CN110088085A - 制备甲硫氨酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备甲硫氨酸或甲硫氨酸的盐的方法。具体而言，本发明描述了在氨的存在下通过使包含HCN和氨的气态混合物与MMP接触由3‑甲硫基丙醛(MMP)和氰化氢(HCN)制备2‑羟基‑4‑(甲硫基)丁腈(MMP‑CN)的步骤。

Description

制备甲硫氨酸的方法
本发明涉及制备甲硫氨酸或其盐的方法。具体而言，本发明描述了由3-(甲硫基)丙醛(＝甲基巯基丙醛，MMP)和含氨的氰化氢(氢氰酸，HCN)制备2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-CN)。
2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-CN)尤其是甲硫氨酸制备中的中间体。甲硫氨酸是重要的氨基酸，尤其用作饲料中的补充剂。更详细的信息可以在许多教科书中找到，例如在Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry，在标题为“Amino Acids”的章节中找到，于2007年4月15日在线公开，DOI:10.1002/14356007.a02_057.pub2。
在许多常用方法中，甲硫氨酸以外消旋体、D-和L-对映体的混合物在多阶段化学途径中制备，例如经由丙烯醛、甲硫醇、氰化氢和碳酸铵的所谓乙内酰脲途径而制备：
第二个步骤，5-(2-甲基巯基乙基)乙内酰脲(乙内酰脲)的合成，可以直接由MMP、HCN、氨和CO2进行，或者可选地经由形成氰醇前体MMP-CN在两个阶段中进行：
EP 0780370 A2公开了一种制备甲硫氨酸的方法，其中使MMP、HCN、氨和二氧化碳反应以得到甲硫氨酸前体、乙内酰脲(乙内酰脲的直接合成)。在这种情况下，氨与MMP的摩尔比可以为1.2-6，并且氨与二氧化碳的摩尔比为1.2-4.0。根据该方法，MMP以实际定量的产率而转化为乙内酰脲。然后将由此制备的乙内酰脲进一步裂解而形成甲硫氨酸的盐。通过裂解而形成的氨和二氧化碳可以再循环到该过程中。
JP 2003104959 A和JP 2003104960 A描述了使MMP与HCN、NH3和CO2反应以得到乙内酰脲的类似方法。这里，氨与MMP和CO2与MMP的摩尔比在每种情况下可以为1.5-2.5。
较早的申请GB 936664 A和GB 1108926 A也描述了使MMP与HCN、NH3和CO2反应以通过使醛或酮与等摩尔或过量的CO2以及过量的氨在水性环境中反应而得到乙内酰脲的方法。
WO2012/113664 A1和WO 2012/113665A1描述了由MMP和HCN制备MMP-CN的方法，这是上述两阶段途径制备乙内酰脲的第一步。
在文献中描述了多种制备氰化氢的方法。工业实践中最常用的是所谓的安德鲁索夫法(Andrussow process)(DE 102007034715A1和Chemie-Ing.-Techn.，1953，No.12，697-701页)和所谓的BMA方法(由甲烷和氨生产[氢氰酸])，DE1041476和Chemie-Ing.-Techn.，1958，No.5，305-310页[1])。在还原BMA方法中，将甲烷和氨转化为氢氰酸，氧化安德鲁索夫方法则由甲烷、氨和氧气而进行。两种方法更详细地描述于“Handbook ofHeterogeneous Catalysis”，编辑：G.Ertl等，第二版，第5卷，第12.3章“Hydrocyanic Acid(HCN)Production”2592-2609[2]和Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry，“Cyano Compounds，Inorganic”，于2011年10月15日在线发表，DOI:10.1002/14356007.a08_159.pub3[3]。
安德鲁索夫和BMA方法基于氨的转化不完全。因此，离开反应器的HCN粗气流在两种情况下都包含一定比例的氨。可以在文献中找到在HCN生产之后，该气态产物混合物的HCN和氨的以下典型含量(以体积％计)：
表1:
表1中列出的NH3/HCN摩尔比(mol/mol)根据Avogadro定律由按体积％计的相应的氨和氢氰酸浓度而产生：
NH3/HCN(mol/mol)＝[产物混合物中的[NH3(体积％)]/[产物混合物中的HCN(体积％)]
CN103408498A另外公开了安德鲁索夫方法后的粗HCN气流中NH3和HCN的如下浓度范围：1.6±2重量％的NH3和8.8±2重量％的HCN。由此可以计算出相应的NH3/HCN摩尔比最大值为0.84。
根据安德鲁索夫方法，在HCN合成之后直接的气态产物混合物除了HCN和氨之外还特别包含水，以及甲烷、氮气、氢气、CO和CO2以及其他成分。根据安德鲁索夫方法而制备的HCN粗气流的典型组成为：HCN：7.6体积％，NH3：2.3体积％，H2O：23.1体积％[3]。基于氨，形成氢氰酸的典型产率为约63％。
在BMA方法中，除了HCN和氨之外，粗HCN气流还特别包含水，以及甲烷、氮气和其他成分。根据BMA方法而制备的粗HCN气流的典型组成为：HCN：22.9体积％，NH3：2.5体积％和H2：71.8体积％[3]。基于氨，氢氰酸的典型产率为约83％。
直接在两种方法中制备后，粗HCN气体混合物通常在高于1000℃的温度下，并立即冷却。存在于粗HCN气流中的氨在所有常规方法中立即通过例如用稀硫酸洗涤而进行除去。这对于避免自催化放热的氢氰酸聚合是特别必要的，所述聚合特别是在升高的pH和相转变下进行，其中所述相转变例如HCN的液化。
如果需要纯的氢氰酸，则在除去氨之后，将粗产物通常在冷水中吸收以除去惰性气体，并在稍后阶段通过蒸馏进行纯化。然后，纯化的氢氰酸可以以气态形式使用，或者在酸稳定和缩合之后，以液体形式用于进一步的工艺步骤，例如，在制备甲硫氨酸的方法中。
根据Chemie-Ing.-Techn.，1953，No.12，697-701页，在安德鲁索夫方法中，约60％的所用的氨转化为氢氰酸，10％经由废气而损失，30％在用硫酸的酸洗中结合为硫酸铵。
借助BMA方法，得到基于氨的HCN产率超过80％，尽管在该方法中在酸洗中仍然必须除去至少10％的氨(Chemie-Ing.-Techn.，1958，No.5，第305-310页)。
由用硫酸酸洗和所用NH3的损失而导致的不可避免的形成硫酸铵的问题早已为本领域技术人员所知，并且已经提出了几种解决该问题的替代方案。
US 2590146 A公开了根据安德鲁索夫方法而制备的粗HCN气体混合物在硼酸-季戊四醇复合物的水溶液中的吸收，氨可逆地进行化学键合。然后通过蒸馏而分离出未键合的氢氰酸，然后分解氨-硼酸-季戊四醇复合物并分离出所释放的氨。因此，该多阶段方法能够从粗HCN气体混合物中分离出HCN和氨。
根据US 2899274 A也观察到从粗HCN气流中可逆结合氨的原理。其中描述了饱和脂肪酸的水溶液及其铵盐作为氨的吸收介质的用途。
US 3112177 A公开了在水中使用CO2以可逆地结合氨；US 2797148 A和US3914386 A提出了用于相同目的的磷酸氢铵溶液。
所有这些方法在技术上都非常复杂；此外，氨的可逆吸收和解吸都不彻底，并且必须任选地补充下游的硫酸洗涤。因此，用随后的酸洗进行HCN合成以形成硫酸铵仍然是迄今为止最常见的工业实践。
所有已知方法的共同点是借助酸性气体洗涤而从粗HCN气流中快速地除去氨。
如果可以完全或部分地省去除去氨和粗HCN气体混合物的其他成分将是有利的。然而，根据现有技术水平，这是不可能的。除了上述液态氢氰酸在氨存在下倾向聚合之外，氨还在随后的甲硫氨酸合成工艺步骤中造成其他的问题。例如，尽管进行氰醇的合成，但在根据US 5,756,803的碱的存在下MMP反应为MMP-CN会导致反应的加速，同时促进所形成的氰醇以及所用醛类的更快速分解，这导致反应混合物的强烈变色。因此，为了避免这个问题，US 5756803 A提出在氰醇形成中不使用胺。
US 2745745提到借助MMP与无水液体氢氰酸的催化反应而制备氰醇，例如MMP-CN。在这种情况下，吡啶或其他碱性胺可以用作催化剂。
WO2012/113664 A1和WO2012/113665 A1描述了另一种由MMP和气态氢氰酸制备储存稳定的氰醇MMP-CN的催化方法。在这种情况下，将三烷基胺用作催化剂。通过选择合适的添加剂和储存条件，获得了具有高储存稳定性的MMP-CN。在说明书中指出，在通过酸洗而从粗HCN气体混合物中除去氨之后，可以省略MMP-CN合成之前的其他纯化步骤。
CN 103408498 A和CN 103420883 A同样公开了由MMP和非蒸馏HCN合成MMP-CN。在这种情况下，通过安德鲁索夫方法获得氢氰酸，并且在氰醇合成之前通过用硫酸吸收而除去氨。
JP2002105048公开了通过氨催化由MMP和HCN合成MMP-CN。将纯的不含氨的氢氰酸作为水溶液与MMP混合。然后将胺，例如氨，以催化量加入到该混合物中。根据该申请使用的催化剂的量可以为0.001-0.05mol对1mol的MMP，HCN与MMP的摩尔比为1.0-1.1，由此计算的氨与HCN的可能摩尔比为0.0009-0.05。
该名单显示，在所有已知方法中，制备之后的氢氰酸通过酸洗而直接除去氨。现有出版物中没有一篇公开了预先没有除去氨而由MMP和气态氢氰酸合成MMP-氰醇，或转化由此制备的MMP-氰醇以得到甲硫氨酸或其他转化产物。
本发明的目的是提供一种高的总产率和高纯度的由未纯化的气态氢氰酸制备MMP-氰醇及其转化产物，特别是甲硫氨酸的经济的方法。
在这种情况下，主要目的是使由粗HCN气流除去氨的成本和不便得以最小化，并通过消除酸洗而简化方法。该方法强化使得能够减少甲硫氨酸合成的方法步骤的总数。此外，借助该简化的HCN合成而避免了铵盐的形成，因此减少了甲硫氨酸合成的副产物的量。此外，由于过量的氨并没有从粗HCN气体混合物中除去而是进入随后的工艺步骤中，因此降低了用于甲硫氨酸生产的氨的特定要求。
通过制备2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-CN)的方法而实现了要解决的技术目标，其包括步骤B，其中使包含氰化氢(HCN)和氨的气体混合物与3-甲基巯基丙醛(MMP)接触，由此得到包含2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-CN)的产物混合物。
本发明进一步提供了一种制备甲硫氨酸或甲硫氨酸的盐的方法，其包括步骤B，其中使包含氰化氢(HCN)和氨的气体混合物与3-甲基巯基丙醛(MMP)接触，由此得到包含2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-CN)的产物混合物。然后，可以使MMP-CN进一步反应以得到甲硫氨酸(盐)，例如根据上述现有技术方法之一。
在下表2中，列出了本说明书中使用的化学名称，其缩写及其根据IUPAC的相应系统名称以及CAS号码。
表2：
下面将参考图1而对本发明进行更具体地阐述，图1描述了本发明的具体实施方案，该实施方案特别适用于制备甲硫氨酸的盐。这个大大简化的附图旨在给出本发明的方法步骤的完整概述。在下文(表3)中，更详细地描述了本方法步骤A至F，相应的料流(1)至(15)及相关的混合物。
表3：图1的附图标记/字母及说明
A HCN合成(根据安德鲁索夫或BMA方法)
B 由MMP和来自A的粗HCN气体混合物合成MMP-CN
C 任选存在的MMP-CN中间体储存
D 乙内酰脲的合成
E 乙内酰脲的裂解
F 任选存在的氨的纯化
(1) 供入HCN反应器A的包含CH<sub>4</sub>和NH<sub>3</sub>的反应混合物
(2) 任选存在的供入HCN反应器A的N<sub>2</sub>和/或O<sub>2</sub>
(3) 供入MMP-CN合成B的含氨的粗HCN气体混合物
(4) 供入MMP-CN合成B的MMP
(5) 供入MMP-CN中间体储存C的MMP-CN混合物
(6) 来自MMP-CN合成B的废气
(7) 供入乙内酰脲合成D的MMP-CN混合物
(8) 供入乙内酰脲裂解E的包含乙内酰脲的混合物
(9) 来自乙内酰脲裂解E的包含NH<sub>3</sub>、CO<sub>2</sub>和H<sub>2</sub>O的混合物
(10) 供入乙内酰脲合成D的包含NH<sub>3</sub>、CO<sub>2</sub>和H<sub>2</sub>O的混合物
(11) 供进一步利用的包含NH<sub>3</sub>、CO<sub>2</sub>和H<sub>2</sub>O的混合物
(12) 供入HCN合成A的包含NH<sub>3</sub>的混合物
(13) 供进一步利用和/或处理的包含NH<sub>3</sub>、CO<sub>2</sub>和H<sub>2</sub>O的混合物
(14) 碱
(15) 包含甲硫氨酸的盐的混合物
在HCN合成A中，在安德鲁索夫方法的情况下，在由甲烷、氨(料流(1))和氧气(料流(2))的放热反应中制备氢氰酸(HCN)和水。在BMA方法的情况下，在甲烷和氨(料流(1))的吸热反应中制备氢氰酸(HCN)和氢气。
在步骤B中，来自HCN合成A的粗HCN气体混合物(3)与优选液体形式的MMP(4)接触。在除去MMP-CN产物混合物的气态部分废气(6)后，产物混合物的液体部分(5)任选地在步骤C中进行中间储存。在任选存在的步骤C中的中间体储存后，将来自步骤B的包含MMP-CN的产物混合物作为料流(7)转移至乙内酰脲合成D，并在那里与氨和CO2或其盐反应以得到乙内酰脲。在这种情况下，氨和CO2优选作为料流(10)从下游步骤E加入。将来自步骤D的包含乙内酰脲的混合物经由料流(8)而转移至步骤E，其中乙内酰脲通过碱作用而转化为相应的甲硫氨酸的盐。在此，经由料流(14)将合适的碱送入步骤E中，并经由料流(15)从步骤E中排出甲硫氨酸的盐。通过乙内酰脲的裂解而释放的氨和二氧化碳经由料流(9)而从步骤E排出。该混合物的一部分可以任选地作为料流(13)处理掉(disposal)，另一部分可以再循环至步骤D，而另一部分可以作为料流(11)而转移至任选存在的纯化步骤F。在步骤F中纯化至合适程度的氨可以再循环到步骤A或以其他方式使用。
根据本发明的步骤B可以以不同的方式配置，步骤B中使包含HCN和氨的气体混合物与MMP接触，从而形成包含MMP-CN的产物混合物。
步骤B的一个可能的实施方案是通过液体MMP吸收包含HCN和氨的气态混合物。包含HCN和氨的气体混合物与液体MMP的接触可以在吸收塔或其他或两个或更多个适合于该目的的设备中进行，其中气态和液体成分的有效混合是可能的，其中可以实现MMP和HCN较快地转化为MMP-CN。步骤B的其他可能的实施方案包括搅拌反应器、环管反应器或串联连接的这种反应器的级联。另外，为了进行步骤B，除了本领域公知的其他设备之外，还可以使用以下：板式塔、随机填料塔(random packing column)、液滴塔或鼓泡塔反应器。
包含HCN和氨的气体混合物和液体MMP优选以逆流方式彼此接触。如果选择吸收塔进行步骤B，则优选将包含HCN和氨的气体混合物加入该吸收塔的下部，同时将液体MMP加入该塔的上部。
在步骤B之前的步骤A中，可以通过安德鲁索夫方法或BMA方法制备氰化氢。
在氧化安德鲁索夫方法中，在甲烷、氨和氧气的放热反应中制备基本上包含HCN、氨和水的气体混合物。通常将空气用作氧气源。HCN合成后的产物混合物通常额外包含其他气体，例如氮气、氩气、氢气、一氧化碳、二氧化碳和甲烷。
在BMA方法中，由甲烷和氨制备基本上包含HCN、氨和氢气的气体混合物。HCN合成后的产物混合物可以额外含有少量的氮气和甲烷。上述两种HCN合成通常在基于铂的催化剂上进行。
本发明的主要部分是直接在氰化氢制备后，使用未除去氨或仅部分不含氨的气态氰化氢。在这种情况下，粗HCN气体混合物不进行常规的酸洗，但在任选存在的冷却后，在本发明的步骤B中直接转化为包含MMP-CN的混合物。
在步骤B中反应的包含HCN和氨的气体混合物中氨与HCN的摩尔比可以为0.05至1.00，优选0.06至0.99，优选0.07至0.80，特别优选0.08至0.75，尤其优选0.10至0.70。这里摩尔比可以由包含HCN和氨的气体混合物的气体组成而测定：
NH3/HCN(mol/mol)＝
[混合物中NH3(mol％)]/[混合物中HCN(mol％)]＝
[混合物中NH3(体积％)]/[混合物中HCN(体积％)]＝
[混合物中NH3(重量％)×M(HCN)]/[混合物中HCN(重量％)×M(NH3)]，
其中M(HCN)＝27.025g/mol，M(NH3)＝17.031g/mol，是HCN和氨的摩尔质量。
根据安德鲁索夫法或BMA法生产后的粗HCN气体混合物通常在>1000℃的温度下，并因此立即冷却以防止氰化氢的分解。在步骤B之前对含HCN的气体混合物的这种冷却可以例如借助串联连接的一个或多个热交换器而进行。在这种情况下，可以将能量从粗HCN气体混合物中逐步或连续地排出，并且任选地在该过程中的另一个点或外部进行利用。直接在步骤B之前的含HCN的气流的温度可以为0-800℃，优选10-500℃，特别优选20-300℃。在步骤B的实施期间保持的温度可以为0-300℃，优选0-100℃，特别优选0-80℃。
步骤B之后所获得的包含MMP-CN的产物混合物可以在步骤B中和/或之后分离成气态混合物和液体混合物。任选地进一步将包含氮气、氢气和/或甲烷的气态混合物(废气)进行纯化。它可以用作燃料气体以获得能量或获得单独的成分，例如氢气。包含MMP-CN的液体混合物可用于如下所述的后续步骤。
令人惊讶地发现，如果使粗HCN气体混合物直接与MMP接触，而不是如常规用酸进行洗涤，则不会发生HCN的聚合。相反，MMP快速且几乎完全地转化为包含MMP-CN和相应氨基衍生物，2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-AN)和2,2'-双(2-(甲基巯基乙基)亚氨基二乙腈(亚氨基二腈)作为主要副产物的混合物：
因此，在本发明的方法中，步骤B中所获得的产物混合物除MMP-CN外，还包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-AN)和/或2,2'-双(2-(甲基巯基乙基)亚氨基二乙腈(亚氨基二腈)。
可以任选地将来自步骤B的产物混合物通过蒸馏或以其他方式，例如通过相分离、汽提或膜技术，通过除去其中存在的至少一部分水而进行纯化。该步骤在通过安德鲁索夫方法生产HCN时特别有用，并且可以直接在步骤B之后，在步骤C中的中间体储存期间或之后的工艺步骤中进行。因此，如果需要的话，可以将根据安德鲁索夫方法的步骤A和随后的步骤B之后的起始的双相含水有机混合物制成单相的(有机)，并且以更简单的方式进一步处理。如果根据BMA方法进行步骤A，则在步骤B之后存在单相混合物。
出于物流和工艺技术的原因，可能是有利的或必要的是，直接在制备包含MMP-CN的混合物后，在甲硫氨酸合成的其他工艺步骤中不将包含MMP-CN的混合物进行转换，而是延时一段时间，在中间体存储C之后。在这种情况下重要的是，中间体产物MMP-CN在较长的时间内是稳定的，即可以储存而没有显著的氰醇分解。因此，本发明的方法可以进一步包括步骤C，其中步骤B中所获得的产物混合物在进一步反应之前，在不高于60℃，优选不高于40℃，特别优选不高于20℃的温度下，以及2-8，优选4-7的pH下进行储存。
步骤B之后的产物混合物的pH特别是由步骤B中所用的氨与氰化氢的摩尔比而产生，并且可以根据所用的HCN方法(安德鲁索夫或BMA)或工艺参数而变化。
在步骤B和C期间，产物混合物的pH也可以改变。例如，如果氨转化为MMP-AN和亚氨基二腈进行，则pH可能下降。如果使用吸收塔以进行步骤B，则沿吸收塔可以产生pH梯度。
在步骤B和任选存在的步骤C之后，可以使包含MMP-CN的产物混合物在步骤D中与氨和/或铵盐和二氧化碳和/或碳酸盐进行反应，以得到5-(2-甲基巯基乙基)乙内酰脲(乙内酰脲)。所述得到乙内酰脲的反应可以例如在高温下搅拌的压力反应器中进行。该反应所需的氨和二氧化碳可以作为相应的气体，单独地或作为任选地与水的混合物，而加入步骤D中，或者至少部分地作为相应的碳酸铵和/或碳酸氢铵盐或其水溶液加入。在水溶液中，氨、二氧化碳、碳酸根离子、碳酸氢根离子和铵离子彼此平衡。为了简化，在进一步的描述中仅提及氨和CO2。
可以表明，不仅MMP-CN而且上述主要副产物MMP-AN，并且甚至相对稳定的亚氨基二腈以特别令人惊讶的方式，可以成功地反应而得到乙内酰脲。
在步骤E中，乙内酰脲可在碱性条件下反应，形成二氧化碳和氨，以得到至少一种甲硫氨酸的盐。所用的碱可以例如是碱金属或碱土金属、稀土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐或其他盐，或铵盐以及这些碱的混合物。特别优选使用碱金属或铵的碳酸盐或碳酸氢盐，特别优选碳酸钾、碳酸钠或碳酸铵或其混合物。
在本发明方法中使用和部分再利用的氨的方式具有特别作用。来自本发明的步骤E的氨和二氧化碳可以至少部分地再循环到步骤D中。优选地，在步骤D中使用仅从步骤E再循环的氨和二氧化碳。
可以将来自本发明步骤E的氨至少部分地再循环到步骤A中。由此再循环的氨可以再次用于HCN生产。在这种情况下，在再循环到步骤A之前，优选地从所述氨除去含硫的化合物，以及任选地除去CO2和水。
可以将来自本发明步骤E的氨至少部分地处理掉(disposed of)。在这种情况下，优选对其催化地或非催化地进行焚烧。
步骤E中所获得的甲硫氨酸的盐可以在进一步的工艺步骤中与酸反应，以得到甲硫氨酸。用于制备甲硫氨酸或甲硫氨酸的盐的本发明方法可以间歇或连续进行，优选连续进行。经由甲硫氨酸的盐将乙内酰脲连续反应以得到甲硫氨酸在文献中是已知的。
除了形成甲硫氨酸或甲硫氨酸的盐之外，本发明的方法在步骤A和B之后所获得的包含MMP-CN的产物混合物也可以在进一步的工艺步骤中，例如根据US 20110295006 A1进行反应，以得到3,6-双(2'-甲基巯基乙基)-2,5-二酮哌嗪(DKP)，或根据DE 2261926 A1进行反应，以得到甲硫氨酸的二肽，甲硫氨酰基甲硫氨酸(methionylmethionine)(Met-Met)。
实施例
所用的方法
借助中和滴定测定游离的氨
借助用盐酸中和滴定，用等当点(equivalence point)的电位指示法测定MMP-CN中物理溶解的氨的含量。
为此，首先加入作为蒸馏水(5-10mL)中的溶液的约800mg样品(塑料一次性注射器)，并用0.1摩尔的盐酸进行滴定。借助pH电极测定等当点。中和滴定的性能对本领域技术人员而言是已知的。
借助滴定测定游离的氢氰酸
MMP-CN中的游离氢氰酸的含量借助用硫氰酸铵的测银反滴定(argentometricback-titration)，使用终点的电位指示(Volhard滴定)进行测定。
为此，首先将70mL的2-丙醇/冰醋酸混合物(5.715mL的冰醋酸在2.5L的2-丙醇中)、10mL的0.1摩尔硝酸银溶液和约4g样品加入滴定容器中，加入1mL冰醋酸，用0.1摩尔的硫氰酸铵标准溶液将混合物滴定至终点。通过差重称量而测定精确的样品重量。Volhard滴定的性能对本领域技术人员而言是已知的。
通过Karl Fischer滴定测定水含量
MMP-CN中的H2O含量通过滴定法，使用终点的双安培指示(Karl-Fischer滴定)进行测定。
为此，首先将20-30ml滴定介质(例如来自Fluka的Hydranal溶剂5)加入滴定容器中，并用滴定剂(例如来自Fluka的Hydranal Titrant 5)滴定至干燥。将约500mg量的样品添加到滴定储液器(塑料一次性注射器)中并用滴定剂滴定至终点。通过差重称量测定精确的样品重量。
该标准方法的步骤对本领域技术人员而言是已知的(参见例如P.A.Bruttel，R.Schlink：Wasserbestimmung durch Karl-Fischer-Titration[Water determinationby Karl-Fischer titration]Metrohm AG)。
高效液相色谱(HPLC)
大多数色谱研究(MMP-氰醇，MMP，MMP-氨基腈，甲硫氨酸，甲硫氨酸酰胺，乙内酰脲，乙内酰脲酰胺，Met-Met，甲硫氨酸二酮哌嗪)通过来自JASCO的HPLC，在RP-18柱(250×4.6mm；5μm)上，随后在210nm处UV检测而进行。将磷酸-乙腈-水混合物(3.3g H3PO4，6.8g乙腈，89.9g H2O)用作洗脱液。在1mL/min的流速下，注入10μL的各样品溶液(50mg样品在25mLH2O中)。通过注入合适的校准溶液而预先进行校准，并借助外部标准方法通过峰面积比较而进行评估。标准方法的步骤对本领域技术人员而言是已知的。
在具有相同的柱、流速和检测的上述HPLC系统上对亚氨基二腈进行测定。在这种情况下，将甲醇和水的混合物(各自50重量％)用作洗脱液。注入10μL的各样品溶液(250mg样品在25mL洗脱液中)。
实施例1
由含氨的氢氰酸制备MMP-氰醇
将来自工业生产的188g 3-甲硫基丙醛(甲基巯基丙醛，MMP)(94.0重量％，1.00当量)在配有回流冷凝器的温度控制在55℃的气泡盖板式塔(5个板，双夹套)的顶部以6g/min的速率而计量加入。在塔底部通过逆流原理，加入由氢氰酸(47.0g，基于MMP为1.02当量，90g/h)、氨(7.99g，基于MMP为0.28当量，15.3g/h)、蒸汽(80g，156g/h)和氮气(230NL，450NL/h)(NH3:HCN＝0.27mol/mol)组成的气体混合物。将产物收集在固定在塔底部的烧瓶中，并在完成MMP添加(约30分钟)后进行分析。获得透明的无色双相产物。HPLC分析显示总含量为145g的MMP-氰醇(MMP-CN，基于所用的MMP为65.1％)、33.8g的MMP-氨基腈(MMP-AN，基于所用的MMP为15.3％)和30.6g的亚氨基二腈(基于所用MMP为14.8％)。将MMP-CN、MMP-AN和亚氨基二腈进一步称为MMP-CN等价物。
对比例1
将来自工业生产的188g 3-甲硫基丙醛(甲基巯基丙醛，MMP)(94.0重量％，1.00当量)在配有回流冷凝器的温度控制在55℃的气泡盖板式塔(5个板，双夹套)的顶部以6g/min的速率而计量加入。在塔底部通过逆流原理，加入氢氰酸(47.0g，基于MMP为1.02当量，90g/h)和氮气(230NL，450NL/h)。将产物收集在固定在塔底部的烧瓶中，并在完成MMP添加(约30分钟)后进行分析。透明无色反应产物(224.0g)的HPLC分析显示MMP-氰醇含量为95.4重量％(基于所用的MMP为96.1％)。
实施例2
来自含氨的氢氰酸的MMP-氰醇的稳定性研究
在配有夹套盘管冷凝器和温度计的冷却在冰浴中的三颈烧瓶中，对79.0g来自工业生产的3-甲硫基丙醛(96.3重量％，1.0当量)进行磁力搅拌。引入由20.8g氢氰酸(1.05当量)和2.12g氨(0.17当量)组成的气体混合物(NH3:HCN＝0.16mol/mol)，在这种情况下，调节添加速率以使在反应容器中的温度从未超过40℃。完成添加后，将混合物在室温下搅拌15分钟。将获得的无色物质分配在三个Schott烧瓶中，并在10℃、室温或60℃下储存10周。1天、1周和10周后的分析结果总结在下表4中：
表4:
表4中总结的实施例2的结果表明，本发明所获得的含MMP-CN的产物混合物可以在高达60℃的温度下保持长时间(至少长达10周)，因此可以用于随后的甲硫氨酸制备步骤中。
实施例3
用氨类氢氰酸(ammoniacal hydrocyanic acid)制备的MMP-氰醇而制备乙内酰脲
在配有搅拌棒的300mL高压釜烧杯中，将蒸馏水(52.0g)、碳酸铵(11.9g)和碳酸氢铵(30.2g)加入到35.0g用氨类氢氰酸(NH3:HCN＝0.17mol/mol)制备的MMP-氰醇中，其中所述MMP-氰醇由60.1重量％的MMP-CN、3.7重量％MMP-AN和20.9重量％的亚氨基二腈组成。将反应容器转移至来自ROTH的配备有压力计、加热器、温度传感器和压力释放的高压实验室高压釜中。将该高压釜密封，并在105℃下搅拌加热15分钟，然后在该温度下再保持20分钟。在反应期结束时，将该高压釜在流水下冷却至室温，并将所得压力(约17巴)排放。反应产物(121.3g)的HPLC分析显示含有24.8重量％乙内酰脲(基于所用MMP-CN当量的产率为74.9％)和6.5重量％乙内酰脲酰胺(基于所用MMP-CN当量的产率为17.9％)。
对比例3
类似于实施例3而制备乙内酰脲，但使用由不含氨的氢氰酸(35.0g，88重量％)制备的MMP-氰醇的对比实验，得到104.7g反应产物，其组成为27.9重量％的乙内酰脲(基于所用MMP-CN的产率为71.4％)和8.2重量％的乙内酰脲酰胺(基于所用MMP-CN的产率为19.1％)。
实施例4
用氨类氢氰酸制备的MMP-氰醇而制备甲硫氨酸
在配有搅拌棒的300mL高压釜烧杯中，将蒸馏水(39.0g)、碳酸铵(13.9g)和碳酸氢铵(23.4g)加入35.0g用氨类氢氰酸(NH3:HCN＝0.17mol/mol)制备的MMP-氰醇中，其中所述MMP-氰醇由64.5重量％的MMP-CN、4.6重量％的MMP-AN和19.7重量％的亚氨基二腈组成。将反应容器转移至来自ROTH的配备有压力计、加热器、温度传感器、入口管和压力释放的高压实验室高压釜中。将该高压釜密封，在105℃下搅拌加热15分钟，然后在该温度下再保持20分钟。在反应期结束时，将高压釜在水浴中冷却至70℃，并将所得压力(约15巴)排放。然后在10分钟内经由入口管而计量加入40g KOH水溶液(15g KOH在25g H2O中)。添加完毕后，将高压釜在搅拌下于180℃加热25分钟，然后在该温度下再保持30分钟。在反应过程中，每5分钟左右将压力排放至5巴，但至少在超过10巴的情况下。在反应期结束时，将高压釜在流水下冷却至室温，并减压至标准压力。反应产物(118.8g)的HPLC分析显示含有16.6重量％甲硫氨酸(基于所用MMP当量的产率为54.8％)、0.7重量％甲硫氨酸酰胺(基于所用MMP当量的产率为2.3％)、7.1重量％甲硫氨酰基甲硫氨酸(基于所用MMP-CN当量的产率为24.9％)和0.4重量％的甲硫氨酸二酮哌嗪(基于所用MMP-CN当量的产率为1.6％)。
对比例4
由不含氨的氢氰酸而制备的MMP-氰醇(35.0g，95.4重量％)的对比实验得到142.2g反应产物，其组成为15.1重量％的甲硫氨酸(基于所用的MMP当量的产率为56.5％)、1.1重量％甲硫氨酸酰胺(基于所用MMP-CN当量的产率为4.1％)、6.2重量％甲硫氨酰基甲硫氨酸(基于所用MMP-CN当量的产率为24.7％)和0.6重量％甲硫氨酸二酮哌嗪(基于所用MMP-CN当量的产率为2.6％)。
表5.由不含氨的氢氰酸与含氨的氢氰酸制备MMP-CN、乙内酰脲和甲硫氨酸的对比：
表5中总结的结果表明，由来自含氨的氢氰酸(实施例3、4)和不含氨的氢氰酸(对比例3、4)的MMP-氰醇而制备的中间体乙内酰脲以及最终产物甲硫氨酸得到的产率和副产物谱相当。

Claims (18)

1.制备2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-CN)的方法，其包括步骤B，其中使包含氰化氢(HCN)和氨的气体混合物与3-甲基巯基丙醛(MMP)接触，由此得到包含2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-CN)的产物混合物。
2.制备甲硫氨酸或甲硫氨酸的盐的方法，其包括步骤B，其中使包含氰化氢(HCN)和氨的气体混合物与3-甲基巯基丙醛(MMP)接触，由此得到包含2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-CN)的产物混合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述气体混合物中的氨与HCN的摩尔比为0.06至0.99。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其还包括在步骤B之前的步骤A，其中根据安德鲁索夫方法由甲烷、氨和氧气制备基本上包含HCN、氨和水的气体混合物。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其还包括在步骤B之前的步骤A，其中根据BMA方法由甲烷和氨制备基本上包含HCN、氨和氢气的气体混合物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在步骤B中和/或之后将步骤B后得到的气体混合物分离为包含氮气、氢气和/或甲烷的废气以及包含MMP-CN的液体混合物，任选地对所述废气进行进一步纯化。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中步骤B中得到的产物混合物还包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-AN)和/或2,2'-双(2-(甲基巯基乙基)亚氨基二乙腈(亚氨基二腈)。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的方法，其还包括步骤C，其中在使步骤B中得到的产物混合物进一步反应之前，将该产物混合物储存于不高于60℃的温度下和2-8的pH下。
9.根据权利要求2-7中任一项所述的方法，其还包括步骤D，其中使步骤B中得到的产物混合物与氨和/或铵盐和二氧化碳和/或碳酸盐反应，以得到5-(2-甲基巯基乙基)乙内酰脲(乙内酰脲)。
10.根据权利要求9所述的方法，其还包括步骤E，其中乙内酰脲在碱性条件下反应，形成二氧化碳和氨，以得到至少一种甲硫氨酸的盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中来自步骤E的氨和二氧化碳至少部分地再循环至步骤D。
12.根据权利要求10所述的方法，其中将步骤E中得到的氨至少部分地再循环至步骤A。
13.根据权利要求10所述的方法，其中至少部分地处理掉步骤E中得到的氨。
14.根据权利要求2-13中任一项所述的方法，其中将来自步骤B的产物混合物通过蒸馏除去至少部分其中存在的水而进行纯化。
15.根据权利要求12所述的方法，其中在将步骤E之后得到的氨再循环至步骤A之前，除去含硫的化合物，以及任选地除去CO2。
16.根据权利要求10所述的方法，其中使甲硫氨酸的盐与酸反应以得到甲硫氨酸。
17.根据权利要求1或2制备的甲硫氨酸、甲硫氨酸的盐和/或MMP-CN在制备甲硫氨酸的二肽，甲硫氨酰基甲硫氨酸(Met-Met)的方法中的用途。
18.根据权利要求1或2制备的甲硫氨酸、甲硫氨酸的盐和/或MMP-CN在制备3,6-双(2'-甲基巯基乙基)-2,5-二酮哌嗪(DKP)的方法中的用途。
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