和结晶步骤处理，能去除二氢青蒿酸粗品中的绝大部分油脂杂质，并制得高纯度的二氢青蒿酸。本发明的方法操作简单，能有效去除二氢青蒿酸粗品中的油脂杂质，易于工业化和推广，最后制得的二氢青蒿酸含量可达99％以上，纯度可达99.9％，可以满足化工合成、制药等方面需要。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法。
背景技术
青蒿素是由我国著名药学家、2015年诺贝尔医学奖获得者屠呦呦先生发现的具有“高效、速效、低毒”优点的新结构类型抗疟药，对各型疟疾特别是抗性疟有特效，从青蒿素被发现的1973年到现在2018年，这几十年间，青蒿素及青蒿素衍生物已经发展成为一个年产值15亿美元的较大产业，而青蒿素价格在2012年达到最近几年的价格顶峰5800元每公斤后一路下跌到2016年的950元每公斤，从2016年到2018年长达两年的时间青蒿素价格一直处于950-1200元每公斤的价格区间，令绝大多数青蒿素生产厂家处于亏损状；因此降低生产成本，开发青蒿素废油经济效益，成为一种必然；二氢青蒿酸是青蒿素合成的重要前体，其分子式与结构式如图1所示，实物照片如图3所示。目前国内已经有比较成熟的以二氢青蒿酸化学合成青蒿素技术；在青蒿素提取完成后所剩下的废油中二氢青蒿酸含量达6-7％，个别含量高的可达13％，青蒿酸含量与二氢青蒿酸含量在青蒿素废油中基本一致；依目前中国青蒿素年产250吨，可以产生250-300吨废油计算，其中可提纯的二氢青蒿酸可达15-21吨，可提纯的青蒿酸亦可达15-21吨，因此有效的提取青蒿素废油中的二氢青蒿酸、青蒿酸，在有限青蒿资源的情况下，对增加青蒿经济附加值，降低青蒿素生产成本有较大的经济意义。
在用青蒿素废油制备二氢青蒿酸的实际生产工艺中，制备得到的二氢青蒿酸粗品中含有较多油脂杂质，影响最终制备的二氢青蒿酸的纯度。如专利CN108238920A“一种二氢青蒿酸的精制方法”中通过在二氢青蒿酸粗品中加入有机溶剂后加热再降温析晶，去除制备过程中产生的非对映异构体副产物2S-二氢青蒿酸，并未提到去除油脂杂质。
发明内容
针对以上技术问题，本发明的目的是提供一种以二氢青蒿酸粗品为原料通过去除油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，该方法操作简单，能去除二氢青蒿酸粗品中的绝大部分油脂杂质，所生产出的二氢青蒿酸含量高，可达99％以上，纯度可达99.9％。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，包括以下步骤：
(1)初步结晶：
A.以二氢青蒿酸粗品为原料，加入原料体积量0.01-2倍的溶解液，搅拌静置析晶；或
B.以二氢青蒿酸粗品为原料，加入原料体积量5-8倍的溶解液，搅拌溶解后静置，分出上层液，减压浓缩至原料体积量的0.5-4倍，下层以同样方法重复1-4次，将上层浓缩液合并浓缩，静置析晶；
(2)离心脱油：将步骤(1)A法或B法中的结晶液体结晶完全后离心，得到灰白色结晶和油脂，将油脂按A法或B法重复1-4次，合并灰白色结晶；
(3)溶解脱油：在步骤(2)所得灰白色结晶中加入0.5-30ml/g的溶解液，搅拌加热溶解，溶解完全后降温，然后保温静置分层，将底部油脂层放出；
(4)重结晶：将步骤(3)所得上层放冷至0-40℃，静置结晶，结晶完全后抽滤，得白色结晶；结晶母液减压浓缩到原体积的0.1-0.9倍，放冷结晶，抽滤，得黄白色结晶，将黄白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色结晶合并；
(5)脱色结晶：在步骤(4)所得白色结晶中加入0.5-30ml/g的溶解液，搅拌溶解，溶解完全后加入白色结晶重量1％-100％的脱色剂，保温搅拌脱色，脱色完成后保温过滤，得浅黄色澄清透明液体，降至室温结晶，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液减压浓缩到原体积的0.1-0.9倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并；
(6)二次脱色重结晶：在步骤(5)所得白色针状结晶中加入0.5-30ml/g的溶解液，搅拌溶解，溶解完全后加入白色针状结晶重量1％-50％的脱色剂，保温搅拌脱色，脱色完成后保温过滤，得微黄色澄清透明液体，降至室温结晶，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液减压浓缩到原体积的0.3-0.6倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并。
进一步地，所述溶解液为水、甲醇、乙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷和工业己烷、汽油中的一种或两种。
进一步地，所述溶解液的体积浓度为50％-100％。
优选地，所述步骤(1)方法A中搅拌时间为0.5-3h，静置时间为24-72h。
优选地，所述步骤(1)方法B中搅拌温度为50-90℃，溶解时间为0.5-3h，静置时间为0.5-3h，减压浓缩时的温度为40-75℃，合并浓缩后静置5-24h。
进一步地，所述步骤(2)中离心时的滤布目数为100-800目。
进一步地，所述步骤(2)中离心的转速为700-3500r/min，离心时间为0.5-4h。
优选地，所述步骤(3)中搅拌温度为50-90℃，搅拌溶解时间为0.5-3h，溶解完全后降温到40-85℃，保温静置时间为0.5-10h。
优选地，所述步骤(4)中静置结晶的时间为8-24h，静置结晶的温度为0-40℃结晶母液减压浓缩时的温度为50-65℃。
进一步地，所述步骤(5)和步骤(6)中的脱色剂为硅藻土、活性炭、氧化铝、硅胶中的一种或两种混合。
优选地，所述步骤(5)中搅拌溶解温度为50-90℃，搅拌溶解时间为0.5-4h，保温搅拌脱色的时间为0.5-3h，降至0-40℃结晶的时间为4-24h，结晶母液减压浓缩时的温度为50-65℃。
优选地，所述步骤(6)中搅拌溶解温度为50-90℃，搅拌溶解时间为0.5-3h，保温搅拌脱色的时间为0.5-3h，降至0-40℃结晶的时间为4-24h，结晶母液减压浓缩时的温度为50-65℃。
进一步地，所述步骤(6)所得白色针状结晶放于干净托盘中，于45-65℃真空干燥8-24h。
进一步地，所述白色针状结晶真空干燥后粉碎至80-100目后包装，即得成品高纯度二氢青蒿酸。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)A、B两种初结晶方法均可进行初步结晶，方案A所用溶剂量相对较少，可以有效减少溶剂损耗，降低生产成本；方案B所需的结晶时间与方案A相比较短，可以节省时间成本。
(2)通过离心机脱油，可以去除大量油脂，可以一步从含量为25-35％的二氢青蒿酸粗品提高到含量为70-85％的灰白色结晶，同时分离去除的大量油脂可以重复步骤(1)和(2)1-4次，能有效提高二氢青蒿酸的收率。
(3)得到灰白色结晶后，在其中加入溶解液，搅拌溶解完全后降温，保温静置后分层，将底部油脂层放出，能再次去除部分油脂杂质，有利于产品质量的提高。
(4)步骤(4)、(5)和(6)中所得的结晶母液均再次通过溶解脱油和结晶步骤处理，能进一步提高二氢青蒿酸的收率，并降低成本。步骤(5)和步骤(6)脱色所用的脱色剂可以有效吸附其他杂质和色素，有效提升产品质量。
(5)本发明的方法操作简单，能有效去除二氢青蒿酸粗品中的油脂杂质，易于工业化和推广，最后制得的二氢青蒿酸含量可达99％以上，纯度可达99.9％，可以满足化工合成、制药等方面需要。
附图说明
图1为二氢青蒿酸分子式与结构式。
图2为99.6％二氢青蒿酸HPLC检测图谱。
图3为二氢青蒿酸实物照片。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中所述的二氢青蒿酸粗品是通过在青蒿素废油中加入含碱性物质的溶解液静置提取，两步式过滤除杂后将滤液浓缩，加入萃取溶剂萃取除杂，回收萃取溶剂后加入无机酸酸化，再加入萃取溶剂萃取静置除杂，最后浓缩制得，其中二氢青蒿酸的浓度在30％左右；所使用的溶解液和脱色剂均为市售，离心所用的离心机为三足式离心机。
实施例1
一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，包括以下步骤：
(1)初结晶：以含量为30.0％的二氢青蒿酸粗品100g为原料，加入体积浓度为50％的甲醇10ml，搅拌0.5h，静置48h析晶；
(2)离心脱油：将步骤(1)中的结晶液体结晶完全后离心，所述离心时的滤布目数为100目，转速为700r/min，离心时间为4h，得到灰白色结晶和油脂，将油脂按步骤(1)重复4次，合并得灰白色结晶37.1g；所得灰白色结晶经过HPLC检测二氢青蒿酸含量为73％；
(3)溶解脱油：在步骤(2)所得灰白色结晶中加入742ml体积浓度为50％的甲醇，于65℃下搅拌溶解1h，溶解完全后降温到50℃，然后保温静置6h分层，将底部油脂层放出；
(4)重结晶：将步骤(3)所得上层放冷至0℃，静置24h结晶，结晶完全后抽滤，得白色结晶；结晶母液50℃减压浓缩到原体积的0.3倍，放冷结晶，抽滤，得黄白色结晶，将黄白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色结晶合并，所得白色结晶共26.3g，经HPLC检测二氢青蒿酸含量为95.2％；
(5)脱色结晶：在步骤(4)所得白色结晶中加入526ml体积浓度为50％的甲醇，于65℃下搅拌溶解1h，溶解完全后加入2.63g硅藻土保温搅拌脱色0.5h，脱色完成后保温过滤，得浅黄色澄清透明液体，降至0℃结晶24h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液50℃减压浓缩到原体积的0.1倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共24.6g，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为98.2％；
(6)二次脱色重结晶：在步骤(5)所得白色针状结晶中加入492ml体积浓度为50％的甲醇，于65℃下搅拌溶解1h，溶解完全后加入0.246g硅藻土保温搅拌脱色0.5h，脱色完成后保温过滤，得微黄色澄清透明液体，降至0℃结晶24h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液50℃减压浓缩到原体积的0.1倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共23.1g，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.6％，收率为76.69％。
将步骤(6)所得白色针状结晶放于干净托盘中，于45℃真空干燥24h，将真空干燥后的白色针状结晶粉碎至80目后包装，即得成品高纯度二氢青蒿酸。含量为99.6％的二氢青蒿酸的HPLC检测图谱如图2所示，二氢青蒿酸的质谱图如图3所示。
实施例2
一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，包括以下步骤：
(1)初结晶：以含量为32.5％的二氢青蒿酸粗品10kg为原料，加入体积浓度为60％的正丁醇5L，搅拌1h，静置24h析晶；
(2)离心脱油：将步骤(1)中的结晶液体结晶完全后离心，所述离心时的滤布目数为200目，转速为1400r/min，离心时间为3h，得到灰白色结晶和油脂，将油脂按步骤(1)重复2次，合并得灰白色结晶3.65kg；所得灰白色结晶经过HPLC检测二氢青蒿酸含量为78％；
(3)溶解脱油：在步骤(2)所得灰白色结晶中加入54.75L体积浓度为60％的正丁醇，于50℃下搅拌溶解3h，溶解完全后降温到45℃，然后保温静置4h分层，将底部油脂层放出；
(4)重结晶：将步骤(3)所得上层放冷至10℃，静置16h结晶，结晶完全后抽滤，得白色结晶；结晶母液60℃减压浓缩到原体积的0.4倍，放冷结晶，抽滤，得黄白色结晶，将黄白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色结晶合并，所得白色结晶共2.73kg，经HPLC检测二氢青蒿酸含量为97.2％；
(5)脱色结晶：在步骤(4)所得白色结晶中加入40.95L体积浓度为60％的正丁醇，于50℃下搅拌溶解2h，溶解完全后加入1365g活性炭保温搅拌脱色1h，脱色完成后保温过滤，得浅黄色澄清透明液体，降至10℃结晶16h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液55℃减压浓缩到原体积的0.3倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共2.62kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.2％；
(6)二次脱色重结晶：在步骤(5)所得白色针状结晶中加入39.3L体积浓度为60％的正丁醇，于50℃下搅拌溶解2h，溶解完全后加入131g活性炭保温搅拌脱色1h，脱色完成后保温过滤，得微黄色澄清透明液体，降至10℃结晶16h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液55℃减压浓缩到原体积的0.2倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共2.46kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.8％，收率为75.54％；
将步骤(6)所得白色针状结晶放于干净托盘中，于55℃真空干燥16h，将真空干燥后的白色针状结晶粉碎至90目后包装，即得成品高纯度二氢青蒿酸。
实施例3
一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，包括以下步骤：
(1)初结晶：以含量为31.2％的二氢青蒿酸粗品1000kg为原料，加入体积浓度为70％，体积比为2:1的乙酸乙酯、工业己烷混合液1000L，搅拌1.5h，静置72h析晶；
(2)离心脱油：将步骤(1)中的结晶液体结晶完全后离心，所述离心时的滤布目数为400目，转速为2100r/min，离心时间为2h，得到灰白色结晶和油脂，将油脂按步骤(1)重复1次，合并得灰白色结晶365.9kg；所得灰白色结晶经过HPLC检测二氢青蒿酸含量为81.2％；
(3)溶解脱油：在步骤(2)所得灰白色结晶中加入3659L体积浓度为70％，体积比为2:1的乙酸乙酯、工业己烷混合液，于85℃下搅拌溶解0.5h，溶解完全后降温到70℃，然后保温静置2h分层，将底部油脂层放出；
(4)重结晶：将步骤(3)所得上层放冷至20℃，静置8h结晶，结晶完全后抽滤，得白色结晶；结晶母液65℃减压浓缩到原体积的0.6倍，放冷结晶，抽滤，得黄白色结晶，将黄白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色结晶合并，所得白色结晶共262.3kg，经HPLC检测二氢青蒿酸含量为98.5％；
(5)脱色结晶：在步骤(4)所得白色结晶中加入2623L体积浓度为70％，体积比为2:1的乙酸乙酯、工业己烷混合液，于85℃下搅拌溶解1.5h，溶解完全后加入131.15kg氧化铝保温搅拌脱色1.5h，脱色完成后保温过滤，得浅黄色澄清透明液体，降至20℃结晶12h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液60℃减压浓缩到原体积的0.6倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共253.9kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.4％；
(6)二次脱色重结晶：在步骤(5)所得白色针状结晶中加入2539L体积浓度为70％，体积比为2:1的乙酸乙酯、工业己烷混合液，于85℃下搅拌溶解3h，溶解完全后加入25.39kg氧化铝保温搅拌脱色1.5h，脱色完成后保温过滤，得微黄色澄清透明液体，降至20℃结晶12h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液60℃减压浓缩到原体积的0.4倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共241.7kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.9％，收率为77.39％；
将步骤(6)所得白色针状结晶放于干净托盘中，于65℃真空干燥8h，将真空干燥后的白色针状结晶粉碎至100目后包装，即得成品高纯度二氢青蒿酸。
实施例4
一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，包括以下步骤：
(1)初结晶：以含量为30.8％的二氢青蒿酸粗品100kg为原料，加入体积浓度为80％，体积比为1:2的乙醚、异丁醇混合液1L，搅拌2h，静置24h析晶；
(2)离心脱油：将步骤(1)中的结晶液体结晶完全后离心，所述离心时的滤布目数为600目，转速为2800r/min，离心时间为1h，得到灰白色结晶和油脂，将油脂按步骤(1)重复3次，合并得灰白色结晶36.3kg；所得灰白色结晶经过HPLC检测二氢青蒿酸含量为79.4％；
(3)溶解脱油：在步骤(2)所得灰白色结晶中加入1089L体积浓度为80％，体积比为1:2的乙醚、异丁醇混合液，于70℃下搅拌溶解2h，溶解完全后降温到40℃，然后保温静置0.5h分层，将底部油脂层放出；
(4)重结晶：将步骤(3)所得上层放冷至30℃，静置4h结晶，结晶完全后抽滤，得白色结晶；结晶母液60℃减压浓缩到原体积的0.1倍，放冷结晶，抽滤，得黄白色结晶，将黄白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色结晶合并，所得白色结晶共26.7kg，经HPLC检测二氢青蒿酸含量为96.3％；
(5)脱色结晶：在步骤(4)所得白色结晶中加入801L体积浓度为80％，体积比为1:2的乙醚、异丁醇混合液，于70℃下搅拌溶解0.5h，溶解完全后加入267g硅胶保温搅拌脱色2h，脱色完成后保温过滤，得浅黄色澄清透明液体，降至30℃结晶8h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液65℃减压浓缩到原体积的0.9倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共25.3kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.0％；
(6)二次脱色重结晶：在步骤(5)所得白色针状结晶中加入759L体积浓度为80％，体积比为1:2的乙醚、异丁醇混合液，于70℃下搅拌溶解0.5h，溶解完全后加入12.65kg硅胶保温搅拌脱色2h，脱色完成后保温过滤，得微黄色澄清透明液体，降至30℃结晶8h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液65℃减压浓缩到原体积的0.6倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共24.5kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.7％，收率为79.31％；
将步骤(6)所得白色针状结晶放于干净托盘中，于50℃真空干燥16h，将真空干燥后的白色针状结晶粉碎至90目后包装，即得成品高纯度二氢青蒿酸。
实施例5
一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，包括以下步骤：
(1)初结晶：以含量为31.4％的二氢青蒿酸粗品100kg为原料，加入体积浓度为100％，体积比为1:1的正己烷、乙醇混合液200L，搅拌3h，静置48h析晶；
(2)离心脱油：将步骤(1)中的结晶液体结晶完全后离心，所述离心时的滤布目数为800目，转速为3500r/min，离心时间为0.5h，得到灰白色结晶和油脂，将油脂按步骤(1)重复1次，合并得灰白色结晶37.7kg；所得灰白色结晶经过HPLC检测二氢青蒿酸含量为80.6％；
(3)溶解脱油：在步骤(2)所得灰白色结晶中加入18.85L体积浓度为100％，体积比为1:1的正己烷、乙醇混合液，于90℃下搅拌溶解0.5h，溶解完全后降温到85℃，然后保温静置8h分层，将底部油脂层放出；
(4)重结晶：将步骤(3)所得上层放冷至40℃，静置12h结晶，结晶完全后抽滤，得白色结晶；结晶母液55℃减压浓缩到原体积的0.9倍，放冷结晶，抽滤，得黄白色结晶，将黄白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色结晶合并，所得白色结晶共27.9kg，经HPLC检测二氢青蒿酸含量为97.7％；
(5)脱色结晶：在步骤(4)所得白色结晶中加入13.95L体积浓度为100％，体积比为1:1的正己烷、乙醇混合液，于90℃下搅拌溶解4h，溶解完全后加入27.9kg硅藻土、活性炭混合物，保温搅拌脱色2.5h，脱色完成后保温过滤，得浅黄色澄清透明液体，降至40℃结晶4h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液50℃减压浓缩到原体积的0.2倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共26.0kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.2％；
(6)二次脱色重结晶：在步骤(5)所得白色针状结晶中加入13L体积浓度为100％，体积比为1:1的正己烷、乙醇混合液，于90℃下搅拌溶解1.5h，溶解完全后加入26kg硅藻土、活性炭混合物，保温搅拌脱色2.5h，脱色完成后保温过滤，得微黄色澄清透明液体，降至40℃结晶4h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液50℃减压浓缩到原体积的0.8倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共24.1kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.8％，收率为76.60％；
将步骤(6)所得白色针状结晶放于干净托盘中，于60℃真空干燥24h，将真空干燥后的白色针状结晶粉碎至80目后包装，即得成品高纯度二氢青蒿酸。
实施例6
一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，包括以下步骤：
(1)初结晶：以含量为31.5％的二氢青蒿酸粗品100g为原料，加入体积浓度为50％的二氯甲烷700ml，于60℃搅拌溶解3h，静置0.5h，分出上层液40℃减压浓缩至50ml，下层以同样方法重复1次，将上层浓缩液合并浓缩，静置24h析晶；
(2)离心脱油：将步骤(1)中的结晶液体结晶完全后离心，所述离心时的滤布目数为100目，转速为700r/min，离心时间为4h，得到灰白色结晶和油脂，将油脂按步骤(1)重复4次，合并得灰白色结晶37.5g；所得灰白色结晶经过HPLC检测二氢青蒿酸含量为75.6％；
(3)溶解脱油：在步骤(2)所得灰白色结晶中加入750ml体积浓度为50％的二氯甲烷，于65℃下搅拌溶解2h，溶解完全后降温到50℃，然后保温静置6h分层，将底部油脂层放出；
(4)重结晶：将步骤(3)所得上层放冷至0℃，静置24h结晶，结晶完全后抽滤，得白色结晶；结晶母液50℃减压浓缩到原体积的0.3倍，放冷结晶，抽滤，得黄白色结晶，将黄白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色结晶合并，所得白色结晶共28.4g，经HPLC检测二氢青蒿酸含量为96.1％；
(5)脱色结晶：在步骤(4)所得白色结晶中加入568ml体积浓度为50％的二氯甲烷，于65℃下搅拌溶解2.5h，溶解完全后加入0.284g硅藻土、氧化铝混合物，保温搅拌脱色3h，脱色完成后保温过滤，得浅黄色澄清透明液体，降至0℃结晶24h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液55℃减压浓缩到原体积的0.4倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共26.2g，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为98.7％；
(6)二次脱色重结晶：在步骤(5)所得白色针状结晶中加入524ml体积浓度为50％的二氯甲烷，于65℃下搅拌溶解2.5h，溶解完全后加入0.262g硅藻土、氧化铝混合物，保温搅拌脱色3h，脱色完成后保温过滤，得微黄色澄清透明液体，降至0℃结晶24h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液55℃减压浓缩到原体积的0.3倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共24.8g，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.8％，收率为78.57％；
将步骤(6)所得白色针状结晶放于干净托盘中，于45℃真空干燥24h，将真空干燥后的白色针状结晶粉碎至80目后包装，即得成品高纯度二氢青蒿酸。
实施例7
一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，包括以下步骤：
(1)初结晶：以含量为30.7％的二氢青蒿酸粗品10kg为原料，加入体积浓度为60％，体积比为3:1的苯、乙酸丁酯混合液80L，于50℃搅拌溶解2.5h，静置1h，分出上层液50℃减压浓缩至10L，下层以同样方法重复2次，将上层浓缩液合并浓缩，静置12h析晶；
(2)离心脱油：将步骤(1)中的结晶液体结晶完全后离心，所述离心时的滤布目数为200目，转速为1400r/min，离心时间为3h，得到灰白色结晶和油脂，将油脂按步骤(1)重复2次，合并得灰白色结晶3.58kg；所得灰白色结晶经过HPLC检测二氢青蒿酸含量为79.7％；
(3)溶解脱油：在步骤(2)所得灰白色结晶中加入53.7L体积浓度为60％，体积比为3:1的苯、乙酸丁酯混合液，于50℃下搅拌溶解1.5h，溶解完全后降温到45℃，然后保温静置4h分层，将底部油脂层放出；
(4)重结晶：将步骤(3)所得上层放冷至10℃，静置16h结晶，结晶完全后抽滤，得白色结晶；结晶母液60℃减压浓缩到原体积的0.4倍，放冷结晶，抽滤，得黄白色结晶，将黄白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色结晶合并，所得白色结晶共2.65kg，经HPLC检测二氢青蒿酸含量为97.6％；
(5)脱色结晶：在步骤(4)所得白色结晶中加入39.75L体积浓度为60％，体积比为3:1的苯、乙酸丁酯混合液，于50℃下搅拌溶解3h，溶解完全后加入1325g硅藻土、硅胶混合物，保温搅拌脱色2.5h，脱色完成后保温过滤，得浅黄色澄清透明液体，降至10℃结晶16h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液60℃减压浓缩到原体积的0.5倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共2.52kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.3％；
(6)二次脱色重结晶：在步骤(5)所得白色针状结晶中加入37.8L体积浓度为60％，体积比为3:1的苯、乙酸丁酯混合液，于50℃下搅拌溶解1h，溶解完全后加入126g硅藻土、硅胶混合物，保温搅拌脱色2h，脱色完成后保温过滤，得微黄色澄清透明液体，降至10℃结晶16h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液60℃减压浓缩到原体积的0.5倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共2.35kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.9％，收率为76.47％；
将步骤(6)所得白色针状结晶放于干净托盘中，于55℃真空干燥16h，将真空干燥后的白色针状结晶粉碎至90目后包装，即得成品高纯度二氢青蒿酸。
实施例8
一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，包括以下步骤：
(1)初结晶：以含量为32.4％的二氢青蒿酸粗品1000kg为原料，加入体积浓度为80％，体积比为5:1的石油醚、汽油混合液5000L，于70℃搅拌溶解2h，静置1.5h，分出上层液60℃减压浓缩至2000L，下层以同样方法重复3次，将上层浓缩液合并浓缩，静置5h析晶；
(2)离心脱油：将步骤(1)中的结晶液体结晶完全后离心，所述离心时的滤布目数为400目，转速为2100r/min，离心时间为2h，得到灰白色结晶和油脂，将油脂按步骤(1)重复1次，合并得灰白色结晶376.8kg；所得灰白色结晶经过HPLC检测二氢青蒿酸含量为80.5％；
(3)溶解脱油：在步骤(2)所得灰白色结晶中加入3768L体积浓度为80％，体积比为5:1的石油醚、汽油混合液，于85℃下搅拌溶解2.5h，溶解完全后降温到70℃，然后保温静置2h分层，将底部油脂层放出；
(4)重结晶：将步骤(3)所得上层放冷至20℃，静置8h结晶，结晶完全后抽滤，得白色结晶；结晶母液65℃减压浓缩到原体积的0.6倍，放冷结晶，抽滤，得黄白色结晶，将黄白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色结晶合并，所得白色结晶共272.5kg，经HPLC检测二氢青蒿酸含量为98.2％；
(5)脱色结晶：在步骤(4)所得白色结晶中加入2725L体积浓度为80％，体积比为5:1的石油醚、汽油混合液，于85℃下搅拌溶解0.5h，溶解完全后加入27.25kg活性炭、氧化铝混合物，保温搅拌脱色2h，脱色完成后保温过滤，得浅黄色澄清透明液体，降至20℃结晶12h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液65℃减压浓缩到原体积的0.7倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共260.8kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.4％；
(6)二次脱色重结晶：在步骤(5)所得白色针状结晶中加入2608L体积浓度为80％，体积比为5:1的石油醚、汽油混合液，于85℃下搅拌溶解2h，溶解完全后加入26.08kg活性炭、氧化铝混合物，保温搅拌脱色1.5h，脱色完成后保温过滤，得微黄色澄清透明液体，降至20℃结晶12h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液65℃减压浓缩到原体积的0.7倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共247.4kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.9％，收率为76.28％；
将步骤(6)所得白色针状结晶放于干净托盘中，于65℃真空干燥8h，将真空干燥后的白色针状结晶粉碎至100目后包装，即得成品高纯度二氢青蒿酸。
实施例9
一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，包括以下步骤：
(1)初结晶：以含量为32.0％的二氢青蒿酸粗品100kg为原料，加入体积浓度为90％，体积比为2:1的环己烷、水混合液800L，于80℃搅拌溶解1h，静置2h，分出上层液70℃减压浓缩至300L，下层以同样方法重复4次，将上层浓缩液合并浓缩，静置10h析晶；
(2)离心脱油：将步骤(1)中的结晶液体结晶完全后离心，所述离心时的滤布目数为600目，转速为2800r/min，离心时间为1h，得到灰白色结晶和油脂，将油脂按步骤(1)重复3次，合并得灰白色结晶36.2kg；所得灰白色结晶经过HPLC检测二氢青蒿酸含量为79.9％；
(3)溶解脱油：在步骤(2)所得灰白色结晶中加入18.1L体积浓度为90％，体积比为2:1的环己烷、水混合液，于55℃下搅拌溶解2h，溶解完全后降温到40℃，然后保温静置10h分层，将底部油脂层放出；
(4)重结晶：将步骤(3)所得上层放冷至30℃，静置12h结晶，结晶完全后抽滤，得白色结晶；结晶母液60℃减压浓缩到原体积的0.7倍，放冷结晶，抽滤，得黄白色结晶，将黄白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色结晶合并，所得白色结晶共27.9kg，经HPLC检测二氢青蒿酸含量为96.8％；
(5)脱色结晶：在步骤(4)所得白色结晶中加入13.95L体积浓度为90％，体积比为2:1的环己烷、水混合液，于55℃下搅拌溶解1h，溶解完全后加入13.95kg活性炭、硅胶混合物，保温搅拌脱色1.5h，脱色完成后保温过滤，得浅黄色澄清透明液体，降至30℃结晶8h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液50℃减压浓缩到原体积的0.8倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共25.9kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为98.9％；
(6)二次脱色重结晶：在步骤(5)所得白色针状结晶中加入12.95L体积浓度为90％，体积比为2:1的环己烷、水混合液，于55℃下搅拌溶解3h，溶解完全后加入12.95kg活性炭、硅胶混合物，保温搅拌脱色1h，脱色完成后保温过滤，得微黄色澄清透明液体，降至30℃结晶8h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液60℃减压浓缩到原体积的0.9倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共25.2kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.7％，收率为78.51％；
将步骤(6)所得白色针状结晶放于干净托盘中，于50℃真空干燥16h，将真空干燥后的白色针状结晶粉碎至90目后包装，即得成品高纯度二氢青蒿酸。
实施例10
一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，包括以下步骤：
(1)初结晶：以含量为32.6％的二氢青蒿酸粗品100kg为原料，加入体积浓度为100％，体积比为1:1的三氯甲烷、二甲苯混合液600L，于90℃搅拌溶解0.5h，静置3h，分出上层液75℃减压浓缩至400L，下层以同样方法重复3次，将上层浓缩液合并浓缩，静置20h析晶；
(2)离心脱油：将步骤(1)中的结晶液体结晶完全后离心，所述离心时的滤布目数为800目，转速为3500r/min，离心时间为0.5h，得到灰白色结晶和油脂，将油脂按步骤(1)重复2次，合并得灰白色结晶36.8kg；所得灰白色结晶经过HPLC检测二氢青蒿酸含量为80.2％；
(3)溶解脱油：在步骤(2)所得灰白色结晶中加入1104L体积浓度为100％，体积比为1:1的三氯甲烷、二甲苯混合液，于75℃下搅拌溶解3h，溶解完全后降温到55℃，然后保温静置8h分层，将底部油脂层放出；
(4)重结晶：将步骤(3)所得上层放冷至40℃，静置4h结晶，结晶完全后抽滤，得白色结晶；结晶母液55℃减压浓缩到原体积的0.8倍，放冷结晶，抽滤，得黄白色结晶，将黄白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色结晶合并，所得白色结晶共28.2kg，经HPLC检测二氢青蒿酸含量为97.1％；
(5)脱色结晶：在步骤(4)所得白色结晶中加入846L体积浓度为100％，体积比为1:1的三氯甲烷、二甲苯混合液，于75℃下搅拌溶解25h，溶解完全后加入28.2kg氧化铝、硅胶混合物，保温搅拌脱色1h，脱色完成后保温过滤，得浅黄色澄清透明液体，降至40℃结晶4h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液55℃减压浓缩到原体积的0.9倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共26.4kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.1％；
(6)二次脱色重结晶：在步骤(5)所得白色针状结晶中加入792L体积浓度为100％，体积比为1:1的三氯甲烷、二甲苯混合液，于75℃下搅拌溶解0.5h，溶解完全后加入26.4kg氧化铝、硅胶混合物，保温搅拌脱色0.5h，脱色完成后保温过滤，得微黄色澄清透明液体，降至40℃结晶4h，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液55℃减压浓缩到原体积的0.5倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并，所得白色针状结晶共25.4kg，该步骤所得白色针状结晶经HPLC检测二氢青蒿酸含量为99.9％，收率为77.84％；
将步骤(6)所得白色针状结晶放于干净托盘中，于60℃真空干燥24h，将真空干燥后的白色针状结晶粉碎至80目后包装，即得成品高纯度二氢青蒿酸。
综上所述，本发明的制备高纯度二氢青蒿酸的方法以含量为30％左右的二氢青蒿酸粗品为原料，通过离心机离心、醇水溶液萃取及多次溶解脱油和结晶步骤处理，能去除二氢青蒿酸粗品中的绝大部分油脂杂质。分离去除的大量油脂可以多次重复初结晶和离心脱油步骤，能有效提高二氢青蒿酸的收率，两种初结晶方法均可进行初步结晶，方案A所用溶剂量少，能减少溶剂损耗，降低生产成本，方案B所用时间短，可节省时间成本。多次溶解脱油和结晶步骤处理能进一步提高二氢青蒿酸的收率，并降低成本，活性炭可以有效吸附其他杂质和色素，有效提升产品质量。本发明的方法操作简单，能有效去除二氢青蒿酸粗品中的油脂杂质，易于工业化和推广，最后制得的二氢青蒿酸含量可达99％以上，纯度可达99.9％，可以满足化工合成、制药等方面需要。
Claims (8)
1.一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)初步结晶：
A.以二氢青蒿酸粗品为原料，加入原料体积量0.01-2倍的溶解液，搅拌静置析晶；或
B.以二氢青蒿酸粗品为原料，加入原料体积量5-8倍的溶解液，搅拌溶解后静置，分出上层液，减压浓缩至原料体积量的0.5-4倍，下层以同样方法重复1-4次，将上层浓缩液合并浓缩，静置析晶；
(2)离心脱油：将步骤(1)A法或B法中的结晶液体结晶完全后离心，得到灰白色结晶和油脂，将油脂按A法或B法重复1-4次，合并灰白色结晶；
(3)溶解脱油：在步骤(2)所得灰白色结晶中加入0.5-30ml/g的溶解液，搅拌加热溶解，溶解完全后降温，然后保温静置分层，将底部油脂层放出；
(4)重结晶：将步骤(3)所得上层放冷至0-40℃，静置结晶，结晶完全后抽滤，得白色结晶；结晶母液减压浓缩到原体积的0.1-0.9倍，放冷结晶，抽滤，得黄白色结晶，将黄白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色结晶合并；
(5)脱色结晶：在步骤(4)所得白色结晶中加入0.5-30ml/g的溶解液，搅拌溶解，溶解完全后加入白色结晶重量1％-100％的脱色剂，保温搅拌脱色，脱色完成后保温过滤，得浅黄色澄清透明液体，降至室温结晶，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液减压浓缩到原体积的0.1-0.9倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并；
(6)二次脱色重结晶：在步骤(5)所得白色针状结晶中加入0.5-30ml/g的溶解液，搅拌溶解，溶解完全后加入白色针状结晶重量1％-50％的脱色剂，保温搅拌脱色，脱色完成后保温过滤，得微黄色澄清透明液体，降至室温结晶，结晶完成后抽滤，得白色针状结晶；结晶母液减压浓缩到原体积的0.3-0.6倍，放冷结晶，抽滤，得白色结晶，将白色结晶重复步骤(3)和步骤(4)，将得到的白色针状结晶合并。
2.根据权利要求1所述的一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，其特征在于，所述溶解液为水、甲醇、乙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷和工业己烷、汽油中的一种或两种。
3.根据权利要求2所述的一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，其特征在于，所述溶解液的体积浓度为50％-100％。
4.根据权利要求1所述的一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，其特征在于，所述步骤(2)中离心时的滤布目数为100-800目。
5.根据权利要求4所述的一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，其特征在于，所述步骤(2)中离心的转速为1200-3500r/min，离心时间为0.5-4h。
6.根据权利要求1所述的一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，其特征在于，所述步骤(5)和步骤(6)中的脱色剂为硅藻土、活性炭、氧化铝、硅胶中的一种或两种混合。
7.根据权利要求1所述的一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，其特征在于，所述步骤(6)所得白色针状结晶放于干净托盘中，于45-65℃真空干燥8-24h。
8.根据权利要求7所述的一种去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法，其特征在于，所述白色针状结晶真空干燥后粉碎至80-100目后包装，即得成品高纯度二氢青蒿酸。
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