CN110054642A - 一种对氯苯硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种对氯苯硼酸的制备方法。该方法优化了反应条件，使用原料更经济，原料成本低，采用甲苯和四氢呋喃的混合溶剂替换单一的四氢呋喃溶剂，采用对二氯苯替换对氯溴苯作为格氏反应主原料，再经和硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯发生缩合反应，后处理实现水中出料，原料和溶剂大大节约了成本，并提高了收率，本发明的制备方法收率高、成本低，竞争优势明显，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种对氯苯硼酸的制备方法。
背景技术
啶酰菌胺，化学名称：2-氯-N-(4’-氯二苯-2-基)烟酰胺。对氯苯硼酸是合成啶酰菌胺的关键中间体。啶酰菌胺是新型烟酰胺类杀菌剂，啶酰菌胺属于线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q还原酶抑制剂，对孢子的萌发有很强的抑制能力，且与其它杀菌剂无交互抗性。目前工业化生产2-氯-N-(4’-氯二苯-2-基)烟酰胺的方法是采用邻氯硝基苯为原料，首先与对氯苯硼酸发生Suziki反应，再经还原，后与2-氯烟酰氯缩合得目标产物；或者是以邻碘苯胺为原料，首先与2-氯烟酰氯反应，再与对氯苯硼酸发生Suzuki反应得目的产物；目前反应原料都避不开对氯苯硼酸，目前传统的制备方法主要有三种，催化硼化法、有机锂试剂法和格氏试剂法，前两种方法原料成本均较高，操作复杂，不适合工业转化生产，在工业上格氏试剂法是一种常用的方法，但是对氯溴苯原料和四氢呋喃溶剂成本占比较高，对二氯苯难于引发，后处理工艺过程较为复杂，收率偏低。因此，需要开发一种廉价、高效的对氯苯硼酸的制备方法，适合工业化生产。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的对氯苯硼酸的制备方法收率高、成本低，便于工业化生产。
本发明所采用的技术方案如下：
1)先在四口反应瓶中加入对二氯苯、四氢呋喃，甲苯，镁屑和两粒碘，在氮气保护情况下，加热搅拌，温度控制在60～65℃，等待格氏引发；
2)引发成功后，再向四口反应瓶中缓慢滴加对二氯苯、四氢呋喃、甲苯的混合溶液，滴加完成后保温0.5-1h，制备完成格氏试剂，然后将格氏试剂降温至-15～-20℃，将硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯滴加到格氏试剂中，保温1-2h，经盐酸酸化，水洗分层切水，有机相即为对氯苯硼酸料液，负压蒸馏溶剂，加水出料得到对氯苯硼酸。
向四口反应瓶中，首先加入对二氯苯，四氢呋喃，甲苯，镁屑和两粒碘，其中对二氯苯为原料，碘促进引发，四氢呋喃和甲苯作溶剂，在氮气保护，加热搅拌，控制温度60～65℃，等待格氏引发，反应体系颜色由黄色变为灰色进而逐步变为黑色，并伴随5～10℃的升温过程，就可以判断引发成功，生成格氏试剂；引发成功后，将对二氯苯、四氢呋喃、甲苯的混合溶液向引发成功的格氏试剂缓慢滴加，滴加过程控制温度在60～70℃之间，滴加完成后，60～70℃保温0.5-1h，保证反应完全，取样气相色谱检测，对二氯苯残留≤0.5％反应合格，格氏试剂制备完成，然后将格氏试剂降温至-15℃～-20℃，将硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯滴加到格氏试剂中,进行缩合反应，滴加过程在1-2h，滴加时间服从温度控制在-15℃～-20℃为前提，滴加完成后保温1-2h，经盐酸酸化，水洗切水，有机相即为对氯苯硼酸料液，负压蒸馏溶剂，加水出料得到对氯苯硼酸。
步骤1)和2)中总对二氯苯、镁屑的摩尔比为1:1.05～1.5。
步骤1)和2)中总对二氯苯、硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯的摩尔比为1:1.05～1.6。
步骤1)和2)中总对二氯苯、总四氢呋喃、总甲苯的重量比为1:0.7～1.5:0.7～1.5。
优选的，步骤1)和2)中总对二氯苯、总四氢呋喃、总甲苯的重量比为1:0.9～1.1:0.9～1.1。
优选的，步骤1)中四氢呋喃、甲苯的重量比为1:1；步骤2)中四氢呋喃、甲苯的重量比为1:1。以固定比例的四氢呋喃和甲苯作溶剂，混合溶剂易于单一溶剂引发格氏反应，以甲苯替代一部分四氢呋喃，节约了成本。
步骤1)与步骤2)中分别加入的对二氯苯的质量比为1～5:95～99。
优选的，步骤1)与步骤2)中分别加入的对二氯苯的质量比为1～3:97～99。
步骤2)中硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯滴加前用甲苯稀释，用作稀释甲苯与对二氯苯的重量比为1～4:1；硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯加入前用甲苯稀释为了后续便于滴加，稀释流动性好，另外一个为了安全考虑，滴加过程体系放热比较剧烈；用甲苯稀释之后的硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯同样的滴加速度，温度便于控制。用作稀释作用的甲苯并不在上述的总甲苯范围内。
优选的，步骤2)中硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯滴加前用甲苯稀释，用作稀释的甲苯与对二氯苯的重量比为2～2.5:1。
优选的，步骤2)中总对二氯苯、盐酸的摩尔比为1:1.5～3。
本发明的合成方法与现有技术相比，其优势在于：
(1)混合溶剂，使用混合溶剂比单一溶剂更容易引发格氏反应。
(2)成本低，采用相对廉价的对二氯苯替换对氯溴苯作为主原料，采用的双溶剂代替单溶剂，溶剂成本降低。
(3)收率高，总体反应转化率达到95％左右。
(4)较高温度格氏引发成功后，格氏试剂生产上可以每次预留一部分作为下批次格氏引发剂，规避较高温度格氏引发带来的风险。
本发明的技术方案优化了反应条件，使用原料更经济，原料成本低，采用甲苯和四氢呋喃的混合溶剂替换单一的四氢呋喃或其他醚类溶剂，采用对二氯苯替换对氯溴苯作为格氏反应主原料，经和硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯发生缩合反应，后处理实现水中出料，在缩合的过程中控制的温度比其他制备对氯苯硼酸中的缩合反应过程控制的温度高，易于控制，节省了成本，同时原料和溶剂大大节约了成本，并提高了收率，竞争优势明显，便于工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
向500ml四口反应瓶中，首先加入0.38g对二氯苯、5.3g四氢呋喃、5.3g甲苯、6.4g镁屑，加入两粒碘促进引发，氮气保护，加热搅拌，温度控制60～65℃，等待格氏引发，反应体系颜色由黄色变为灰色进而逐步变为黑色，并伴随5～10℃的升温过程，就可以判断引发成功，引发成功后，将36.74g对二氯苯、20.9g四氢呋喃、20.9g甲苯的混合溶液向引发成功后的格氏试剂缓慢滴加，滴加完成后保温0.5h，格氏试剂制备完成，然后将格氏试剂降温至-15℃，将28.5g硼酸三甲酯使用37.2g甲苯稀释后滴加到格氏试剂中进行缩合反应，滴加时长为2h，滴加时间服从温度控制在-15℃～-20℃为前提，保温2h，经92g盐酸(含量15％)酸化，水洗分层切水，有机相即为对氯苯硼酸料液，负压蒸馏溶剂，加去离子水，出料得到对氯苯硼酸。收率94.9％，HPLC含量99.6％。
实施例2
向1000ml四口反应瓶中，首先加入1.85g对二氯苯、11.0g四氢呋喃、11.0g甲苯、9.0g镁屑，加入两粒碘促进引发，氮气保护，加热搅拌，温度控制60～65℃，等待格氏引发，反应体系颜色由黄色变为灰色进而逐步变为黑色，并伴随5～10℃的升温过程，就可以判断引发成功，引发成功后，将35.25g对二氯苯、44.5g四氢呋喃、44.5g甲苯的混合溶液向引发成功的格氏试剂缓慢滴加，滴加完成后保温0.5h，格氏试剂制备完成，然后将格氏试剂降温至-20℃，将42.0g硼酸三甲酯使用148.0g甲苯稀释后滴加到格氏试剂中进行缩合反应，滴加时间服从温度控制在-15℃～-20℃为前提，-15℃～-20℃保温1.5h，经182.0g盐酸(含量15％)酸化，水洗分层切水，有机相即为对氯苯硼酸料液，负压蒸馏溶剂，加去离子水，出料得到对氯苯硼酸。收率95.4％，HPLC含量99.6％。
实施例3
向1000ml四口反应瓶中，首先加入1.85g对二氯苯、11.0g四氢呋喃、11.0g甲苯、9.0g镁屑，加入两粒碘促进引发，氮气保护，加热搅拌，温度控制60～65℃，反应体系颜色由黄色变为灰色进而逐步变为黑色，并伴随5～10℃的升温过程，就可以判断引发成功，引发成功后，将35.25g对二氯苯、44.5g四氢呋喃、44.5g甲苯的混合溶液向引发成功的格氏试剂缓慢滴加，滴加完成后保温0.5h，格氏试剂制备完成，然后将格氏试剂降温至-18℃，将93.0g硼酸三丁酯使用148.0g甲苯稀释后滴加到格氏试剂中进行缩合反应，滴加时间服从温度控制在-15℃～-20℃为前提，-15℃～-20℃保温2h，经182.0g盐酸(含量15％)酸化，水洗分层切水，有机相即为对氯苯硼酸料液，负压蒸馏溶剂，加去离子水，出料得到对氯苯硼酸。收率95.1％，HPLC含量99.5％。
实施例4
向1000ml四口反应瓶中，首先加入2.2g对二氯苯、13.4g四氢呋喃、13.4g甲苯、14.5g镁屑，加入两粒碘促进引发，氮气保护，加热搅拌，温度控制60～65℃，等待格氏引发，反应体系颜色由黄色变为灰色进而逐步变为黑色，并伴随5-10℃的升温过程，就可以判断引发成功，引发成功后，将剩余72.0g对二氯苯、53.5g四氢呋喃、53.5g甲苯的混合溶液向引发成功的格氏试剂缓慢滴加，滴加完成后保温0.5h，格氏试剂制备完成，然后将格氏试剂降温至-16℃，将68.9g硼酸三甲酯使用148.5g甲苯稀释后滴加到格氏试剂中进行缩合反应，滴加时间服从温度控制在-15℃～-20℃为前提，-15℃～-20℃保温2h，经243.0g盐酸(含量15％)酸化，水洗分层切水，有机相即为对氯苯硼酸料液，负压蒸馏溶剂，加去离子水，出料得到对氯苯硼酸。收率95.8％，HPLC含量99.7％。
实施例5
向100L搪瓷反应釜中，首先加入148.5g对二氯苯、1.63kg四氢呋喃、1.63kg甲苯、1.45kg镁屑，加入两粒碘促进引发，氮气保护，加热搅拌，温度控制60～65℃，等待格氏引发，反应体系颜色由黄色变为灰色进而逐步变为黑色，并伴随5～10℃的升温过程，就可以判断引发成功，引发成功后，将剩余7.27kg对二氯苯、6.53kg四氢呋喃、6.53kg甲苯的混合溶液向引发成功的格氏试剂缓慢滴加，滴加完成后保温2h，格氏试剂制备完成，然后将格氏试剂降温至-19℃，将6.9kg硼酸三甲酯使用18.5kg甲苯稀释后滴加到格氏试剂中进行缩合反应，滴加时间服从温度控制在-15℃～-20℃为前提，-15℃～-20℃保温2h，经24.3kg盐酸(含量15％)酸化，水洗分层切水，有机相即为对氯苯硼酸料液，负压蒸馏溶剂，加去离子水，出料得到对氯苯硼酸。收率96.2％，HPLC含量99.6％。
对比例
向500ml四口反应瓶中，首先加入0.38g对二氯苯、10.6g四氢呋喃、6.4g镁屑和两粒碘，因为单溶剂四氢呋喃难以引发，所以需要加入少量对氯苯基氯化镁或者对氯苯基溴化镁格氏试剂进行促进引发，氮气保护，60-65℃搅拌等待格氏引发，反应体系颜色由浅灰色逐步变为黑色，并伴随5-10℃的升温过程，就可以判断引发成功，引发成功后，将36.74g对二氯苯、41.8g四氢呋喃的混合溶液向引发成功的格氏试剂缓慢滴加，滴加完成后保温0.5h，格氏试剂制备完成，然后将格氏试剂降温至-15℃，将28.5g硼酸三甲酯滴加到格氏试剂中进行缩合反应，经盐酸酸化，即为对氯苯硼酸料液，负压蒸馏四氢呋喃，加去离子水，出料得到对氯苯硼酸。收率83.2％，HPLC含量98.3％。
实施例中采用四氢呋喃和甲苯作溶剂，在对比例中，采用四氢呋喃作溶剂。在对比例中，当使用单一的溶剂引发格氏反应，很难引发甚至不能引发，还需加入少量对氯苯基氯化镁或者对氯苯基溴化镁格氏试剂进行促进引发。即使加入了格氏试剂做引发剂，最后对比例的收率和含量都如实施例中的收率和含量高。同时四氢呋喃比甲苯的成本高，并且处理蒸馏成本以及废水处理成本较高。采用甲苯替代一部分的四氢呋喃，使用混合溶剂，节约了成本，同时在这种双溶剂条件下来引发格氏反应更易于单溶剂条件引发，适用于工业化生产。
Claims (9)
1.一种对氯苯硼酸的制备方法，其特征在于：制备方法如下：
1)先在四口反应瓶中加入对二氯苯，四氢呋喃，甲苯，镁屑和两粒碘，在氮气保护情况下，加热搅拌，温度控制在60-65℃，等待格氏引发；
2)引发成功后，再向四口反应瓶中缓慢滴加对二氯苯、四氢呋喃、甲苯的混合溶液，滴加完成后保温0.5-1h，制备完成格氏试剂，然后将格氏试剂降温至-15～-20℃，将硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯滴加到格氏试剂中，保温1-2h，经盐酸酸化，水洗分层切水，有机相即为对氯苯硼酸料液，负压蒸馏溶剂，加水出料得到对氯苯硼酸。
2.根据权利要求1所述的一种对氯苯硼酸的合成方法，其特征在于：步骤1)和2)中总对二氯苯、镁屑的摩尔比为1:1.05～1.5。
3.根据权利要求1所述的一种对氯苯硼酸的合成方法，其特征在于：步骤1)和2)中总对二氯苯、硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯的摩尔比为1:1.05～1.6。
4.根据权利要求1所述的一种对氯苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤1)和2)中总对二氯苯、总四氢呋喃、总甲苯的重量比为1:0.7～1.5:0.7～1.5。
5.根据权利要求4所述的一种对氯苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤1)和2)中总对二氯苯、总四氢呋喃、总甲苯的重量比为1:0.9～1.1:0.9～1.1。
6.根据权利要求4或5所述的一种对氯苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中四氢呋喃、甲苯的重量比为1:1；步骤2)中四氢呋喃、甲苯的重量比为1:1。
7.根据权利要求1所述的一种对氯苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤1)与步骤2)中分别加入的对二氯苯的质量比为1～5:95～99。
8.根据权利要求7所述的一种对氯苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤1)与步骤2)中分别加入的对二氯苯的质量比为1～3:97～99。
9.根据权利要求1所述的一种对氯苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯滴加前用甲苯稀释，用作稀释甲苯与总对二氯苯重量比为1～4:1。
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