CN108238920A - 一种二氢青蒿酸的精制方法 - Google Patents

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付廷印
左小勇
熊娟
汪红梅
傅颖
李强
王文娟
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    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
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Abstract

本发明提供了一种青蒿素中间体二氢青蒿酸的精制方法，属于医药化工的合成领域。包括以下步骤：1.向二氢青蒿酸粗品中加入一定溶剂搅拌；2.加热搅拌；3.降温析晶；4.抽滤洗涤。本发明的精制方法工艺简单，可明显提高纯度，有效除去二氢青蒿酸粗品中的非对映异构体杂质。

Description

一种二氢青蒿酸的精制方法
技术领域
本发明涉及医药化工的合成领域，具体涉及一种青蒿素的中间体二氢青蒿酸的精制纯化方法。
背景技术
青蒿素是从中药黄花蒿提取的一个含有过氧桥倍半萜内酯化合物，是高效、低毒的抗疟药物。青蒿素对多重耐药疟原虫非常有效，但是供给不足，多数疟疾患者负担不起。目前药用青蒿素主要是从菊科植物黄花蒿中分离获得，种植青蒿周期长，消耗大量有机溶剂，造成自然资源浪费且供应不稳定，难以满足市场需求。
目前，关于青蒿素的半合成方法越来越被关注，有代表的是G.J.Paddon等于2013年发表的文章(Nature. 2013. 496(7446), 528~532）。介绍了通过由简单易得的发酵产品青蒿酸还原制得二氢青蒿酸，二氢青蒿酸再通过酯化、过氧化和重排关环最终得到青蒿素的半合成方法，路线见下式。类似的以价廉易得的发酵产物青蒿酸作为起始原料，经多步反应制得青蒿素的半合成方法是一种成本低廉，工艺相对较简便，有望工业化生产的青蒿素制备方法。
通过半合成工艺制备青蒿素，必须先将青蒿酸进行一步还原反应制得关键中间体二氢青蒿酸。伴随还原工艺会产生一个非对映异构体的副产物2S-二氢青蒿酸，见下式：
二氢青蒿酸的非对映异构体副产物将继续引入后续反应直至成品青蒿素中生成青蒿素的非对映异构体杂质，见下式：
从非对映异构体的含量来看，二氢青蒿酸的质量能直接影响最终产品青蒿素的质量。为了提高半合成青蒿素的质量水平，必须提高关键中间体二氢青蒿酸的质量水平，特别是控制异构体的量。文献(Nature. 2013. 496(7446), 528~532) 采用Wilkinson催化剂催化氢化青蒿酸，所制备的二氢青蒿酸非对映异构体占6%，专利WO2011030223则对这一步还原反应进行了系统的研究，如用甲醇钠和羟胺-O-磺酸产生二亚胺还原青蒿酸，产生的非对映异构体约4%。羟胺和氢氧化钠、羟胺-O-磺酸产生二亚胺还原青蒿酸，产生的非对映异构体约2%。羟胺和氢氧化钾在乙酸乙酯条件下产生二亚胺还原青蒿酸，产生的非对映异构体约5%。用水合肼和过氧化氢产生二亚胺还原青蒿酸，非对映异构体约5%。从文献报道来看，由青蒿酸通过还原反应制备的二氢青蒿酸普遍非对映异构体偏大，含量最低都超过2%，并且未说明如何进一步将此非对映异构体降低，这势必严重影响后续制得青蒿素的纯度。因此，寻找一种成本低廉，收率理想，简单有效的二氢青蒿酸的精制方法对于半合成方法制备青蒿素有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二氢青蒿酸的精制方法，通过精制溶剂的选择和工艺的控制，能有效控制杂质二氢青蒿酸非对映异构体(简称2S-二氢青蒿酸)在0.5%以内，优选地控制杂质2S-二氢青蒿酸含量在0.1%以内，且精制出的产品具有纯度高，杂质少，外观色泽好等优点。本发明提了一种二氢青蒿酸的精制方法，包括以下几个步骤：
（1）在式I所示化合物的粗品中溶于有机溶剂形成溶液;
（2）将溶液搅拌下加热至一定温度；
（3）将溶液降温析晶得到式I化合物的精制品；
所述式I化合物的精制品中式II化合物的含量不高于0.5%，优选地，不高于0.1%。
所述有机溶剂选自下列至少一种：烷烃类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂，优选地：所述烷烃类溶剂选自下列至少一种：石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、二甲基戊烷和正庚烷，优选为石油醚、环己烷和正庚烷；所述腈类溶剂选自下列至少一种：乙腈和丙腈，优选为乙腈；所述醚类溶剂选自下列至少一种：乙醚、甲基叔丁基醚和异丙醚，优选为异丙醚和甲基叔丁基醚。
所述的的加热温度为30℃~100℃，优选地，加热温度为50~80℃。
所述的搅拌时间为0.5~5小时，优选地，搅拌时间为1~3小时。
在所述的加热搅拌的条件下，体系可以溶清，也可以不溶清。
所述的降温析晶条件，析晶温度为-20℃~10℃，优选地，析晶温度为-5℃~5℃。
析晶完毕后，体系抽滤或者离心进行固液分离，洗涤干燥后得到二氢青蒿酸精制品。
作为可选的方案，所述的降温析晶过程还进一步包括将析晶后得到的混合物依次进行固液分离和干燥的步骤。
本发明的目的还在于提供一种制备青蒿素或二氢青蒿素的方法，该方法包含一种二氢青蒿酸的精制方法，包括以下几个步骤：
（1）在式I所示化合物的粗品中溶于有机溶剂形成溶液;
（2）将溶液搅拌下加热至一定温度；
（3）将溶液降温析晶得到式I化合物的精制品；
所述式I化合物的精制品中式II化合物的含量不高于0.5%。
具体实施例：
下面通过具体实施例对本发明作进一步的详细说明。应该理解的是，这些实施例是本发明的诠释和举例，并不以任何形式限制本发明的范围。
本发明采用如下HPLC条件检测有关物质的含量：
色谱柱固定相：C18
进样量：10µl
检测波长：205nm
柱温：35℃
流动相：A含0.04%V/V甲酸的水，B含0.05 V/V甲酸的乙腈
流动相梯度：
实施例1：二氢青蒿酸粗品的制备
称取青蒿酸100g于反应瓶中，加入乙醇700ml，80%水合肼500ml，搅拌，冰水浴降温使体系温度降至0℃。向体系中缓慢滴加50%的双氧水400ml，滴加完毕后体系缓慢升温至室温搅拌过夜。体系用稀盐酸酸化pH值至2左右，用甲基叔丁基醚提取反应液，有机相用水洗涤后再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩得到94.5g产物，收率93.6%。HPLC检测粗品纯度为93.9%，异构体2S-二氢青蒿酸含量为5.6%。
实施例2：二氢青蒿酸的精制
称取实施例1中制备的二氢青蒿酸粗品10g，加入石油醚10ml，加热至50℃搅拌2小时。缓慢冷却至室温，冰水浴降温使体系温度降至0℃。抽滤，少量冷冻石油醚洗涤滤饼，减压干燥至恒重得二氢青蒿酸精制品8.3g，收率83%，HPLC纯度98.9%，异构体2S-二氢青蒿酸含量为0.38%。
实施例3：二氢青蒿酸的精制
称取实施例1中制备的二氢青蒿酸粗品10g，加入环己烷20ml，加热至60℃搅拌3小时。冷却至室温，冰盐浴降温使体系温度降至-5℃。抽滤，少量冷冻环己烷洗涤滤饼，减压干燥至恒重得二氢青蒿酸精制品7.0g，收率70%，HPLC纯度99.3%，异构体2S-二氢青蒿酸含量为0.12%。
实施例4：二氢青蒿酸的精制
称取实施例1中制备的二氢青蒿酸粗品10g，加入正庚烷30ml，加热至80℃搅拌4小时。冷却至室温，冰盐浴降温使体系温度降至0℃，抽滤，少量冷冻正庚烷洗涤滤饼，减压干燥至恒重得二氢青蒿酸精制品7.3g，收率73%，HPLC纯度98.8%，异构体2S-二氢青蒿酸含量为0.19%。
实施例5：二氢青蒿酸的精制
称取实施例1中制备的二氢青蒿酸样品5.0g，加入石油醚10ml，水2ml，加热至55℃搅拌2小时。冷却至室温，冰盐浴降温使体系温度降至-5℃。抽滤，少量冰冻石油醚洗涤滤饼，滤饼减压干燥至恒重得4.3g二氢青蒿酸精制品，收率86%，HPLC纯度99.6%，异构体2S-二氢青蒿酸含量为0.04%。
实施例6：二氢青蒿酸的精制
称取实施例1中制备的二氢青蒿酸样品5.0g，加入乙腈20ml，加热至75℃搅拌2小时。冷却至室温，冰盐浴降温使体系温度降至0℃。抽滤，少量冷乙腈洗涤滤饼，滤饼减压干燥至恒重得3.7g二氢青蒿酸精制品，收率75%，HPLC纯度99.2%，异构体2S-二氢青蒿酸含量为0.06%。
实施例7：二氢青蒿酸的精制
取实施例1中制备的二氢青蒿酸样品5.0g，加入异丙醚5ml。加热回流1小时，再缓慢降温至0℃。抽滤，少量冷乙醚洗涤滤饼，滤饼减压干燥至恒重得1.4g二氢青蒿酸精制品，收率28%，HPLC纯度99.2%，异构体2S-二氢青蒿酸含量为0.02%。
实施例8：二氢青蒿酸的精制
取实施例1中制备的二氢青蒿酸样品5.0g，加入甲基叔丁基醚5ml。加热至50℃搅拌1小时，再缓慢降温至0℃。抽滤，少量冷甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤饼减压干燥至恒重得1.2g二氢青蒿酸精制品，收率24%，HPLC纯度99.3%，异构体2S-二氢青蒿酸含量为0.03%。

Claims (10)

1.一种如式I所示的二氢青蒿酸的粗品的精制方法，包括如下步骤：
（1）在式I所示化合物的粗品中溶于有机溶剂形成溶液；
（2）将溶液搅拌下加热至一定温度；
（3）将溶液降温析晶得到式I化合物的精制品，
其中，所述方法获得的式I化合物精制品中式II化合物的含量不高于0.5%，
。
2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述式I化合物的精制品中式II化合物的含量不高于0.1%。
3.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述有机溶剂选自下列至少一种：烷烃类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂。
4.如权利要求3所述的精制方法，其特征在于：所述烷烃类溶剂选自下列至少一种：石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、二甲基戊烷和正庚烷，优选为石油醚、环己烷和正庚烷；所述腈类溶剂选自下列至少一种：乙腈和丙腈，优选为乙腈；所述醚类溶剂选自下列至少一种：乙醚、甲基叔丁基醚和异丙醚，优选为异丙醚和甲基叔丁基醚。
5.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂与式I化合物的体积质量比为0.1~10.0: 1，优选为0.3~5: 1。
6.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述步骤2）中的温度为30~100℃，优选为50~80℃。
7.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述步骤2）中的搅拌，其搅拌时间为0.5~5小时，优选为1~3小时。
8.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述降温析晶，其温度为-20~10℃，优选为-5~5℃。
9.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤3）中还进一步包括将析晶后得到的混合物依次进行固液分离和干燥的步骤。
10.一种制备青蒿素或二氢青蒿素的方法，其特征在于：包含如权利要求1所述的精制步骤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110143864A (zh) * 2019-05-31 2019-08-20 湖南农业大学 去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103172645A (zh) * 2012-06-05 2013-06-26 上海交通大学 一种青蒿素的高效合成方法
CN103524527A (zh) * 2013-10-25 2014-01-22 广州合诚三先生物科技有限公司 一种从青蒿素分离后废液中同时提取青蒿酸和二氢青蒿酸的方法
CN103694106A (zh) * 2013-12-28 2014-04-02 湘西自治州奥瑞克医药化工有限责任公司 一种从青蒿素蜡油中提取纯化二氢青蒿酸的方法
CN104230699A (zh) * 2014-10-13 2014-12-24 湖南农业大学 离子交换树脂法从青蒿素生产废料中分离精制二氢青蒿酸

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103172645A (zh) * 2012-06-05 2013-06-26 上海交通大学 一种青蒿素的高效合成方法
CN103524527A (zh) * 2013-10-25 2014-01-22 广州合诚三先生物科技有限公司 一种从青蒿素分离后废液中同时提取青蒿酸和二氢青蒿酸的方法
CN103694106A (zh) * 2013-12-28 2014-04-02 湘西自治州奥瑞克医药化工有限责任公司 一种从青蒿素蜡油中提取纯化二氢青蒿酸的方法
CN104230699A (zh) * 2014-10-13 2014-12-24 湖南农业大学 离子交换树脂法从青蒿素生产废料中分离精制二氢青蒿酸

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110143864A (zh) * 2019-05-31 2019-08-20 湖南农业大学 去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法
CN110143864B (zh) * 2019-05-31 2021-12-14 湖南农业大学 去除二氢青蒿酸粗品中油脂制备高纯度二氢青蒿酸的方法

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