CN1807391A - 一类有羧基取代基的白藜芦醇类的化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一类有羧基取代基的白藜芦醇类的化合物及其制备方法，属于有机化学及药物化学领域，其通式为：其中的R代表氢、羟基或硝基等。该类化合物的制备方法是3，5－二甲氧基苯乙酸与相应的对位取代R基苯甲醛发生Perkin反应，然后脱除甲氧基保护后制得产物。该类产物是1，2－二苯乙烯衍生物，白藜芦醇(resveratrol，3，4’，5－三羟基－反式－均二苯代乙烯)的类似化合物。本发明的产物是一种新的化合物，可用于抗肿瘤、抗氧化、心血管保护等医学领域。
Description
技术领域
一类有羧基取代基的白藜芦醇类的化合物及其制备方法，涉及一类1，2-二苯乙烯的衍生物，属于有机化学和药物化学领域。
背景技术
白藜芦醇(resveratrol，化学结构如结构式1所示)，一种1，2-二苯乙烯的衍生物，其化学名为3，4’，5-三羟基-反式-均二苯代乙烯(3，4’，5-trihydroxystilbene)，为无色针状结晶，易溶于乙醚、氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂。
在365nm的紫外光照射下产生荧光，并能和三氯化铁-铁氰化钾起显色反应。
白藜芦醇
结构式1
白藜芦醇最早是在20世纪40年代初由Takaoka从植物毛叶藜芦(veratrumgradiflurum)中提取得到的，最初被发现时认为是葡萄属植物产生的一种植物抗毒素。以后又相继在葡萄科(爬山虎属、山葡萄属、蛇葡萄属)、百合科(藜芦属、菝契属)、蓼科(蓼属、大黄属)、豆科(槐属、花生属、决明属、三叶属、羊蹄甲属、冬青属)、姚金娘科(桉属)等21个科31个属的72种植物中被发现。后来发现白藜芦醇在未经酿造的葡萄籽、葡萄皮中含量相当高，分别为12.45mg/g和3.44mg/g，并以反式为主。研究发现，白藜芦醇具有多种药理活性，其中，最令人瞩目和最有潜在应用效果的是其在抗癌、心血管保护、抗氧化方面的作用。
1997年，Jang等[Jang M，Cai L，Udeani GO，et al.Cancerchemopreventive activity of resveratrol，a natural product derived fromgrapes.Science，1997，275(5297)：218]较系统地报道了白藜芦醇的抗肿瘤作用，该研究发现白藜芦醇在癌症发生的3个阶段(即起始、促进和发展阶段)中，都有较大的防癌活性，且对癌症发生的3个阶段都有抑制作用乃至转录作用：
1)抑制起始活性作用：白藜芦醇具有抗氧化性和抗突变作用，能抑制自由基并诱导II期药代酶。
2)抑制促进作用：抑制环氧合酶(COX)和过氧化氢酶，具有很强的抗炎作用。
3)抑制发展作用：抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞分化和凋亡。
1998年，新加坡国立大学科学家Clement等[Clement MV，Hirpara JL，Chawdhury SH，et al.Chemopreventive agent Resveratrol，a natural productderived from grapes，triggers CD95 signaling-dependent apoptosis inhuman tumor cells.Blood，1998，92(3)：996]研究发现，白藜芦醇可诱导人类HL60白血病细胞DNA的裂解，并致使膜磷脂丧失其不对称性，表明白藜芦醇可诱导人类HL60白血病细胞的程序性死亡。白藜芦醇作用48小时后，肿瘤细胞死亡率超过80％。
2000年，Manna等[Manna SK，Mukhopadhyay A，Aggarwal BB.Resveratrolsuppresses TNF-induced activation of nuclear transcription factorsNF-kappa B，activator protein-1，and apoptosis：potential role of reactiVeoxygen intermediates and lipid peroxidation.JImmunol，2000，164(12)：6509]和Holmes-McNary等[Holmes-McNary M，BaldwinAS Jr.Chemopreventive properties of trans-resveratrol are associatedwith inhibition of activation of the IκB kinase.Cancer Res，2000，60：3477]则发现白黎芦醇能以剂量和时间依赖方式阻断肿瘤坏死因子(TNF)诱导的核转录因子κB(NF-κB)的活化，抑制TNF诱导的NF-κB的p65亚单位磷酸化和核转位及NF-κB依赖的报告基因的转录，还能阻断由佛波酯、脂多糖、H2O2、okadaic酸、神经酰胺等诱导的NF-κB的活化，也抑制TNF诱导的MAPKK(有丝分裂原激活的蛋白激酶)和c-Jun N末端激酶的活化。
2001年，Ahmad等[Ahmad N，Adhami VM，Afaq，et al.Resveratrol causesWAF-1/p21-mediated G(I)-phase arrest of cell cycle and induction ofapoptosis in huaman epidermoid careinoma A431 cells.Clin CancerRes，2001，7(5)：1466]报道白黎芦醇能诱导细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)抑制蛋白p21WAF-1的产生，并能减少细胞周期蛋白(cyclin)D1、D2、E和CDK2、CDK4、CDK6的蛋白表达，进而造成人表皮癌A431细胞的Gl期停顿，使细胞不能完成从Gl期至S期的转化，并认为这一过程是不可逆的，将最终导致细胞凋亡。
1997年后，对白藜芦醇抗肿瘤活性研究逐渐成为热点，人们通过各种实验已证实白藜芦醇对鼻咽癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病、乳腺癌，前列腺癌等均有一定的抑制和拮抗作用。由此可见，白黎芦醇这一广泛存在于自然界中的天然物质，是一种很有希望的天然抗肿瘤药物前体。但作为治疗癌症的药物，白黎芦醇的作用还不够强。因此，有必要对其结构进行进一步的改造，以期发现具有更高活性的化合物。各国的药物化学家纷纷以白藜芦醇为先导物，进行药物设计，合成了许多白藜芦醇类似物，并对这些类似物进行生物活性测试，以期寻找到结构简单、抗癌效果好、毒性低的抗癌结构分子。
美国科学家Pettit等[Pettit G.R，Grealish MP，Jung MK，Hamel E，Pettit R K，Chapuis JC，Schmidt JM.Antineoplastic agents 465 structural modification of resveratrol：sodium resverastatin phosphate.JMed Chem，2002，45：2534-2542.]合成了多个白藜芦醇结构修饰物和含磷酸盐结构的白藜芦醇类似物作为抗癌药物研究，发现三甲氧基取代的Z-白藜芦醇效果最佳。
英国科学家Lion等[Lion CJ，Matthews CS，Stevens M FG.，Westwell AD.Synthesis，antitumorevaluation，and apoptosis-inducing activity of hydroxylated(E)-stilbenes.J Med Chem，2005，48：1292-1295.]合成了一系列白藜芦醇类似物，并进行了抗癌细胞测试，结果证实2-甲氧基-3’-羟基-反式-均二苯代乙烯和3，5-二甲氧基-3’-羟基-反式-均二苯代乙烯具有较好的抗癌细胞活性。
发明内容
本发明的目的是提供一类有羧基取代基的白藜芦醇类的化合物及其制备方法，是基于白黎芦醇被证实具有多种有益于人体的功能，特别是具有较高的抗癌活性，自行设计并制备了一类具有不同化学结构的白藜芦醇类似物，以期具有比白藜芦醇更强的抗癌活性和更低的毒性。
本发明的技术方案：本发明的有羧基取代基的白藜芦醇类的化合物为(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸。其结构通式如结构式2所示：
结构式2
其中的R代表羟基、氢或硝基。
其中R为羟基，其化学名为(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸。
其中R为氢，其化学名为(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-苯基丙烯酸。
其中R为硝基，其化学名为(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸。
本发明结构式2的化合物的制备反应如反应式1所示：
反应式1
制备方法：3，5-二甲氧基苄溴与氰化钠进行取代反应制得3，5-二甲氧基苯乙腈，3，5-二甲氧基苯乙腈水解得到3，5-二甲氧基苯乙酸，3，5-二甲氧基苯乙酸与对位R基苯甲醛进行Perkin反应制得(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸，然后进行脱甲基反应得到产物(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸。
A.取代反应：在容器中，将氰化钠加适量蒸馏水，搅拌使固体溶解；在三口烧瓶中放置适量无水乙醇，搅拌下缓慢加入氰化钠溶液，升温至65℃，加入3，5-二甲氧基苄溴，3，5-二甲氧基苄溴与氰化钠等摩尔反应，在65℃保温反应1.5小时，反应后减压蒸出乙醇，冷至室温后析出固体，过滤，固体用甲醇/水体积比1/1重结晶得针状晶体3，5-二甲氧基苯乙腈；
B.水解反应：在三口烧瓶中，加入3，5-二甲氧基苯乙腈和适量的甲醇，搅拌升温使固体溶解，在50℃下加入适量蒸馏水和氢氧化钠，氢氧化钠的摩尔用量为3，5-二甲氧基苯乙腈摩尔用量的3-4倍，继续升温至回流，反应5小时，用浓盐酸调至pH1～2，静置过夜，析出固体，过滤，固体用甲醇重结晶，得针状晶体3，5-二甲氧基苯乙酸；
C.Perkin反应：在三口烧瓶中，加入3，5-二甲氧基苯乙酸，对位R基苯甲醛和乙酐，搅拌升温至40℃待固体溶解，加入碳酸钾，3，5-二甲氧基苯乙酸和对位R基苯甲醛等摩尔反应，反应2.5小时，冷至室温，用盐酸调pH1～2，静置过夜，将固体滤出，固体用95％乙醇重结晶得(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸；
D.脱甲基反应：在烧瓶中加入(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸和干燥的二氯甲烷，慢慢滴加BBr3的CH2Cl2溶液，控制BBr3的摩尔用量为(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸摩尔用量的5倍，滴毕于室温下反应24-36h，反应毕，将反应液倾入适量的冰水混合物中，有大量固体析出，待冰完全熔化，过滤，固体用乙醇/水体积比2/1-2/3重结晶，干燥得产物(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸。
该类化合物的抗肿瘤试验药理实验数据
实验方法：肺癌细胞H446，正常肝细胞L02均用含10％小牛血清的RPMI 1640培养液(含100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素)于37℃，5％CO2及饱和湿度的培养箱中培养三天后进行测试。
表1 化合物1a-1c对肺癌细胞H446的增殖抑制率及半致死浓度(IC50)
| 化合物 | 化合物浓度/μmol·L-1 | IC50/μmol·L-1 | ||||
| 1 | 0.5 | 0.25 | 0.125 | 0.0625 | ||
| 增殖抑制率/％ | ||||||
| 1a1b1c | 0.85040.60610.8372 | 0.64180.56940.7671 | 0.57690.48310.5380 | 0.53260.39180.6191 | 0.52700.24560.5019 | 0.081340.34540.07225 |
化合物1a-1c对肺癌细胞H446均表现出好的抑制活性。
表2化合物1a-1c对正常肝细胞L02的增殖抑制率及半致死浓度(IC50)
| 化合物 | 化合物浓度/μmol·L-1 | IC50/μmol·L-1 | ||||
| 1 | 0.5 | 0.25 | 0.125 | 0.0625 | ||
| 增殖抑制率/％ | ||||||
| 1a1b1c | 0.67710.61590.7314 | 0.47650.27360.7356 | 0.20350.093060.5418 | 0.0709700.3884 | 000.2071 | 0.37550.73780.3155 |
各化合物中1b的毒性尤其为低。
本发明的有益效果：产物(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸是白藜芦醇的类似物，以期发现具有比白藜芦醇更高的抗肿瘤、心血管保护或抗氧化活性的新化合物，用于抗肿瘤、心血管保护和抗氧化等医学领域。
具体实施方案
实施例1：(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸的合成
3，5-二甲氧基苯乙腈(4)的合成
将固体氰化钠(14.3g，0.29mol)溶解于蒸馏水(80mL)中。在250mL三口烧瓶中加入无水乙醇(80mL)，搅拌下缓慢加入氰化钠溶液，加毕，升温至65℃，加入3，5-二甲氧基苄溴(60g，0.26mol)，加毕65℃保温反应1.5h，反应结束后减压蒸出乙醇，冷至室温，析出的固体过滤，水洗，用甲醇/水体积比1/1重结晶，干燥得产物，无色针状晶体44g，收率96％，m.p.52～53℃。
3，5-二甲氧基苯乙酸(3)的合成
在150毫升三口烧瓶中，加入3，5-二甲氧基苯乙腈(4)17.7克(0.1mol)和甲醇50毫升，搅拌升温使固体溶解。在50℃下加入25毫升蒸馏水和15克氢氧化钠，继续升温至回流，反应5小时。用浓盐酸调至pH1～2，静置过夜，析出固体，过滤。用甲醇重结晶，得无色针状晶体3，5-二甲氧基苯乙酸(3)16.2克，收率82％，熔点100～102℃。
(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸(2a)的合成
在150毫升烧瓶中，加入3，5-二甲氧基苯乙酸(3)1.96克(0.01mol)，对羟基苯甲醛1.36克(0.01mol)和乙酐15毫升(0.16mol)，搅拌升温至40℃待固体溶解，加入碳酸钾0.7克(0.005mol)，反应2.5小时。冷至室温，用盐酸调pH至1～2，静置过夜。将固体滤出，用95％乙醇重结晶得淡黄色粉末(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸(2a)2.0克，收率65％，熔点184～186℃。
(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸(1a)的合成
在500mL烧瓶中加入(2a)(6.8g，0.02mol)和干燥的二氯甲烷(150mL)，常温搅拌40min后，慢慢滴加BBr3的CH2Cl2溶液(2mol/L，50mL)，滴加完毕于室温下反应36h。反应毕，不断搅拌下将反应液倾入冰水混合物中，有大量固体析出，待冰完全熔化，过滤，固体用乙醇/水体积比2/3重结晶，干燥得产物(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸(1a)4.5g，收率83％，熔点177-178℃。
实施例2：(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-苯基丙烯酸的合成
(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸(2b)的合成
采用实施例1相似的反应条件，由3，5-二甲氧基苯乙酸(3)1.96克与1.1克苯甲醛反应，搅拌升温至40℃待固体溶解，加入碳酸钾0.7克，反应2.5小时，得白色粉末固体(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸(2b)1.7克，收率60％，熔点203～205℃。
(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-苯基丙烯酸(1b)的合成
采用实施例1相似的反应条件，由5.7g(2b)和50mL，2mol/L BBr3的CH2Cl2溶液在150mL干燥的二氯甲烷中反应，室温下反应30h，反应产物在冰水中析出，过滤，固体用乙醇/水体积比1/1重结晶，得淡黄色针晶(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-苯基丙烯酸(1b)4.4g，收率87％，熔点243-244℃。
实施例3：(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸的合成
(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸(2c)的合成
采用实施例1相似的反应条件，由3，5-二甲氧基苯乙酸(3)1.96克与1.5克对硝基苯甲醛反应，搅拌升温至40℃待固体溶解，加入碳酸钾0.7克，反应2.5小时，得黄色针状晶体(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸(2c)2.2克，收率67％，熔点203～205℃。
(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸(1c)的合成
采用实施例1相似的反应条件，由6.6g(2c)和50mL，2mol/L BBr3的CH2Cl2溶液在150mL干燥的二氯甲烷中反应，室温下反应24h，反应产物在冰水中析出，过滤，固体用乙醇/水体积比2/1重结晶，得黄色针晶(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸(1c)4.6g，收率77％，熔点＞300℃。
Claims (5)
1.一类有羧基取代基的白藜芦醇类的化合物，其化学名为：(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸，结构通式如下：
其中的R代表羟基、氢或硝基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R为羟基，其化学名为(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R为氢，其化学名为(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-苯基丙烯酸。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R为硝基，其化学名为(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸。
5.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是3，5-二甲氧基苄溴与氰化钠进行取代反应制得3，5-二甲氧基苯乙腈，3，5-二甲氧基苯乙腈水解得到3，5-二甲氧基苯乙酸，3，5-二甲氧基苯乙酸与对位R基苯甲醛进行Perkin反应制得(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸，然后进行脱甲基反应得到产物(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸；
A.取代反应：在容器中，将氰化钠加适量蒸馏水，搅拌使固体溶解；在三口烧瓶中放置适量无水乙醇，搅拌下缓慢加入氰化钠溶液，升温至65℃，加入3，5-二甲氧基苄溴，3，5-二甲氧基苄溴与氰化钠等摩尔反应，在65℃保温反应1.5小时，反应后减压蒸出乙醇，冷至室温后析出固体，过滤，固体用甲醇/水体积比1/1重结晶得针状晶体3，5-二甲氧基苯乙腈；
B.水解反应：在三口烧瓶中，加入3，5-二甲氧基苯乙腈和适量的甲醇，搅拌升温使固体溶解，在50℃下加入适量蒸馏水和氢氧化钠，氢氧化钠的摩尔用量为3，5-二甲氧基苯乙腈摩尔用量的3-4倍，继续升温至回流，反应5小时，用浓盐酸调至pH1～2，静置过夜，析出固体，过滤，固体用甲醇重结晶，得针状晶体3，5-二甲氧基苯乙酸；
C.Perkin反应：在三口烧瓶中，加入3，5-二甲氧基苯乙酸，对位R基苯甲醛和乙酐，搅拌升温至40℃待固体溶解，加入碳酸钾，3，5-二甲氧基苯乙酸和对位R基苯甲醛等摩尔反应，反应2.5小时，冷至室温，用盐酸调pH1～2，静置过夜，将固体滤出，固体用95％乙醇重结晶得(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸；
D.脱甲基反应：在烧瓶中加入(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸和干燥的二氯甲烷，慢慢滴加BBr3的CH2Cl2溶液，控制BBr3的摩尔用量为(E)-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸摩尔用量的5倍，滴毕于室温下反应24-36h，反应毕，将反应液倾入适量的冰水混合物中，有大量固体析出，待冰完全熔化，过滤，固体用乙醇/水体积比2/1-2/3重结晶，干燥得产物(E)-2-(3，5-二羟基苯基)-3-(4-R基苯基)丙烯酸。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Granted publication date: 20080213 |