CN101974578A - 一种复合酶催化水解制备喹诺酮类羧酸中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构如式(II)所示的喹诺酮类羧酸中间体的制备方法，所述合成方法为：在含水的反应溶剂中，式(I)化合物在复合酶催化下进行水解反应，反应完毕后经分离纯化得到如式(II)所示的喹诺酮类羧酸中间体；所述的复合酶选自下列任意几种酶的组合：①淀粉酶、②脂肪酶、③蛋白酶、④纤维素酶、⑤酯酶。本发明减少了现有水解时大量酸碱性物质的使用，减少了三废排放和对环境的污染；简化了产物后处理过程，节约了操作成本；反应条件温和，不需高温水解。故本发明具有良好的经济和社会价值。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种催化水解制备喹诺酮类羧酸中间体的方法。
(二)背景技术
喹诺酮类抗菌药是临床上使用最广泛的抗感染药之一，由于喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、与其他抗生素无交叉耐药性等优点而成为临床联合用药的首选，成为第一大类抗菌用药。
喹诺酮类药物的合成按照目前文献报道的方法，基本上都要经过三步反应才能得到其羧酸中间体，进而去进行水解和取代反应得到喹诺酮类药物，反应条件苛刻，水解温度高，操作成本较高，生产过程中对环境不友好。本发明即是在此背景下，对喹诺酮类药物羧酸中间体的合成方法进行研究，利用酶催化的技术，发现了一种复合酶催化水解喹诺酮类药物羧酸中间体的方法，该方法反应条件温和，对环境绿色友好。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是把原来的喹诺酮酯类化合物的水解条件进行优化改进，提供一种对环境友好的复合酶催化水解喹诺酮酯类化合物制备喹诺酮类羧酸中间体的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种结构如式(II)所示的喹诺酮类羧酸中间体的制备方法，所述合成方法为：在含水的反应溶剂中，式(I)化合物在复合酶催化下进行 水解反应，反应完毕后经分离纯化得到如式(II)所示的喹诺酮类羧酸中间体；所述的复合酶选自下列任意几种酶的组合：①淀粉酶、②脂肪酶、③蛋白酶、④纤维素酶、⑤酯酶；
式(I)与式(II)中：
A为N原子或C-R6基团，其中R6为氢、卤素或C1～C3的烷基；
R1选自下列之一：氢、C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C1～C6的烷基氧基、C1～C6的醇基、C1～C6的醚基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的硫醇基、C1～C6的硫醚基、C1～C6的烷胺基、C1～C6的羧酸基、杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、取代苄基、C6～C7芳基、取代芳基；
所述的R1与A各自独立或者R1与A连接形成五元或六元含氮杂环结构；
R2选自C1～C3的烷基；
R3、R4、R5选自下列之一：氢、氨基、卤素或硝基。
本发明所述的杂环芳基优选苯并吡咯基、咪唑基等；所述的杂环芳基亚烷基指杂环芳基的环上被亚烷基取代，如苯并吡咯-2-亚甲基或咪唑-2-亚甲基等；所述的取代苄基的苯环可以被羟基、硝基、C1～C3的烷基等一个或多个基团取代，如4-羟基苄基；所述的芳基优选为苯基；所述的取代芳基的芳环可以被卤素(如F)、羟基、硝基、C1～C3的烷基等一个或多个基团取代，如4-氟苯基、2，4-二氟苯基等；本发 明所述的醇基、醚基、硫醇基、硫醚基、羧酸基分别是由对应的醇、醚、硫醇、硫醚、羧酸中的烃基失去一个氢原子得到的基团。
进一步，R1优选为C1～C6的烷基，C3～C6的环烷基，或者为C1～C6的烷基氧基；R2优选为乙基；R3优选为氢或氨基；R4、R5优选为氢或卤素；A优选为CH或N原子。
本发明中，所述的卤素优选为F。
本发明所述的含水的反应溶剂为水与下列一种或者任意几种有机溶剂的混合溶剂：①乙醇、②丙酮、③四氢呋喃、⑦N，N-二甲基甲酰胺、⑧二氧六环。进一步，所述含水的反应溶剂为水与下列一种或者任意几种有机溶剂的混合溶剂：二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮。更进一步，所述含水的反应溶剂中，水与有机溶剂的混合比例优选为0.1-100∶1。
进一步，所述的淀粉酶优选下列一种或者两种的组合：α-淀粉酶、β-淀粉酶。
进一步，所述的脂肪酶优选下列一种或者两种的组合：甘油一酯脂肪酶、甘油二酯脂肪酶。
进一步，所述的蛋白酶优选下列一种或者两种的组合：蛋白质水解酶、胰蛋白酶。
进一步，所述的纤维素酶优选下列一种或者两种的组合：β-葡萄糖苷酶、纤维二糖酶。
进一步，所述的酯酶优选下列一种或者任意几种的组合：胆碱酯酶、硫酸酯酶、磷酸单酯酶。
本发明优选所述复合酶为淀粉酶、脂肪酶与蛋白酶组成的复合酶或者脂肪酶、纤维素酶与蛋白酶组成的复合酶。进一步，所述淀粉酶、 脂肪酶与蛋白酶组成的复合酶中，三者的质量比例优选为1∶0.1～1∶1～50；所述脂肪酶、纤维素酶与蛋白酶组成的复合酶中，三者的质量比例优选为1∶0.1～1∶0.1～10。
本发明优选所述化合物(I)与复合酶的投料质量比为1∶0.001～0.8，更优选为1∶0.01～0.4。
本发明所述含水的反应溶剂的体积用量以化合物(I)的摩尔数计推荐为1～4ml/mmol。
本发明优选所述水解反应温度在室温至80℃。
本发明采用TLC监控反应进程，水解反应时间一般在2～72小时。
本发明所述的分离纯化可按照如下步骤进行：反应完毕后离心处理，取清液脱溶，粗品经重结晶得所述的喹诺酮类羧酸中间体(II)。重结晶溶剂优选醇质量浓度为5～20％的醇水溶液，所述的醇可以是甲醇、乙醇、异丙醇等。
与现有技术相比，本发明所述的复合酶催化水解制备喹诺酮类药物的羧酸中间体(II)的有益效果主要体现在：1)减少了现有水解时大量酸碱性物质的使用，减少了三废排放和对环境的污染；2)简化了产物后处理过程，节约了操作成本；3)反应条件温和，不需高温水解；4)节约了操作费用，降低了生产成本。
(四)具体实施例
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
下列实施例中：所述的复合酶A由α-淀粉酶、甘油二酯脂肪酶及胰蛋白酶组成；所述的复合酶B由胰蛋白酶、甘油一酯脂肪酶及 蛋白质水解酶组成；所述的复合酶C由甘油一酯脂肪酶、纤维二糖酶及胰蛋白酶组成；所述的复合酶D由甘油二酯脂肪酶、蛋白质水解酶及胆碱酯酶组成。各种酶均购自上海百灵威。
实施例1：
在25mL烧瓶中加入I-12.81g、溶剂水与N，N-二甲基甲酰胺约8mL(v/v＝1∶1)，搅拌溶解，加入复合酶A(三者质量比为1∶1∶1)0.01g，在室温下反应约10h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经5％乙醇水溶液重结晶得1.04g化合物II-1，收率约41％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，4.58(q，J＝7.0Hz，2H)，8.24-8.34(m，2H)，9.08(s，1H)，14.86(br s，1H).
实施例2：
把溶剂改为二氧六环与水混合液(v/v＝1∶1)，其他条件与实施例1相同，粗品精制后得1.07g化合物，收率约42％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，4.58(q，J＝7.0Hz，2H)，8.24-8.34(m，2H)，9.08(s，1H)，14.86(br s，1H).
实施例3：
在50mL烧瓶中加入2.93g化合物I-2、溶剂二氧六环与水约20mL(v/v＝1∶0.2)，搅拌溶解，加入复合酶B(三者质量比为1∶0.1∶2)0.015g，在40℃下反应约20h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经8％乙醇水溶液重结晶得1.05g化合物II-2，收率约40％。1H NMR(DMSO-d6)：1.17-1.36(m，4H)，3.78-3.85(m，1H)，8.28(dd，J＝10.4，8.9Hz，1H)，8.38(dd，J＝12.0，7.0Hz，1H)，8.77(s，1H)，14.69(br s，1H).
实施例4：
把溶剂改为丙酮与水混合液(v/v＝1∶1)，其他条件与实施例1相同，粗品精制后得1.07g化合物，收率约41％。
实施例5：
在100mL烧瓶中加入2.61g化合物I-3、溶剂二甲亚砜与水约50mL(v/v＝1∶20)，搅拌溶解，加入复合酶B(三者质量比为1∶0.1∶48)0.12g，在50℃下反应约16h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经10％乙醇水溶液重结晶得0.99g化合物II-3，收率约45％。1H NMR (DMSO-d6)：1.54(t，J＝7.4Hz，3H)，3.89(s，3H)，4.67(m，2H)，7.07(m，1H)，7.82(m，1H)，9.28(s，1H)，13.25(br s，1H).
实施例6：
把7.83g化合物I-3加入250mL烧瓶中，溶剂二甲亚砜与水约150mL(v/v＝1∶60)，机械搅拌，加入复合酶C(三者质量比1∶1∶1)0.42g，60℃下反应20h至反应结束，分离方法同实施例5，精制后得1.01g化合物II-3，收率约45％。1H NMR(DMSO-d6)：1.54(t，J＝7.4Hz，3H)，3.89(s，3H)，4.67(m，2H)，7.07(m，1H)，7.82(m，1H)，9.28(s，1H)，13.25(br s，1H).
实施例7：
在50mL烧瓶中加入1.55g化合物I-4，溶剂四氢呋喃与水约22mL(v/v＝1∶90)，搅拌溶解，加入复合酶C(三者质量比1∶1∶0.1)0.016g，在室温下反应约30h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经9％乙醇水溶液重结晶得0.62g化合物II-4，收率约44％。1H NMR(DMSO-d6)：1.48(d，J＝6.7Hz，1H)，4.50(dd，J＝11.3，2.4Hz，1H)，4.70(dd，J＝11.3，2.4Hz，1H)，5.02(m，1H)，7.83(dd，J＝10.4，7.6Hz，1H)，9.01(s，1H)，14.81(br s，1H).
实施例8：
溶剂换为N，N-二甲基甲酰胺与水的混合液(v/v＝1∶100)，把4.65g 化合物I-4加入100mL烧瓶中，机械搅拌，加入复合酶D(三者质量比1∶0.2∶1)0.12g，反应温度为80℃，分离方法同实施例5，精制后得0.65g化合物II-4，收率约45％。1H NMR(DMSO-d6)：1.48(d，J＝6.7Hz，1H)，4.50(dd，J＝11.3，2.4Hz，1H)，4.70(dd，J＝11.3，2.4Hz，1H)，5.02(m，1H)，7.83(dd，J＝10.4，7.6Hz，1H)，9.01(s，1H)，14.81(br s，1H).
实施例9：
在250mL烧瓶中加入7.26g化合物I-5，溶剂为四氢呋喃与水约100mL(v/v＝1∶0.1)，搅拌溶解，加入复合酶C(三者质量比1∶1∶10)0.17g，在30℃下反应约20h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经20％乙醇水溶液重结晶得1.33g化合物II-5，收率约42％。1H NMR(DMSO-d6)：7.27(dd，J＝11.3，6.7Hz，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.78-7.82(m，2H)，8.38(dd，J＝9.5，9.2Hz，1H)，14.42(br s，1H).
实施例10：
在50mL烧瓶中加入1.5g化合物I-6，溶剂为丙酮与水约18mL，(v/v＝1∶50)搅拌溶解，加入复合酶D(三者质量比为1∶0.2∶49)0.018g，在室温下反应约37h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经16％乙醇水溶液重结晶得0.6g化合物II-6，收率约45％。1H NMR(DMSO-d6)：7.43-7.47(m，2H)，7.68-7.76(m，1H)，7.87-7.95(m，1H)，8.32-8.39(dd，J＝10.4，8.5Hz，1H)，8.96(s，1H)，14.44(br s，1H).
实施例11：
在250mL烧瓶中加入7.71g化合物I-7，溶剂为丙酮与水约90mL(v/v＝1∶0.1)，搅拌溶解，加入复合酶A(三者质量比为1∶1∶15)0.14g，在40℃下反应约29h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经18％乙醇水溶液重结晶得2.9g化合物II-7，收率约43％。1H NMR(DMSO-d6)：1.17-1.22(m，2H)，1.29-1.36(m，2H)，3.82-3.90(m，1H)，7.68-7.73(m，1H)，8.00-8.06(m，1H)，8.31(d，J＝8.6Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.77(s，1H)，15.09(br s，1H).
实施例12：
在50mL烧瓶中加入2.87g化合物I-8，溶剂为乙醇与水约26mL(v/v＝1∶1)，搅拌溶解，加入复合酶C(三者质量比1∶0.2∶9)0.02g，在60℃下反应约25h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经18％乙醇水溶液重结晶得1.16g化合物II-8，收率约45％。1H NMR(DMSO-d6)：1.16-1.23(m，2H)，1.25-1.35(m，2H)，3.83-3.90(m，1H)，3.93(s，3H)，7.63(dd，J＝9.5，3.1Hz，1H)，7.71(d，J＝3.1Hz，1H)，8.26(d，J＝9.5Hz，1H)，8.69(s，1H)，15.26(s，1H)。
Claims (10)
1.一种结构如式(II)所示的喹诺酮类羧酸中间体的制备方法，所述合成方法为：在含水的反应溶剂中，式(I)化合物在复合酶催化下进行水解反应，反应完毕后经分离纯化得到如式(II)所示的喹诺酮类羧酸中间体；所述的复合酶选自下列任意几种酶的组合：①淀粉酶、②脂肪酶、③蛋白酶、④纤维素酶脂肪酶、⑤酯酶；
式(I)与式(II)中：
A为N原子或C-R6基团，其中R6为氢、卤素或C1～C3的烷基；
R1选自下列之一：氢、C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C1～C6的烷基氧基、C1～C6的醇基、C1～C6的醚基、C1～C6的烷基硫基、C1～C6的硫醇基、C1～C6的硫醚基、C1～C6的烷胺基、C1～C6的羧酸基、杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、取代苄基、C6～C7芳基、取代芳基；
所述的R1与A各自独立或者R1与A连接形成五元或六元含氮杂环结构；
R2选自C1～C3的烷基；
R3、R4、R5各自独立选自下列之一：氢、氨基、卤素或硝基。
2.如权利要求1所述的喹诺酮类羧酸中间体的制备方法，其特征在于所述含水的反应溶剂为水与下列一种或者任意几种有机溶剂的混合溶剂：①苯、②丙酮、③四氢呋喃、④甲苯、⑤二甲苯、⑥二甲基亚砜、⑦N，N-二甲基甲酰胺、⑧二氧六环。
3.如权利要求2所述的喹诺酮类羧酸中间体的制备方法，其特征在于所述含水的反应溶剂为水与下列一种或者任意几种有机溶剂的混合溶剂：二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮。
4.如权利要求1所述的喹诺酮类羧酸中间体的制备方法，其特征在于：所述的淀粉酶选自下列一种或者两种的组合：α-淀粉酶、β-淀粉酶；所述的脂肪酶选自下列一种或者两种的组合：甘油一酯脂肪酶、甘油二酯脂肪酶；所述的蛋白酶选自下列一种或者两种的组合：蛋白质水解酶、胰蛋白酶；所述的纤维素酶选自下列一种或者两种的组合：β-葡萄糖苷酶、纤维二糖酶；所述的酯酶选自下列一种或者任意几种的组合：胆碱酯酶、硫酸酯酶、磷酸单酯酶。
5.如权利要求1～4之一所述的喹诺酮类羧酸中间体的制备方法，其特征在于所述复合酶为淀粉酶、脂肪酶与蛋白酶组成的复合酶或者脂肪酶、纤维素酶与蛋白酶组成的复合酶。
6.如权利要求5所述的喹诺酮类羧酸中间体的制备方法，其特征在于所述淀粉酶、脂肪酶与蛋白酶组成的复合酶中，淀粉酶、脂肪酶与蛋白酶三者的质量比例为1∶0.1～1∶1～50；所述脂肪酶、纤维素酶与蛋白酶组成的复合酶中，脂肪酶、纤维素酶与蛋白酶三者的质量比例优选为1∶0.1～1∶0.1～10。
7.如权利要求1～4之一所述的喹诺酮类羧酸中间体的制备方法，其特征在于所述水解反应在室温至80℃的温度条件下进行。
8.如权利要求1～4之一所述的喹诺酮类羧酸中间体的制备方法，其特征在于所述化合物(I)与复合酶的投料质量比为1∶0.001～0.8。
9.如权利要求1～4之一所述的喹诺酮类羧酸中间体的制备方法，其特征在于所述含水的反应溶剂中，水与有机溶剂的混合比例优选为0.1-100∶1；所述含水的反应溶剂的体积用量以化合物(I)的摩尔数计为1～4ml/mmol。
10.如权利要求1所述的喹诺酮类羧酸中间体的制备方法，其特征在于所述的分离纯化按照如下步骤进行：反应完毕后离心处理，取清液脱溶，粗品经重结晶得所述的喹诺酮类羧酸中间体；所述的重结晶以醇质量浓度为5～20％的醇水溶液作为重结晶溶剂。
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