ES2840398T3 - Método para preparar metionina - Google Patents

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Philipp Roth
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Abstract

Método para preparar 2-hidroxi-4-(metiltio)butironitrilo (MMP-CN) que comprende un paso B, en que una mezcla de gas que comprende cianuro de hidrógeno (HCN) y amoníaco se pone en contacto con 3-metilmercaptopropionaldehído (MMP) y se obtiene una mezcla de productos que comprende 2-hidroxi-4-(metiltio)butironitrilo (MMP-CN) de ese modo.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para preparar metionina
La presente invención se refiere a un método para preparar metionina o sus sales. En particular, en la invención se describe la preparación de 2-hidroxi-4-(metiltio)butironitrilo (MMP-CN) a partir de 3-(metiltio)propanal(=metilmercaptopropionaldehído, MMP) y cianuro de hidrógeno que contiene amoníaco (ácido cianhídrico, HCN).
El 2-hidroxi-4-(metiltio)butironitrilo (MMP-CN) es un compuesto intermedio, entre otros, en la preparación de metionina. La metionina es un aminoácido esencial que se usa, entre otros, como complemento en piensos. Puede encontrarse información más detallada en muchos libros de texto, por ejemplo, en Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, en el capítulo titulado «Amino Acids», publicado en línea con fecha 15 de abril de 2007, DOI: 10.1002/14356007.a02_057.pub2.
En muchos métodos comunes, se produce metionina como racemato, una mezcla de los enantiómeros D y L, en una ruta química de varias etapas, por ejemplo, por la denominada ruta de la hidantoína a partir de acroleína, metilmercaptano, cianuro de hidrógeno y carbonato de amonio:
m etilm ercaptano acroleína 3-m etilm ercaptopropionaldehido
Figure imgf000002_0001
5-(2-m etilm ercaptoetil)h idanto ina
(hidantoína)
Figure imgf000002_0002
sal potásica de D, L-metionma D, L-metionma
El segundo paso, la síntesis de la 5-(2-metilmercaptoetil)hidantoína (hidantoína) puede llevarse a cabo directamente a partir de MMP, HCN, amoníaco y CO2 o alternativamente en dos etapas mediante la formación del precursor de cianohidrina MMP-CN:
Figure imgf000002_0003
En el documento EP 0780370 A2 se describe un método para preparar metionina, en el que el MMP, e1HCN, el amoníaco y el dióxido de carbono reaccionan proporcionando un precursor de metionina, la hidantoína (síntesis directa de hidantoína). La relación molar de amoníaco a MMP puede estar entre 1.2 y 6 en este caso y la relación molar de amoníaco a dióxido de carbono es de 1.2 a 4.0. De acuerdo con este método, se convierte MMP en hidantoína con un rendimiento prácticamente cuantitativo. La hidantoína así preparada se escinde además después formándose una sal de metionina. El amoníaco y el dióxido de carbono formados por la escisión pueden reciclarse en el procedimiento.
En los documentos JP 2003104959 A y JP 2003104960 A se describe un método similar haciendo reaccionar el MMP con HCN, NH3 y CO2 para proporcionar hidantoína. Aquí, las relaciones molares de amoníaco a MMP y CO2 a MMP pueden tener valores en cada caso de 1.5 a 2.5.
En las solicitudes anteriores GB 936664 A y GB 1108926 A también se describe un método para hacer reaccionar el MMP con HCN, NH3 y CO2 para proporcionar hidantoína haciendo reaccionar aldehídos o cetonas con una cantidad equimolar o en exceso de CO2 y un exceso de amoníaco en medio acuoso.
En los documentos WO2012/113664 A1 y WO 2012/113665 A1 se describe un método para preparar MMP-CN a partir de MMP y HCN, el primer paso de la ruta de dos etapas a hidantoína mencionado anteriormente.
Se describe en la literatura una multiplicidad de métodos para preparar cianuro de hidrógeno. Lo más frecuentemente usado en la práctica industrial son el denominado procedimiento de Andrussow (documento DE 102007034715A1 y Chemie-Ing.-Techn., 1953, núm., 12, pp. 697-701) y el denominado procedimiento BMA (Blausaure [ácido cianhídrico] a partir de metano y amoníaco, documento DE1041476 y Chemie-Ing.-Techn., 1958, núm., 5, pp. 305-310 [1]). Mientras en el procedimiento BMA reductor se convierten metano y amoníaco en ácido cianhídrico, el procedimiento de Andrussow oxidante transcurre a partir de metano, amoníaco y oxígeno. Los dos métodos se describen con más detalle en «Handbook of Heterogeneous Catalysis», editor: G. Ertl. et al, segunda edición, vol. 5, capítulo 12.3 «Hydrocyanic Acid (HCN) Production» 2592-2609 [2] y en Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, «Cyano Compounds, Inorganic» publicado en línea el 15 de octubre de 2011, DOI: 10.1002/14356007.a08_159.pub3 [3].
Tanto el procedimiento de Andrussow como el procedimiento BMA transcurren con conversión completa basándose en el amoníaco. La corriente de gas bruto de HCN que sale del reactor comprende, por lo tanto, proporciones de amoníaco en ambos casos. Los contenidos típicos siguientes de HCN y amoníaco (en % en volumen) para esta mezcla de producto gaseosa directamente después de la producción de HCN pueden encontrarse en la literatura:
Tabla 1:
Figure imgf000003_0001
La relación molar NH3/HCN (mol/mol) presentada en la tabla 1 surge de la ley de Avogadro a partir de las correspondientes concentraciones de amoníaco y ácido cianhídrico en % en volumen:
NH3/HCN (mol/mol) = [NH3 (% en vol.) en la mezcla de producto] / [HCN (% en vol.) en la mezcla de producto]
En el documento CN103408498A se describe además el siguiente rango de concentraciones para NH3 y HCN en la corriente de gas HCN bruto después del procedimiento de Andrussow: 1.6 % ± 2 % en peso de NH3 y 8.8 % ± 2 % en peso de HCN. La correspondiente relación molar NH3/HCN puede calcularse de ahí para que sea como máximo 0.84.
La mezcla de producto gaseosa directamente después de la síntesis de HCN según el procedimiento de Andrussow comprende, además de HCN y amoníaco, especialmente agua, pero también metano, nitrógeno, hidrógeno, CO y CO2 y otros constituyentes. Una composición típica de una corriente de gas bruto de HCN preparada según el procedimiento de Andrussow es: HCN: 7.6 % en volumen, NH3: 2.3 % en volumen y H2O: 23.1 % en volumen [3]. Los rendimientos típicos en la formación de ácido cianhídrico, basados en el amoníaco, son de alrededor de un 63 %.
En el procedimiento BMA, la corriente de gas HCN bruto comprende, además de HCN y amoníaco, especialmente agua, pero también metano, nitrógeno y más constituyentes. Una composición típica de una corriente de gas HCN bruto preparado según el procedimiento BMA es: HCN: 22.9 % en volumen, NH3: 2.5 % en volumen e H2: 71.8 % en volumen [3]. Los rendimientos típicos de ácido cianhídrico, basándose en el amoníaco, son de alrededor de un 83 %.
La mezcla de gas HCN bruto está típicamente a temperaturas mayores que 1000 °C directamente después de la preparación en ambos métodos y se enfría inmediatamente. El amoníaco presente en la corriente de gas HCN bruto se retira inmediatamente en todos los procedimientos comunes, por lavado con ácido sulfúrico diluido, por ejemplo. Esto es especialmente necesario para evitar la polimerización exotérmica y autocatalítica del ácido cianhídrico que se produce en particular a pH elevado y en transiciones de fases como en la licuefacción de HCN.
Si se requiere ácido cianhídrico puro, el producto bruto, después de eliminar el amoníaco, se absorbe normalmente en agua fría para eliminar los gases inertes y en una etapa posterior se purifica por destilación. El ácido cianhídrico purificado puede usarse después en forma gaseosa o, después de estabilización con ácido y condensación, en forma líquida en pasos adicionales del procedimiento, por ejemplo, en el método para preparar metionina.
Según Chemie-Ing.-Techn., 1953, núm.,12, pp. 697-701, alrededor de un 60 % del amoníaco usado se convierte en ácido cianhídrico en el procedimiento de Andrussow, un 10 % se pierde por la descarga gaseosa y un 30 % se une como sulfato de amonio en el lavado con ácido sulfúrico.
Mediante el procedimiento BMA, se consiguen rendimientos de HCN de más de un 80 % basándose en el amoníaco, aunque aún tiene que eliminarse en un lavado con ácido al menos un 10 % del amoníaco en el procedimiento (Chemie-Ing.-Techn., 1958, núm., 5, pp. 305-310).
Los problemas de la formación inevitable de sulfato de amonio que resulta del lavado con ácido sulfúrico y la pérdida de NH3 usado son conocidos desde hace mucho tiempo por los expertos en la técnica y se han propuesto varias soluciones alternativas a este problema.
En el documento US 2590146 A se describe la absorción de la mezcla de gas HCN bruto, preparada según el procedimiento de Andrussow, en una disolución acuosa de un complejo de ácido bórico y pentaeritritol, tras lo cual el amoníaco se une químicamente de manera reversible. El ácido cianhídrico no unido se separa después por destilación, seguido de descomposición del complejo de amoníaco, ácido bórico y pentaeritritol y separación del amoníaco liberado. Este método de múltiples etapas permite, así, la separación de HCN y amoníaco a partir de la mezcla de gas HCN bruto.
El principio de unión reversible de amoníaco a partir de la corriente de gas HCN bruto también se observa según el documento US 2899274 A. El uso de una disolución acuosa de ácidos grasos saturados y sales de amonio de los mismos como medio de absorción para el amoníaco se describe ahí.
En el documento US 3112177 A se describe el uso de CO2 en agua para unir de manera reversible amoníaco; en los documentos US 2797148 A y US 3914386 A se propone disolución de hidrogenofosfato de amonio para el mismo propósito.
Todos estos métodos son técnicamente muy complejos; además, la absorción y la desorción reversibles del amoníaco nunca son completas y tienen que ser complementadas opcionalmente con un lavado con ácido sulfúrico aguas abajo. Por lo tanto, llevar a cabo la síntesis de HCN con un lavado con ácido posterior para formar sulfato de amonio sigue siendo la práctica industrial más común de momento. Es común a todos los métodos conocidos la eliminación rápida de amoníaco de la corriente de gas HCN bruto mediante depuración con gas ácido.
Sería ventajoso si la eliminación de amoníaco y otros constituyentes de la mezcla de gas HCN bruto pudiera dispensarse total o parcialmente. Esto no es posible, sin embargo, según el estado actual de la técnica. Además de la tendencia mencionada del ácido cianhídrico líquido a polimerizarse en presencia de amoníaco, el amoníaco también presenta problemas adicionales en los pasos posteriores del procedimiento de síntesis de la metionina. Por ejemplo, aunque llevándose a cabo la síntesis de la cianohidrina, la reacción del MMP a MMP-CN en presencia de una base de acuerdo con el documento US 5,756,803 conduce a la aceleración de esta reacción, al mismo tiempo fomenta una descomposición más rápida de la cianohidrina formada y del aldehído usado que da como resultado una decoloración intensa de la mezcla de reacción. Para evitar este problema, en el documento US 5756803 A se propone, por lo tanto, no usar amina en la formación de cianohidrina.
En el documento US 2745745 se menciona la preparación de una cianohidrina, MMP-CN por ejemplo, mediante una reacción catalizada de MMP con ácido cianhídrico líquido anhidro. En este caso, la piridina u otras aminas básicas pueden actuar como catalizador.
En los documentos WO2012/113664 A1 y WO 2012/113665 A1 se describe un método catalítico adicional para preparar una cianohidrina MMP-CN estable al almacenamiento a partir de MMP y ácido cianhídrico gaseoso. En este caso, se usa una trialquilamina como catalizador. Seleccionando aditivos adecuados y condiciones de almacenamiento adecuadas, se obtuvo MMP-CN con alta estabilidad al almacenamiento. Se señala en la descripción que, después de la eliminación del amoníaco a partir de la mezcla de gas HCN bruto por lavado con ácido, pueden omitirse pasos de purificación adicionales antes de la síntesis de MMP-CN.
En los documentos CN 103408498 A y CN 103420883 A se describe asimismo una síntesis de MMP-CN a partir de MMP y HCN no destilado. En este caso, el ácido cianhídrico se obtiene por el procedimiento de Andrussow y se libera de amoníaco antes de la síntesis de la cianohidrina por absorción con ácido sulfúrico.
En el documento JP2002105048 se describe una síntesis de MMP-CN a partir de MMP y HCN catalizado por amoníaco. El ácido cianhídrico exento de amoníaco puro se mezcla como una disolución acuosa con MMP. Una amina, amoníaco, por ejemplo, se añade después a esta mezcla en cantidades catalíticas. La cantidad de catalizador usado según esta solicitud puede ser de 0.001 mol a 0.05 mol a 1 mol de MMP, la relación molar de HCN a MMP tiene los valores de 1.0 a 1.1, siendo la posible relación molar de amoníaco a HCN calculada de ahí de 0.0009 a 0.05.
En esta lista se muestra que en todos los métodos conocidos el ácido cianhídrico después de la preparación es liberado directamente del amoníaco por lavado con ácido. En ninguna de las presentes publicaciones se describe una síntesis de MMP-cianohidrina a partir de MMP y ácido cianhídrico gaseoso que no haya sido liberado previamente del amoníaco o la conversión de MMP-cianohidrina, así, preparada para proporcionar metionina u otros productos de conversión.
El objeto de la presente invención es proporcionar un método económico para preparar MMP-cianohidrina y sus productos de conversión, en particular metionina, a partir de ácido cianhídrico gaseoso no purificado con alto rendimiento global y alta pureza.
El objetivo principal en este caso es minimizar el coste y la incomodidad de la eliminación del amoníaco de la corriente de gas HCN bruto y simplificar el método por eliminación del lavado con ácido. Esta intensificación del procedimiento permite la reducción del número total de pasos del método de la síntesis de la metionina. Además, la formación de sales de amonio se evita mediante esta síntesis simplificada de HCN y, por lo tanto, la cantidad de subproductos de la síntesis de la metionina se reduce. Además, el requisito específico de amoníaco para la producción de metionina se reduce puesto que no se elimina el amoníaco en exceso de la mezcla de gas HCN bruto sino que pasa a los posteriores pasos del procedimiento.
Los objetos técnicos abordados se consiguen por un método para preparar 2-hidroxi-4-(metiltio)butironitrilo (MMP-CN), que comprende un paso B, en que una mezcla de gas que comprende cianuro de hidrógeno (HCN) y amoníaco se pone en contacto con 3-metilmercaptopropionaldehído (MMP) y se obtiene una mezcla de producto que comprende 2-hidroxi-4-(metiltio)butironitrilo (MMP-Cn ) de ese modo.
La invención proporciona además un método para preparar metionina o una sal de metionina, que comprende un paso B, en que una mezcla de gas que comprende cianuro de hidrógeno (HCN) y amoníaco se pone en contacto con 3-metilmercaptopropionaldehído (MMP) y se obtiene una mezcla de productos que comprende 2-hidroxi-4-(metiltio)butironitrilo (MMP-CN) de ese modo. El MMP-CN puede hacerse reaccionar después además para proporcionar metionina (sal), por ejemplo, según uno de los métodos de la técnica anterior mencionados anteriormente.
En la tabla 2 a continuación se enumeran los nombres químicos usados en la descripción, sus abreviaturas y sus correspondientes nombres sistemáticos según la IUPAC y también los números CAS.
Tabla 2:
Figure imgf000005_0001
La invención se aclarará más en particular a continuación con referencia a la figura 1, que representa una realización específica de la presente invención, realización que es adecuada en particular para preparar una sal de metionina. Con este dibujo enormemente simplificado se proporciona una vista completa de los pasos del método según la invención. En lo que sigue (tabla 3), los pasos A a F del procedimiento, las correspondientes corrientes (1) a (15) y las mezclas asociadas se describen con mayor detalle.
Tabla 3: Números/letras de referencia y explicaciones de la figura 1
Figure imgf000006_0001
En la síntesis A de HCN, en el caso del procedimiento de Andrussow, se prepara ácido cianhídrico (HCN) y agua en una reacción exotérmica a partir de metano, amoníaco (corriente (1)) y oxígeno (corriente (2)). En el caso del procedimiento BMA, se preparan ácido cianhídrico (HCN) e hidrógeno en una reacción endotérmica a partir de metano y amoníaco (corriente (1)).
La mezcla de gas HCN bruto a partir de la síntesis A de HCN (3) se pone en contacto con MMP (4), preferiblemente en forma de líquido, en el paso B. Después de la eliminación de la porción gaseosa de la mezcla de producto MMP-CN, la descarga (6) gaseosa, la porción líquida de la mezcla (5) de producto se almacena inmediatamente de manera opcional en el paso C. La mezcla de producto que comprende MMP-CN a partir del paso B, después de almacenamiento de compuesto intermedio opcional en el paso C, se transfiere como corriente (7) a la síntesis D de hidantoína y se hace reaccionar allí con amoníaco y CO2 o sus sales para proporcionar la hidantoína. En este caso, se introducen preferiblemente amoníaco y CO2 como corriente (10) a partir del paso E aguas abajo. Se transfiere la mezcla que comprende hidantoína del paso D mediante la corriente (8) al paso E donde la hidantoína se convierte en una correspondiente sal de metionina por acción de una base. Aquí, se alimenta una base apropiada al paso E mediante la corriente (14) y se extrae la sal de metionina del paso E mediante la corriente (15). El amoníaco y el dióxido de carbono liberados por la escisión de la hidantoína se extraen del paso E mediante la corriente (9). Una porción de esta mezcla puede conducirse opcionalmente para su eliminación como corriente (13), una porción adicional puede reciclarse al paso D y otra porción más puede transferirse como corriente (11) a un paso F de purificación opcional. El amoníaco purificado a un grado adecuado en el paso F puede reciclarse al paso A o usarse de algún otro modo.
El paso B según la invención, en que una mezcla de gas que comprende HCN y amoníaco se pone en contacto con MMP formándose de ese modo una mezcla de productos que comprende MMP-CN, puede configurarse de un modo diferente.
Una posible realización del paso B es la absorción de la mezcla gaseosa que comprende HCN y amoníaco por MMP líquido. La puesta en contacto de una mezcla de gas que comprende HCN y amoníaco con MMP líquido puede llevarse a cabo en una torre de absorción, u otra, o dos o más aparatos adecuados para el propósito, en que sea posible una mezcla eficiente de constituyentes gaseosos y líquidos, en que pueda conseguirse una conversión relativamente rápida de MMP y HCN en MMP-CN. Realizaciones posibles adicionales del paso B incluyen un reactor agitado, un reactor de bucle o una cascada de dichos reactores conectados en serie. Además, para llevar a cabo el paso B, además de aparatos adicionales generalmente conocidos en la técnica, también puede usarse lo siguiente: una columna de bandejas, una columna de empaquetamiento aleatorio, una columna de gotitas o un reactor de columnas de burbujeo.
La mezcla de gas que comprende HCN y amoníaco y el MMP líquido se ponen en contacto preferiblemente entre sí en contracorriente. Si se selecciona una torre de absorción para llevar a cabo el paso B, la mezcla de gas que comprende HCN y amoníaco se introduce preferiblemente en la sección inferior de dicha torre de absorción, mientras que el MMP líquido se introduce en la parte superior de esta torre.
En el paso A que precede al paso B, el cianuro de hidrógeno puede prepararse por el procedimiento de Andrussow o por el procedimiento BMA. En el procedimiento de Andrussow oxidante, una mezcla de gas que comprende esencialmente HCN, amoníaco y agua se prepara en una reacción exotérmica a partir de metano, amoníaco y oxígeno. Normalmente se usa aire como fuente de oxígeno. La mezcla de producto después de la síntesis de HCN típicamente comprende de manera adicional otros gases como nitrógeno, argón, hidrógeno, monóxido de carbono, dióxido de carbono y metano. En el procedimiento BMA, la mezcla de gas que comprende esencialmente HCN, amoníaco e hidrógeno se prepara a partir de metano y amoníaco. La mezcla de producto después de la síntesis de HCN, puede contener adicionalmente, entre otros, cantidades bajas de nitrógeno y metano. Las dos síntesis de HCN descritas anteriormente se llevan a cabo típicamente sobre catalizadores a base de platino.
La parte esencial de la presente invención es el uso de cianuro de hidrógeno gaseoso, no liberado o solo liberado parcialmente de amoníaco, directamente después de la preparación del mismo. La mezcla de gas HCN bruto no se somete en este caso a lavado con ácido, como es habitual, sino que se convierte directamente en el paso B según la presente invención, después de enfriamiento opcional, en una mezcla que comprende MMP-CN.
La relación molar de amoníaco a HCN en la mezcla de gas que comprende HCN y amoníaco, que se hace reaccionar en el paso B, puede ser de 0.05 a 1.00, preferiblemente de 0.06 a 0.99, preferiblemente de 0.07 a 0.80, en particular preferiblemente de 0.08 a 0.75, especialmente de manera preferible de 0.10 a 0.70. La relación molar puede determinarse aquí a partir de la composición de gas de la mezcla gaseosa que comprende HCN y amoníaco:
NHs/HCN (mol/mol) =
[NH3 (% mol) en la mezcla ]/[HCN (% mol) en la mezcla ] =
[NH3 (% en volumen) en la mezcla ]/[HCN (% en volumen) en la mezcla ] =
[NH3 (% en peso) en la mezcla x,M(HCN)]/[HCN (% en peso) en la mezcla x m (NH3)],
donde M(HCN) = 27025 g/mol y M(NH3) = 17031 g/mol son las masas molares de HCN y amoníaco.
La mezcla de gas HCN bruto, después de la producción según Andrussow o BMA, es típicamente a temperaturas de >1000 °C y se enfría, por lo tanto, inmediatamente para evitar la descomposición del cianuro de hidrógeno. Este enfriamiento de la mezcla de gas que contiene HCN previa al paso B puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante uno o más intercambiadores de calor conectados en serie. En este caso, la energía puede retirarse gradualmente o de manera continua a partir de la mezcla de gas HCN bruto y opcionalmente usarse además en otro punto en el procedimiento o externamente. La temperatura de la corriente de gas que contiene HCN directamente antes del paso B puede ser de 0 °C a 800 °C, preferiblemente de 10 °C a 500 °C, en particular preferiblemente de 20 °C a 300 °C. La temperatura mantenida durante la realización del paso B puede ser de 0 °C a 300 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C, en particular preferiblemente de 0 °C a 80 °C.
La mezcla de producto que comprende MMP-CN obtenida después del paso B puede separarse en una mezcla gaseosa y una mezcla líquida en y/o después del paso B. La mezcla gaseosa (descarga gaseosa), que comprende nitrógeno, hidrógeno y/o metano, se purifica opcionalmente de manera adicional. Puede usarse como el gas de combustión para obtener energía o para obtener constituyentes individuales, por ejemplo hidrógeno. La mezcla líquida, que comprende MMP-CN, puede usarse en pasos posteriores como se describe más adelante.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que no tiene lugar polimerización de HCN si la mezcla de gas HCN bruto se pone directamente en contacto con MMP en vez de lavarse con ácido como es habitual. En su lugar, se convierte rápidamente el MMP y prácticamente de manera completa en una mezcla que comprende MMP-CN y los correspondientes aminoderivados 2-amino-4-(metiltio)butironitrilo (MMP-AN) y 2,2'-bis(2-(metilmercaptoetil)iminodiacetonitrilo (iminodinitrilo) como subproductos principales:
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En el método según la invención, la mezcla de producto obtenida en el paso B comprende, por lo tanto, además de MMP-CN, también 2-amino-4-(metiltio)butironitrilo (MMP-AN) y/o 2,2'-bis(2-(metilmercaptoetil)iminodiacetonitrilo (iminodinitrilo).
La mezcla de producto del paso B puede purificarse opcionalmente por destilación o de otro modo, por ejemplo, por separación de fases, extracción o tecnología de membranas, eliminando al menos una porción del agua presente en la misma. Este paso es útil, en particular, en la producción de HCN por el procedimiento de Andrussow y puede llevarse a cabo directamente después del paso B, durante el almacenamiento de compuesto intermedio en el paso C o en los pasos del procedimiento siguientes a continuación. Por lo tanto, las mezclas originalmente bifásicas acuosas-orgánicas después del paso A según el procedimiento de Andrussow con el paso B posterior pueden, si es necesario, hacerse monofásicas (orgánicas) y tratarse además de una manera simple. Si se lleva a cabo el paso A según el procedimiento BMA, hay una mezcla monofásica después del paso B.
Por razones logísticas y de la tecnología del procedimiento, puede ser ventajoso o necesario no convertir una mezcla que comprenda MMP-CN en pasos adicionales del procedimiento de la síntesis de metionina directamente después de su preparación, si no más bien retardarlo, después de almacenamiento C de compuesto intermedio. Es importante en este caso que el producto intermedio MMP-CN sea estable más allá de un periodo relativamente prolongado, es decir, que pueda almacenarse sin una descomposición considerable de cianohidrina. El método según la invención puede comprender, además, por lo tanto, un paso C, en que la mezcla de producto obtenida en el paso B se almacene a temperaturas no mayores que 60 °C, preferiblemente no mayores que 40 °C, en particular preferiblemente no mayores que 20 °C y a un pH de 2 a 8, preferiblemente de 4 a 7, antes de que reaccione más esta mezcla de producto.
El pH de la mezcla de producto después del paso B resulta en particular de la relación molar de amoníaco a cianuro de hidrógeno usada en el paso B y puede variar dependiendo del procedimiento de1HCN usado (Andrussow o BMA) o de los parámetros del procedimiento.
El pH de la mezcla de producto también puede cambiar durante los pasos B y C. Por ejemplo, el pH puede descender, por ejemplo, si la conversión de amoníaco en MMP-AN y iminodinitrilo progresa. Si se usa una torre de absorción para llevar a cabo el paso B, puede producirse de ese modo un gradiente de pH por la torre de absorción.
La mezcla de producto que comprende MMP-CN, después del paso B y un paso C opcional, puede hacerse reaccionar en un paso D con amoníaco y/o sales de amonio y dióxido de carbono y/o sales de ácido carbónico para proporcionar 5-(2-metilmercaptoetil)hidantoína (hidantoína). Esta reacción para proporcionar la hidantoína puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un reactor de presión agitado a temperatura elevada. El amoníaco y el dióxido de carbono requeridos para esta reacción pueden introducirse en el paso D como los correspondientes gases, por separado o como una mezcla, opcionalmente con agua, o al menos parcialmente como las correspondientes sales de carbonato de amonio y/o hidrogenocarbonato de amonio o sus disoluciones acuosas. En disoluciones acuosas, el amoníaco, el dióxido de carbono, los iones carbonato, los iones hidrogenocarbonato y los iones amonio están en equilibrio entre sí. Para simplificar solo se mencionan el amoníaco y el CO2 en la descripción adicional.
Se puede demostrar que no solo el MMP-CN sino también los subproductos principales MMP-AN mencionados anteriormente y, de una manera sorprendente en particular, incluso el relativamente estable iminodinitrilo, pueden hacerse reaccionar con éxito para proporcionar la hidantoína.
En el paso E, la hidantoína puede hacerse reaccionar en condiciones alcalinas con formación de dióxido de carbono y amoníaco para proporcionar al menos una sal de metionina. Las bases usadas pueden ser, por ejemplo, óxidos, hidróxidos, carbonatos u otras sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, los metales de tierras raras o las sales de amonio y también mezclas de estas bases. Se da preferencia particular al uso de carbonatos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o de amonio, en particular preferiblemente potasio, sodio o carbonato de amonio o mezclas de los mismos.
La manera en que se usa el amoníaco y se reutiliza parcialmente en el método según la invención desempeña una función particular. El amoníaco y el dióxido de carbono del paso E según la invención pueden reciclarse al menos parcialmente al paso D. Como preferencia, solo el amoníaco y el dióxido de carbono reciclados del paso E se usan en el paso D.
El amoníaco del paso E según la invención puede reciclarse al menos parcialmente al paso A. El amoníaco así reciclado puede usarse, aquí, de nuevo para la producción de HCN. En este caso, el amoníaco se libera preferiblemente de compuestos que contienen azufre y opcionalmente de CO2 y agua antes de reciclarse al paso A.
El amoníaco del paso E según la invención puede eliminarse al menos parcialmente. En este caso, preferiblemente se incinera de manera catalítica o no catalítica.
La sal de metionina obtenida en el paso E puede hacerse reaccionar con un ácido en un paso adicional del procedimiento para proporcionar metionina. El método según la invención para preparar metionina o una sal de metionina puede llevarse a cabo por lotes o de manera continua, preferiblemente de manera continua. La reacción continua de la hidantoína para proporcionar metionina mediante una sal de metionina es conocida en la literatura.
Además de la formación de metionina o de la sales de metionina, la mezcla de producto que comprende MMP-CN obtenida después de los pasos A y B según el método según la invención también puede hacerse reaccionar en pasos adicionales del procedimiento, según el documento US 20110295006 A1 por ejemplo, para proporcionar 3,6-bis(2'-metilmercaptoetil)-2,5-dicetopiperazina (DKP) o, según el documento DE 2261926 A1, para proporcionar el dipéptido de metionina, metionilmetionina (Met-Met).
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Métodos usados
Determinación de amoníaco libre por valoración de neutralización
El contenido amoníaco físicamente disuelto en MMP-CN se determinó mediante valoración de neutralización con ácido clorhídrico con indicación potenciométrica del punto de equivalencia. Para este propósito, se cargaron inicialmente cerca de 800 mg de la muestra como disolución en agua destilada (5 ml-10 ml) (jeringa desechable de plástico) y se valoró con ácido clorhídrico 0.1 molar. El punto de equivalencia se determinó por medio de electrodo de pH. La realización de la valoración de neutralización es conocida para los expertos en la técnica.
Determinación de ácido cianhídrico libre mediante valoración
El contenido de ácido cianhídrico libre en MMP-CN se determinó mediante valoración por retroceso argentométrica con tiocianato de amonio usando indicación potenciométrica del punto final (valoración de Volhard). Para este propósito, se cargaron inicialmente 70 ml de mezcla 2-propanol/ácido acético glacial (5.715 ml de ácido acético glacial en 2.5 l de 2-propanol), 10 ml de disolución de nitrato de plata 0.1 molar y ca. 4 g de muestra en un recipiente para la valoración, se añadió 1 ml de ácido acético glacial y se valoró la mezcla al punto final con disolución patrón de tiocianato de amonio 0.1 molar. Se determinó el peso preciso de muestra por pesada diferencial. La realización de la valoración de Volhard es conocida para los expertos en la técnica.
Determinación de contenido de agua por valoración de Karl Fischer
Se determinó el contenido de H2O en MMP-CN por el método de valoración usando indicación bioamperométrica del punto final (valoración de Karl-Fischer). Para este propósito, se cargaron inicialmente 20 ml-30 ml de medio de valoración (p. ej., Hydranal Solvent 5 de Fluka), en el recipiente de valoración y se valoró a sequedad con el agente valorante (p. ej., Hydranal Titrant 5 de Fluka). Se añadió una cantidad de muestra de ca. 500 mg al depósito valorado (jeringa desechable de plástico) y se valoró con el agente valorante hasta el punto final. Se determinó el peso preciso de muestra por pesada diferencial. El procedimiento de este método patrón es conocido para los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, P. A. Bruttel, R. Schlink: Wasserbestimmung durch Karl-Fischer-Titration [Waterdetermination by Karl-Fischer titration] Metrohm AG).
Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
La mayoría de las investigaciones cromatográficas (MMP-cianohidrina, MMP, MMP-aminonitrilo, metionina, amida de metionina, hidantoína, amida de hidantoína, Met-Met, metionina-dicetopiperazina) se llevó a cabo por HPLC de JASCO en una columna RP-18 (250 mm x 4.6 mm; 5 gm) con posterior detención UV a 210 nm. Una mezcla de ácido fosfóricoacetonitrilo-agua (3.3 g de H3PO4, 6.8 g de acetonitrilo, 89.9 g de H2O) sirvió como eluyente. Se inyectaron a un caudal de 1 ml/min 10 gl de la respectiva disolución de mezcla (50 mg de muestra en 25 ml de H2O). Se efectuó la calibración por adelantado por inyección de disoluciones de calibración adecuadas y se evaluó por comparación del área de pico mediante el método patrón externo. El procedimiento del método patrón es conocido para los expertos en la técnica.
Se determinó el iminodinitrilo en el sistema HPLC especificado anteriormente con columna, caudal y detección idénticos. En este caso, una mezcla de metanol y agua (cada uno del 50 % en peso) sirvió como eluyente. Se inyectaron 10 gl de la respectiva disolución de muestra (250 mg de muestra en 25 ml de eluyente).
Ejemplo 1
Preparación de MMP-cianohidrina a partir de ácido cianhídrico que contiene amoníaco
Se midieron 188 g de 3-metiltiopropionaldehído (metilmercaptopopionaldehído, MMP) (94.0 % en peso, 1.00 equiv.) de producción industrial a una velocidad de 6 g/min en la parte superior de una columna de bandejas con tapa de burbuja de temperatura controlada a 55 °C (5 bandejas, doble camisa) equipada con condensador de reflujo. En el fondo de la columna por el principio de contracorriente, se introdujo una mezcla de gases que consistía en ácido cianhídrico (47.0 g, 1.02 equiv. basado en MMP, 90 g/h), amoníaco (7.99 g, 0.28 equiv. basado en MMP, 15.3 g/h), vapor (80 g, 156 g/h) y nitrógeno (230 litros normales (NL), 450 NL/h) (NH3:HCN= 0.27 mol/mol). Se recogió el producto en un matraz fijado al fondo de la columna y se analizó después de la finalización de la adición de MMP (ca. 30 min). Se obtuvo un producto bifásico incoloro y claro. El análisis por HPLC reveló un contenido total de 145 g de MMP-cianohidrina (MMP-CN, 65.1 % basado en el MMP usado), 33.8 g de MMP-aminonitrilo (MMP-AN, 15.3 % basado en el MMP usado) y 30.6 g de iminodinitrilo (14.8 % basado en el MMP usado). MMP-CN, MMP-AN e iminodinitrilo se refieren además como equivalentes de MMP-CN.
Ejemplo comparativo 1
Se midieron 188 g de 3-metiltiopropionaldehído (metilmercaptopopionaldehído, MMP) (94.0 % en peso, 1.00 equiv.) de producción industrial a una velocidad de 6 g/min en la parte superior de una columna de bandejas con tapa de burbuja de temperatura controlada a 55 °C (5 bandejas, doble camisa) equipada con condensador de reflujo. En el fondo de la columna por el principio de contracorriente, se introdujo una mezcla de gases que consistía en ácido cianhídrico (47.0 g, 1.02 equiv. basado en MMP, 90 g/h) y nitrógeno (230 NL, 450 NL/h). Se recogió el producto en un matraz fijado al fondo de la columna y se analizó después de la finalización de la adición de MMP (ca. 30 min). El análisis por HPLC del producto (224.0 g) de reacción incoloro y claro reveló un contenido de MMP-cianohidrina del 95.4 % en peso (96.1 % basado en el m Mp usado).
Ejemplo 2
Estudios de la estabilidad de MMP-cianohidrina a partir de ácido cianhídrico que contiene amoníaco
En un matraz de tres bocas enfriado en un baño de hielo, equipado con un condensador con serpentín encamisado y termómetro, se agitaron de manera magnética 79.0 g de 3-metiltiopropionaldehído (96.3 % en peso, 1.0 equiv.) de producción industrial. Se introdujo una mezcla de gas que consistía en 20.8 g de ácido cianhídrico (1.05 equiv.) y 2.12 g de amoníaco (0.17 equiv.) (NHs:HCN= 0.16 mol/mol), regulándose la velocidad de adición en este caso de manera que la temperatura en el recipiente de reacción nunca excediera de 40 °C. Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Se dividió la sustancia incolora obtenida entre tres matraces Schott y se almacenaron a 10 °C, temperatura ambiente o 60 °C durante 10 semanas. Los resultados del análisis al cabo de 1 día, 1 semana y 10 semanas se resumen en la tabla 4 a continuación.
Tabla 4:
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Los resultados del ejemplo 2 resumidos en la tabla 4 demuestran que la mezcla de producto que contiene MMP-CN obtenida según la invención puede mantenerse durante un largo periodo (al menos hasta 10 semanas) a temperaturas de hasta 60 °C y, por lo tanto, puede usarse para los siguientes pasos de preparación de metionina.
Ejemplo 3
Preparación de hidantoína a partir de MMP-cianohidrina preparado con ácido cianhídrico amoniacal
En un vaso de precipitados de autoclave de 300 ml equipado con una barra agitadora, se añadieron agua destilada (52.0 g), carbonato de amonio (11.9 g) e hidrogenocarbonato de amonio (30.2 g) a 35.0 g de MMP-cianohidrina preparado con ácido cianhídrico amoniacal (NH3 : HCN = 0.17 mol/mol), que consistía en 60.1 % en peso de MMP-CN, 3.7 % en peso de MMP-AN y 20.9 % en peso de iminodinitrilo. El recipiente de reacción se transfirió a un autoclave de laboratorio a alta presión a partir de ROTH, equipado con manómetro, calentador, sensor de temperatura y liberación de presión. El autoclave se selló herméticamente, se calentó con agitación a 105 °C durante un periodo de 15 min y después se mantuvo a esta temperatura durante unos 20 min. Al final del periodo de reacción, el autoclave se enfrió a temperatura ambiente bajo el agua del grifo y se purgó la presión resultante (ca. 1.7 MPa (17 bar)). El análisis por HPLC del producto de reacción (121.3 g) reveló un contenido del 24.8 % en peso de hidantoína (rendimiento del 74.9 % basado en equivalentes de MMP-CN usados) y el 6.5 % en peso de amida de hidantoína (rendimiento del 17.9 % basado en equivalentes de MMP-CN usados).
Ejemplo comparativo 3
Un experimento comparativo para preparar hidantoína análogo al ejemplo 3, pero usando MMP-cianohidrina preparado a partir de ácido cianhídrico sin amoníaco (35.0 g, 88 % en peso) proporcionó 104.7 g de producto de reacción con una composición del 27.9 % en peso de hidantoína (rendimiento del 71.4 % basado en el MMP-CN usado) y el 8.2 % en peso de amida de hidantoína (rendimiento del 19.1 % basado en el MMP-CN usado).
Ejemplo 4
Preparación de metionina a partir de MMP-cianohidrina preparado con ácido cianhídrico amoniacal
En un vaso de precipitados de autoclave de 300 ml equipado con una barra agitadora, se añadieron agua destilada (39.0 g), carbonato de amonio (13.9 g) e hidrogenocarbonato de amonio (23.4 g) a 35.0 g de MMP-cianohidrina preparado con ácido cianhídrico amoniacal (NH3 : HCN= 0.17 mol/mol), que consistía en el 64.5 % en peso de MMP-CN, el 4.6 % en peso de MMP-AN y el 19.7 % en peso de iminodinitrilo. El recipiente de reacción se transfirió a un autoclave de laboratorio de alta presión de ROTH, equipado con manómetro, calentador, sensor de temperatura, tubo de entrada y liberación de presión. El autoclave se selló herméticamente, se calentó con agitación a 105 °C durante un periodo de 15 min y después se mantuvo a esta temperatura durante unos 20 min. Al final del periodo de reacción, el autoclave se enfrió a 70 °C en un baño de agua y se purgó la presión resultante (ca. 1.5 MPa (15 bar)). Después se midieron 40 g de disolución acuosa de KOH (15 g de KOH en 25 g de H2O) por el tubo de entrada durante un periodo de 10 min. Después de que se completara la adición, el autoclave se calentó con agitación a 180 °C durante un periodo de 25 min y después se mantuvo a esta temperatura durante unos 30 min. Durante el curso de la reacción, la presión se purgó a 0.5 MPa (5 bar) casi cada 5 min, pero excediéndose al menos en el caso de 1.0 MPa (10 bar). Al final del periodo de reacción, el autoclave se enfrió a temperatura ambiente bajo el agua del grifo y se despresurizó a presión estándar. El análisis HPLC del producto (118.8 g) de reacción reveló un contenido del 16.6 % en peso de metionina (rendimiento del 54.8 % basado en los equivalentes usados de MMP), el 0.7 % en peso de amida de metionina (rendimiento del 2.3 % basado en los equivalentes usados de MMP), el 7.1 % en peso de metionilmetionina (rendimiento del 24.9 % basado en los equivalentes de MMP-CN usados) y el 0.4 % en peso de metionindicetopiperazina (rendimiento del 1.6 % basado en los equivalentes de MMP-CN usados).
Ejemplo comparativo 4
Un experimento comparativo con MMP-cianohidrina (35.0 g, 95.4 % en peso) preparado a partir de ácido cianhídrico exento de amoníaco proporcionó 142.2 g de producto de reacción con una composición del 15.1 % en peso de metionina (rendimiento del 56.5 % basado en los equivalentes de MMP usados), el 1.1 % en peso de amida de metionina (rendimiento del 4.1 % basado en los equivalentes de MMP-CN usados), el 6.2 % en peso de metionilmetionina (rendimiento del 24.7 % basado en los equivalentes de MMP-CN usados) y el 0.6 % en peso de metionindicetopiperazina (rendimiento del 2.6 % basado en los equivalentes de MMP-CN usados).
Table 5. Comparación de la preparación de MMP-CN, hidantoína y metionina a partir de ácido cianhídrico exento de amoníaco frente a ácido cianhídrico que contiene amoníaco:
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Los resultados resumidos en la tabla 5 demuestran que la preparación del compuesto intermedio hidantoína y también del producto final metionina a partir de MMP-cianohidrina a partir de ácido cianhídrico que contiene amoníaco (ejemplos 3, 4) y exento de amoníaco (ejemplos comparativos 3, 4) proporciona rendimientos y espectros de subproductos comparables.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Método para preparar 2-hidroxi-4-(metiltio)butironitrilo (MMP-CN) que comprende un paso B, en que una mezcla de gas que comprende cianuro de hidrógeno (HCN) y amoníaco se pone en contacto con 3-metilmercaptopropionaldehído (MMP) y se obtiene una mezcla de productos que comprende 2-hidroxi-4-(metiltio)butironitrilo (MMP-CN) de ese modo.
2. Método para preparar metionina o una sal de metionina que comprende un paso B, en que una mezcla de gas que comprende cianuro de hidrógeno (HCN) y amoníaco se pone en contacto con 3-metilmercaptopropionaldehído (MMP) y se obtiene una mezcla de productos que comprende 2-hidroxi-4-(metiltio)butironitrilo (MMP-CN) de ese modo.
3. Método según la reivindicación 1 o 2, en que la relación molar de amoníaco a HCN en la mezcla de gas es de 0.06 a 0.99.
4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además el paso A precediendo al paso B, en que la mezcla de gas que comprende esencialmente HCN, amoníaco y agua se prepara según el procedimiento de Andrussow a partir de metano, amoníaco y oxígeno.
5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además el paso A precediendo al paso B, en que la mezcla de gas que comprende esencialmente HCN, amoníaco e hidrógeno se prepara según el procedimiento BMA a partir de metano y amoníaco.
6. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que la mezcla de producto obtenida después del paso B y/o después del paso B se separa en una descarga gaseosa que comprende nitrógeno, hidrógeno y/o metano y una mezcla líquida que comprende MMP-CN y la descarga gaseosa se purifica opcionalmente, además.
7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en que la mezcla de producto obtenida en el paso B comprende además 2-amino-4-(metiltio)butironitrilo (MMP-AN) y/o 2,2'-bis(2-(metilmercaptoetil)iminodiacetonitrilo (iminodinitrilo).
8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, que comprende además un paso C, en que la mezcla de productos obtenida en el paso B se almacena a temperaturas no mayores que 60 °C y un pH de 2 a 8, antes de que reaccione más esta mezcla de productos.
9. Método según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, que comprende además un paso D, en que la mezcla de productos obtenida en el paso B se hace reaccionar con amoníaco y/o sales de amonio y dióxido de carbono y/o sales de ácido carbónico para proporcionar 5-(2-metilmercaptoetil)hidantoína (hidantoína).
10. Método según la reivindicación 9, que comprende además un paso E en que se hace reaccionar la hidantoína en condiciones alcalinas con formación de dióxido de carbono y amoníaco para proporcionar al menos una sal de metionina.
11. Método según la reivindicación 10, en que el amoníaco y el dióxido de carbono del paso E se reciclan al menos parcialmente al paso D.
12. Método según la reivindicación 10, en que el amoníaco obtenido en el paso E se recicla al menos parcialmente al paso A.
13. Método según la reivindicación 10, en que el amoníaco obtenido en el paso E se elimina al menos parcialmente.
14. Método según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, en que la mezcla de productos del paso B se purifica por destilación retirándose al menos una parte del agua presente en la misma.
15. Método según la reivindicación 12, en que el amoníaco obtenido después del paso E se libera de los compuestos que contienen azufre y opcionalmente de CO2 antes de reciclarse al paso A.
16. Método según la reivindicación 10, en que la sal de metionina se hace reaccionar con un ácido para proporcionar metionina.
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