CN109970517A - 一种白藜芦醇类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种白藜芦醇类化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明中，首先烷氧基取代苄卤、烷氧基取代苯甲醛和金属催化剂发生氧化加成和还原消除反应，得到烷氧基取代二苯乙酮；然后所述烷氧基取代二苯乙酮和金属催化剂在氢气氛围发生还原、反式消除和选择性脱苄基反应，得到白藜芦醇类化合物。在本发明的制备方法中，加氢还原、反式消除和选择性脱苄基反应通过一锅法即可实现，反应直接得到反式烯烃，避免了异构体的生成；反应选择性催化脱苄基又从源头上革除Lewis酸，且具有收率高的优势，是一种绿色环保工艺。实验结果表明，本发明所提供的制备方法所得产物均为反式烯烃，纯度可达99.5％以上，且收率均在80％以上。

Description

一种白藜芦醇类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种白藜芦醇类化合物的制备方法。
背景技术
白藜芦醇类产品是一类含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物，包括白藜芦醇、紫檀芪、氧化白藜芦醇、白皮杉醇等，是天然存在于葡萄、桑葚、花生和虎杖中的抗氧化剂。白藜芦醇自其面世以来，由于其具有良好的消炎、抗癌、抗氧化作用，逐渐在医药、保健品等领域得到广泛使用。最新研究显示，紫檀芪对环氧化酶COX-1表现有中等的抑制作用，而对COX-2只有微弱的抑制活性，其消炎抗菌作用更明显，其中抗真菌活性是白藜芦醇的5倍以上。白藜芦醇衍生物比白藜芦醇具有更优良的品质和更强的生理活性，所以该类产品的研究更引起了世界科学界和舆论界的广泛关注。
现有文献报道白藜芦醇类化合物的合成方法，主要为通过烷氧基芳醛与叶立德或膦酸酯经过Wittig-Homer反应得到白藜芦醇醚类化合物，最后脱烷基化反应合成。但是该方法存在碳碳双键的构型难确定、白藜芦醇醚的选择性差、脱保护选择性差等缺点，制约了其发展。并且，现有工艺普遍采用卤化硼、卤化铝作为脱烷基化试剂，对环境污染比较大，而且此类物质刺激性较强，遇水会分解甚至引起爆炸，存在一定的安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种白藜芦醇类化合物的制备方法，该方法具有选择性好、收率高和安全性高的优势，为绿色环保工艺。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种白藜芦醇类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)烷氧基取代苄卤、烷氧基取代苯甲醛和金属催化剂发生氧化加成和还原消除反应，得到烷氧基取代二苯乙酮；
(2)所述烷氧基取代二苯乙酮和金属催化剂在氢气氛围发生还原、反式消除和选择性脱苄基反应，得到白藜芦醇类化合物。
优选地，所述烷氧基取代苄卤和烷氧基取代苯甲醛的摩尔比为0.95～1.05:1。
优选地，步骤(1)和步骤(2)所述金属催化剂独立地为钯碳和Raney-镍中的至少一种。
优选地，步骤(1)和步骤(2)所述的金属催化剂与烷氧基取代苯甲醛的质量比独立地为0.01～0.1:1。
优选地，所述氧化加成和还原消除反应的温度为60～120℃，时间为3～9h。
优选地，所述氧化加成和还原消除反应以及还原、反式消除和选择性脱苄基反应的溶剂独立地为乙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、乙酸乙酯、环己烷和甲苯中的一种或多种。
优选地，所述还原、反式消除和选择性脱苄基反应的温度为80～150℃，时间为3～12h。
优选地，所述还原、反式消除和选择性脱苄基反应的氢气压力为2～15kg·f/cm2。
优选地，还包括如下步骤：
将所述还原、反式消除和选择性脱苄基反应所得反应液过滤后，蒸干滤液，将所得固体进行重结晶，得到白藜芦醇类化合物。
优选地，所述重结晶所用溶剂为甲苯。
本发明提供了一种白藜芦醇类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)烷氧基取代苄卤、烷氧基取代苯甲醛和金属催化剂发生氧化加成和还原消除反应，得到烷氧基取代二苯乙酮；(2)所述烷氧基取代二苯乙酮和金属催化剂在氢气氛围发生还原、反式消除和选择性脱苄基反应，得到白藜芦醇类化合物。在本发明的制备方法中，加氢还原、反式消除和选择性脱苄基反应通过一锅法即可实现，反应直接得到反式烯烃，避免了异构体的生成；反应选择性催化脱苄基又从源头上革除了Lewis酸，且具有收率高的优势，是一种绿色环保工艺。实验结果表明，本发明所提供的制备方法所得产物均为反式烯烃，纯度可达99.5％以上，且收率均在80％以上。
附图说明
图1实施例1所得产品的氢谱图；
图2反式白藜芦醇的氢谱图和顺反式混合的白藜芦醇的氢谱图；
图3实施例2所得产品的氢谱图；
图4实施例3所得产品的氢谱图；
图5实施例4所得产品的氢谱图；
图6实施例5所得产品的氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种白藜芦醇类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)烷氧基取代苄卤、烷氧基取代苯甲醛和金属催化剂发生氧化加成和还原消除反应，得到烷氧基取代二苯乙酮；
(2)所述烷氧基取代二苯乙酮和金属催化剂在氢气氛围发生还原、反式消除和选择性脱苄基反应，得到白藜芦醇类化合物。
本发明所提供的制备方法的反应式如式(1)所示：
其中，X为Cl、Br或I，R1和R3独立地为甲氧基或苄氧基，R2和R4独立地为甲氧基、苄氧基或氢，R5和R7独立地为甲氧基或羟基，R6和R8独立地为甲氧基、羟基或氢。在本发明的制备方法中，加氢还原、反式消除和选择性脱苄基反应通过一锅法即可实现，反应直接得到反式烯烃，避免了异构体的生成；反应选择性催化脱苄基又从源头上革除了Lewis酸，且具有收率高的优势，是一种绿色环保工艺。
首先，烷氧基取代苄卤、烷氧基取代苯甲醛和金属催化剂发生氧化加成和还原消除反应，得到烷氧基取代二苯乙酮。在本发明中，所述烷氧基取代苄卤为含有甲氧基、苄氧基中的至少一种取代基的苄卤，所述烷氧基取代苯甲醛为含有甲氧基、苄氧基中的至少一种取代基的苯甲醛；所述烷氧基取代苄卤的结构优选如式Ⅰ所示，烷氧基取代苯甲醛的结构优选如式Ⅱ所示，
其中X为Cl、Br或I，R1和R3独立地为甲氧基或苄氧基，所述R2和R4独立地为甲氧基、苄氧基或氢。
在本发明中，所述烷氧基取代苄卤优选为3,5-二苄氧基苄氯、3,5-二甲氧基苄氯、3,5-二甲氧基苄溴、3,5-二甲氧基苄碘或4-苄氧基苄氯；所述烷氧基取代苯甲醛优选为4-苄氧基苯甲醛、2,4-二苄氧基苯甲醛、3,4-二苄氧基苯甲醛或3,5-二甲氧基苯甲醛。
在本发明中，所述烷氧基取代苄卤和烷氧基取代苯甲醛的摩尔比优选为0.95～1.05:1。
在本发明中，所述金属催化剂优选为钯碳和Raney-镍中的至少一种；本发明对所述钯碳中的钯含量和Raney-镍中的镍含量没有特殊限定，采用常规的含量即可；在本发明实施例中，所述钯碳中的钯含量优选为5～20wt％，所述Raney-镍中的镍含量优选为40～60wt％。
在本发明中，所述氧化加成和还原消除反应中，金属催化剂与烷氧基取代苯甲醛的质量比优选为0.01～0.1:1。
在本发明中，所述氧化加成和还原消除反应的溶剂优选为乙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、乙酸乙酯、环己烷和甲苯中的一种或多种，当所述溶剂为多种时，对多种溶剂的比例没有特殊限定，任意比例均可；所述溶剂和烷氧基取代苯甲醛的质量比优选为5～15:1。
在本发明中，所述氧化加成和还原消除反应的温度优选为60～120℃，更优选为为80～90℃；时间优选为3～9h，更优选为4～5h。
得到烷氧基取代二苯乙酮后，所述烷氧基取代二苯乙酮和金属催化剂在氢气氛围发生还原、反式消除和选择性脱苄基反应，得到白藜芦醇类化合物。该步反应的具体机理如式(2)所示：
其中R1和R3独立地为甲氧基或苄氧基，R2和R4独立地为甲氧基、苄氧基或氢，R5和R7独立地为甲氧基或羟基，R6和R8独立地为甲氧基、羟基或氢。在式(2)的反应中，烷氧基取代二苯乙酮中的羰基首先被催化还原为羟基，所得产物的纽曼投影式更有利于生成反式烯烃，反应只能得到反式烯烃，然后选择性脱除苄氧基，将苄氧基转化为羟基，甲氧基则保留；当没有苄氧基存在时，则直接得到反式的产物；所述选择性脱苄基反应是指当有苄氧基存在时，脱除苄氧基，当没有苄氧基存在时，则直接得到最终产物。
在本发明中，所述还原、反式消除和选择性脱苄基反应的溶剂优选为乙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、乙酸乙酯、环己烷和甲苯中的一种或多种，当所述溶剂为多种时，对多种溶剂的比例没有特殊限定，任意比例均可；所述溶剂的用量与所述氧化加成和还原消除反应的溶剂用量优选相同，在此不再赘述。
在本发明中，所述还原、反式消除和选择性脱苄基反应的金属催化剂与所述氧化加成和还原消除反应所用催化剂的种类和用量优选相同，在此不再赘述。
在本发明实施中，优选将所述氧化加成和还原消除反应所得反应液直接进行后续步骤，具体优选为将所述氧化加成和还原消除反应所得反应液降至室温后，通入氢气至一定压力，然后升温至还原、反式消除和选择性脱苄基反应所需温度，进行还原、反式消除和选择性脱苄基反应。
在本发明中，所述还原、反式消除和选择性脱苄基反应的温度优选为80～150℃，更优选为100～120℃；时间优选为3～12h，更优选为5～6h；所述还原、反式消除和选择性脱苄基反应的氢气压力(反应液室温时的压力)优选为2～15kg·f/cm2，更优选为4～6kg·f/cm2。
在本发明中，优选还包括如下步骤：
将所述还原、反式消除和选择性脱苄基反应所得反应液过滤后，蒸干滤液，将所得固体进行重结晶，得到白藜芦醇类化合物。
在本发明中，所述重结晶所用溶剂优选为甲苯；所述重结晶优选包括如下步骤：
配制所述固体的甲苯热溶液，然后降温至5～15℃，过滤。
在本发明中，所述甲苯热溶液的温度优选为80～90℃。
在本发明中，重结晶完成后，优选还包括干燥。
下面结合实施例对本发明提供的一种白藜芦醇类化合物的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将67.7克3,5-二苄氧基苄氯、42.4克4-苄氧基苯甲醛、2克5wt％的钯碳催化剂和400克异丙醇混合，加热至80℃反应4小时后，将所得反应溶液冷却至25℃以下；将反应容器内的气体用氢气置换后通入氢气至压力为8kg·f/cm2的，然后升温至100℃，继续反应5小时；将所得反应液过滤回收催化剂，滤液蒸干，将蒸干所得固体用50克甲苯加热至80℃溶解，然后冷却至10℃过滤干燥，得到40.5克白藜芦醇，收率为88.8％，采用液相色谱测试纯度为99.6％。
将本实施例所得产物进行核磁表征，其氢谱图如图1所示，将其与图2对比(其中a为反式白藜芦醇的氢谱，b为顺反式混合的白藜芦醇的氢谱)可知，本发明所得产物仅含有反式结构，说明产物仅为反式结构。
实施例2
将37.3克3,5-二甲氧基苄氯、42.4克4-苄氧基苯甲醛、4.24克5wt％的钯碳催化剂和400克甲苯混合，加热至120℃反应3小时后，将所得反应溶液冷却至25℃以下；将反应容器内的气体用氢气置换后通入氢气至压力为8kg·f/cm2，然后升温至150℃，继续反应3小时；将所得反应液过滤回收催化剂，滤液蒸干，将蒸干所得固体用50克甲苯加热至85℃溶解，然后冷却至5℃过滤干燥，得到44.5g紫檀芪，收率为86.9％，采用液相色谱测试纯度为99.5％。
将本实施例所得产物进行核磁表征，其氢谱图如图3所示，由图3可知，所得紫檀芪均为反式结构。
实施例3
将67.7克3,5-二苄氧基苄氯、63.6克2,4-二苄氧基苯甲醛、0.64克20wt％的钯碳催化剂和400克甲苯混合，加热至60℃反应9小时后，将所得反应溶液冷却至25℃以下；将反应容器内的气体用氢气置换后通入氢气至压力为15kg·f/cm2，然后升温至80℃，继续反应12小时；将所得反应液过滤回收催化剂，滤液蒸干，将蒸干所得固体用50克甲苯加热至80℃溶解，然后冷却至15℃过滤干燥，得到40.1克氧化白藜芦醇，收率为82.2％，采用液相色谱测试纯度为99.8％。
将本实施例所得产物进行核磁表征，其氢谱图如图4所示，由图4可知，所得氧化白藜芦醇均为反式结构。
实施例4
将67.7克3,5-二苄氧基苄氯、63.6克3,4-二苄氧基苯甲醛、6.36克10wt％的钯碳催化剂和400克乙酸乙酯混合，加热至80℃反应9小时后，将所得反应溶液冷却至25℃以下；将反应容器内的气体用氢气置换后通入氢气至压力为2kg·f/cm2，然后升温至100℃，继续反应12小时；将所得反应液过滤回收催化剂，滤液蒸干，将蒸干所得固体用50克甲苯加热至80℃溶解，然后冷却至10℃过滤干燥，得到41.2克白皮杉醇，收率为84.4％，采用液相色谱测试纯度为99.5％。
将本实施例所得产物进行核磁表征，其氢谱图如图5所示，由图5可知，所得白皮杉醇均为反式结构。
实施例5
将37.3克3,5-二甲氧基苄氯、27.2克4-甲氧基苯甲醛、2克5wt％的钯碳催化剂和408克甲苯混合，加热至80℃反应5小时后，将所得反应溶液冷却至25℃以下；将反应容器内的气体用氢气置换后通入氢气至压力为8kg·f/cm2，然后升温至120℃，继续反应6小时；将所得反应液过滤回收催化剂，滤液蒸干，将蒸干所得固体用50克甲苯加热至90℃溶解，然后冷却至10℃过滤干燥，得到50.4克白藜芦醇三甲醚，收率为93.3％，采用液相色谱测试纯度为99.5％。
将本实施例所得产物进行核磁表征，其氢谱图如图6所示，由图6可知，所得白藜芦醇三甲醚均为反式结构。
实施例6
将35.4克3,5-二甲氧基苄氯、27.2克4-甲氧基苯甲醛、2克5wt％的钯碳催化剂、250克异丁醇和200克仲丁醇混合，加热至80℃反应5小时后，将所得反应溶液冷却至25℃以下；将反应容器内的气体用氢气置换后通入氢气至压力为8kg·f/cm2，然后升温至120℃，继续反应6小时；将所得反应液过滤回收催化剂，滤液蒸干，将蒸干所得固体用50克甲苯加热至90℃溶解，然后冷却至10℃过滤干燥，得到49.0克白藜芦醇三甲醚，收率为90.7％，采用液相色谱测试纯度为99.6％。
将本实施例所得产物进行核磁表征，其氢谱图与图6相同，说明所得白藜芦醇三甲醚均为反式结构。
实施例7
将39.2克3,5-二甲氧基苄氯、27.2克4-甲氧基苯甲醛、1克镍含量为40wt％的Raney-镍催化剂、250克环己烷和200克乙醇混合，加热至80℃反应5小时后，将所得反应溶液冷却至25℃以下；将反应容器内的气体用氢气置换后通入氢气至压力为8kg·f/cm2，然后升温至90℃，继续反应6小时；将所得反应液过滤回收催化剂，滤液蒸干，将蒸干所得固体用50克甲苯加热至90℃溶解，然后冷却至10℃过滤干燥，得到49.8克白藜芦醇三甲醚，收率为92.2％，采用液相色谱测试纯度为99.5％。
将本实施例所得产物进行核磁表征，其氢谱图与图6相同，说明所得白藜芦醇三甲醚均为反式结构。
实施例8
将46.2克3,5-二甲氧基苄溴、42.4克4-苄氧基苯甲醛、3克5wt％的钯碳催化剂和400克甲苯混合，加热至100℃反应5小时后，将所得反应溶液冷却至25℃以下；将反应容器内的气体用氢气置换后通入氢气至压力为8kg·f/cm2，然后升温至120℃，继续反应4小时；将所得反应液过滤回收催化剂，滤液蒸干，将蒸干所得固体用50克甲苯加热至85℃溶解，然后冷却至10℃过滤干燥，得到44.1克紫檀芪，收率为86.1％，采用液相色谱测试纯度为99.5％。
将本实施例所得产物进行核磁表征，其氢谱图与图3相同，说明所得紫檀芪均为反式结构。
实施例9
将55.6克3,5-二甲氧基苄碘、42.4克4-苄氧基苯甲醛、3克5wt％的钯碳催化剂和400克甲苯混合，加热至100℃反应5小时后，将所得反应溶液冷却至25℃以下；将反应容器内的气体用氢气置换后通入氢气至压力为8kg·f/cm2，然后升温至120℃，继续反应4小时；将所得反应液过滤回收催化剂，母液蒸干，将蒸干所得固体用50克甲苯加热至85℃溶解，然后冷却至10℃过滤干燥，得到44.6克紫檀芪，收率为87.1％，采用液相色谱测试纯度为99.5％。
将本实施例所得产物进行核磁表征，其氢谱图与图3相同，说明所得紫檀芪均为反式结构。
实施例10
紫檀芪的制备
将46.5克4-苄氧基苄氯、33.2克3,5-二甲氧基苯甲醛、2克5wt％的钯碳催化剂和400克甲苯混合，加热至100℃反应5小时后，将所得反应溶液冷却至25℃以下；将反应容器内的气体用氢气置换后通入氢气至压力为8kg·f/cm2，然后升温至120℃，继续反应4小时；将所得反应液过滤回收催化剂，母液蒸干，将蒸干所得固体用50克甲苯加热至85℃溶解，然后冷却至10℃过滤干燥，得到45.5克紫檀芪，收率为88.9％，采用液相色谱测试纯度为99.6％。
将本实施例所得产物进行核磁表征，其氢谱图与图3相同，说明所得紫檀芪均为反式结构。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种白藜芦醇类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)烷氧基取代苄卤、烷氧基取代苯甲醛和金属催化剂发生氧化加成和还原消除反应，得到烷氧基取代二苯乙酮；
(2)所述烷氧基取代二苯乙酮和金属催化剂在氢气氛围发生还原、反式消除和选择性脱苄基反应，得到白藜芦醇类化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烷氧基取代苄卤和烷氧基取代苯甲醛的摩尔比为0.95～1.05:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)所述金属催化剂独立地为钯碳和Raney-镍中的至少一种。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)所述的金属催化剂与烷氧基取代苯甲醛的质量比独立地为0.01～0.1:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化加成和还原消除反应的温度为60～120℃，时间为3～9h。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述氧化加成和还原消除反应以及还原、反式消除和选择性脱苄基反应的溶剂独立地为乙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、乙酸乙酯、环己烷和甲苯中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原、反式消除和选择性脱苄基反应的温度为80～150℃，时间为3～12h。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述还原、反式消除和选择性脱苄基反应的氢气压力为2～15kg·f/cm2。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
将所述还原、反式消除和选择性脱苄基反应所得反应液过滤后，蒸干滤液，将所得固体进行重结晶，得到白藜芦醇类化合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂为甲苯。
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