CN109952376A - αvβ6整联蛋白配体及其应用 - Google Patents

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Abstract

描述了具有血清稳定性和对αvβ6整联蛋白具有亲和力的整联蛋白配体。还描述了包含αvβ6整联蛋白配体的组合物和使用其的方法，所述αvβ6整联蛋白配体具有血清稳定性并且具有对αvβ6整联蛋白的亲和力。

Description

αvβ6整联蛋白配体及其应用
相关申请交叉引用
本申请要求2016年11月1日提交的美国临时专利申请号62/415,752的优先权，其内容通过引用纳入本文。
技术领域
公开了能够用于靶向αvβ6整联蛋白和/或靶向表达αvβ6整联蛋白的细胞的基于肽的α-vβ-6(αvβ6)整联蛋白配体。αvβ6整联蛋白配体可以与一个或多个被载物(cargo)分子偶联以促进递送被载物分子至表达αvβ6整联蛋白的细胞，如上皮细胞。
背景技术
各种上皮细胞中表达的整联蛋白α-vβ-6(αvβ6)是针对TGF-β潜伏相关肽(LAP)和针对(ECM)蛋白质纤连蛋白、玻连蛋白和生腱蛋白的受体。
虽然在正常健康成人上皮细胞中几乎检测不到αvβ6整联蛋白，但是αvβ6整联蛋白在伤口愈合期间和在不同的癌症(例如，结肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌和胃癌)中上调，并且通常与不良癌症预后相关。已经证明的是αvβ6整联蛋白可以改善代谢中的细胞侵入和迁移并抑制细胞凋亡。αvβ6整联蛋白还可以调节基质金属蛋白酶(MMP)和活性TGF-β1表达。越来越多主要来自体外研究的证据表明，αvβ6整联蛋白可以促进癌进展。因此，整联蛋白αvβ6作为肿瘤生物标志物和潜在的治疗靶标及其在基质金属蛋白酶(MMP)的表达和TGF-β1活化中的作用具有吸引力。
发明内容
本文描述了新型经工程改造的非天然产生的基于肽的αvβ6整联蛋白配体(也称为αvβ6配体)。本文所公开的αvβ6整联蛋白配体在血清中稳定并且具有对αvβ6整联蛋白的亲和力并且可以特异性地结合αvβ6整联蛋白。本文还进一步描述了包含αvβ6整联蛋白配体的组合物，以及应用本文所述αvβ6整联蛋白配体和组合物的方法。
相较于其它的αvβ6整联蛋白-结合配体，如天然肽RGDLATLRQL(SEQ ID NO:1)，本文所述αvβ6整联蛋白配体改善了稳定性。虽然血清稳定性增强，本文所述新型αvβ6配体保留对αvβ6整联蛋白的结合(亲和力)。
在第一方面，本公开提供了工程改造的非天然产生的αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：Z-RG1DLXaa1Xaa2L(SEQ ID NO:85)(式I)，其中Z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的胺-末端帽中的任一个)；R是L-精氨酸；G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；L是L-亮氨酸；Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；和Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：
ZZ-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1(SEQ ID NO:86)(式II)，其中Z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的胺-末端帽中的任一个)；R是L-精氨酸；G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；L是L-亮氨酸；Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)；J是任选的，存在时，其包含一个或多个(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)或其组合；和R1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(PEG)和/或连接基团。
在一些实施方式中，本文所述αvβ6整联蛋白配体可以包含反应性基团或受保护的反应性基团，并且包含通式：Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1-R2(SEQ ID NO:87)(式III)，其中Z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的胺-末端帽中的任一个)；R是L-精氨酸；G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；L是L-亮氨酸；Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)；J是任选的，存在时，其包含一个或多个(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或25至30)L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)或其组合；R1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(PEG)和/或连接基团；和R2包含反应性基团或受保护的反应性基团。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体可以与一个或多个(2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或25至30)被载物分子(例如，本文所述或本领域技术人员已知的被载物分子中的任一个)偶联，其中所述αvβ6整联蛋白配体包含通式：
(Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R3(SEQ ID NO:88)(式IV)，其中Z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的胺-末端帽中的任一个)；R是L-精氨酸；G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；L是L-亮氨酸；Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)；J是任选的，存在时，其包含一个或多个(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)或其组合；R1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(PEG)和/或连接基团；n是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；和R3包含一个或多个被载物分子。在一些实施方式中，R3包含一个被载物分子。在一些实施方式中，R3包含超过一个被载物分子。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体可以与一个或多个(2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或25至30)被载物分子(例如，本文所述或本领域技术人员已知的被载物分子中的任一个)偶联，其中所述αvβ6整联蛋白配体包含通式：
(Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R4-(R3)p(SEQ ID NO:89)(式V)，其中Z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的胺-末端帽中的任一个)；R是L-精氨酸；G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；L是L-亮氨酸；Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)；J是任选的，存在时，其包含一个或多个(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)或其组合；R1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(PEG)和/或连接基团；n是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；和R3包含一个或多个被载物分子；R3包含被载物分子；p是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；和R4是任选的，存在时，其包含支架和/或连接基团，其包含用于各配体的至少一个接合点和用于各被载物分子的至少一个接合点。在一些实施方式中，R3包含一个被载物分子。在一些实施方式中，R3包含超过一个被载物分子。
本文所用“胺-末端帽”(在本文化学式中以“Z”示出)包含能够增加和/或以其他方式改善RGDLATL天然肽的蛋白酶抗性和/或血清稳定性特征的化学部分。例如，可以使用本领域技术人员通常已知的方法确定这类改进，包括但不限于例如通过体内和/或体外确定αvβ6整联蛋白配体，αvβ6整联蛋白配体-被载物分子偶联物或含有αvβ6整联蛋白配体的组合物的半衰期。在一些所述方法中，Z包括对本文所公开的αvβ6整联蛋白配体的N-末端胺的蛋白酶抗性酰化，磺酰化或烷基化。在一些实施方式中，胺-末端帽Z可以是烷基-CO，ArCO,，烷基-SO2，ArSO2，烷基或芳基基团。在一些什邡市中，烷基基团可以是直链或支链脂族烷基基团，而芳基基团可以是芳香族或杂芳香族基团。在一些实施方式中，胺-末端帽Z可以是但是不限于，CH3CO,CH3CH2CO，CH3(CH2)2CO，(CH3)2CHCO，CH3(CH2)3CO，(CH3)2CHCH2CO，CH3CH2CH(CH3)CO，(CH3)3CCO，CH3(CH2)4CO，CH3SO2，CH3CH2SO2，CH3(CH2)2SO2，(CH3)2CHSO2，CH3(CH2)3SO2，(CH3)2CHCH2SO2，CH3CH2CH(CH3)SO2，(CH3)3CSO2，PhCO，PhSO2，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，NH2NH，PEG，胍基，CH3OCH2CH2OCH2CH2CO，CH3O(CH2CH2O)2CH2CH2CO，CH3O(CH2CH2O)3CH2CH2CO，CH3O(CH2CH2O)4CH2CH2CO，CH3O(CH2CH2O)5CH2CH2CO，CH3OCH2CH2OCH2CO，CH3O(CH2CH2O)2CH2CO，CH3O(CH2CH2O)3CH2CO，CH3O(CH2CH2O)4CH2CO，CH3O(CH2CH2O)5CH2CO，CH3OCH2CH2OCO，CH3O(CH2CH2O)2CO，CH3O(CH2CH2O)3CO，CH3O(CH2CH2O)4CO，CH3O(CH2CH2O)5CO，HOCH2CH2OCH2CH2CO，HO(CH2CH2O)2CH2CH2CO，HO(CH2CH2O)3CH2CH2CO，HO(CH2CH2O)4CH2CH2CO，HO(CH2CH2O)5CH2CH2CO，HOCH2CH2OCH2CO，HO(CH2CH2O)2CH2CO，HO(CH2CH2O)3CH2CO，HO(CH2CH2O)4CH2CO，HO(CH2CH2O)5CH2CO，HOCH2CH2OCO，HO(CH2CH2O)2CO，HO(CH2CH2O)3CO，HO(CH2CH2O)4CO，HO(CH2CH2O)5CO，CH3CH2OCH2CH2OCH2CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)5CH2CH2CO，CH3CH2OCH2CH2OCH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)2CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)3CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)4CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)5CH2CO，CH3CH2OCH2CH2OCO，CH3CH2O(CH2CH2O)2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)3CO，CH3CH2O(CH2CH2O)4CO，CH3CH2O(CH2CH2O)5CO，CH3OCH2CH2CO，HOCH2CH2CO或CH3CH2OCH2CH2CO。
在一些实施方案中，胺-末端帽Z是CH3CO。在一些实施方案中，胺-末端帽Z是CH3CH2CO。在一些实施方案中，胺-末端帽Z是CH3(CH2)2CO。在一些实施方案中，胺-末端帽Z是CH3(CH2)3CO。在一些实施方案中，胺-末端帽Z是CH3(CH2)4CO。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：
Z-RG1DLAXaaUL(SEQ ID NO:90)(式Ic)，其中Z，R，G1，D和L各自如本文式I所定义；A是L-丙氨酸；和XaaU是非标准氨基酸。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：
Z-RG1DLAAbuL(SEQ ID NO:91)(式Id)，其中Z，R，G1，D和L各自如本文式1所定义；A是L-丙氨酸；和Abu是L-α-氨基-丁酸(2-氨基丁酸)。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：
Z-RG1DLXaa1Xaa2L-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:92)(式VI)，其中Z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的胺-末端帽中的任一个)；R是L-精氨酸；G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；L是L-亮氨酸；Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)；Xaa3是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)；Xaa4是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)；和R1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(PEG)和/或连接基团。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：
Z-RG1DLAXaaUL-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:93)(式VIb)，其中Z，R，G1，D、L和R1各自如本文式VI所定义；A是L-丙氨酸；XaaU是非标准氨基酸；Xaa3是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；和Xaa4是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：
Z-RG1DLAAbuL-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:94)(式VIc)，其中Z，R，G1，D、L和R1各自如本文式VI所定义；A是L-丙氨酸；A是L-丙氨酸；Abu是L-α-氨基丁酸(2-氨基丁酸)；Xaa3是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；和Xaa4是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：
Z-RG1DLAXaaUL-XaaUXaaUL-R1(SEQ ID NO:95)(式VId)，其中Z，R，G1，D、L和R1各自如本文式VI所定义；A是L-丙氨酸；和XaaU是非标准氨基酸。
在一些实施方式中，将本文化学式或配体中任一个中的Z-R替换为R'，其中R'是Dap(胍基)：
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：
RG1DLXaa1Xaa2L-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:96)(式VIII)，其中R是L-精氨酸；G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；L是L-亮氨酸；Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)；Xaa3是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)；Xaa4是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)；R1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(PEG)和/或连接基团；并且Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4中的至少一个是非标准氨基酸。在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：RG1DLXaa1Xaa2L-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:96)(式VIII)，其中Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4中的至少两个是非标准氨基酸。在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：RG1DLXaa1Xaa2L-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:96)(式VIII)，其中Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4中的至少三个是非标准氨基酸。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：
RG1DLAAbuL-CitAibL-R1(SEQ ID NO:97)(式VIIIa)，其中R，G1，D，L和R1各自如本文式VIII所定义；A是L-丙氨酸；Abu是L-α-氨基-丁酸(2-氨基丁酸)；Cit是瓜氨酸，且Aib是α-氨基-异丁酸(2-氨基异丁酸)。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图1的结构，由图1的结构组成或基本上由图1的结构组成。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图2的结构，由图2的结构组成或基本上由图2的结构组成。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图3的结构，由图3的结构组成或基本上由图3的结构组成。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图4的结构，由图4的结构组成或基本上由图4的结构组成。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图5的结构，由图5的结构组成或基本上由图5的结构组成。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图6的结构，由图6的结构组成或基本上由图6的结构组成。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图7的结构，由图7的结构组成或基本上由图7的结构组成。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图8的结构，由图8的结构组成或基本上由图8的结构组成。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图9的结构，由图9的结构组成或基本上由图9的结构组成。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图10的结构，由图10的结构组成或基本上由图10的结构组成。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含图11的结构，由图11的结构组成或基本上由图11的结构组成。
在一些实施方式中，本文所公开的αvβ6整联蛋白配体中的任一个可以与被载物分子、反应性基团和/或受保护的反应性基团连接。反应性基团可以用于促进αvβ6整联蛋白配体与分子如一个或多个被载物分子(例如，本文所述或本领域技术人员已知的任何被载物分子)的偶联。本文所公开的αvβ6整联蛋白可以增强被载物分子对αvβ6整联蛋白或表达αvβ6整联蛋白的细胞的靶向。被载物分子可以是但不限于，药物活性成分或化合物，药物产品，前药或有治疗价值的物质。在一些实施方式中，被载物分子可以是但不限于：小分子，抗体，抗体片段，免疫球蛋白，单克隆抗体，标记物或标志物，脂质，天然或经修饰的核酸或多核苷酸(例如，寡聚化合物，如翻译寡核苷酸或RNAi试剂)，肽，适配体，聚合物，多胺，蛋白质，毒素，维生素，聚乙二醇，半抗原，地高辛，生物素，放射性原子或分子或荧光团。在一些实施方式中，被载物分子包含药物活性成分，药物产品或前药。在一些所述方法中，被载物分子包含寡聚化合物，如药物活性成分。在一些所述方法中，被载物分子包含RNAi试剂，如药物活性成分。
本文所述的是使用所述αvβ6配体以使被载物分子靶向αvβ6表达细胞。该细胞可以为体外、原位、离体或体内的。
在另一方面，该公开提供了包含本文所述一个或多个经工程改造的、非天然产生的αvβ6配体的组合物。例如，在一些实施方式中，包含本文所述一个或多个αvβ6整联蛋白配体的组合物包含待递送至体内细胞的一个或多个寡聚化合物，如一个或多个RNAi试剂。在一些实施方式中，本文所述的是用于递送RNAi试剂至体内细胞的组合物，其中RNAi试剂与一个或多个αvβ6配体偶联。
描述了包含一个或多个αvβ6配体的组合物。在一些的实施方式中，组合物含有药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，包含一个或多个αvβ6配体的组合物包含一个或多个其他药物物质或药物活性成分或化合物。
在其他实施方式中，组合物包含含有一个或多个如本文所述的αvβ6配体的药剂。在一些的实施方式中，药剂还包含药学上可接受的赋形剂。
例如，包含本文所公开的一个或多个αvβ6整联蛋白配体的组合物可以体内或体外递送至I型和II型肺泡上皮细胞，杯状细胞，分泌性上皮细胞，纤毛上皮细胞，角膜和结膜上皮细胞，真皮上皮细胞，胆管上皮细胞，肠上皮细胞，导管上皮细胞，腺上皮细胞，肾小管和上皮肿瘤(癌)。
在另一方面，本公开提供了这样的方法，所述方法包括使用本文所述的一个或多个αvβ6配体和/或组合物，并且，必要时，使公开的αvβ6配体和/或组合物成为适合作为药物产品给予的形式。在其他实施方式中，本公开提供了用于制备本文所述配体和组合物如药剂的方法。
考虑到待给予的被载物分子，包含一个或多个αvβ6整联蛋白配体的组合物可以使用本领域技术人员已知的适用于这种给药的给药途径体内给予对象，包括例如静脉内，皮下，腹膜内，皮内，透皮，口服，舌下，局部，肿瘤内，鼻内或吸入(气溶胶或干粉制剂)给予。在一些实施方式中，可以给予包含一个或多个αvβ6整联蛋白配体的组合物用于全身递送，例如，通过静脉内或皮下给予。在一些实施方式中，可以给予包含一个或多个αvβ6整联蛋白配体的组合物用于局部递送，例如，通过经由干粉吸入器或喷雾器的吸入递送。在一些实施方式中，通过局部给予，可以给予包含一个或多个αvβ6整联蛋白配体的组合物用于局部递送。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内I型肺泡上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内II型肺泡上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内杯状细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内分泌性上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内纤毛上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内角膜上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内结膜上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内真皮上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内胆管上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内肠上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内导管上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内腺上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内肾小管的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是用于递送一个或多个所需被载物分子至体内上皮肿瘤(癌)的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个被载物分子偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内I型肺泡上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内I型肺泡上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内I型肺泡上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内II型肺泡上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内II型肺泡上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内II型肺泡上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内杯状细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内杯状细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内杯状细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内分泌性上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内分泌性上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内分泌性上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内纤毛上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内纤毛上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内纤毛上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内角膜上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内角膜上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内角膜上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内结膜上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内结膜上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内结膜上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内真皮上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内真皮上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内真皮上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内胆管上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内胆管上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内胆管上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内肠上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内肠上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内肠上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内导管上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内导管上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内导管上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内腺上皮细胞的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内腺上皮细胞的方法，包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内腺上皮细胞中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内肾小管的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内肾小管的方法，包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内肾小管中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
在一些实施方式中，本文所公开的是递送寡聚化合物至体内上皮肿瘤(癌)的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个寡聚化合物偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文所公开的是递送RNAi试剂至体内上皮肿瘤(癌)的方法，包括向对象给予与一个或多个RNAi试剂偶联的一个或多个αvβ6整联蛋白配体。在一些实施方式中，本文公开了抑制体内上皮肿瘤(癌)中靶基因表达的方法，该方法包括向对象给予与一个或多个配体偶联的RNAi试剂，所述一个或多个配体对αvβ6整联蛋白具有亲和力。
除非另有说明，本文所用术语“烷基”指具有1-10个碳原子的支链或直链的饱和的脂肪族烃基。例如，在“C1-C6烷基”包括具有以直链或支链排列的1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基基团的非限制性示例包括甲基、乙基、异-丙基、叔-丁基、正-己基。如本文中所用，术语“氨基烷基”指上文所定义的烷基，如正常化合价所允许，在任意位置被一个或多个胺基取代。氨基可以是未取代的、单基取代的或双基取代的。氨基烷基基团的非限制性示例包括氨基甲基、二甲基氨基甲基和2-氨基丙-1-基。
除非另有说明，本文所用术语“环烷基”指具有3-14个碳原子的饱和或不饱和的非芳香族烃环基。环烷基基团的非限制示例包括但不限于，环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基和环己基等。环烷基可包括多个螺旋环或稠环。环烷基在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。
除非另有说明，术语“烯基”指直链或支链的非芳香族烃基，其含有至少一个碳-碳双键，并且具有2-10个碳原子。在这样的基团中可以存在多达5个碳-碳双键。例如，“C2-C6”烯基被定义为具有2-6个碳原子的烯基。烯基的示例包括但不限于：乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或环状部分可以含有双键，并且在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。术语“环烯基”表示具有特定数量的碳原子和至少一个碳-碳双键的单环烃基。
除非另有说明，术语“炔基”指直链或支链的烃基，其含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键。可以存在多达5个碳-碳三键。因此，“C2-C6炔基”表示具有2-6个碳原子的烯基。炔基的示例包括但不限于：乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基基团的直链或支链部分可以在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。
本文所用术语“烷氧基”表示具有指定数量碳原子的-O-烷基。例如，C1–6烷氧基意在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。例如，C1-8烷氧基意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烷氧基。烷氧基的示例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、正庚氧基和正辛氧基。
本文所用“酮”指代本文所述通过羰基桥连接的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基或芳基。酮基的示例包括但不限于：烷酰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基或己酰基)，烯酰基(例如，丙烯酰基)炔酰基(例如，乙炔酰基，丙炔酰基，丁炔酰基，戊炔酰基或己炔酰基)，芳酰基(例如，苯甲酰基)，杂芳酰基(例如，吡咯酰基，咪唑酰基，喹啉酰基或吡啶酰基)。
本文所用“烷氧基羰基”指通过羰基桥连接的上述定义的任何烷氧基(即，-C(O)O-烷基)。烷氧基羰基的示例包括但不限于：甲氧基羰基，乙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基或正戊氧基羰基。。
本文所用“芳氧基羰基”指通过氧羰基桥连接的上述定义的任何芳基(即，-C(O)O-芳基)。芳氧基羰基的例子包括但不限于：苯氧基羰基和萘氧基羰基。
本文所用“杂芳氧基羰基”指通过氧基羰基桥连接的上述定义的任何杂芳基(即，-C(O)O-杂芳基)。杂芳基氧基羰基的示例包括但不限于：2-吡啶氧基羰基，2-噁唑基氧基羰基，4-噻唑基氧基羰基或嘧啶基氧基羰基。
本文所用的“芳基”或“芳族”指任何稳定的单环或多环碳环，每个环上至多有6个原子，其中至少一个环是芳族的。芳基的示例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、四氢萘基、茚满基和联苯基。在芳基取代基是双环并且一个环是非芳香族的情况中，应理解，连接经由芳环进行。芳基在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。
本文所用术语“杂芳基”表示稳定的单环或多环，每个环上至多有7个原子，其中至少一个环是芳族并且含有选自O、N和S的1-4个杂原子。杂芳基的示例包括但不限于：吖啶基，咔唑基，噌啉基，喹喔啉基，吡唑基，吲哚基，苯并三唑基，呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并咪唑啉基，苯并噁唑啉基，喹啉基，异喹啉基，二氢异吲哚基，咪唑并吡啶基，异吲哚基，吲唑基，噁唑基，噁二唑基，异噁唑基，吲哚基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基和四氢喹啉。“杂芳基”也理解为包含任何含氮杂芳基的N氧化物衍生物。在杂芳基取代基是双环并且一个环是非芳香族或不含杂原子的情况中，应当理解的是连接是经由芳环或经由含有杂原子的环进行。杂芳基在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。
本文所用术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”指3-14元芳族或非芳族杂环，其含有选自O、N和S的1-4个杂原子，包括多环基团。本文所用术语“杂环的”也被认为是术语“杂环”和“杂环基”的同义词，并且也被理解为具有本文所定义的定义。“杂环基”包括其上述及的杂芳基，以及其二氢和四氢类似物。杂环的示例包括但不限于：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基(benzofurazanyl)、苯并吡唑基、苯并三唑基，苯并苯硫基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚并吖嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘并吡啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、氧代噁唑烷基、噁唑基、噁唑啉、氧代哌嗪基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、异噁唑啉、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基(pyridopyridinyl)、哒嗪基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、嘧啶酮基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、1,4-二噁烷基、六氢氮呯基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基(onyl)、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基，二氢噁唑基，二氢吡嗪基、二氢吡唑基，二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二氧噻吩吗啉基、亚甲基二氧代苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。通过碳原子或杂原子连接杂环取代基。杂环基在正常化合价所允许的任何位置任选地被单-、二-、三-、四-或五-取代。
本文所用术语“治疗”、“处理”等表示为了在对象中提供一种或多种疾病或病症的症状数量、严重程度和/或频率的缓解或减轻而采取的方法或步骤。
除非另外指出，本文所使用符号表示其可以根据本文所述发明范围连接一个或多个任何基团。
本文所用术语“异构体”指具有相同的分子式但性质或其原子结合序列或其原子的空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而成不可叠加镜像的异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。连接四个不相同取代基的碳原子称为“手性中心”。
本文所用连接基团是这样的一个或多个原子，其将一个或多个分子或分子的部分与另一第二分子或分子的第二部分联接。在本技术领域中，术语连接基团和间隔物有时可以互换使用。相似地，如本技术领域所用，术语支架与连接基团有时可以互换使用。在一些实施方式中，连接基团可以包含肽切割的连接基团。在一些实施方式中，连接基团可以包括或由肽FCitFP(SEQ ID NO:131)组成。
本文所用术语“连接”，当表示两个分子之间的联系时，指两个分子通过共价键连接或者两个分子经由非共价键(例如，氢键或离子键)关联。在一些示例中，在术语“连接”表示两个分子经由非共价键关联的情况中，两个不同分子之间的关联具有在生理上可接受的缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲盐水)中小于1x 10-4M(例如，小于1x 10-5M，小于1x 10-6M或小于1x 10-7M)的KD。除非指出，否则本文所用术语连接可以指第一化合物和第二化合物之间的联接，其具有或不具有任何间插原子或原子团。
本文所用“标准氨基酸”或“天然氨基酸”包括丙氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸(天冬氨酸盐或酯)，谷氨酸(谷氨酸盐或酯)，苯丙氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，天冬酰胺，脯氨酸，谷氨酰胺，精氨酸，丝氨酸，苏氨酸，缬氨酸，色氨酸，酪氨酸。
本文所用“非标准氨基酸”包括但不限于，硒代半胱氨酸，吡咯赖氨酸，N-甲酰甲硫氨酸，羟脯氨酸，硒代甲硫氨酸，α-氨基-异丁酸(Aib)，L-α-氨基-丁酸(Abu)，α,γ-二氨基丁酸，脱氢丙氨酸，正亮氨酸，别异亮氨酸，叔亮氨酸，α-氨基正庚酸，α,β-二氨基丙酸，β-N-草酰-α,β-二氨基丙酸，别苏氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，β-高丙氨酸(β3-hA)，异缬氨酸，正缬氨酸(Nva)，瓜氨酸(Cit)，鸟氨酸，α-甲基天冬氨酸盐或酯(αMeD)，α-甲基-亮氨酸(αMeL)，N-甲基丙氨酸，N-甲基-甘氨酸(NMeG)，N-甲基亮氨酸(NMeL)，β-环己基-丙氨酸(Cha)，N-乙基丙氨酸，N,N-ε-二甲基赖氨酸(K(Me)2),，二甲基精氨酸(R(Me)2)，Dap(Ac)和正烷基化L-α氨基酸和以与天然产生的氨基酸相似的方式作用的其他氨基酸类似物或氨基酸模拟物。
如本文所用，除非在结构中特定指出具有某种构型，对于存在不对称中心并且因此产生对映体、非对映体或其它立体异构体构型的各结构，本文所公开的各结构旨在表示所有这些可能的异构体，包括其光学纯和外消旋形式。例如，本文所公开的结构旨在包括非对映体以及单一立体异构体的混合物。
取决于化合物或组合物所处的环境，本领域普通技术人员将容易地理解和意识到本文所公开的化合物和组合物可以具有处于质子化或去质子化状态的某些原子(例如，N、O或S原子)。因此，如本文所用，可以考虑将本文所公开的结构的某些官能团，诸如OH、SH或NH质子化或去质子化。如本领域普通技术人员容易理解的，本文所公开的内容旨在涵盖公开的化合物和组合物，与其基于环境的pH的质子化状态无关。
本文权利要求中所用短语“由......组成”排除未在权利要求中指定的任何要素，步骤或成分。当用于本文权利要求中时，短语“基本由……组成”将权利要求的范围限制到指定的物质或步骤以及要求保护的发明的本质上不影响基本和新特征的那些。
除非另外定义，否则，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。若有抵触，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。
药代动力学是基于肽的药物产品和包含肽的药物组合物的普遍关注点例如，由于酶促降解，许多肽不会在血液中循环超过几分钟。这通常会显著降低或者甚至阻止它们作为治疗剂或作为药物产品组分的应用。
各种血清制剂中的稳定性研究(例如，测量血清和/或血浆中肽的体外降解)已成为基于肽的药物开发中的重要筛选测定。除此之外，如该研究所示，本文所公开的αvβ6整联蛋白配体在血清中稳定并且具有对αvβ6整联蛋白的亲和性并且可以结合αvβ6整联蛋白。
从下文的详述和所附权利要求中能够很容易地了解本发明的其他特征和优点。
附图说明
图1显示了本文所公开的合成为四氟苯基(TFP)酯的αvβ6整联蛋白配体实例的化学结构。该αvβ6整联蛋白配体包含PEG20(二十(20)个环氧乙烷(CH2-CH2-O)单元)和FCitFP连接基团。
图2显示了本文所公开的合成为四氟苯基(TFP)酯的αvβ6整联蛋白配体实例的化学结构。该αvβ6整联蛋白配体包含PEG5(五(5)个环氧乙烷(CH2-CH2-O)单元)。
图3显示了本文所公开的αvβ6整联蛋白配体实例的化学结构，其包含CH3CO作为胺-末端帽，PEG20和FCitFP连接基团。
图4显示了本文所公开的αvβ6整联蛋白配体实例的化学结构，其包含CH3CO作为胺-末端帽和PEG5。
图5显示了本文所公开的αvβ6整联蛋白配体实例的化学结构，不具有胺-末端帽。该αvβ6整联蛋白配包含PEG20和FCitFP连接基团。
图6显示了本文所公开的αvβ6整联蛋白配体实例的化学结构，不具有胺-末端帽。该αvβ6整联蛋白配包含PEG5。
图7显示了本文所公开的αvβ6整联蛋白配体实例的化学结构，其包含CH3CO作为胺-末端帽。
图8显示了本文所公开的αvβ6整联蛋白配体实例的化学结构，其包含CH3CO作为胺-末端帽，PEG20和FCitFP。该结构还显示了20千道尔顿(kDa)的PEG部分。
图9显示了本文所公开的αvβ6整联蛋白配体实例的化学结构，其包含CH3CO作为胺-末端帽，PEG20和FCitFP连接基团。该结构还显示了20千道尔顿(kDa)的PEG部分，并且还显示该结构与寡聚化合物如RNAi试剂连接。
图10显示了本文所公开的三齿αvβ6整联蛋白配体实例的化学结构，其包含CH3CO作为胺-末端帽和PEG5，连接双谷氨酸支架和PEG-叠氮反应性基团。
图11显示了本文所公开的三齿αvβ6整联蛋白配体实例的化学结构，其包含CH3CO作为胺-末端帽和PEG5，连接双谷氨酸支架。
图12是显示不具有靶配体的裸α-ENaC RNAi试剂和与多聚-L-赖氨酸支架和图4所示结构的αvβ6整联蛋白配体偶联的相同的α-ENaC RNAiS试剂的SD大鼠中大鼠全肺αENaC表达的图表。
具体实施方式
本文描述了新型经工程改造的非天然产生的基于肽的αvβ6整联蛋白配体，其具有血清稳定性和对αvβ6整联蛋白的亲和性。αvβ6整联蛋白配体可以用于靶向体外、原位、离体和/或体内表达αvβ6整联蛋白的细胞。在一些所述方法中，αvβ6整联蛋白配体可以与一个或多个被载物分子偶联以指导被载物分子至体外、原位、离体和/或体内表达αvβ6整联蛋白的细胞。在一些实施方式中，被载物分子包含或由药物活性化合物组成。在一些实施方式中，本文所公开的αvβ6整联蛋白配体与被载物分子偶联以指导被载物分子至体内上皮细胞。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含：
Z-RG1DLXaa1Xaa2L(SEQ ID NO:85)(式I)
其中
Z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的胺-末端帽)；
R是L-精氨酸；
G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；
D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；
L是L-亮氨酸；
Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；和
Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)。
在一些实施方式中，式I的胺-末端帽(Z)包含CH3CO(也称之为“Ac”)。在一些实施方案中，式I的胺-末端帽(Z)是CH3CO。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含：
R'G1DLXaa1Xaa2L(SEQ ID NO:98)(式Ia)
其中
R'是Dap(胍基)；和
G1、D、L、Xaa1和Xaa2各自如本文式I所定义。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：
Z-RG1DLXaa1XaaUL(SEQ ID NO:99)(式Ib)，
其中
Z、R、G1、D、L和Xaa1各自如本文式I所定义；和
XaaU是非标准氨基酸。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含通式：
Z-RG1DLAXaaUL(SEQ ID NO:90)(式Ic)，
其中
Z、R、G1、D和L各自如本文式I所定义；和
A是L-丙氨酸；和
XaaU是非标准氨基酸。
在一些实施方式中，描述了αvβ6整联蛋白配体，其包含：
Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1(SEQ ID NO:86)(式II)
其中
Z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的任何胺-末端帽)；
R是L-精氨酸；
G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；
D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；
L是L-亮氨酸；
Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
J是任选的，存在时，其包含一个或多个(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)或其组合；和
R1是任选的，存在时，其包含PEG和/或连接基团。
在一些实施方式中，L经由酰胺键连接J。
在一些实施方式中，描述了αvβ6整联蛋白配体，其包含：
R'G1DLXaa1Xaa2L-J-R1(SEQ ID NO:100)(式IIa)
其中
R'是Dap(胍基)；和
G1、D、L、Xaa1、Xaa2、J和R1各自如本文式II所定义。
在一些实施方式中，L经由酰胺键连接J。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体可以包含反应性基团或受保护的反应性基团，其包含：
Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1-R2(SEQ ID NO:87)(式III)
其中
Z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的任何胺-末端帽)；
R是L-精氨酸；
G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；
D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；
L是L-亮氨酸；
Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
J是任选的，存在时，其包含一个或多个(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)或其组合；
R1是任选的，存在时，其包含PEG和/或连接基团，和
R2包含反应性基团或受保护的反应性基团。
反应性基团护受保护的反应性基团可以用于将αvβ6整联蛋白配体与感兴趣的分子接合，即与被载物分子接合。在一些实施方式中，L经由酰胺键连接J。
在一些实施方式中，合成具有反应性基团或受保护的反应性基团的αvβ6整联蛋白配体可，其包含：
R'G1DLXaa1Xaa2L-J-R1-R2(SEQ ID NO:101)(式IIIa)
其中
R'是Dap(胍基)；和
G1、D、L、Xaa1、Xaa2、J、R1和R2各自如本文式III所定义。
在一些实施方式中，一个或多个αvβ6整联蛋白配体可以与一个或多个被载物分子偶联，其包含：
(Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R3(SEQ ID NO:88)(式IV)
其中
Z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的任何胺-末端帽)；
R是L-精氨酸；
G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；
D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；
L是L-亮氨酸；
Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
J是任选的，存在时，其包含一个或多个(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)或其组合；
R1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(PEG)和/或连接基团；
n是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；和
R3包含被载物分子。
在一些实施方式中，L经由酰胺键连接J。在一些实施方式中，被载物分子可以是需要靶向表达αvβ6整联蛋白的细胞的任何分子。在一些实施方式中，n是介于1和4之间的整数。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是3。当n是1时，αvβ6整联蛋白配体在本文可以称之为“单齿”αvβ6整联蛋白配体。当n是3时，αvβ6整联蛋白配体在本文可以称之为“三齿”αvβ6整联蛋白配体。当n是2时，αvβ6整联蛋白配体在本文可以称之为“双齿”αvβ6整联蛋白配体。当n是4时，αvβ6整联蛋白配体在本文可以称之为“四齿”αvβ6整联蛋白配体。
在一些实施方式中，一个或多个αvβ6整联蛋白配体可以与一个或多个被载物分子偶联，其包含：
(R'G1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R3(SEQ ID NO:102)(式IVa)
其中
R'是Dap(胍基)；和
G1、D、L、Xaa1、Xaa2、J、R1、n和R3各自如本文式IV所定义。
在一些实施方式中，L经由酰胺键连接J。在一些实施方式中，n是介于1和4之间的整数。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方式中，被载物分子可以是需要靶向表达αvβ6整联蛋白的细胞的任何分子。
在一些实施方式中，一个或多个αvβ6整联蛋白配体可以与一个或多个被载物分子偶联，其包含：
(Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R4-(R3)p(SEQ ID NO:89)(式V)
其中
Z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的任何胺-末端帽)；
R是L-精氨酸；
G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；
D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；
L是L-亮氨酸；
Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
J是任选的，存在时，其包含一个或多个(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)或其组合；
R1是任选的，存在时，其包含PEG和/或连接基团；
n是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；
R4是任选的，存在时，其包含支架和/或连接基团，其包含用于存在的各配体的至少一个接合点(即，接合点的数量至少等于n)和用于存在的各被载物分子的至少一个接合点(即，接合点的数量至少等于p)；
p是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；和
R3包含一个或多个被载物分子。
在一些实施方式中，L经由酰胺键连接J。在一些实施方式中，被载物分子可以是需要靶向表达αvβ6整联蛋白的细胞的任何分子。
本文所公开的αvβ6整联蛋白配体可以包含一个或多个支架。支架有时也被本领域技术人员称之为连接基团或接头，其可以用于促进一个或多个被载物分子与一个或多个本文所公开的αvβ6整联蛋白配体的连接。与本文所公开的αvβ6整联蛋白配体相容的有用的支架通常为本领域技术人员所知。可以用于本文所公开的αvβ6整联蛋白配体的支架的非限制性示例包括但不限于聚合物(例如，聚丙烯酸酯，聚乙烯脂聚合物等)，氨基酸聚合物(例如，双-谷氨酸，双-赖氨酸，多聚-L-赖氨酸PLL)等)和半胱氨酸。在一些实施方式中，支架可以提供除了仅作为接头以外其他所需特性，例如，增强药代动力学(PK)特性。
在一些实施方式中，一个或多个αvβ6整联蛋白配体可以与一个或多个被载物分子偶联，其包含：
(R'G1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R4-(R3)p(SEQ ID NO:103)(式Va)
其中
R'是Dap(胍基)；和
G1、D、L、Xaa1、Xaa2、J、R1、n、R4、p和R3各自如本文式V所定义。
在一些实施方式中，L经由酰胺键连接J。被载物分子可以是需要靶向表达αvβ6整联蛋白的细胞的任何分子。
在一些实施方式中，以本文所述化学式中任一项的J包含1、2、3或超过3个L-α氨基酸、L-β氨基酸或α,α-双取代氨基酸。所述1、2、3或超过3个氨基酸是独立地天然产生的L-α氨基酸，天然产生的蛋白原氨基酸，天然产生的标准氨基酸(即，直接通过通用遗传密码的密码子编码的20个氨基酸，也称之为规范氨基酸的编码的氨基酸)或非标准氨基酸(也称之为非天然、未编码的或非规范的氨基酸)。
标准氨基酸包括丙氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸(天冬氨酸盐或酯)，谷氨酸(谷氨酸盐或酯)，苯丙氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，天冬酰胺，脯氨酸，谷氨酰胺，精氨酸，丝氨酸，苏氨酸，缬氨酸，色氨酸和酪氨酸。
非标准氨基酸包括但不限于，硒代半胱氨酸，吡咯赖氨酸，N-甲酰甲硫氨酸，羟脯氨酸，硒代甲硫氨酸，α-氨基-异丁酸(Aib)，L-α-氨基-丁酸(Abu)，α,γ-二氨基丁酸，脱氢丙氨酸，正亮氨酸，别异亮氨酸，叔亮氨酸，α-氨基正庚酸，α,β-二氨基丙酸，β-N-草酰-α,β-二氨基丙酸，别苏氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，β-高丙氨酸(β3-hA)，异缬氨酸，正缬氨酸(Nva)，瓜氨酸(Cit)，鸟氨酸，α-甲基天冬氨酸盐或酯(αMeD)，α-甲基-亮氨酸(αMeL)，N-甲基丙氨酸，N-甲基-甘氨酸(NMeG)，N-甲基亮氨酸(NMeL)，β-环己基-丙氨酸(Cha)，N-乙基丙氨酸，N,N-ε-二甲基赖氨酸(K(Me)2),，二甲基精氨酸(R(Me)2)，Dap(Ac)和正烷基化L-α氨基酸和以与天然产生的氨基酸相似的方式作用的其他氨基酸类似物或氨基酸模拟物。
在一些所述方法中，J包含至少一个非标准氨基酸。在一些实施方式中，J是或包含Aib、Cit、CitAib、CitAibL、CitE、CitF、CitG、CitK、CitP、CitQ、CitQL、EAib、FAib、KAib、PAib、QAib、RabuL、RAibL、RCitL、RDap(Ac)L、RLQ或RNvaL。
在一些实施方式中，以本文所述化学式中任一个的J包含或由Xaa3Xaa4L组成，其中L是L-亮氨酸；Xaa3是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；和Xaa4是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)。
在一些实施方式中，J是或包含Xaa3Xaa4L，其中Xaa3是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；和Xaa4是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含：
Z-RG1DLXaa1Xaa2LXaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:92)(式VI)
其中
Z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的任何胺-末端帽)；
R是L-精氨酸；
G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；
D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；
L是L-亮氨酸；
Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
Xaa3是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
Xaa4是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；和
R1是任选的，存在时，其包含PEG和/或连接基团。
在一些所述方法中，Xaa1是L-α氨基酸、L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸。Xaa1可以是但不限于，天然产生的L-α氨基酸，天然产生的蛋白原氨基酸，天然产生的标准(即，直接通过通用遗传密码的密码子编码的20个氨基酸，也称之为规范氨基酸的编码的氨基酸)氨基酸或非标准氨基酸(也称之为非天然、未编码的或非规范的氨基酸)。
在一些所述方法中，Xaa2是L-α氨基酸、L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸。Xaa2可以是但是不限于，天然产生的L-α氨基酸，天然产生的蛋白原氨基酸，天然产生的标准(即，直接通过通用遗传密码的密码子编码的20个氨基酸，也称之为规范氨基酸编码的氨基酸)氨基酸或非标准氨基酸(也称之为非天然、未编码的或非规范的氨基酸)。
在一些所述方法中，Xaa3是L-α氨基酸、L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸。Xaa3可以是但是不限于，天然产生的L-α氨基酸，天然产生的蛋白原氨基酸，天然产生的标准(即，直接通过通用遗传密码的密码子编码的20个氨基酸，也称之为规范氨基酸编码的氨基酸)氨基酸或非标准氨基酸(也称之为非天然、未编码的或非规范的氨基酸)。
在一些所述方法中，Xaa4是L-α氨基酸、L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸。Xaa4可以是但是不限于，天然产生的L-α氨基酸，天然产生的蛋白原氨基酸，天然产生的标准(即，直接通过通用遗传密码的密码子编码的20个氨基酸，也称之为规范氨基酸编码的氨基酸)氨基酸或非标准氨基酸(也称之为非天然、未编码的或非规范的氨基酸)。
在一些实施方式中，Xaa1或Xaa2是非标准氨基酸。在一些实施方式中，Xaa1是非标准氨基酸。在一些实施方式中，Xaa2是非标准氨基酸。在一些实施方式中，Xaa1或Xaa2两者是非标准氨基酸。
在一些实施方式中，Xaa1和/或Xaa2是Abu。在一些实施方式中，Xaa1是Abu。在一些实施方式中，Xaa2是Abu。
在一些实施方式中，Xaa1和/或Xaa2是不带电的。在一些实施方式中，Xaa1是不带电的。在一些实施方式中，Xaa2是不带电的。在一些实施方式中，Xaa1和Xaa2是不带电的。
在一些实施方式中，Xaa1是不带电的，而Xaa2是非标准氨基酸。在一些实施方式中，Xaa2是不带电的，而Xaa1是非标准氨基酸。在一些实施方式中，Xaa1是不带电的，而Xaa2是Abu。在一些实施方式中，Xaa2是不带电的，而Xaa1是Abu。
在一些实施方式中，Xaa1Xaa2是AAbu、KAbu、EAbu、FAbu、QAbu、GAbu、PAbu、AK、AE、AF、AQ、AG和AP，其中A是L-丙氨酸，Abu是L-α-氨基丁酸，K是L-赖氨酸，E是L-谷氨酸(谷氨酸盐或酯)，F是L-苯基丙氨酸，Q是L-谷氨酸，G是甘氨酸并且P是L-脯氨酸。
在一些实施方式中，RG1DLXaa1Xaa2L(SEQ ID NO:117)选自：RGDLAAbuL(SEQ IDNO:118)，RGDLKAbuL(SEQ ID NO:119)，RGDLEAbuL(SEQ ID NO:120)，RGDLFAbuL(SEQ IDNO:121)，RGDLQAbuL(SEQ ID NO:122)，RGDLGAbuL(SEQ ID NO:123)，RGDLPAbuL(SEQ IDNO:124)，RGDLAKL(SEQ ID NO:125)，RGDLAEL(SEQ ID NO:126)，RGDLAFL(SEQ ID NO:127)，RGDLAQL(SEQ ID NO:128)，RGDLAGL(SEQ ID NO:129)和RGDLAPL(SEQ ID NO:130)；其中R是L-精氨酸；G是L-甘氨酸；D是L-天冬氨酸(天冬氨酸盐或酯)；L是L-亮氨酸；A是L-丙氨酸；Abu是L-α-氨基丁酸；K是L-赖氨酸；E是L-谷氨酸(谷氨酸盐或酯)；F是L-苯基丙氨酸；Q是L-谷氨酰胺；和P是L-脯氨酸。在一些实施方式中，以前述化学式中任一个的G(L-甘氨酸)被替换为MeGly(N-甲基甘氨酸)。
在一些实施方式中，Xaa3或Xaa4是非标准氨基酸。在一些实施方式中，Xaa3是非标准氨基酸。在一些实施方式中，Xaa4是非标准氨基酸。在一些实施方式中，Xaa3或Xaa4两者是非标准氨基酸。
在一些实施方式中，Xaa3和/或Xaa4是Cit。在一些实施方式中，Xaa3是Cit。在一些实施方式中，Xaa4是Cit。
在一些实施方式中，Xaa3和/或Xaa4是不带电的。在一些实施方式中，Xaa4是不带电的。在一些实施方式中，Xaa4是不带电的。在一些实施方式中，Xaa3和Xaa4是不带电的。
在一些实施方式中，Xaa3是不带电的，而Xaa4是非标准氨基酸。在一些实施方式中，Xaa3是不带电的，而Xaa4是非标准氨基酸。在一些实施方式中，Xaa3是Aib。在一些实施方式中，Xaa4是Aib。
在一些实施方式中，Xaa3Xaa4是CitAib，CitE，CitF，CitG，CitK，CitP，CitQ，EAib，FAib，KAib，PAib或QAib，其中Cit是瓜氨酸，Aib是氨基异丁酸(α-甲基丙氨酸)，K是L-赖氨酸，E是L-谷氨酸(谷氨酸盐或酯)，F是L-苯基丙氨酸，Q是L-谷氨酰胺，G是L-甘氨酸，并且P是L-脯氨酸。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含：
R'G1DLXaa1Xaa2LXaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:104) (式VIa)
其中
R'是Dap(胍基)；和
G1、D、L、Xaa1、Xaa3、Xaa4和R1各自如本文式VI所定义。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含反应性基团或受保护的反应性基团，其包含：
(Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R4-(R2)p(SEQ ID NO:105) (式VII)
其中
Z是胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的任何胺-末端帽)；
R是L-精氨酸；
G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；
D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；
L是L-亮氨酸；
Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
J是任选的，存在时，其包含一个或多个(例如，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)或其组合；
R1是任选的，存在时，其包含聚乙二醇(PEG)和/或连接基团；
n是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；
R4是任选的，存在时，其包含支架和/或连接基团，其包含用于各配体的至少一个接合点和用于各被载物分子的至少一个接合点；
p是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；和
R2包含反应性基团或受保护的反应性基团。
在一些实施方式中，L经由酰胺键连接J。在一些实施方式中，包含一个或多个反应性基团或受保护的反应性基团的αvβ6整联蛋白配体可以与被载物分子翻译以形成αvβ6整联蛋白配体-被载物分子偶联体。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含反应性基团或受保护的反应性基团，其包含：
(R'G1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R4-(R2)p(SEQ ID NO:106) (式VIIa)
其中
R'是Dap(胍基)；和
G1、D、L、Xaa1、Xaa2、J、R1、n、R4、p和R2各自如本文式VII所定义。
在一些实施方式中，L经由酰胺键连接J。被载物分子可以是需要靶向表达αvβ6整联蛋白的细胞的任何分子。
在一些实施方式中，特别是当仅需要局部递送时(例如，通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括喷雾器，气管内，鼻内或局部给药)，可以在不存在胺末端帽的情况下合成αvβ6整联蛋白配体，前提是至少一个或多个氨基酸是非标准氨基酸。在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含：
RG1DLXaa1Xaa2L-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:96) (式VIII)
其中
R是L-精氨酸；
G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；
D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；
L是L-亮氨酸；
Xaa1是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
Xaa2是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
Xaa3是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
Xaa4是L-α氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-α氨基酸中的任一个)，L-β氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的L-β氨基酸中的任一个)或α,α-双取代的氨基酸(例如，本文所述或本领域技术人员已知的α,α-双取代的氨基酸中的任一个)；
R1是任选的，存在时，其包含PEG和/或连接基团；和
Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4中的至少一个是非标准氨基酸。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含：
RG1DLXaa1Xaa2L-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:96)(式VIII)，各变量如对于上述式VIII所定义，其中Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4中的至少两个是非标准氨基酸。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含：
RG1DLXaa1Xaa2L-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:96)(式VIII)，各变量如对于上述式VIII所定义，其中Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4中的至少三个是非标准氨基酸。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含：
RG1DLXaa1Xaa2L-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:96)(式VIII)，各变量如对于上述式VIII所定义，其中Xaa2、Xaa3和Xaa4是非标准氨基酸。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含：
RG1DLAAbuLCitAibL-R1(SEQ ID NO:97) (式VIIIa)
其中
R是L-精氨酸；
G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；
D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；
L是L-亮氨酸；
A是L-丙氨酸；
Abu是L-α-氨基-丁酸；
Cit是瓜氨酸；
Aib是α-氨基-异丁酸；和
R1是任选的，存在时，其包含PEG和/或连接基团。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含反应性基团或受保护的反应性基团，其包含：
(RG1DLAAbuLCitAibL-R1)n-R4-(R2)p(SEQ ID NO:107) (式VIIIb)
其中
R是L-精氨酸；
G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；
D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；
L是L-亮氨酸；
A是L-丙氨酸；
Abu是L-α-氨基-丁酸；
Cit是瓜氨酸；
Aib是α-氨基-异丁酸；
R1是任选的，存在时，其包含PEG和/或连接基团；
n是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；
R4是任选的，存在时，其包含支架或连接基团，其包含用于各配体的至少一个接合点和用于各被载物分子的至少一个接合点；
p是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；和
R2包含反应性基团或受保护的反应性基团。
在一些实施方式中，一个或多个被载物分子与一个或多个αvβ6整联蛋白配体偶联，并且其包含：
(RG1DLAAbuLCitAibL-R1)n-R4-(R3)p(SEQ ID NO:108) (式VIIIc)
其中
R是L-精氨酸；
G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；
D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；
L是L-亮氨酸；
R1是任选的，存在时，其包含PEG和/或连接基团；
n是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；
R4是任选的，存在时，其包含支架或连接基团，其包含用于各配体的至少一个接合点和用于各被载物分子的至少一个接合点；
p是大于0的整数(例如，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30；或1至30，1至25，1至20，1至15，1至10，1至5，5至30，5至25，5至20，5至15，5至10，10至30，10至25，10至20，10至15，15至30，15至25，15至20，20至30，20至25或5至30)；和
R3包含一个或多个被载物分子。
一个或多个被载物分子可以是需要靶向表达αvβ6整联蛋白的细胞的任何分子。
如本文所用，在一些实施方式中，R1存在并且包含具有1-100个环氧乙烷(CH2-CH2-O)单元(例如，1至90、1至80、1至70、1至60、1至50、1至40、1至30、1至20、1至10、1至5、2至100、2至90、2至80、2至70、2至60、2至50、2至40、2至30、2至20、2至10、2至5、5至100、5至90、5至80、5至70、5至60、5至50、5至40、5至30、5至20、5至10、10至100、10至90、10至80、10至70、10至60、10至50、10至40、10至30、10至20、20至100、20至90、20至80、20至70、20至60、20至50、20至40、20至30、30至100、30至90、30至80、30至70、30至60、30至50、30至40、40至100、40至90、40至80、40至70、40至60、40至50、50至100、50至90、50至80、50至70、50至60、60至100、60至90、60至80、60至70、70至100、70至90、70至80、80至100、80至90或90至100个环氧乙烷)的PEG基团。在一些实施方式中，R1存在并且包含具有2-30个环氧乙烷单元的PEG。在一些实施方式中，R1存在并且包含具有2-20个环氧乙烷单元的PEG。在一些实施方式中，R1存在并且包含具有2-10个环氧乙烷单元的PEG。在一些实施方式中，R1存在并且包含具有5-20个环氧乙烷单元的PEG。在一些实施方式中，R1存在并且包含具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个环氧乙烷单元的PEG。
本领域技术人员熟知反应性基团，并且提供用于在两个分子或反应物之间形成共价连接的反应性基团。用于本发明范围的合适反应性基团包括但不限于：氨基基团，酰胺基基团，羧酸基基团，叠氮化物，炔烃，炔丙基基团，BCN(二环[6.1.0]壬烯，DBCO(二苯并环辛炔)硫醇，马来酰亚胺基基团，氨氧基基团，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或其他活化的酯(例如，PNP，TFP，PFP)，溴基基团，醛，碳酸酯，甲苯磺酸酯，四嗪，反式环辛烯(TCO)，酰肼，羟基基团，二硫化物和正吡啶基二硫化物基团。
纳入反应性基团可以促进本文所公开的αvβ6整联蛋白配体与被载物分子的偶联。本领域技术人员熟知偶联反应，并且提供用于在两个分子或反应物之间形成共价连接的偶联反应。用于本发明范围内合适偶联反应包括但不限于，酰胺偶联反应，迈克尔加成反应，腙形成反应和点击化学环加成反应。
在一些所述方法中，将本文所公开的αvβ6整联蛋白靶向配体合成为四氟苯基(TFP)脂，其可以被反应性氨基基团置换以连接被载物分子。
受保护的反应性基团也在本领域中常用。保护基团提供这样的零食化转化，其将反应性基团临时化学转化为在未保护基团反应的条件下不反应的基团，例如，在随后的化学反应中提供化学选择性。用于本文所述发明范围的合适的受保护反应性基团包括但不限于，BOC基团(叔丁氧基羰基)，Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)，羧基苄基(CBZ)基团，苄基酯和PBF(2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基)。
被载物分子是需要靶向αvβ6整联蛋白或表达αvβ6整联蛋白的细胞的任何分子。被载物分子可以是但不限于，药物成分，药物产品，前药，有治疗价值的物质，小分子，抗体，抗体片段，免疫球蛋白，单克隆抗体，标记物或标志物，脂质，天然或经修饰的核酸或多核苷酸，肽，聚合物，多胺，蛋白质，适配体，毒素，维生素，PEG，半抗原，地高辛，生物素，放射性原子或分子或荧光团。在一些实施方式总，一个或多个被载物分子(例如，相同或不相同的被载物分子)与一个或多个αvβ6整联蛋白配体连接以使被载物细胞靶向表达αvβ6整联蛋白的细胞。
在一些所述方法中，一个或多个被载物分子是药物成分或药物组合物。在一些所述方法中，一个或多个被载物分子是寡聚化合物。如本文所用，“寡聚化合物”是包含约10-50(例如，10至48、10至46、10至44、10至42、10至40、10至38、10至36、10至34、10至32、10至30、10至28、10至26、10至24、10至22、10至20、10至18、10至16、10至14、10至12、12至50、12至48、12至46、12至44、12至42、12至40、12至38、12至36、12至34、12至32、12至30、12至28、12至26、12至24、12至22、12至20、12至18、12至16、12至14、14至50、14至48、14至46、14至44、14至42、14至40、14至38、14至36、14至34、14至32、14至30、14至28、14至26、14至24、14至22、14至20、14至18、14至16、16至50、16至48、16至46、16至44、16至42、16至40、16至38、16至36、16至34、16至32、16至30、16至28、16至26、16至24、16至22、16至20、16至18、18至50、18至48、18至46、18至44、18至42、18至40、18至38、18至36、18至34、18至32、18至30、18至28、18至26、18至24、18至22、18至20、20至50、20至48、20至46、20至44、20至42、20至40、20至38、20至36、20至34、20至32、20至30、20至28、20至26、20至24、20至22、22至50、22至48、22至46、22至44、22至42、22至40、22至38、22至36、22至34、22至32、22至30、22至28、22至26、22至24、24至50、24至48、24至46、24至44、24至42、24至40、24至38、24至36、24至34、24至32、24至30、24至28、24至26、26至50、26至48、26至46、26至44、26至42、26至40、26至38、26至36、26至34、26至32、26至30、26至28、28至50、28至48、28至46、28至44、28至42、28至40、28至38、28至36、28至34、28至32,至28至30、30至50、30至48、30至46、30至44、30至42、30至40、30至38、30至36、30至34、30至32、32至50、32至48、32至46、32至44、32至42、32至40、32至38、32至36、32至34、34至50、34至48、34至46、34至44、34至42、34至40、34至38、34至36、36至50、36至48、36至46、36至44、36至42、36至40、36至38、38至50、38至48、38至46、38至44、38至42、38至40、40至50、40至48、40至46、40至44、40至42、42至50、42至48、42至46、42至44、44至50、44至48、44至46、46至50、46至48或48至50)个核苷酸或核苷酸碱基对的核苷酸序列。在一些实施方式中，寡聚化合物具有这样的核碱基序列，其与细胞内表达的靶核酸或靶基因中的编码序列至少部分互补。在一些实施方式中，在将寡聚化合物递送至表达基因的细胞后，寡聚化合物能够抑制潜在(underlying)基因的表达，并且在本文中被称为“表达抑制性寡聚化合物”。可以体外或体内抑制基因表达。
“寡聚化合物”包括但不限于：寡核苷酸，单链寡核苷酸，单链反义寡核苷酸，短干扰RNA(siRNA)，双链RNA(dsRNA)，微RNA(miRNA)，短发夹RNA(shRNA)，核酶，干扰RNA分子和Dicer底物。在一些实施方式中，寡聚化合物是单链寡聚化合物。在一些实施方式中，寡聚化合物是双链寡聚化合物。
在一些实施方式中，一个或多个被载物分子是“RNAi试剂”，其在文本中定义为含有能够以序列特异性方式降解或抑制靶mRNA的信使RNA(mRNA)转录本翻译的RNA或RNA样(例如，化学修饰的RNA)寡核苷酸分子的试剂。本文所用RNAi试剂可以通过RNA干扰机制(即，通过与哺乳动物细胞的RNA干扰通路组成部分(RNA诱导的沉默复合物或RISC)相互作用诱导RNA干扰)操纵，或通过任何其它机制或途径起作用。尽管认为如本文所用术语RNAi试剂主要通过RNA干扰机制操纵，但是公开的RNAi试剂并不受限于或受约束于任何特定作用途径或机制。RNAi试剂包括但不限于：单链寡核苷酸，单链反义寡核苷酸，短干扰RNA(siRNA)，双链RNA(dsRNA)，微RNA(miRNA)，短发夹RNA(shRNA)，和Dicer底物。
通常，RNAi试剂可以包括至少一个正义链(也称之为随从链)和反义链(也称之为引导链)，所述正义链包含第一序列，所述反义链包含第二序列。RNAi试剂正义和反义链的长度各自可以为16至49个核苷酸长。在一些实施方式中，RNAi试剂的正义和反义链独立地为17至26个核苷酸长。在一些实施方式中，正义和反义链独立地为19至26个核苷酸长。在一些实施方式中，正义和反义链独立地为21至26个核苷酸长。在一些实施方式中，正义和反义链独立地为21至24个核苷酸长。正义和反义链可以是相同的长度或不同的长度。RNAi试剂包括与靶基因中序列至少部分互补的反义链序列，并且在递送至表达该靶标的细胞后，RNAi试剂可以抑制一个或多个靶基因的体内或体外表达。
一般地，寡聚化合物，具体RNAi试剂，可以包括修饰的核苷酸和/或一个或多个非磷酸二酯连接。如本文中所用，“修饰的核苷酸”是不同于核糖核苷酸(2'-羟基核苷酸)的核苷酸。在一些实施方式中，至少50％(例如，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％，至少99％或100％)的核苷酸是修饰的核苷酸。如本文所用，修饰的核苷酸包括但不限于，脱氧核糖核苷酸，核苷酸模拟物，脱碱基核苷酸，2'-修饰的核苷酸，3'至3'连接(反向)核苷酸，含有非天然碱基的核苷酸，桥连核苷酸，肽核酸，2',3'-开环核苷酸模拟物(未锁定核碱基类似物，锁核苷酸(locked nucleotide)，3'-O-甲氧基(2'核苷间连接的)核苷酸，2'-F-阿拉伯糖核苷酸，5'-Me，2'-氟核苷酸，吗啉代核苷酸，乙烯基膦酸酯脱氧核糖核苷酸，含乙烯基膦酸酯的核苷酸，和含环丙基膦酸酯的核苷酸。2'-修饰的核苷酸(即，在五元糖环2'位置具有除羟基以外基团的核苷酸)包括但不限于，2′-O-甲基核苷酸，2'-脱氧-2'-氟核苷酸，2'-脱氧核苷酸，2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸，2'-氨基核苷酸和2'-烷基核苷酸。
此外，寡聚化合物(如RNAi试剂)的一个或多个核苷酸，可以通过非标准连接或主链(即，修饰的核苷间连接或主链)连接。修饰的核苷间连接可以是不含磷酸酯的共价核苷间连接。修饰的核苷间连接或主链包括但不限于，5′-硫代磷酸酯基团、手性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨烷基磷酸三酯、烷基膦酸酯(例如，甲基磷酸酯或3′-烯基膦酸酯)、手性膦酸酯、亚膦酸酯、氨基磷酸酯(例如，3′-氨基氨基磷酸酯，氨基烷基氨基磷酸酯，硫代氨基磷酸酯)、硫代烷基膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯、吗啉基连接、具有正常3′-5′连接的硼代磷酸酯、硼代磷酸酯2′-5′连接的类似物、或具有反向极性(invertedpolarity)的硼代磷酸酯，其中核苷单元的临近对以3′-5′至5′-3′或2′-5′至5′-2′连接。
不需要对给定化合物中的所有位置进行统一的修饰。相反地，可将多于一个的修饰纳入单个寡聚化合物或者甚至是其单个核苷酸中。
RNAi试剂正义链和反义链可以通过本领域已知的方法合成和/或修饰。例如，涉及抑制α-ENaC表达的RNAi试剂的公开内容可以参见例如国际专利申请公开号WO 2008/152131，通过引用将其全部内容纳入本文。涉及RNAi试剂的其他公开内容可以参见，例如，可以参见修饰的公开，例如，箭头药业股份有限公司(Arrowhead Pharmaceuticals,Inc.)的国际专利申请号PCT/US2017/0455446，通过引用将其全部内容纳入本文。
在一些实施方式中，一个或多个被载物分子可以包括或由可以作为药代动力学(PK)调节剂的PEG部分组成。在一些实施方式中，该一个或多个被载物分子可以包括这样的PEG部分，其具有约20-900个环氧乙烷(CH2-CH2-O)单元(例如，20至850，20至800，20至750，20至700，20至650，20至600，20至550，20至500，20至450，20至400，20至350，20至300，20至250，20至200，20至150，20至100，20至75，20至50，100至850，100至800，100至750，100至700，100至650，100至600，100至550，100至500，100至450，100至400，100至350，100至300，100至250，100至200，100至150，200至850，200至800，200至750，200至700，200至650，200至600，200至550，200至500，200至450，200至400，200至350，200至300，200至250，250至900，250至850，250至800，250至750，250至700，250至650，250至600，250至550，250至500，250至450，250至400，250至350，250至300，300至900，300至850，300至800，300至750，300至700，300至650，300至600，300至550，300至500，300至450，300至400，300至350，350至900，350至850，350至800，350至750，350至700，350至650，350至600，350至550，350至500，350至450，350至400，400至900，400至850，400至800，400至750，400至700，400至650，400至600，400至550，400至500，400至450，450至900，450至850，450至800，450至750，450至700，450至650，450至600，450至550，450至500，500至900，500至850，500至800，500至750，500至700，500至650，500至600，500至550，550至900，550至850，550至800，550至750，550至700，550至650，550至600，600至900，600至850，600至800，600至750，600至700，600至650，650至900，650至850，650至800，650至750，650至700，700至900，700至850，700至800，700至750，750至900，750至850，750至800，800至900，850至900或850至900个环氧乙烷单元)。在一些实施方式中，一个或多个被载物分子由具有大约455个环氧乙烷单元(约20千道尔顿(kDa)分子量)的PEG部分组成。在一些实施方式中，PEG部分具有约2千道尔顿的分子量。在一些实施方式中，PEG部分具有约20千道尔顿的分子量。在一些实施方式中，PEG部分具有约40千道尔顿的分子量。本文所述PET部分可以是直链的或支链的。PEG部分可以是离散的(单分散的(monodispersed))或非离散的(多分散(polydispersed))。用作增强PK的被载物分子的PEG部分是市售可得的。在一些实施方式中，一个或多个被载物分子包含可以作为PK调节剂或增强剂的PEG部分，以及不同的被载物分子，如药物活性成分或化合物。
所述αvβ6整联蛋白配体包括其盐或溶剂合物。αvβ6整联蛋白配体的溶剂合物被认为是指惰性溶剂分子加合到αvβ6整联蛋白配体上，这是由于它们的相互吸引力而形成的。例如，溶剂合物是单水合物或双水合物或与醇(例如，与甲醇或乙醇)的加成化合物。
无氨基基团或无羟基基团可以作为具有相应保护基团的αvβ6整联蛋白配体的取代基提供。
αvβ6整联蛋白配体还包括，例如，衍生物，即，以例如烷基或酰基基团，修饰的αvβ6整联蛋白配体，糖或寡肽，其体外或在生物体内经切割。
在一些实施方式中，本文所公开的αvβ6整联蛋白配体促进递送被载物分子至呈递αvβ6整联蛋白于其表面的细胞的胞质中，这通过配体介导的内吞作用，胞饮作用或通过其他方式进行。在一些实施方式中，本文所公开的αvβ6整联蛋白配体促进递送被载物分子至呈递αvβ6整联蛋白的细胞的质膜。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含如下表示的结构：
其中，Z包含胺-末端帽(例如，本文所述或本领域技术人员已知的任何胺-末端帽)，并且R5和R6分别为氨基酸Xaa1和Xaa2的侧链。
在一些实施方式中，αvβ6整联蛋白配体包含下述结构，其中Z和R1如本文式III和式IV所定义，并且R7可以是OH、J、J-R1、J-R1-R2或Y-R1-R3(因为这些都是针对本文的式III和式IV定义的)：
在一些实施方式中，相较于天然产生的αvβ6配体结合肽RGDLATLRQL(SEQ ID NO:1)，所述αvβ6配体显示出血清稳定性增强。如本文实施例所示，在小鼠血浆中以37℃孵育4小时后，仅可检测到约5％的天然产生的肽RGDLATLRQL(SEQ ID NO:1)。在小鼠血浆中以37℃孵育8小时后，检测不到肽RGDLATLRQL(SEQ ID NO:1)。在一些实施方式中，在小鼠血浆中以37℃孵育12小时后通过HLPC检测出本文所公开的αvβ6整联蛋白配体显示出大于20％的配体剩余。虽然相比天然肽血清稳定性增强，但所述αvβ6整联蛋白配体保留对αvβ6整联蛋白的结合(亲和性)。
药物组合物
在一些所述方法中，本公开提供了药物组合物，其包含本文所公开的一个或多个αvβ6整联蛋白配体或由其组成或基本上由其组成。
如本文所述，“药物组合物”包括药学有效量的活性药物成分(API)和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂(赋形剂)是除活性药物组分(PAI，治疗产品)以外有意地包含于药物递送系统的物质。赋形剂以预期的剂量不促进或不意图促进治疗效果。赋形剂可起到以下作用：a)在制造中在药物递送系统的加工中起辅助作用；b)保护、支持或提高API的稳定性、生物利用率或患者接受度；c)在产品的鉴定中起协助作用；和/或d)在储藏或使用中提高API的递送的整体安全性、有效性中的任何其他特性。药学上可接受的赋形剂可以是或不是惰性物质。
赋形剂包括但不限于：吸收促进剂、防粘剂、防泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载剂、包衣剂、色素、递送促进剂、递送聚合物、葡糖聚糖、葡萄糖、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填料、香味剂、助流剂、保湿剂、润滑剂、油、聚合物、防腐剂、盐水、盐、溶剂、糖、悬浮剂、持续释放基质、甜味剂、增稠剂、等张剂、载剂、防水剂、和润湿剂。
本文所述药物组合物可包含其他另外的在药物组合物中通常使用的成分。在一些实施方式中，其他成分是药物活性物质。药物活性物质包括但不局限于：止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂、或抗炎剂(例如抗组胺药、苯海拉明等)、小分子药物、抗体、抗体片段、适配体和/或疫苗。
药物组合物还可含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，气味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的试剂。
根据是否需要局部或全身治疗和待治疗的区域，药物组合物可通过多种方式给予。给予可以通过本领域技术人员常规已知的任何方式进行，例如但不限于，局部(例如，通过皮肤药贴)，肺(例如，通过粉末或气溶胶吸入或吹入，包括通过喷雾器，气管内，鼻内)，表皮和透皮，口服或胃肠外。胃肠外给药包括但不限于，静脉内，动脉内，皮下，腹膜内或肌内注射或输注；皮下(例如，通过植入的装置)，颅内，实质内，鞘内和心室内给药。在一些实施方式中，本文所述药物组合物通过皮下注射给予。药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬或软明胶胶囊，溶液，乳液或悬浮液的形式。给药也可以直肠进行，例如使用栓剂；局部或经皮，例如使用软膏，乳膏，凝胶或溶液；或肠胃外，例如使用可注射溶液。
适于注射应用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性时)或分散液，以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给药，合适的运载体包括生理盐水、抑菌水、克列莫佛EMTM(巴斯夫(BASF)，新泽西州帕西潘尼)或磷酸盐缓冲盐水。它应该在制造和储存条件下稳定，并且应该在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。运载体可以是包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适的混合物的溶剂或分散介质。可维持合适的流动性，例如通过使用诸如卵磷脂的涂料、分散液情况下通过保持所需粒度以及通过使用表面活性剂。在许多情况下，组合物中可优选地包含等张剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨醇和氯化钠。可在组合物中包含延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)以延长可注射组合物的吸收。
可将所需量的活性化合物和一种上述组分或其组合根据需要掺入合适溶剂后过滤灭菌，从而制备无菌注射液。通常，将活性化合物掺入含有碱性分散介质和上述其它所需成分的无菌载剂中来制备分散液。在用于制备无菌注射液的无菌粉末情况中，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，得到由其之前无菌过滤的溶液得到活性组分和任何其它所需组分的粉末。
适合关节内给药的制剂可以是本文所述配体中任一配体的无菌水性制备物形式，所述配体可以是微晶形式，例如，以水性微晶悬浮液的形式。脂质体制剂或生物可降解聚合物系统也可以用于呈递关节内和眼科给药的本文所述配体中任一配体。
所述活性化合物可联合载体制备，所述药学上可接受的载体保护所述化合物不被身体快速清除，例如控释配方，包括植入和微囊化递送系统。可利用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备该制剂的方法是本领域技术人员显而易见的。脂质体悬浮液也能被用作药学上可接受的运载体。这些可按本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述。
药物组合物可包含其他另外的在药物组合物中通常使用的成分。其它这类组分包括但不限于：止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂、或抗炎剂(例如抗组胺药、苯海拉明等)。如本文所述，“药学上有效量”、“治疗上有效量”或简单的“有效量”是指有效产生预期的药学、治疗性或预防性结果的药物活性试剂的量。
包含αvβ6配体的药剂也是本发明的目的，例如用于制备这类药剂的方法，该方法包括使含有αvβ6配体的一种或多种化合物和(如果需要)一种或多种其它有治疗价值的物质形成适合给予人对象的剂型。
细胞、组织和非人生物体
考虑了包括至少一种本文所述的αvβ6配体的细胞、组织和非人生物体。通过本领域可及的任何方式递送αvβ6配体至细胞、组织或非人生物体来制造该细胞、组织或非人生物体。在一些实施方式中，细胞是哺乳动物，包括但不限于，人细胞。
所述αvβ6配体和包含本文所述αvβ6配体的药物组合物可被包装或包含于试剂盒、容器、包或分配器。αvβ6配体和包含αvβ6配体的药学组合物被包装于预填充注射器或瓶。
上述提供的实施方式和项目藉由下述非限制性实施例说明。
实施例
实施例1.合成αvβ6配体用于血清稳定性研究
将Chem-Matrix Rink Amide树脂置于烧结的聚丙烯注射器中，并在使用前在DCM中搅拌30分钟。使用了下述标准固相肽合成条件。通过浸泡40ml哌啶：DMF溶液(20:80v/v)/1毫摩尔树脂20分钟进行Fmoc去保护。通过以4摩尔当量Fmoc-氨基酸、4摩尔当量HBTU和10摩尔当量二异丙基乙胺于DMF中以DMF中0.1M浓度的Fmoc-氨基酸浸泡树脂40分钟进行酰胺偶联。将Fmoc-Dap(DNP)-OH用于将DNP发色团接合于树脂，并且从Dapα-胺合成肽。从树脂的切割在三氟乙酸溶液中进行2小时。经由加压空气将溶剂减少至10％原始体积，并使用Et2O沉淀。经由TFA的微切割和分析性HPLC-MS验证产物的同一性。然后在制备规模的ShimadzuHPLC上将肽纯化至>95％纯度，使用Supelco“Discovery BIO”宽孔C18柱(25cm×21mm，10μm颗粒)，以约1ml/分钟的线性梯度洗脱。使用配备有使用10-90％B溶剂的Waters XBridgeBEH130C18柱(250mm×6.6mm，5μm颗粒)的分析性Shimadzu HPLC在50分钟内评估纯度。A溶剂表示为H2O:F3CCO2H 100:0.1v/v，B溶剂表示为CH3CN:F3CCO2H 100:0.1v/v。
实施例2.αvβ6配体的血清稳定性
通过在小鼠血清中孵育αvβ6配体并在不同时间点测试未消化的肽的百分比来测试αvβ6配体的血清稳定性。通过分析性HPLC确定未消化的αvβ6配体。通过将肽在H2O中以>10mg/ml浓度溶解来制备αvβ6配体的个体储液。使用UV/Vis吸收评估αvβ6配体的浓度(DNP:λ＝365，∈＝17300M-1Cm-1)。αvβ6配体在90％小鼠血浆中稀释至1mg/ml配体并置于37℃孵育器。在给定的时间点(4、8、12和24小时)，将样品注入分析性HPLC(Shimadzu HPLC)，所述分析性HPLC配备有Waters XBridge BEH130C18柱(250mm×6.6mm，5μm颗粒)，使用10-90％B溶剂，持续50分钟。A溶剂表示为H2O:F3CCO2H 100:0.1v/v；，B溶剂表示为CH3CN:F3CCO2H100:0.1v/v。
使用下述等式计算血清孵育后剩余的配体百分比：
％剩余＝[(t＝x的面积)÷(t＝0的面积)]×100％
其中t＝0的面积是在血浆中稀释配体后即刻的配体峰下的面积，而t＝x的面积是在时间＝x时肽峰下的面积。
各肽与被载物分子PEG8-Dap(DNP)共价连接，然后将PEG8-Dap(DNP)用于促进分析。
肽衍生物与被载物分子PEG8-Dap(DNP)连接，并且在小鼠血清中以37℃孵育4、8、12或24小时。肽衍生物稳定性通过HPLC测量。数据示于下述表1(胺-末端帽和Xaa1Xaa2下划线标出)：
表1.αvβ6配体的血清稳定性
如本文所示，胺-末端帽(Z)的存在可以提供血清稳定性增强。此外，如本文所示，相较于SEQ ID NO:1的天然肽，在以本文所公开的化学式中的Xaa1、Xaa2和/或J(例如，Xaa3和Xaa4)处存在非标准氨基酸还提供了血清稳定性增强。
实施例3.αvβ6配体的整联蛋白结合
A.αvβ6配体-被载物分子偶联。各αvβ6配体与可逆修饰的1170-100B聚合物被载物分子接合。用Cy5(NHS接头)标记该1170-100B聚合物被载物分子(56:44乙氧基乙胺丙烯酸酯:丙烯酸丙酯共聚物，其具有约45000的MW)，并与醛-PEG24-ACit以2:1的重量比(聚合物:醛-PEG24-ACit)在50mM HEPES pH 9.0缓冲液中在室温下结合，以形成(醛-PEG24-ACit)n-1170-100B，其中n是大于0的整数。通常，n是约10。
醛-PEG24-ACit(n＝24)
然后将该醛-PEG24-ACit-修饰的聚合物与PEG12-ACit以1:8的重量比(聚合物:PEG12-ACit)在50mM HEPES、pH 9.0缓冲液中在室温下反应1小时，以形成(醛-PEG24-ACit)n-1170-100B-(CitA-PEG12)m，其中m是大于0的整数。
然后使用sephadex G-50离心柱纯化该修饰的聚合物，并确定浓度：
以HyNic修饰各αvβ6配体以促进与被载物分子的偶联。将纯化的聚合物与αvβ6连接的-(PEG)8-K-HyNic以1:1.9的重量比(聚合物:αvβ6配体)在50mM NaOAC-HOAc、pH 5.0缓冲液中在室温下合并过夜，以形成αvβ6配体-聚合物偶联物。使用sephadex G-50离心柱纯化αvβ6配体-聚合物偶联物。
αvβ6配体-(PEG)8-K-HyNic
通过使用对双芳基腙键2.9×101M-1cm-1的消光系数测量αvβ6-聚合物偶联物在354nm处的吸光度，对偶联效力进行定量。
用等渗葡萄糖溶液稀释αvβ6-聚合物偶联物至所需浓度用于进一步分析。
B.αvβ6配体结合(流式细胞术分析)。为了评估αvβ6配体与αvβ6整联蛋白结合的特异性，将各αvβ6配体或阴性对照肽与Cy5标记的聚合物(如上所述)偶联，并评估其与细胞的结合。确定HUH7(人肝细胞癌)和SKOV3(人卵巢癌)细胞表现出非常低的αvβ6细胞表面表达，并用作阴性对照细胞系。H2009(人肺上皮腺癌)和CAPAN-2(人胰腺腺癌)细胞充当αvβ6阳性对照细胞系。用Accutase酶从培养瓶中分离细胞，在PBS中洗涤，并在200μl完全培养基(具有补充物和胎牛血清的培养基)中以200,000个细胞接种到5ml聚苯乙烯圆底管中。将αvβ6配体-聚合物偶联物或非配体-聚合物偶联物以5μg/ml(聚合物-Cy5浓度)添加至细胞，混合并在37℃下孵育3小时。在37℃的孵育促进配体/受体相互作用，这可能导致与胞外细胞表面和/或内化配体/受体复合物的静态结合。在1小时间隔处将混合物重悬。3小时孵育后，用4ml冷缓冲液(PBS-2％FCS)洗涤细胞2次，并重悬于含有10μM SYTOX蓝染剂的200μl缓冲液中，用于活/死细胞门控。在配备有紫色(405nm)、蓝色(488nm)和红色(633nm)激光的BD生命科学公司(BD Biosciences)Canto II细胞计数器上分析样品。初始时，在具有紫激光的C检测器上将活细胞门选为SYTOX蓝阴性群。然后，用红色激光评估这些活细胞的偶联物结合/摄取作为Cy5荧光团的平均荧光强度(MFI)。使用FlowJo v10.1软件进行数据分析。通过下式确定各αvβ6配体的特定MFI比(sMFIr)：
特异性样品MFI值/无配体MFI值。
如下表2中所示，仅肽Ac-RGDLAAbuLCitAibL显示出与SKOV3细胞的适度结合。该肽未显示出与HUH7细胞的显著结合。因此，所测试的肽均未显示出非特异性结合。不包含RGD的阴性对照肽AcRGαMeDLAAbuLCitAib、AcRGDαMeLAAbuLCitAib、RGELATLRQL、AcCitGDLATLCitQL、AcK(Me)2GDLATLRQL和AcR(Me)2GDLATLRQL未显示出与H2009或CAPAN-2αvβ6整联蛋白阳性对照细胞的显著结合，表明对αvβ6整联蛋白缺乏亲和力。大多数其他肽显示与H2009或CAPAN-2细胞的结合，其与天然肽RGDLATLRQL和RGDLATL相当或更高，这表明对αvβ6整联蛋白具有良好的亲和力。
表2.αvβ6配体与表达αvβ6整联蛋白的细胞(H2009和CAPAN-2)和无此表达的细胞(HUH7和SKOV3)的结合
上表中非标准氨基酸和其他化学基团的某些缩写具有如下化学结构：
实施例4.体内气管内给予靶向与大鼠中αvβ6整联蛋白配体偶联的α-ENaC的RNAi试剂
根据本领域技术人员已知并常用于寡核苷酸合成的一般程序，根据亚磷酰胺技术在固相上合成包含各自具有少于26个核苷酸的正义链和反义链的双链寡核苷酸组合物(即，一类RNAi试剂)。在由商购的受控孔玻璃(CPG， 或获自美国宾夕法尼亚州阿斯顿的引物合成公司(Prime Synthesis))上使用用于根据规模合成的(生物自动化公司(Bioautomation))、(生物自动化公司)或OP Pilot 100(GE医疗公司(GE Healthcare))进行RNAi试剂的合成。所有RNA和2′-修饰的RNA亚磷酰胺商购自赛默飞世尔科学公司(Thermo Fisher Scientific)(美国威斯康辛州密尔沃基)。对于切割和去保护，在固相合成结束后，在30℃下用1:1体积的水中40重量％甲基胺溶液和28％氢氧化铵溶液(奥德里奇公司(Aldrich))处理干燥的固体支持物2小时。蒸发溶液并在水中重建固体残留物。对于纯化，通过使用TKSgel SuperQ-5PW 13μm柱和Shimadzu LC-8系统的阴离子交换HPLC来纯化粗寡聚物。缓冲液A是20mM Tris，5mM EDTA，pH 9.0并含有20％乙腈并且缓冲液B与缓冲液A相同，且添加1.5M氯化钠。记录260nm处的UV踪迹。汇集合适的分级分离部分，然后在使用填充有Sephadex G-25精细物的GEHealthcare XK 26/40柱的尺寸排阻HPLC上运行，运行缓冲液是100mM碳酸氢铵，pH 6.7和20％乙腈。对于退火，通过在1×PBS(磷酸盐缓冲盐水，1×，康宁公司(Corning)，Cellgro)中混合等摩尔的溶液(正义和反义)来混合互补链以形成RNAi试剂。一些RNAi试剂被冻干并储存在-15至-25℃。通过测量1×PBS中UV-Vis光谱仪上的溶液吸收来确定双链体浓度。然后将在260nm处的溶液吸收乘以转换因子和稀释因子来确定双链体浓度。除非另外说明，所有转化因子是0.037mg/(mL·cm)。对于一些实验，从实验确定的消光系数来计算转化因子。
对于实施例4合成的RNAi试剂包括具有核碱基序列的反义链，所述核碱基序列与表达阿米洛利敏感性上皮钠通道的α亚基的基因(通常称为α-ENaC或SCNN1A)至少部分互补。设计α-ENaC RNAi试剂以能够以序列特异性方式降解或抑制α-ENaC的信使RNA(mRNA)转录物的翻译，从而抑制α-ENaC基因的表达。RNAi试剂由修饰的核苷酸和超过一个非磷酸二酯连接组成。
在研究的第1天和第2天，通过微型喷雾器装置(宾夕法尼亚州费城的PennCentury公司)气管内给予雄性SD大鼠200微升的剂量，其包括以下给药组：(1)水载剂中5％右旋糖(D5W)；(2)1.5mg/kg不具有配体的α-ENaC RNAi试剂(“裸RNAi试剂”)，在5％右旋糖中配制；(3)1.5mg/kg与图3的αvβ6整联蛋白配体偶联的α-ENaC RNAi试剂(具有偶联于正义链5'末端的αvβ6整联蛋白配体)，在5％右旋糖中配制；或(4)1.5mg/kg与失活的αvβ6整联蛋白配体偶联的α-ENaC RNAi试剂，所述失活的αvβ6整联蛋白配体具有结构Ac-RGELAAbuL-CitAibL(SEQ ID NO:132)，以作为阴性对照配体。认为“RGD”基序中的天冬氨酸(D)是配体与α-v整联蛋白受体结合所必需的，并且具有谷氨酸(E)取代的配体具有显著降低的av整联蛋白结合亲和力。在第2、3和4组中使用相同的α-ENaC RNAi试剂。
使用本领域技术人员熟知并与本文实施例1中所述的那些相似的一般肽合成技术将使用的αvβ6整联蛋白配体合成为TFP酯(如图1所示)，除了树脂切割，其使用DCM(二氯甲烷)中的20％HFIP(六氟异丙醇)持续30分钟至1小时实现，代替TFA切割。用C6胺(-NH2)修饰RNAi试剂正义链的5'末端。然后，使用3当量的DMSO:水9:1中的TFP-酯αvβ6整联蛋白配体和过量的三乙胺作为碱，在室温下，将TFP-酯αvβ6整联蛋白配体与位于RNAi试剂的修饰的正义链5'末端的氨基基团偶联。通过添加ACN至溶液中以沉淀产物并在高真空下干燥来进行纯化。
向各组中的四(4)只大鼠给药。在研究的第5天对大鼠实施安乐死，并在收集和匀浆后从两个肺分离全部RNA。通过基于探针的定量PCR对α-ENaC的mRNA丰度进行定量，标准化至GAPDH表达并表达为载体对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。
表3.标准化至实施例4对照的mRNA的相对α-ENaC表达
如上述表3中所示，相较于体内α-ENaC肺靶标的与RGE-对照配体偶联的RNAi试剂(57％敲减)和裸RNAi试剂(46％敲减)，与α-ENaC RNAi试剂偶联的图3的αvβ6配体显示出α-ENaC mRNA的相对敲减增加(约78％敲减)。
实施例5.体内气管内给予靶向与大鼠中αvβ6整联蛋白配体偶联的α-ENaC的RNAi试剂
按照相同的合成方法合成与实施例4中所述相似的α-ENaC RNAi试剂。在研究的第1天和第2天，通过微型喷雾器装置(宾夕法尼亚州费城的Penn Century公司)给予雄性SD大鼠200微升的剂量，其包括以下给药组：(1)D5W载剂；(2)1.5mg/kg不具有配体的RNAi试剂(“裸RNAi试剂”)，在D5W中配制；(3)1.5mg/kg与图3的αvβ6整联蛋白配体偶联的α-ENaCRNAi试剂，在D5W中配制；或(4)1.5mg/kg与三齿αvβ6整联蛋白配体偶联的α-ENaC RNAi试剂，其具有图11所示结构。设计RNAi试剂以抑制α-ENaC基因的表达。在第2、3和4组中使用相同的α-ENaC RNAi试剂。用C6胺(-NH2)如实施例4修饰RNAi试剂正义链的5'末端。按照与实施例4相同的方法，合成图3的αvβ6整联蛋白配体并与α-ENaC RNAi试剂偶联。当与图11所示的avb6配体偶联时，首先用DBCO-PEG5-NHS脂通过与正义链5'胺官能化的末端偶联，使用三乙胺作为碱，将α-ENaC-RNAi试剂功能化。合成具有PEG-叠氮化物反应基团的三齿avb6整联蛋白配体，如图10所示。在磷酸盐缓冲盐水/乙腈溶剂系统中沉淀后，使用无铜环加成将三齿avb6整联蛋白配体与RNAi试剂偶联。
向各组中的五(5)只大鼠给药。在研究的第5天对大鼠实施安乐死，并在收集和匀浆后从两个肺分离全部RNA。通过基于探针的定量PCR对靶标的mRNA丰度进行定量，标准化至GAPDH表达并表达为载体对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。
表4.标准化至实施例5对照的mRNA的相对α-ENaC表达
如上表4中所示，在体内，相较于与一个αvβ6配体(图3)偶联的RNAi试剂(71％)和裸体RNAi剂(66％)，将如图11所示的三个αvβ6配体(形成“三齿”配体)与α-ENaC RNAi剂偶联显示相对敲减增加(约79％)。
实施例6.体内气管内给予靶向与大鼠中αvβ6整联蛋白配体偶联的α-ENaC的RNAi试剂
按照相同的合成方法合成与实施例4中所述相似的α-ENaC RNAi试剂。在研究的第1天和第2天，通过微型喷雾器装置(宾夕法尼亚州费城的Penn Century公司)给予雄性SD大鼠200微升的剂量，其包括以下给药组：(1)D5W载剂；(2)3mg/kg不具有配体的RNAi试剂(“裸RNAi试剂”)，在D5W中配制；或(3)3.0mg/kg与图3的αvβ6整联蛋白配体偶联的α-ENaC RNAi试剂，在D5W中配制。根据实施例4所示相同的过程合成和偶联α-ENaC RNAi试剂和αvβ6整联蛋白配体。
向各组中的五(5)只大鼠给药。在研究的第5天对大鼠实施安乐死，并在收集和匀浆后从两个肺分离全部RNA。通过基于探针的定量PCR对靶标的mRNA丰度进行定量，标准化至GAPDH表达并表达为载体对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。
表5.标准化至实施例6对照的mRNA的相对α-ENaC表达
如上述表5中所示，在体内，相较于肺靶标的裸RNAi试剂(大约51％敲减)，与RNAi试剂偶联的图3的αvβ6配体显示出相对敲减增加(约83％敲减)。
实施例7.体内口腔吸入靶向肺中表达的与大鼠中αvβ6整联蛋白配体偶联的基因的RNAi试剂
按照相同的合成方法合成与实施例4中所述相似的α-ENaC RNAi试剂。在研究的第1天，通过口腔吸入给予雄性SD大鼠200微升的剂量，其包括以下给药组：(1)等渗盐水；(2)0.5mg/kg靶向α-ENaC的RNAi试剂，其偶联图3的αvβ6整联蛋白配体，在等渗盐水中配制；或(3)0.5mg/kg靶向α-ENaC的RNAi试剂，其偶联图5的αvβ6整联蛋白配体，在等渗盐水中配制。在第2和3组中使用相同的α-ENaC RNAi试剂。如实施例4所示，用C6胺(-NH2)修饰RNAi试剂正义链的5'末端。根据实施例4所示相同的过程合成和偶联α-ENaC RNAi试剂和图3的αvβ6整联蛋白配体。图5的αvβ6整联蛋白配体合成为TFP-脂，并且此外，通过fmoc基团保护αvβ6整联蛋白配体的N-末端。然后以与实施例4所示相同的方式进行RNAi试剂的偶联，然后使用三乙胺作为碱进行fmoc去保护。
向各组中的五(5)只大鼠给药。在研究的第9天对大鼠实施安乐死，并在收集和匀浆后从两个肺分离全部RNA。通过基于探针的定量PCR对靶标的mRNA丰度进行定量，标准化至GAPDH表达并表达为载体对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。
表6.标准化至实施例7对照的mRNA的相对α-ENaC表达
如上述表6所示，与RNAi试剂偶联的图3和图5的αvβ6配体显示出体内α-ENaC肺靶标的敲减。
实施例8.体内气管内给予靶向与大鼠中αvβ6整联蛋白配体和多聚L-赖氨酸支架偶联的α-ENaC的RNAi试剂
按照相同的合成方法合成与实施例4中所述相似的α-ENaC RNAi试剂。在研究的第1天和第2天，通过微型喷雾器装置(宾夕法尼亚州费城的Penn Century公司)给予雄性SD大鼠200微升的剂量：(1)D5W(水中5％右旋糖)；(2)0.5mg/kg不具有配体的RNAi试剂(“裸RNAi试剂”)，在D5W中配制；(3)1.5mg/kg的裸RNAi试剂，在D5W中配制；(4)5mg/kg的裸RNAi试剂，在D5W中配制；(5)0.5mg/kg与图4的αvβ6整联蛋白配体经由多聚-L-赖氨酸(PLL)支架偶联的α-ENaC RNAi试剂，在D5W中配制；(6)1.5mg/kg与图4的αvβ6整联蛋白配体经由PLL支架偶联的α-ENaC RNAi试剂，在D5W中配制；或(7)5mg/kg与图4的αvβ6整联蛋白配体经由PLL支架偶联的α-ENaC RNAi试剂，在D5W中配制。设计RNAi试剂以抑制α-ENaC基因的表达。在第2至7组中使用相同的α-ENaC RNAi试剂。αvβ6整联蛋白配体最初合成为TFP-脂(图2示出)。实施例8的第5、6和7组中使用的PLL支架是大约一百(100)L-赖氨酸单体单元(约12千道尔顿)。用3当量的SMPT(4-琥珀酰亚胺基氧基羰基-α-甲基-α(2-吡啶基二硫代)甲苯)修饰多聚-L-赖氨酸聚合物，并用SATA(N-琥珀酰亚胺基S-乙酰硫代乙酸酯)修饰RNAi试剂的(C6胺修饰的)正义链的5'胺。然后，以固体形式添加图2的αvβ6整联蛋白配体(15当量)并搅拌1小时。然后，添加蛋白酶可切割的官能化丙氨酸-瓜氨酸-PEG12(10当量；用对硝基苯基碳酸酯官能化)。15分钟后，逐滴添加SATA修饰的RNAi试剂(1当量)，保持pH为8.6。剩余的赖氨酸基团用蛋白酶可切割的官能化丙氨酸-瓜氨酸-PEG12官能化。通过切向流过滤纯化产物。
向各组中的五(5)只大鼠给药。在研究的第5天对大鼠实施安乐死，并在收集和匀浆后从两个肺分离全部RNA。通过基于探针的定量PCR对靶标的mRNA丰度进行定量，标准化至GAPDH表达并表达为载体对照组的分数(几何平均值，+/-95％置信区间)。数据以图表报告于图12。
如图12所示，相较于裸RNAi试剂，与多聚-L-赖氨酸支架和RNAi剂偶联的图4的αvβ6配体在所有三个剂量水平下均显示出相对敲减增加(0.5mg/kg剂量下68％敲减相对47％敲减，1.5mg/kg剂量下78％敲减相对47％敲减，和5mg/kg剂量下86％敲减相对75％敲减)。
实施例9.体外原代上皮细胞对标记的αvβ6配体偶联物的选择性摄取
培养原代人肺上皮细胞、内皮细胞和平滑肌细胞，将其暴露于下述物质24小时：(1)Cy3-标记的(红色)不具有配体的聚丙烯酸酯聚合物支架(无配体-偶联物)；或(2)Cy3-标记的(红色)与图7的αvβ6整联蛋白配体偶联的聚丙烯酸酯聚合物支架(αvβ6配体-偶联物)。用FITC-鬼笔环肽(F-肌动蛋白，绿色)和Hoechst染剂(DNA，蓝色)对细胞进行染色，并通过荧光显微术成像。
使用本领域已知的标准方法制备荧光显微镜图像。荧光图像显示，没有αvβ6整联蛋白配体的Cy3标记的偶联物未被任何细胞类型内化。然而，具有图7的αvβ6配体的Cy3偶联物被原代肺上皮细胞内化(如图中原发性肺上皮细胞内体隔室内红色信号的积累所示)，但未被原代内皮细胞和平滑肌细胞内化。这表明，本文公开的αvβ6整联蛋白配体能够被表达αvβ6整联蛋白的上皮细胞选择性内化。
实施例10.体内上皮组织对标记的αvβ6配体的选择性摄取
用120微克的静脉内剂量注射C57bl/6小鼠：(1)Cy3-标记的(红色)不具有配体的聚丙烯酸酯聚合物支架(无配体-偶联物)；或(2)Cy3-标记的(红色)与图7的αvβ6整联蛋白配体偶联的聚丙烯酸酯聚合物支架(αvβ6配体-偶联物)或(3)Cy3-标记的(红色)与具有结构Ac-RGELAAbuL-CitAibL(SEQ ID NO:132)的αvβ6整联蛋白配体偶联的聚丙烯酸酯聚合物支架，其之前在实施例4中描述用作阴性对照配体。注射后24小时，处死小鼠并收获组织，固定，处理和切片。用FITC-鬼笔环肽(F-肌动蛋白，绿色)和Hoechst染剂(DNA，蓝色)对组织切片进行染色，并通过荧光显微术成像。
A.肺细支气管上皮细胞。使用标准方法制备来自实施例10小鼠的肺细支气管上皮细胞的荧光显微镜图像。由这些图像可知，在体内，具有图7的αvβ6配体的Cy3标记的偶联物(在图像中用红色标记显示)被肺细支气管上皮细胞选择性地内化到内体隔室中，然而，对不包含配体或RGE-配体对照偶联物的构建体基本上没有观察到上皮内化(即，在这些图像中没有明显的红色)。
B.肾上皮组织。使用标准方法制备来自实施例10小鼠的肾(rental)管状上皮组织的荧光显微镜图像。由这些图像，具有图7的αvβ6配体的Cy3标记的偶联物被体内管状上皮组织选择性地内化到内体隔室中，然而，对无配体对照偶联物基本上没有观察到上皮内化。
C.胃肠道上皮细胞。使用标准方法制备来自实施例10小鼠的肾上皮组织的荧光显微镜图像。具有图7的αvβ6配体的Cy3标记的偶联物被小肠和胆囊中的体内胃肠道上皮组织选择性地内化到内体隔室中，然而，对无配体对照偶联物基本上没有观察到上皮内化。
其他实施方式
应理解虽然本发明已结合其详述进行描述，但以上描述意在说明而不是限制本发明的范围，该范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优势和修改在所附权利要求的范围内。
序列表
<110> 箭头药业股份有限公司（Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.）
A•埃尔米达（Almeida, Aaron）
李䂦（Li, Zhen）
E•W•布什（Bush, Erik W.）
裴涛（Pei, Tao）
A•格勒博卡（Glebocka, Agnieszka）
A•尼古拉斯（Nicholas, Anthony）
J•卡尔森（Carlson, Jeffrey）
M•福勒-沃特斯（Fowler-Watters, Matthew）
<120> αvβ6整联蛋白配体及其应用
<130> 30639-WO1
<150> 62415752
<151> 2016-11-01
<160> 132
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1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
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<222> (1)..(1)
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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1 5
<210> 11
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<400> 11
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Gln
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<400> 12
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Gly
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa = Aib
<400> 15
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<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 16
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 17
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Gly Xaa
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<210> 18
<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 18
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
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<210> 19
<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 19
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 20
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 21
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 22
Arg Gly Asp Leu Lys Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 23
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 23
Arg Gly Asp Leu Glu Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 24
Arg Gly Asp Leu Phe Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 25
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 25
Arg Gly Asp Leu Gln Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 26
Arg Gly Asp Leu Pro Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 27
Arg Gly Asp Leu Ala Lys Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 28
Arg Gly Asp Leu Ala Glu Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 29
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 29
Arg Gly Asp Leu Ala Phe Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 30
Arg Gly Asp Leu Gly Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 31
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 31
Arg Gly Asp Leu Ala Gly Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 32
Arg Gly Asp Leu Ala Pro Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<400> 33
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Pro
1 5
<210> 34
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa = α-甲基天冬氨酸盐或酯
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 34
Arg Gly Xaa Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 35
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = α-甲基亮氨酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 35
Arg Gly Asp Xaa Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Aib
<400> 36
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa
1 5
<210> 37
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的天然肽配体
<400> 37
Arg Gly Glu Leu Ala Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 38
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> C-末端HyNic
<400> 38
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Gln Leu Glu Glu Glu Lys
1 5 10
<210> 39
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端间-胍基-苯甲基
<400> 39
Gly Asp Leu Ala Leu Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 40
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> C-末端Me
<400> 40
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 41
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端胍基
<400> 41
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 42
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Me0-PEG8
<400> 42
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 43
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<400> 43
Arg Gly Asp Leu Ala Leu Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 44
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<400> 44
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 45
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<400> 45
Arg Gly Asp Leu Ala Ile Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 46
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<400> 46
Arg Gly Asp Leu Ala Val Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 47
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Cit
<400> 47
Xaa Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 48
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<400> 48
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Xaa Gln Leu
1 5 10
<210> 49
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<400> 49
Xaa Gly Asp Leu Ala Thr Leu Xaa Gln Leu
1 5 10
<210> 50
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Abu
<400> 50
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Xaa Leu
1 5 10
<210> 51
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 51
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Xaa Leu
1 5 10
<210> 52
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Dap(Ac)
<400> 52
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Xaa Leu
1 5 10
<210> 53
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Cit
<400> 53
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Xaa Leu
1 5 10
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Nva
<400> 54
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Xaa Leu
1 5 10
<210> 55
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的天然肽
<400> 55
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = N,N-ε-二甲基赖氨酸
<400> 56
Xaa Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 57
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa = 二甲基精氨酸
<400> 57
Xaa Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Dap(胍基)
<400> 58
Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Gln Leu
1 5
<210> 59
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端去氨基
<400> 59
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 60
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa =β-同-丙氨酸
<400> 60
Arg Gly Asp Leu Xaa Ala Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 61
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Aib
<400> 61
Arg Gly Asp Leu Xaa Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 62
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = β-环己基丙氨酸
<400> 62
Arg Gly Asp Leu Xaa Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的天然肽
<400> 63
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg Gln
1 5
<210> 64
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的天然肽
<400> 64
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu Arg
1 5
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的天然肽
<400> 65
Arg Gly Asp Leu Ala Thr Leu
1 5
<210> 66
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的天然肽
<400> 66
Arg Gly Asp Leu Ala Thr
1 5
<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 67
Arg Gly Asp Leu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Β-同-丙氨酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 68
Arg Gly Asp Leu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = β-环己基丙氨酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 69
Arg Gly Asp Leu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 70
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa = N-甲基-甘氨酸
<400> 70
Arg Xaa Asp Leu Ala Thr Leu Arg Gln Leu
1 5 10
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa = N-甲基-甘氨酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 71
Arg Xaa Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 72
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa = N-甲基亮氨酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 72
Arg Gly Asp Xaa Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 73
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa = N-甲基亮氨酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 73
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端CH3CH2
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 74
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端CH3(CH2)2
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 75
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端CH3(CH2)3
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 76
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 77
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端CH3(CH2)4
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 77
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 78
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 78
Arg Gly Asp Leu Ala Gln Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 79
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 79
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Pro Xaa
1 5
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端CH3(CH2)1CO
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 80
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 81
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端CH3O(CH2CH2O)1CH2CH2CO
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 81
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 82
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端CH3O(CH2CH2O)2CH2CH2CO
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 82
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 83
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端CH3O(CH2CH2O)3CH2CH2CO
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 83
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端CH3O(CH2CH2O)5CH2CH2CO
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 84
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa
1 5
<210> 85
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端帽
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa = G1
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Xaa1
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Xaa2
<400> 85
Arg Xaa Asp Leu Xaa Xaa Leu
1 5
<210> 86
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端帽
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa = G1
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Xaa1
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Xaa2
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> C-末端-J-R1
<400> 86
Arg Xaa Asp Leu Xaa Xaa Leu
1 5
<210> 87
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端帽
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa = G1
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Xaa1
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Xaa2
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> C-末端-J-R1-R2
<400> 87
Arg Xaa Asp Leu Xaa Xaa Leu
1 5
<210> 88
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端帽
<220>
<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
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Arg Xaa Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa Leu
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成的肽配体
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<221> misc_feature
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成的肽配体
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成的肽配体
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<221> misc_feature
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<223> 合成的肽配体
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<220>
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<220>
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<221> misc_feature
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Xaa2
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<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> C-末端-J-R1)n-R4-(R2)p
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Arg Xaa Asp Leu Xaa Xaa Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<220>
<221> misc_feature
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa = G1
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<220>
<221> misc_feature
<222> (10)..(10)
<223> C-末端-R1)n-R4-(R3)p
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Arg Xaa Asp Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
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<223> N-末端帽
<220>
<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端帽
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端帽
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> C-末端-R7
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1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端帽
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> C-末端-R7
<400> 112
Arg Gly Asp Leu Gly Xaa Leu
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端帽
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> C-末端-R7
<400> 113
Arg Gly Asp Leu Pro Xaa Leu
1 5
<210> 114
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端R1
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<400> 114
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu
1 5
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端R1
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<400> 115
Arg Gly Asp Leu Phe Xaa Leu
1 5
<210> 116
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端R1
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> C-末端-R7
<400> 116
Arg Gly Asp Leu Lys Xaa Leu
1 5
<210> 117
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa = G1
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa = Xaa1
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Xaa2
<400> 117
Arg Xaa Asp Leu Xaa Xaa Leu
1 5
<210> 118
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<400> 118
Arg Gly Asp Leu Ala Xaa Leu
1 5
<210> 119
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<400> 119
Arg Gly Asp Leu Lys Xaa Leu
1 5
<210> 120
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<400> 120
Arg Gly Asp Leu Glu Xaa Leu
1 5
<210> 121
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<400> 121
Arg Gly Asp Leu Phe Xaa Leu
1 5
<210> 122
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<400> 122
Arg Gly Asp Leu Gln Xaa Leu
1 5
<210> 123
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<400> 123
Arg Gly Asp Leu Gly Xaa Leu
1 5
<210> 124
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<400> 124
Arg Gly Asp Leu Pro Xaa Leu
1 5
<210> 125
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的天然肽
<400> 125
Arg Gly Asp Leu Ala Lys Leu
1 5
<210> 126
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的天然肽
<400> 126
Arg Gly Asp Leu Ala Glu Leu
1 5
<210> 127
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的天然肽
<400> 127
Arg Gly Asp Leu Ala Phe Leu
1 5
<210> 128
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的天然肽
<400> 128
Arg Gly Asp Leu Ala Gln Leu
1 5
<210> 129
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的天然肽
<400> 129
Arg Gly Asp Leu Ala Gly Leu
1 5
<210> 130
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的天然肽
<400> 130
Arg Gly Asp Leu Ala Pro Leu
1 5
<210> 131
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa = Cit
<400> 131
Phe Xaa Phe Pro
1
<210> 132
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽配体
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> N-末端Ac
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa = Abu
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> Xaa = Cit
<220>
<221> misc_feature
<222> (9)..(9)
<223> Xaa = Aib
<400> 132
Arg Gly Glu Leu Ala Xaa Leu Xaa Xaa Leu
1 5 10

Claims (49)

1.一种αvβ6整联蛋白配体，其包含：
Z-RG1DLXaa1Xaa2L(SEQ ID NO:85)(式I)；或
Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1(SEQ ID NO:86)(式II)；或
Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1-R2(SEQ ID NO:87)(式III)；或
(Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R3(SEQ ID NO:88)(式IV)；或
(Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R4-(R3)p(SEQ ID NO:89)(式V)；或
Z-RG1DLXaa1Xaa2L-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:92)(式VI)；或
(Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R4-(R2)p(SEQ ID NO:105)(式VII)；
其中
Z是胺-末端帽；
R是L-精氨酸；
G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；
D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；
L是L-亮氨酸；
Xaa1是L-α氨基酸，L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸；
Xaa2是L-α氨基酸，L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸；
Xaa3是L-α氨基酸，L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸；
Xaa4是L-α氨基酸，L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸；
R1是任选的，存在时，其包含PEG和/或连接基团；
J是任选的，存在时，其包含一个或多个L-α氨基酸，L-β氨基酸α,α-双取代的氨基酸或其组合；
R2包含反应性基团或受保护的反应性基团；
R3包含被载物分子；
n是大于0的整数；
p是大于0的整数；和
R4是任选的，存在时，其包含支架和/或连接基团，其包含用于存在的各配体的至少一个接合点和用于存在的各被载物分子的至少一个接合点。
2.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体，其包含：Z-RG1DLXaa1Xaa2L(SEQ ID NO:85)(式I)，其中，Xaa1是天然氨基酸，而Xaa2是非标准氨基酸。
3.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体，其包含：Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1(SEQ ID NO:86)(式II)，其中，Xaa1是天然氨基酸，而Xaa2是非标准氨基酸。
4.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体，其包含：Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1-R2(SEQ IDNO:87)(式III)，其中，Xaa1是天然氨基酸，而Xaa2是非标准氨基酸。
5.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体，其包含：(Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R3(SEQID NO:88)(式IV)，其中，Xaa1是天然氨基酸，而Xaa2是非标准氨基酸。
6.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体，其包含：(Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R4-(R3)p(SEQ ID NO:89)(式V)，其中，Xaa1是天然氨基酸，而Xaa2是非标准氨基酸。
7.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体，其包含：Z-RG1DLXaa1Xaa2L-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:92)(式VI)，其中，Xaa1是天然氨基酸，而Xaa2是非标准氨基酸。
8.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体，其包含：(Z-RG1DLXaa1Xaa2L-J-R1)n-R4-(R2)p(SEQ ID NO:105)(式VII)，其中，Xaa1是天然氨基酸，而Xaa2是非标准氨基酸。
9.如权利要求1-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中Z选自下组：CH3CO，CH3CH2CO，CH3(CH2)2CO，(CH3)2CHCO，CH3(CH2)3CO，(CH3)2CHCH2CO，CH3CH2CH(CH3)CO，(CH3)3CCO，CH3(CH2)4CO，CH3SO2，CH3CH2SO2，CH3(CH2)2SO2，(CH3)2CHSO2，CH3(CH2)3SO2，(CH3)2CHCH2SO2，CH3CH2CH(CH3)SO2，(CH3)3CSO2，PhCO，PhSO2，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，NH2NH，PEG，胍基，CH3OCH2CH2OCH2CH2CO，CH3O(CH2CH2O)2CH2CH2CO，CH3O(CH2CH2O)3CH2CH2CO，CH3O(CH2CH2O)4CH2CH2CO，CH3O(CH2CH2O)5CH2CH2CO，CH3OCH2CH2OCH2CO，CH3O(CH2CH2O)2CH2CO，CH3O(CH2CH2O)3CH2CO，CH3O(CH2CH2O)4CH2CO，CH3O(CH2CH2O)5CH2CO，CH3OCH2CH2OCO，CH3O(CH2CH2O)2CO，CH3O(CH2CH2O)3CO，CH3O(CH2CH2O)4CO，CH3O(CH2CH2O)5CO，HOCH2CH2OCH2CH2CO，HO(CH2CH2O)2CH2CH2CO，HO(CH2CH2O)3CH2CH2CO，HO(CH2CH2O)4CH2CH2CO，HO(CH2CH2O)5CH2CH2CO，HOCH2CH2OCH2CO，HO(CH2CH2O)2CH2CO，HO(CH2CH2O)3CH2CO，HO(CH2CH2O)4CH2CO，HO(CH2CH2O)5CH2CO，HOCH2CH2OCO，HO(CH2CH2O)2CO，HO(CH2CH2O)3CO，HO(CH2CH2O)4CO，HO(CH2CH2O)5CO，CH3CH2OCH2CH2OCH2CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)5CH2CH2CO，CH3CH2OCH2CH2OCH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)2CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)3CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)4CH2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)5CH2CO，CH3CH2OCH2CH2OCO，CH3CH2O(CH2CH2O)2CO，CH3CH2O(CH2CH2O)3CO，CH3CH2O(CH2CH2O)4CO，CH3CH2O(CH2CH2O)5CO，CH3OCH2CH2CO，HOCH2CH2CO或CH3CH2OCH2CH2CO。
10.如权利要求9所述的αvβ6整联蛋白配体，其中Z是CH3CO。
11.如权利要求1-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中，Xaa1选自下组：丙氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯丙氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，天冬酰胺，脯氨酸，谷氨酰胺，精氨酸，丝氨酸，苏氨酸，缬氨酸，色氨酸，酪氨酸，硒代半胱氨酸，吡咯赖氨酸，N-甲酰甲硫氨酸，羟脯氨酸，硒代甲硫氨酸，α-氨基异丁酸，α-氨基丁酸，α,γ-二氨基丁酸，脱氢丙氨酸，正亮氨酸，别异亮氨酸，叔亮氨酸，α-氨基正庚酸，α,β-二氨基丙酸，β-N-草酰-α,β-二氨基丙酸，别苏氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，β-高丙氨酸，异缬氨酸，正缬氨酸，瓜氨酸，鸟氨酸，α-甲基天冬氨酸盐或酯，α-甲基亮氨酸，N-甲基丙氨酸，N-甲基甘氨酸，N-甲基亮氨酸，β-环己基-丙氨酸，N-乙基丙氨酸，N,N-ε-二甲基赖氨酸，二甲基精氨酸，Dap(Ac)和正烷基化L-α氨基酸。
12.如权利要求11所述的αvβ6整联蛋白配体，其中Xaa1是丙氨酸(A)。
13.如权利要求1-8任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中，Xaa2选自下组：丙氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯丙氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，天冬酰胺，脯氨酸，谷氨酰胺，精氨酸，丝氨酸，苏氨酸，缬氨酸，色氨酸，酪氨酸，硒代半胱氨酸，吡咯赖氨酸，N-甲酰甲硫氨酸，羟脯氨酸，硒代甲硫氨酸，α-氨基异丁酸，α-氨基丁酸，α,γ-二氨基丁酸，脱氢丙氨酸，正亮氨酸，别异亮氨酸，叔亮氨酸，α-氨基正庚酸，α,β-二氨基丙酸，β-N-草酰-α,β-二氨基丙酸，别苏氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，β-高丙氨酸，异缬氨酸，正缬氨酸，瓜氨酸，鸟氨酸，α-甲基天冬氨酸盐或酯，α-甲基亮氨酸，N-甲基丙氨酸，N-甲基甘氨酸，N-甲基亮氨酸，β-环己基-丙氨酸，N-乙基丙氨酸，N,N-ε-二甲基赖氨酸，二甲基精氨酸，Dap(Ac)和正烷基化L-α氨基酸。
14.如权利要求13所述的αvβ6整联蛋白配体，其中Xaa2是L-α-氨基-丁酸。
15.如权利要求2、3、5、6或7中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中所述αvβ6整联蛋白配体与被载物分子偶联，所述被载物分子包含药物活性成分或化合物，药物产品，前药，有治疗价值的物质。
16.如权利要求2、3、5、6或7中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中所述αvβ6整联蛋白配体与被载物分子偶联，所述被载物分子包含小分子，抗体，抗体片段，免疫球蛋白，单克隆抗体，标记物或标志物，脂质，天然或经修饰的核酸或多核苷酸，肽，适配体，聚合物，多胺，蛋白质，毒素，维生素，聚乙二醇，半抗原，地高辛，生物素，放射性原子或分子或荧光团。
17.如权利要求2、3、5、6或7中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中所述αvβ6整联蛋白配体与被载物分子偶联，所述被载物分子包含活性药物成分。
18.如权利要求2、3、5、6或7中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中所述αvβ6整联蛋白配体与被载物分子偶联，所述被载物分子包含寡聚化合物。
19.如权利要求2、3、5、6或7中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中所述αvβ6整联蛋白配体与被载物分子偶联，所述被载物分子包含RNAi试剂。
20.如权利要求3、4、5、6或8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中J包括选自下述的1、2、3或多个L-α氨基酸，L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸或其组合：丙氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯丙氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，天冬酰胺，脯氨酸，谷氨酰胺，精氨酸，丝氨酸，苏氨酸，缬氨酸，色氨酸，酪氨酸，硒代半胱氨酸，吡咯赖氨酸，N-甲酰甲硫氨酸，羟脯氨酸，硒代甲硫氨酸，α-氨基异丁酸，α-氨基丁酸，α,γ-二氨基丁酸，脱氢丙氨酸，正亮氨酸，别异亮氨酸，叔亮氨酸，α-氨基正庚酸，α,β-二氨基丙酸，β-N-草酰-α,β-二氨基丙酸，别苏氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，β-高丙氨酸，异缬氨酸，正缬氨酸，瓜氨酸，鸟氨酸，α-甲基天冬氨酸盐或酯，α-甲基亮氨酸，N-甲基丙氨酸，N-甲基甘氨酸，N-甲基亮氨酸，β-环己基-丙氨酸，N-乙基丙氨酸，N,N-ε-二甲基赖氨酸，二甲基精氨酸，Dap(Ac)和正烷基化L-α氨基酸。
21.如权利要求3、4、5、6或8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中J包括1、2或3个L-α氨基酸，L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸或其组合。
22.如权利要求21所述的αvβ6整联蛋白配体，其中J包含1个或多个非标准氨基酸。
23.如权利要求21所述的αvβ6整联蛋白配体，其中J包含瓜氨酸。
24.如权利要求21所述的αvβ6整联蛋白配体，其中J包含α-氨基-异丁酸。
25.如权利要求3-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中R1包含具有2-20个环氧乙烷单元的聚乙二醇。
26.如权利要求1-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中配体是单齿配体。
27.如权利要求1-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中配体是三齿配体。
28.如权利要求1-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中Z-R替换为：
29.如权利要求1-8中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其包含Z-RG1DLAAbuL(SEQ IDNO:91)(式Id)，其中A是L-丙氨酸，而Abu是L-α-氨基-丁酸。
30.如权利要求29所述的αvβ6整联蛋白配体，其中G1是L-甘氨酸。
31.如权利要求1-8任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其包含Z-Z-RG1DLXaa1Xaa2L-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:92)，其中Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4中至少一个或多个是非标准氨基酸。
32.如权利要求31所述的αvβ6整联蛋白配体，其中Xaa2、Xaa3和Xaa4各自独立地选自非标准氨基酸。
33.一种αvβ6整联蛋白配体，其包含：
RG1DLXaa1Xaa2L-Xaa3Xaa4L-R1(SEQ ID NO:96)(式VIII)
其中
R是L-精氨酸；
G1是L-甘氨酸或N-甲基甘氨酸；
D是L-天冬氨酸(L-天冬氨酸盐或酯)；
L是L-亮氨酸；
Xaa1是L-α氨基酸，L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸；
Xaa2是L-α氨基酸，L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸；
Xaa3是L-α氨基酸，L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸；
Xaa4是L-α氨基酸，L-β氨基酸或α,α-双取代的氨基酸；
R1是任选的，存在时，其包含PEG和/或连接基团；
并且Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4中的至少一个是非标准氨基酸。
34.如权利要求33所述的αvβ6整联蛋白配体，其中Xaa1、Xaa2、Xaa3和Xaa4中至少两个是非标准氨基酸。
35.如权利要求33所述的αvβ6整联蛋白配体，其中Xaa2、Xaa3和Xaa4各自独立地选自非标准氨基酸。
36.如权利要求33-35中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体，其中所述αvβ6整联蛋白配体进一步与被载物分子偶联。
37.如权利要求1所述的αvβ6整联蛋白配体，其具有附图1-11中任一附图所代表的结构。
38.一种组合物，其包含如权利要求1-8或33中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体和药学上可接受的赋形剂。
39.一种组合物，其包含如权利要求18或权利要求36所述的αvβ6整联蛋白配体，其中所述αvβ6配体与寡聚化合物偶联，所述寡聚化合物能够抑制上皮细胞中靶基因的表达。
40.如权利要求39所述的组合物，其中所述αvβ6配体与RNAi试剂偶联，所述RNAi试剂能够抑制上皮细胞中靶基因的表达。
41.如权利要求39所述的组合物，其中所述αvβ6配体与RNAi试剂偶联，所述RNAi试剂能够抑制细支气管上皮细胞中靶基因的表达。
42.一种体内递送一个或多个被载物分子至细胞的方法，所述方法包括向对象给予配体，所述配体对与所述一个或多个被载物分子偶联的αvβ6整联蛋白具有亲和性，其中所述αvβ6整联蛋白配体是αvβ6整联蛋白配体。
43.如权利要求42所述的方法，其中，所述细胞选自下述：I型和II型肺泡上皮细胞，杯状细胞，分泌性上皮细胞，纤毛上皮细胞，角膜和结膜上皮细胞，真皮上皮细胞，胆管上皮细胞，肠上皮细胞，导管上皮细胞，腺上皮细胞，肾小管和上皮肿瘤(癌)。
44.如权利要求42或43所述的方法，其中所述一个或多个被载物分子包含寡聚化合物。
45.如权利要求44所述的方法，其中，所述寡聚化合物是RNAi试剂。
46.如权利要求42所述的方法，其中所述对αvβ6整联蛋白具有亲和力的配体是权利要求1-8或33中任一项所述的αvβ6整联蛋白配体。
47.一种抑制体内细胞中靶基因表达的方法，所述方法包括向对象给予与对αvβ6整联蛋白具有亲和力的一个或多个配体偶联的寡聚化合物。
48.如权利要求47所述的方法，其中，所述细胞选自下述：I型和II型肺泡上皮细胞，杯状细胞，分泌性上皮细胞，纤毛上皮细胞，角膜和结膜上皮细胞，真皮上皮细胞，胆管上皮细胞，肠上皮细胞，导管上皮细胞，腺上皮细胞，肾小管和上皮肿瘤(癌)。
49.如权利要求47或48所述的方法，其中，所述寡聚化合物是RNAi试剂。
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