CN110028400A - 一种连续生产布洛芬钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种连续生产布洛芬钠的方法，属于医药化工领域;包括以下步骤；第一步：将缩酮经重排反应生成的布洛芬酯与溶剂由泵送入一级水解反应器，确定浓度的液碱按照确定的摩尔比例通过高位槽或机泵送入；第二步：连续多级水解反应；反应温度按照设定的温度梯度进行，第一级通过夹套冷媒控制反应温度，余下多级通过热媒控制反应温度，多级反应均为溢流出料；第三步：多级反应过程中的气相进入冷凝器，冷凝后进入钠盐水解液储罐；第四步：经过多级反应后的水解液从最后一级反应器溢流排出，进入后续布洛芬钠的分离工序；提高和稳定了产品质量；并且优化了反应条件；解决了反应拖尾严重和副反应多的问题。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体是涉及一种连续生产布洛芬钠的方法。
背景技术
布洛芬钠，又称布洛芬钠盐，分子式C13H17NaO2，分子量228.27，易溶于水，与酸反应生成布洛芬。布洛芬是一种非甾体消炎药，其消炎镇痛、解热作用比阿司匹林强16～32倍，且副作用小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，广泛用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、神经炎、咽喉炎及支气管炎等。目前布洛芬钠生产工艺大多采用的是芳基1,2-转位重排法，该法以异丁苯为原料，经与2-氯丙酰氯的付克酰化、与新戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬钠，该产品进一步酸化可制得布洛芬，该法被多数厂家认可并广泛用于布洛芬生产中。
布洛芬钠盐生产工艺为布洛芬酯(亦称重排酯)与氢氧化钠的水解反应，以布洛芬酯、一定浓度的氢氧化钠水溶液为原料，在一定温度下水解生成布洛芬钠盐和副产物氯代醇。布洛芬酯与氢氧化钠的水解反应式为：
此外主反应的副产物氯代醇还可与氢氧化钠进一步发生反应产生环丙醚，该反应的方程式如下：
目前布洛芬钠生产过程主要采用间歇批次生产，劳动强度大，布洛芬钠产品的质量也不稳定。同时生产中存在副反应多、反应后期拖尾严重，影响布洛芬钠的收率和产能。副反应的发生，环丙醚的生成不仅降低了氯代醇的收率，而且增加了物料氢氧化钠的消耗，所产生的副产物环丙醚和氯化钠也增加了后续分离的代价。
乔俊波等对芳基1,2-转位重排法的布洛芬钠盐水解工序提出了降低进料氢氧化钠温度来降低水解反应温度，使水解反应更温和、易控制；这在反应物浓度较高时的反应开始阶段有利于控制反应速度和防止副反应发生，但对于反应后期反应物浓度较低的情况下，过低的反应温度则会导致反应速度降低而使反应时间延长，从而引起副反应的发生而降低氯代醇收率。另外溶剂、氢氧化钠浓度、布洛芬酯的配比、反应温度都对该反应有影响。
发明内容
本发明的目的是提供一种提高布洛芬钠产品产能和收率，减少了氯代醇副反应的发生的连续生产布洛芬钠的方法。
为了实现该思想，采取了以下方案，提出了一种连续生产布洛芬钠的方法，包括下列步骤：
第一步：将缩酮经重排反应生成的布洛芬酯与溶剂由泵送入一级水解反应器，液碱通过高位槽或机泵送入；
第二步：连续多级水解反应；反应温度按照温度梯度进行，第一级通过夹套冷媒控制反应温度，余下多级通过热媒控制反应温度，多级反应均为溢流出料；
第三步：多级反应过程中的气相进入冷凝器，冷凝后进入钠盐水解液储罐。
第四步：经过多级反应后的水解液从最后一级反应器溢流排出，进入后续布洛芬钠的分离工序。
进一步的，步骤一中，所述的本方法布洛芬酯溶液的溶剂为石油醚、饱和烷烃类混合物，或者单一组分的苯、二甲苯、甲基环己烷，优选单一组分的溶剂，更优选甲基环己烷作为溶剂；由于布洛芬酯是高沸点物质，溶剂的主要作用是稀释反应物料，使反应温度降低和使反应温和，同时通过物料的蒸发也可带走部分反应热。
进一步的；步骤一中，本方法溶剂的含量为30％～60％，优选40％～55％，更优选50％；这是由于溶剂的含量影响了反应速度，溶剂含量小时反应速度快，但副反应选择性会提高。
进一步的；步骤一中，本方法氢氧化钠水溶液的浓度为35％～50％，优选45％，常温下接近饱和状态的溶液；这是由于氢氧化钠溶液浓度低时，反应速度慢，浓度高时反应速度会加快，同时副反应也加剧。
进一步的；步骤一中，所述的本方法布洛芬酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1.3～1.7，优选 1:1.4～1.6，更优选1:1.5；由于这是由于布洛芬酯与氢氧化钠的摩尔过量比也对反应有影响，氢氧化钠的过量比越大，氯代醇副反应程度越大，过量比太小会导致原料布洛芬酯反应不完全。
进一步的，步骤二中，本方法的反应温度为60～100℃，优选70～90℃，更优选75～85℃。采用多级梯度控温方案，采用2～6个反应器多级反应进行，优选3～5个反应器，更优选4级。多级反应采用不同反应温度进行，通过夹套内通入冷媒或者热媒来控制温度，在优选4个反应器条件下控制反应温度依次为75℃、78℃、81℃、85℃；由于应温度对反应有影响，反应的温度越高反应速度越快，但氯代醇发生的副反应的选择性也升高，同时反应的时间延长也增加了副反应的选择性，为了使反应尽快完成而不因反应拖尾而消耗氯代醇，应该选择合适的反应温度和相应的控温方案。
进一步的，在步骤二中；在优选4级相同体积反应器条件下，第一级反应器通过加入冷媒控制反应温度，余下多级通过加入热媒控制反应温度；冷媒优选循环水，热媒优选蒸汽；这是由于本水解反应物质转化过程主要在前一到二个反应釜进行，因此前一到二个反应釜的放热量最大，需要移除；后面几级的反应釜的反应放热量小，基本靠加热介质来维持。
有益效果：
不仅降低了劳动强度，提高和稳定了产品质量；并且优化了反应条件，通过控制原料的进料比例和反应温度等工艺参数，解决了反应拖尾严重和副反应多的问题，提高了布洛芬钠产品产能和收率，减少了氯代醇副反应的发生。
附图说明
图1四级连续生产布洛芬钠的生产工艺流程示意图。
其中：1为水解一级反应器，2为水解二级反应器，3为水解三级反应器，4为水解四级反应器，5为气相冷凝器，6为钠盐水解液储罐。
具体实施方式
下面结合说明书附图，对本发明做进一步的说明。
实施例1
本实施例采用4个水解反应器进行四级水解反应。
布洛芬酯物料以4488kg/h的流量由泵送入一级水解反应器，其中物料中溶剂的含量为50％，溶剂采用的是甲基环己烷，46％浓度的液碱以941kg/h通过高位槽加入一级水解反应器，布洛芬酯:液碱进料的摩尔比例为1:1.5，通过夹套冷凝水控制一级反应器反应温度为75℃进行水解反应，一级水解反应器物料停留时间为1小时。1小时后物料溢流出料依次进入二三四级反应器继续反应，夹套蒸汽控制二三四级反应器反应温度分别为78℃、81℃、85℃，三个反应器物料停留时间均为1小时。反应结束后水解液溢流出料进入水解液储罐，反应过程中冷凝器冷凝的物料很少。其中反应产生的混合液的流量为5427kg/h。反应后测得水解液中布洛芬钠的含量为30.15％，氯代醇含量为14.20％，环丙醚的含量为1.48％。反应过程中各级反应结束后测得布洛芬酯的含量分别为18.05％、4.52％、1.27％、0.05％。四级反应结束后，布洛芬酯的含量降为0.1％以下，符合水解反应要求。该过程的产品布洛芬钠的收率为99.31％，氯代醇的收率为87.06％。
实施例2
本实施例流程同实施例1，溶剂采用的仍为甲基环己烷，不同的是采用3个反应器进行三级水解反应，三个反应器的温度依次为75℃、80℃、85℃，每个反应器的停留时间变为1.5h。反应后测得水解液中布洛芬钠的含量为30.02％，氯代醇含量为14.46％，环丙醚的含量为 1.30％。布洛芬钠的收率较实施例1有所减少，氯代醇的收率有所增加。反应过程中各级反应结束后测得布洛芬酯的含量分别为12.08％、2.85％、0.08％。该过程的产品布洛芬钠的收率为98.87％，氯代醇的收率为88.68％。
实施例3
本实施例流程同实施例1，仍为4个反应器反应温度依次升高的温度梯度进行水解反应，溶剂仍为甲基环己烷，不同的是反应原料布洛芬酯与氢氧化钠的进料摩尔配比变为1:1.4。反应过程中冷凝器冷凝下的物料仍然较少，四级反应结束后，水解液中测得重排酯的含量为 0.11％，反应基本达标，水解液中布洛芬钠、氯代醇、环丙醚的含量分别为29.78％、14.68％、 1.24％，计算得布洛芬钠的收率为97.28％，较实施例1有所减少，氯代醇的收率为89.30％，较实施例1有所增加。结果说明氢氧化钠进料量的减少，使得主反应的收率减少，同时副反应进行的程度减少，氯代醇的收率增大。
实施例4
本实施例流程同实施例1，仍为4个反应器反应温度依次升高的温度梯度进行水解反应，不同的是采用的溶剂为石油醚。因石油醚为混合物，沸程为60℃～90℃，反应过程中冷凝下的物料较实施例1增多，水解液中布洛芬钠、氯代醇、环丙醚的含量分别为30.07％、14.14％、 1.52％，计算得布洛芬钠的收率为99.05％，氯代醇的收率为86.73％。
实施例5
本实施例流程同实施例1，仍为4个反应器反应温度依次升高的温度梯度进行水解反应，溶剂仍为甲基环己烷，不同的是布洛芬酯物料中溶剂的含量变为40％，较实施例1减少了10％，摩尔比保持不变。四级反应结束，计算得布洛芬钠的收率为99.23％，与实施例1基本一致，氯代醇的收率为84.51％，较实施例1有所减少，说明重排酯进料浓度增加了10％后，导致反应剧烈，氯代醇的副反应程度增大，导致收率减少。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的结构作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明的技术方案。
Claims (8)
1.一种连续生产布洛芬钠的方法，其特征在于：包括下列步骤：
第一步：将缩酮经重排反应生成的布洛芬酯与溶剂由泵送入一级水解反应器，液碱通过高位槽或机泵送入；
第二步：连续多级水解反应；反应温度按照温度梯度进行，第一级通过夹套冷媒控制反应温度，余下多级通过热媒控制反应温度，多级反应均为溢流出料；
第三步：多级反应过程中的气相进入冷凝器，冷凝后进入钠盐水解液储罐；
第四步：经过多级反应后的水解液从最后一级反应器溢流排出，进入后续布洛芬钠的分离工序。
2.如权利要求1所述的连续生产布洛芬钠的方法，其特征在于：步骤一中，所述溶剂为石油醚、饱和烷烃类混合物，或者单一组分的苯、二甲苯、甲基环己烷。
3.如权利要求1或2所述的连续生产布洛芬钠的方法，其特征在于：溶剂的含量为30%~60%。
4.如权利要求1所述的连续生产布洛芬钠的方法，其特征在于：步骤一中，所述氢氧化钠水溶液的浓度为35%~50%。
5.如权利要求1所述的连续生产布洛芬钠的方法，其特征在于：步骤一中，所述布洛芬酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1.3~1.7。
6.如权利要求1所述的连续生产布洛芬钠的方法，其特征在于：步骤二中，本方法的反应温度为60~100℃，采用多级梯度控温方案，采用2~6个反应器多级反应进行。
7.如权利要求6所述的连续生产布洛芬钠的方法，其特征在于：本方法采用4级水解反应；控制反应温度依次为75℃、78℃、81℃、85℃。
8.如权利要求7所述的连续生产布洛芬钠的方法，其特征在于：在4级反应器条件下，第一级反应器通过加入冷媒控制反应温度，余下多级通过加入热媒控制反应温度；冷媒采用循环水，热媒采用蒸汽。
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