CN110072921B - 生物降解性高分子的多孔性微粒及包含其的高分子填充物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物降解性高分子的多孔性微粒及包含其的高分子填充物。

Description

生物降解性高分子的多孔性微粒及包含其的高分子填充物
技术领域
本发明涉及一种生物降解性高分子的多孔性微粒及包含其的高分子填充物。
背景技术
在过去，许多人想要健康的生活，但随着人口老龄化时代的到来，人们希望拥有健康的生活和美好的生活。随着希望拥有美好生活的人变多，市场上出现了各种相关产品。
用于预防并治疗衰老的产品已经在食品、医药、化妆品等各种领域上市。其中，医药领域的代表性产品有肉毒杆菌毒素和用于面部的填充物。最初以肌肉松弛为目的使用的肉毒杆菌毒素目前更常用于以美容为目的面部皱纹的改善。另外，胶原蛋白、透明质酸等填充物的市场也正在迅速增长，这些填充物安全且被生物体吸收而可以用作皮肤的体积填充剂。
根据发展过程，填充物产品分为四代。
第一代填充物使用从动物提取的胶原蛋白成分。但是，会发生胶原蛋白过敏反应，并且由于1～3个月的短的维持时间，因此是目前几乎不会使用的填充物。
第二代填充物是透明质酸成分的填充物，目前占市场的90％。透明质酸是存在于人体内的关节液、软骨、皮肤等中的安全的成分。但是，非交联透明质酸仅在注射到皮肤内后的一天内分解，因此没有效果。因此，许多公司对透明质酸进行交联而制备显示出1～1.5年的效果的填充物。此时，用于交联的交联剂越多，越会在人体内诱发毒性，因此能完全去除所使用的交联剂的技术很重要。
第三代填充物是由在生物体内不易分解的物质制成的钙填充物和永远不会分解的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)填充物。钙填充物不易分解，因此手术成功时具有可长时间保持效果的优点，但是手术后的结果令人不满意时，存在需要等待很长时间直到注入的原料完全生物降解为止的缺点。对于PMMA填充物可以期待永久的效果，但是手术失败时存在难以去除的缺点。另外，由于原料物质长时间留在人体内，副作用的发生率也高，因此有退出市场的风险。
第四代填充物是使用生物降解性高分子的填充物，目前在市场上备受瞩目。与通过产品自身的体积保持皮肤体积的透明质酸填充物不同，生物降解性高分子填充物在高分子生物降解的同时诱导胶原蛋白的生成，从而自然地恢复并保持体积。维持时间可以通过高分子的分子量进行调节，目前上市的产品可以在1～4年的不同期间内保持体积。但是，缺点在于在手术后1周以内初始体积大幅减少，然后在4周至6个月内体积缓慢地增加。
韩国授权专利第1517256号公开了一种制备包含聚己内酯的微粒的方法及通过该制备方法得到的微粒，所述制备方法包括以下步骤：将聚己内酯聚合物在溶剂中进行增溶，然后将增溶的聚己内酯聚合物与包含表面活性剂并具有20～约10,000cP之间范围的粘度的液体进行混合，并从所得溶液形成包含聚己内酯的微粒，通过上述制备方法得到的微粒至少具有以下特征：i)5～200μm范围的直径，ii)均匀的(homogenous)密度、形状及含量(content)，iii)必须为球形的微球体(spherical microspheres)，iv)柔软的表面。但是，这种微粒具有柔软且光滑的表面，因此制备的填充物具有如下缺点，即，在手术后1周以内初始体积大幅减少，然后在4周至6个月内体积缓慢地增加。
韩国授权专利第1142234号公开了一种注射注入剂，其包含注入体内后用作用于治疗尿失禁的膨胀剂或填充物的多孔性生物降解性高分子微粒，以及可相转变且具有温度敏感性及生物相容性的高分子水溶液，所述注射注入剂在体外转变为凝胶相后注入体内。所述生物降解性高分子微粒的多孔率为80～96％，孔径为25～500μm，粒径为100～5,000μm范围，由于粒子的尺寸太大，相当难以通过注射注入，而且几乎不可能用于面部。
因此，需要一种高分子填充物，其为生物降解性高分子材料，该生物降解性高分子材料具有生物体相容性且诱导胶原蛋白的生成，维持时间长，并可以将维持时间调节为不同时间，而且所述高分子填充物能够像现有的透明质酸填充物一样在手术后立即保持体积，并且粒子的尺寸小而可以使用细注射针进行注射，因此在注射后能够最小化患者感受到的疼痛和异物感。
发明内容
要解决的技术问题
本发明的目的在解决上述的现有填充物产品的问题，本发明要解决的技术问题是提供一种高分子填充物，所述高分子填充物在注入人体内后诱导胶原蛋白的生成，并且所述高分子填充物是具有长的维持时间的生物降解性高分子材料，不仅像现有的透明质酸填充物一样在手术后立即可以保持体积，而且粒子的尺寸小而可以使用细注射针进行注射，因此在注射后能够最小化患者感受到的疼痛和异物感。
技术方案
本发明的一个实施方式提供一种生物降解性高分子的多孔性微粒，其特征在于，i)球形(spherical)；ii)粒径为10～200μm；iii)具有直径为0.1～20μm的孔；iv)多孔率为5～50％。
本发明的另一个实施方式提供一种高分子填充物，其包含：所述生物降解性高分子的多孔性微粒；以及一种以上的生物相容性载体。
有益效果
与相同质量的现有产品相比，本发明的高分子填充物由于多孔性高分子粒子而能够具有更大的体积，因此在手术后也由于高分子的体积而能够立即保持体积。
就本发明的高分子填充物而言，与现有的高分子填充物相似，混合高分子微粒和载体并使用，并且如现有产品一样，载体先被吸收，剩余的高分子被缓慢地生物降解，同时长时间诱导周边组织的自身胶原蛋白的生成，从而显示出比透明质酸填充物更长的维持时间。另外，就本发明的多孔性微粒高分子填充物而言，即使载体先被吸收，但是相比现有的高分子填充物，高分子自身的体积大，因此几乎没有体积减少的效果。另外，通过调节多孔性粒子的多孔率来调节手术后立即减少的体积的程度，因此能够提供所需的体积。
因此，本发明的生物降解性高分子填充物是可以根据粒径及多孔率用于人的填充物，其可以用于包括面部在内的人体的各种部位。不仅如此，由于粒径小，可以用细注射针进行注射，因此在注射后能够最小化患者感受到的疼痛和异物感。
附图说明
图1是用于本发明的生物降解性高分子填充物的生物降解性高分子的多孔性微粒的具体例的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图2是本发明的比较例1的微粒的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图3是本发明的比较例2的微粒的扫描电子显微镜(SEM)照片。
图4是示出本发明的实施例1及比较例1的微粒的粒径和分布的图。
图5是将本发明的实施例1中制备的高分子填充物和比较例1的填充物注入小鼠后对注入部位拍摄的照片。
具体实施方式
以下，对本发明进行更加详细的说明。
本发明的高分子填充物使用由具有生物相容性和生物降解性的聚合物制备的生物降解性高分子的多孔性微粒。在本发明中，可以用于制备生物降解性高分子的多孔性微粒的生物降解性高分子可以是选自聚乳酸(Poly(lactic acid))、聚乙醇酸(Poly(glycolic acid))、聚二恶烷酮(Poly(dioxanone))、聚己内酯(Poly(caprolactone))、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Poly(lactic acid-co-glycolic acid))、聚二恶烷酮-己内酯共聚物(Poly(dioxanone-co-caprolactone))、聚乳酸-己内酯共聚物(Poly(lactic acid-co-caprolactone))、它们的衍生物及它们的共聚物中的一种以上。优选为聚乳酸或聚己内酯，尤其优选为聚己内酯。
另外，为了使填充物的维持时间达到2年以上，所述生物降解性高分子的数均分子量(Mn)优选可以为10,000～1,000,000g/mol，更优选可以为10,000～100,000g/mol的范围。
所述生物降解性高分子的多孔性微粒的粒径应小于所使用的注射针的直径，以可以通过注射注入，粒子的形状实质上是球形(spherical)的形状，以免给患者带来疼痛且不会通过触碰感觉到。
一个具体例中，所述生物降解性高分子的多孔性微粒的粒子尺寸(粒径)通常可以为200μm以下，优选具有10μm以上的直径，以免在生物体组织内被巨噬细胞吞噬。优选的具体例中，生物降解性高分子的多孔性微粒具有10μm至小于100μm的直径，更优选具有10～80μm的直径，进一步优选具有10～50μm的直径，最优选具有20～40μm的直径。
优选的具体例中，生物降解性高分子的多孔性微粒的粒度分布的基准d10大于20μm，d90小于100μm，优选地，d10大于20μm，d90小于60μm，更优选地，d10大于25μm，d90小于40μm。
另外，优选的具体例中，生物降解性高分子的多孔性微粒的表示粒子的均匀分布的跨度(span)值应小于1，优选应小于0.8，更优选应小于0.6。粒径分布越宽，跨度值越大，粒径分布越窄，跨度值越接近0。跨度值由以下公式计算。
Figure GDA0002091675340000051
[D10、D50、D90的定义：对应于粒子的累积分布中的最大值的10％、50％、90％的尺寸值，表示测量并绘制粒度分布曲线并将该曲线分成10个部分时分别对应于粒度分布曲线的1/10、5/10、9/10的粒径，所述粒度分布曲线按照粒径示出相对累积量。]
本发明中使用的生物降解性高分子的多孔性微粒具有孔，因此根据多孔率，与相同质量相比具有更大的体积。
一个具体例中，所述生物降解性高分子的多孔性微粒的多孔率可以为5～50％，优选可以为10～50％，更优选可以为10～30％。
在本发明中，“多孔率”通过下式获得。
多孔率＝(多孔性高分子微粒的体积-非多孔性高分子微粒的体积)/多孔性高分子微粒的体积×100
本发明的生物降解性高分子的多孔性微粒的孔径(直径)可以为0.1～20μm，优选可以为0.1～10μm。
这种生物降解性高分子的多孔性微粒的制备方法可以使用在本领域中常用的乳化法、溶剂蒸发法、沉淀法或者其它方法，本发明并不受多孔性微粒的制备方法的限制。
以高分子填充物100重量％为基准，本发明的高分子填充物中包含的生物降解性高分子的多孔性微粒的量可以为10～50重量％，更具体可以为10～30重量％，可以根据所需注射部位的所需体积效果进行调节。
本发明的高分子填充物还包含一种以上的生物相容性载体。这种载体在注射后通常在1天至6个月以内被体内吸收。
一个具体例中，所述生物相容性载体可以使用选自羧甲基纤维素(Carboxymethylcellulose)、透明质酸(hyaluronic acid)、右旋糖酐(Dextran)、胶原蛋白(Collagen)及它们的组合的载体。
以高分子填充物100重量％为基准，本发明的高分子填充物中包含的生物相容性载体的量可以为50～90重量％，更具体可以为70～90重量％。
上述生物相容性载体中除了包含上述成分之外，还可以包含注射剂型中通常包含的添加剂成分，例如，甘油等润滑剂、磷酸缓冲液等。
本发明的高分子填充物优选可以为注射剂型。本发明的高分子填充物的注射剂型可以放入灭菌注射器或灭菌小瓶中提供，无需进行预处理，因此使用便利性高，并且在注入后的预定时间内100％会生物降解，在生物体组织内不会留下异物，因此其是安全的，并且完全不包含源自动物的物质，因此不会引起过敏。
另外，与现有的高分子产品(例如，高分子含量为30％)相比，本发明的高分子填充物能够用相同量的高分子产生更大的体积效果，因此即使载体被吸收，也能够保持体积效果。因此，本发明的高分子填充物可以优选用于改善皱纹、面部整形或人体整形。
以下，根据实施例对本发明进行更加详细的说明。但是，以下的实施例是用于例示本发明的，不应解释为本发明的范围受这些实施例的限制。
[实施例]
实施例1
使用数均分子量为50,000g/mol的聚己内酯(PCL)，通过膜乳化法制备直径为20～40μm的生物降解性高分子的多孔性微粒(多孔率：10％)。即，将1g的生物降解性高分子PCL和0.2g的用于形成孔的十四烷(tetradecane)溶解于20g的二氯甲烷(methylenechloride)，并在PVA水溶液中均匀混合，从而制备多孔率为10％的生物降解性高分子的多孔性微粒。
将制备的生物降解性高分子的多孔性微粒与载体进行混合，所述载体由3重量％的羧甲基纤维素、27重量％的甘油及70重量％的磷酸缓冲液制备。此时，以混合物100重量％为基准，混合比例为30重量％的多孔性微粒和70重量％的载体。
实施例2
使用数均分子量为50,000g/mol的聚己内酯(PCL)，通过膜乳化法制备直径为20～40μm的生物降解性高分子的多孔性微粒(多孔率：20％)。即，将1g的生物降解性高分子PCL和0.3g的用于形成孔的十四烷溶解于20g的二氯甲烷，并在PVA水溶液中均匀混合，从而制备多孔率为20％的生物降解性高分子的多孔性微粒。
将制备的生物降解性高分子的多孔性微粒与载体进行混合，所述载体由3重量％的羧甲基纤维素、27重量％的甘油及70重量％的磷酸缓冲液制备。此时，以混合物100重量％为基准，混合比例为30重量％的多孔性微粒和70重量％的载体。
实施例3
使用数均分子量为50,000g/mol的聚己内酯(PCL)，通过膜乳化法制备直径为20～40μm的生物降解性高分子的多孔性微粒(多孔率：10％)。即，将1g的生物降解性高分子PCL和0.2g的用于形成孔的十四烷溶解于20g的二氯甲烷，并在PVA水溶液中均匀混合，从而制备多孔率为10％的生物降解性高分子的多孔性微粒。
将制备的生物降解性高分子的多孔性微粒与载体进行混合，所述载体由3重量％的羧甲基纤维素、27重量％的甘油及70重量％的磷酸缓冲液制备。此时，以混合物100重量％为基准，混合比例为40重量％的多孔性微粒和60重量％的载体。
实施例4
使用数均分子量为50,000g/mol的聚己内酯(PCL)，通过膜乳化法制备直径为20～40μm的生物降解性高分子的多孔性微粒(多孔率：20％)。即，将1g的生物降解性高分子PCL和0.3g的用于形成孔的十四烷溶解于20g的二氯甲烷，并在PVA水溶液中均匀混合，从而制备多孔率为20％的生物降解性高分子的多孔性微粒。
将制备的生物降解性高分子的多孔性微粒与载体进行混合，所述载体由3重量％的羧甲基纤维素、27重量％的甘油及70重量％的磷酸缓冲液制备。此时，以混合物100重量％为基准，混合比例为40重量％的多孔性微粒和60重量％的载体。
实施例5
使用数均分子量为50,000g/mol的聚己内酯(PCL)，通过微流体(Microfluidic)法制备直径为20～40μm的生物降解性高分子的多孔性微粒(多孔率：10％)。即，将1g的生物降解性高分子PCL和0.2g的用于形成孔的十四烷溶解于20g的二氯甲烷，利用微流体(Microfluidic)装置均匀地加入到PVA水溶液中，从而制备多孔率为10％的生物降解性高分子的多孔性微粒。
将制备的生物降解性高分子的多孔性微粒与载体进行混合，所述载体由3重量％的羧甲基纤维素、27重量％的甘油及70重量％的磷酸缓冲液制备。此时，以混合物100重量％为基准，混合比例为30重量％的多孔性微粒和70重量％的载体。
实施例6
使用数均分子量为50,000g/mol的聚己内酯(PCL)，通过微流体法制备直径为20～40μm的生物降解性高分子的多孔性微粒(多孔率：20％)。即，将1g的生物降解性高分子PCL和0.3g的用于形成孔的十四烷溶解于20g的二氯甲烷，利用微流体装置均匀地加入到PVA水溶液中，从而制备多孔率为20％的生物降解性高分子的多孔性微粒。
将制备的生物降解性高分子的多孔性微粒与载体进行混合，所述载体由3重量％的羧甲基纤维素、27重量％的甘油及70重量％的磷酸缓冲液制备。此时，以混合物100重量％为基准，混合比例为30重量％的多孔性微粒和70重量％的载体。
实施例7
使用数均分子量为80,000g/mol的聚乳酸(PLA)，通过膜乳化法制备直径为20～40μm的生物降解性高分子的多孔性微粒(多孔率：10％)。即，将1g的生物降解性高分子PLA和0.2g的用于形成孔的十四烷溶解于20g的二氯甲烷，并在PVA水溶液中均匀混合，从而制备多孔率为10％的生物降解性高分子的多孔性微粒。
将制备的生物降解性高分子的多孔性微粒与载体进行混合，所述载体由3重量％的羧甲基纤维素、27重量％的甘油及70重量％的磷酸缓冲液制备。此时，以混合物100重量％为基准，混合比例为30重量％的多孔性微粒和70重量％的载体。
比较例1
购买目前市售的将PCL作为原料的面部用填充物
Figure GDA0002091675340000091
比较例2
购买目前市售的将聚乳酸(PLA)作为原料的面部用填充物
Figure GDA0002091675340000101
实验例1
对于上述实施例1中得到的生物降解性高分子的多孔性微粒和比较例1及比较例2的微粒，用扫描电子显微镜(SEM)进行观察。将其结果分别示于图1、图2及图3。如图1所示，本发明的生物降解性高分子的多孔性微粒具有20～40μm的粒径及0.1～6μm的孔径，相比现有产品，具有更小的尺寸，并且具有更小直径的均匀的孔。
实验例2
对实施例1中制备的生物降解性高分子的多孔性微粒和比较例1的微粒的粒径及分布进行测量。将其结果示于图4。如图4所示，可以确认与比较例1的微粒相比，本发明的生物降解性高分子的多孔性微粒在整体上具有更小的尺寸(实施例1：20～40μm，比较例1：30～50μm)，平均值更均匀，并且显示更窄的分布。将其结果示于表1。
[表1]
D<sub>10</sub> D<sub>50</sub> D<sub>90</sub> C.V.<sup>1)</sup> 跨度(span)
实施例1 24.92μm 29.82μm 36.59μm 19.1％ 0.391
比较例1 31.06μm 38.83μm 51.01μm 24.3％ 0.514
1)C.V.(变异系数，coefficient of variation)：等于标准偏差除以平均值，其是用于测量相对分散程度的尺度，计算出的值越接近0，表示粒子集中于平均值且分散程度小。
实验例3
将混合的制剂填充到注射器，然后向无毛小鼠的背部注射200μl。将实施例1至实施例7中制备的高分子填充物和比较例1及比较例2的高分子填充物注入小鼠，将在两周期间拍摄的注射部位的照片示于图5中。对注射部位的尺寸进行测量，并以一定时间为周期持续测量尺寸的变化。将其结果示于表2。
如表2所示，就包含本发明的生物降解性高分子的多孔性微粒的填充物制剂而言，可以确认手术初期的体积减少显著改善。
[表2]
Figure GDA0002091675340000111

Claims (8)

1.一种生物降解性高分子的多孔性微粒，其特征在于，
i)球形；
ii)粒径为10～50μm；
iii)具有直径为0.1～10μm的孔；
iv)多孔率为10～20％；并且
d10大于20μm，d90小于60μm，跨度值小于0.8，所述跨度值由以下公式计算：
Figure FDA0003272817120000011
其中D10、D50、D90表示对应于粒子的累积分布中的最大值的10％、50％、90％的尺寸值，表示测量并绘制粒度分布曲线并将该曲线分成10个部分时分别对应于粒度分布曲线的1/10、5/10、9/10的粒径，所述粒度分布曲线按照粒径示出相对累积量。
2.根据权利要求1所述的生物降解性高分子的多孔性微粒，其特征在于，所述生物降解性高分子是选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚二恶烷酮、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚二恶烷酮-己内酯共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、它们的衍生物及它们的共聚物中的一种以上。
3.根据权利要求1所述的生物降解性高分子的多孔性微粒，其特征在于，所述生物降解性高分子的数均分子量(Mn)为10,000～1,000,000g/mol。
4.一种高分子填充物，其包含：权利要求1至3中任一项所述的生物降解性高分子的多孔性微粒；以及一种以上的生物相容性载体。
5.根据权利要求4所述的高分子填充物，其特征在于，所述生物相容性载体选自羧甲基纤维素、透明质酸、右旋糖苷、胶原蛋白及它们的组合。
6.根据权利要求4所述的高分子填充物，其特征在于，以高分子填充物100重量％为基准，所述生物降解性高分子的多孔性微粒的含量为10～50重量％，所述生物相容性载体的含量为50～90重量％。
7.根据权利要求4所述的高分子填充物，其特征在于，所述高分子填充物制成注射剂型。
8.根据权利要求4所述的高分子填充物，其特征在于，所述高分子填充物用于改善皱纹、面部整形或人体整形。
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