CN110041248B - 3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3,5‑双（2,4‑二甲氧基苯基）吡啶二元环、其制备方法及应用，该化合物结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。本发明所述的新型大环分子核酸染料具有黄绿色荧光，响应快，稳定性好，细胞毒性低，灵敏度高，可用作于核酸标记的荧光染料。其可以标记双链DNA和单链DNA，并且标记后的单链DNA在529nm和626nm的荧光强度差别不到10％，而标记后的双链DNA在529nm和626nm的荧光强度差别较大，可用于区分双链和单链DNA。

Description

3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种新型大环主体核酸染料的制备方法，以及该化合物在核酸标记领域的应用，特别是一种水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环、其制备方法及应用。
背景技术
近年来，分子识别研究在化学、生物学、材料科学、环境科学等领域得到了广泛的应用，并吸引了众多科研工作者加入。在此领域已涌现出许多富有创造性的学术成果，其中一个重要的方向就是超分子大环主体在生物化学过程中的应用。而由于大部分生物化学过程发生在水媒介中，所以水溶性大环主体的合成及研究工作有重要意义。
线粒体、高尔基体、细胞核、细胞质这些都是细胞内的物质,这些物质都被细胞膜和细胞壁保护着的,染料是不能进入。一般的生物材料不能穿透细胞膜，只有当细胞被固定后，细胞膜被破坏，染料才能进入细胞内部。但是，有一些染料，俗称活体染料，却能进入活细胞，它们是一些无毒或毒性很小的染色剂，能使细胞中某些特定结构着色。活体染料基本上不影响或很少影响细胞的生命活动，因此活体染料的开发是非常有意义的。
核酸作为生命的遗传物质,其结构的完整性决定了细胞是否能够维持正常的生理功能以及细胞的分裂增殖、分化。核酸结构的完整性也同时决定了生命体能否正常地生长发育,生命体繁殖过程中的遗传与变异。DNA分子结构的多样性对其性质以及功能影响甚大。核酸染色在基因工程领域应用非常广泛，结合琼脂糖凝胶电泳可以分离、鉴定DNA片段大小，对于DNA浓度也可以根据荧光激发强度进行半定量。目前，对于凝胶染色的核酸染色剂，溴化乙锭(Ethidium bromide)仍占据主导地位，EB可以结合双链DNA、单链DNA以及RNA，EB结合双链DNA后荧光强度激发比游离凝胶中的EB发出的荧光强度大20～25倍，具备优越的DNA检测能力，在琼脂糖凝胶及聚丙烯酰胺凝胶中可分别检测痕量的双链DNA。但是EB化学毒性大，具有高致癌性，对环境安全有一定的影响。因此开发新的核酸染料是非常有意义的。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶。
本发明的目的之二在于提供一种3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环。
本发明的目的之三在于提供一种水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环。
本发明的目的之四在于提供该水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环的制备方法
本发明的目的之五在于提供水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环作为核酸染料的应用。
为达到上述目的，本发明采用以下反应机理：
Figure BDA0002031921180000021
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案：
一种3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶,其特征在于该化合物的结构式为：
Figure BDA0002031921180000022
一种3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环，其特征在于该化合物的结构式为：
Figure BDA0002031921180000031
一种水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环，其特征在于该化合物的结构式为：
Figure BDA0002031921180000032
一种上述的水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将3，5-二溴吡啶和2,4-二甲氧基苯硼酸以摩尔比1：2～1：4溶于1，4-二氧六烷和水体积比4：1的混合溶剂中，然后加入无水碳酸钠和催化量的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯10％mol，回流反应过夜，反应结束后去除溶剂，用水和二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，再经分离纯化得到白色固体3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶，其结构为：
Figure BDA0002031921180000033
b.在室温下，将步骤a所得3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶与多聚甲醛摩尔比为1：2～1：3溶于二氯甲烷中，搅拌至完全溶解后，加入催化量的三氟化硼乙醚，搅拌反应0.5～1h，加入蒸馏水使反应停止，有机相依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液进行洗涤，用无水Na2SO4干燥，经分离提纯得白色固体产物3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环，其结构式为：
Figure BDA0002031921180000041
所述的多聚甲醛结构式为：
Figure BDA0002031921180000042
c.将步骤b所得3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环和碘甲烷按1：4～1：6的摩尔比溶于无水乙腈中，在室温下搅拌24小时；将混合液浓缩后加入乙酸乙酯，通过离心分离形成黄色沉淀的产物，并用无水乙醚洗涤两次，分离即可得到水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环，其结构式为：
Figure BDA0002031921180000043
一种上述的水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环作为核酸染料的应用。
本发明由3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶为单体和多聚甲醛在路易斯酸催化的条件下合成的新型的大环主体分子。其中利用含吡啶大环主体具有独特的结构和性质，并且它们很容易被修饰。本发明设计了一系列衍生化反应步骤，最终获得新型水溶性分子化合物。
本发明首先采用了CCK-8法评价了水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环对正常细胞293T以及肿瘤细胞MCF-7ADR分别在10、20、40、80、160、320μM浓度下培养48h的细胞毒性。附图7和附图8中显示了水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环对正常细胞293T和肿瘤细胞MCF-7ADR即使在高的浓度下也显示出了非常低的毒性。随后采用了同样的方法评价了水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环对小鼠脑微血管内皮细胞bEnd3及大鼠胶质瘤细胞C6分别在2.5、5、10、20、40、80、160μM浓度下培养48h的细胞毒性。从附图9和附图10中，可以看出水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环对小鼠脑微血管内皮细胞bEnd3以及大鼠胶质瘤细胞C6中的细胞毒性同样很小。
本发明的水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环、DID、DAPI孵育bEnd3细胞和C6细胞，通过共聚焦成像、定点定位发现可以水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环进入细胞核，与细胞核中的DNA作用，使其成为黄绿色。水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环可以标记小鼠胸腺DNA，其浓度越强，荧光强度越强。标记后的单链DNA在529nm和626nm的荧光强度差别不到10％，而标记后的双链DNA在529nm和626nm的荧光强度差别较大，可用于区分双链和单链DNA。水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环有望作为一种新型的活体核酸染料，在丰富核酸染料的种类有很大的应用价值。
附图说明
图1 3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶的1H NMR谱图；
图2 3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶的13C NMR谱图；
图3 3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环的1H NMR谱图；
图4 3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环的13C NMR谱图；
图5水溶甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环的1H NMR谱图；
图6水溶甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环的13H NMR谱图；
图7水溶甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环在293T细胞中的细胞毒性；
图8水溶甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环在MCF-7ADR细胞中的细胞毒性；
图9水溶甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环在bEnd3细胞中的细胞毒性；
图10水溶甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环在C6细胞中的细胞毒性；
图11水溶甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环在bEnd3细胞中的共聚焦成像；
图12水溶甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环在C6细胞中的共聚焦成像；
图13水溶甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环标记的小鼠胸腺DNA细胞中的荧光强度；
图14水溶甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环标记的小鼠胸腺DNA细胞中在525nm处的荧光强度变化；
图15水溶甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环标记单链DNA细胞中的荧光强度；
图16水溶甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环标记单链DNA细胞中在529nm和626nm处的荧光强度变化。
具体实施方式
实施例1：3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶的合成：
在100ml三口烧瓶中，将3,5-二溴吡啶和2,4-二甲氧基苯硼酸以摩尔比1：2加入到其中，然后加入无水碳酸钠和催化剂[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯10％mol,用1，4-二氧六烷和水体积比4：1作溶剂，油浴锅110℃下回流过夜，反应结束后蒸发溶剂，用水和二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，将混合物通过硅胶柱分离得到白色固体3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶，产率为78％
3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶的1H NMR，13C NMR谱图如图1，图2。1H NMR(CDCl3,500MHz,298K)δ(ppm):8.66(d,2H),7.96(t,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),6.63(m,4H),3.89(s,1H),3.84(s,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz,298K)δ(ppm):161.0,157.8,148.1,137.4,133.3,131.4,120.3,105.0,99.2,55.7,55.6.
实施例2：以实施例1为原料制备3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环:
在50ml圆底烧瓶中加入3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶和多聚甲醛摩尔比1：5，用二氯甲烷作溶剂，溶解完后加入催化剂三氟化硼乙醚，25℃下反应，点板观测。反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，将所得混合物用硅胶柱分离得产物，产率为25％。
3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶的1H NMR，13C NMR谱图如图3，图4。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm):8.78(d,J＝2.0Hz,4H),7.3(t,J＝4.0Hz,2H),6.79(s,4H),6.57(s,4H),3.86(d,J＝2.5Hz,24H)，3.84(s,4H).13C NMR(CDCl3,125MHz,298K):δ(ppm):158.4,155.6,148.5,136.2,134.1,131.6,121.1,118.8,95.4,55.7,55.6,28.1.
实施例3：以实施例2为原料制备水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶芳烃：
将实施例2所得化合物和甲基碘溶解在乙腈中，将混合物在室温下搅拌24小时。将混合液浓缩后加入乙酸乙酯，通过离心分离形成黄色沉淀的产物，并用无水乙醚洗涤两次，分离即可得到目标化合物，产率80％。
水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶芳烃的1H NMR，13C NMR图谱如图5，图6。1H NMR(500MHz,CD3CN-d3)δ(ppm):8.78(d,J＝1.4Hz,4H),8.35(s,2H),7.07(s,4H),6.72(s,4H),4.31(s,6H),3.90(s,12H),3.87(s,12H),3.84(s,4H).13C NMR(DMSO-d6,125MHz,298K):δ(ppm):159.5,155.6,142.4,142.2,137.8,132.0,120.4,113.2,95.8,56.1,55.9,48.2,27.6.
实施例4：水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶芳烃核酸染料的性质测试
我们首先采用了CCK-8法评价了水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶芳烃对正常细胞293T以及肿瘤细胞MCF-7ADR分别在10、20、40、80、160、320μM浓度下培养48h的细胞毒性。细胞毒性结果如图7，8所示，水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶芳烃对正常细胞293T以及肿瘤细胞MCF-7ADR均没有细胞毒性。随后采用了同样的方法评价了其对小鼠脑微血管内皮细胞bEnd3及大鼠胶质瘤细胞C6分别在2.5、5、10、20、40、80、160μM浓度下培养48h的细胞毒性(图9，图10)。其对小鼠脑微血管内皮细胞bEnd3及大鼠胶质瘤细胞C6同样具有非常低的毒性。例如在293T细胞中，水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶芳烃在浓度为160μM和320μM下，相对细胞成活率仍有90％以上。表明在体外，水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶芳烃具有非常好的生物相容性。
将水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶芳烃加入到培养皿孵育48h后吸掉，用PBS洗涤3×2min；加入0.8mL的DID溶液(20μM)，避光染色20min吸掉，用PBS洗涤3×2min；用4％的甲醛溶液固定细胞10min吸掉，用PBS洗涤3×2min，加入DAPI溶液(2μg/mL)避光染色20min吸掉，最后用PBS洗涤3×2min。将制得的样品拿至LSM 510meta激光共聚焦显微镜下观察拍照。通过共聚焦成像、定点定位发现可以水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环进入细胞核，与细胞核中的DNA作用，使其成为黄绿色。目前常用的核酸染料没有黄绿色的，填补了市场上核酸染料颜色的空缺。
随后用水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环标记小鼠胸腺DNA和单链DNA，其浓度越强，荧光强度越强。标记后的单链DNA在529nm和626nm的荧光强度差别不到10％，而标记后的双链DNA在529nm和626nm的荧光强度差别较大，可用于区分双链和单链DNA。
设计和开发具有不同功能的新型大环分子是超分子化学研究中是永恒且富有挑战性的课题。继冠醚、环糊精、杯芳烃等几代超分子大环之后，越来越多具有不同结构和功能的大环被开发出来。新型的大环主体，相对其他几种传统的大环主体分子，尤其是水溶性的大环主体在生物医药、功能性材料、环境化学等领域的应用还是有广阔的前景。

Claims (5)

1.一种3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶，其特征在于：该化合物的结构式为：
Figure FDA0003628250730000011
2.一种3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环，其特征在于：该化合物的结构式为：
Figure FDA0003628250730000012
3.一种水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环，其特征在于：该化合物的结构式为：
Figure FDA0003628250730000013
其中，R为甲基。
4.一种根据权利要求3所述的水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环的制备方法，其特征在于：该方法的具体步骤为：
a.将3，5-二溴吡啶和2,4-二甲氧基苯硼酸以摩尔比1：2～1：4溶于1，4-二氧六烷和水体积比4：1的混合溶剂中，然后加入无水碳酸钠和催化量的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯10％mol，回流反应过夜，反应结束后去除溶剂，用水和二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，再经分离纯化得到白色固体3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶，其结构为：
Figure FDA0003628250730000021
b.在室温下，将步骤a所得3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶与多聚甲醛摩尔比为1：2～1：3溶于二氯甲烷中，搅拌至完全溶解后，加入催化量的三氟化硼乙醚，搅拌反应0.5～1h，加入蒸馏水使反应停止，有机相依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液进行洗涤，用无水Na2SO4干燥，经分离提纯得白色固体产物3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环，其结构式为：
Figure FDA0003628250730000022
所述的多聚甲醛结构式为：(CH2O)n；
c.将步骤b所得3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环和碘甲烷按1：4～1：6的摩尔比溶于无水乙腈中，在室温下搅拌24小时；将混合液浓缩后加入乙酸乙酯，通过离心分离形成黄色沉淀的产物，并用无水乙醚洗涤两次，分离即可得到水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环，其结构式为：
Figure FDA0003628250730000023
5.一种根据权利要求3所述的水溶性阳离子甲基化3,5-双(2,4-二甲氧基苯基)吡啶二元环作为核酸染料的应用。
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