JP2019535685A - アルファ−vベータ−6インテグリンリガンド及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年11月1日に出願された米国仮特許出願第62/415,752号明細書の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
αvβ6インテグリンを標的とすること及び/又はαvβ6インテグリンを発現する細胞を標的とすることにおいて有用なペプチドベースのアルファ−vベータ−6(αvβ6)インテグリンリガンドを開示する。αvβ6インテグリンリガンドは、1つ又は複数のカーゴ分子にコンジュゲートして、αvβ6インテグリンを発現する細胞、例えば上皮細胞へのカーゴ分子の送達を促進することができる。
様々な上皮細胞で発現されるインテグリンアルファ−vベータ−6(αvβ6)は、TGF−βの潜在関連ペプチド(LAP)に対する、並びに(ECM)タンパク質フィブロネクチン、ビトロネクチン、及びテネイシンに対する受容体である。
本明細書に記載されるのは、新規な、操作された、天然に存在しないペプチドベースのαvβ6インテグリンリガンド(αvβ6リガンドとも称される)である。本明細書に開示のαvβ6インテグリンリガンドは、血清中で安定であり、かつαvβ6インテグリンに親和性を有し、並びにαvβ6インテグリンに特異的に結合することができる。本明細書にさらに記載されるのは、αvβ6インテグリンリガンドを含有する組成物、並びに本明細書に記載のαvβ6インテグリンリガンド及び組成物の使用方法である。
Z−RG1DLAXaauL(配列番号90)(式Ic)を含み、式中、Z、R、G1、D、及びLはそれぞれ、本明細書の式Iについて定義した通りであり;AはL−アラニンであり;かつ、Xaauは非標準アミノ酸(non-standard amino acid)である。
Z−RG1DLAAbuL(配列番号91)(式Id)を含み、式中、Z、R、G1、D、及びLはそれぞれ、本明細書の式Iについて定義した通りであり;AはL−アラニンであり;かつ、AbuはL−α−アミノ−酪酸(2−アミノ酪酸)である。
Z−RG1DLXaa1Xaa2L−Xaa3Xaa4L−R1(配列番号92)(式VI)を含み、式中、Zはアミン末端キャップ(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のアミン末端キャップのいずれか)であり;RはL−アルギニンであり;G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;LはL−ロイシンであり;Xaa1は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;Xaa2は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;Xaa3は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;Xaa4は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;かつ、R1は、任意であって、存在する場合には、ポリエチレングリコール(PEG)及び/又は連結基を含む。
Z−RG1DLAXaauL−Xaa3Xaa4L−R1(配列番号93)(式VIb)を含み、式中、Z、R、G1、D、L、及びR1はそれぞれ、本明細書の式VIについて定義した通りであり;AはL−アラニンであり;Xaauは非標準アミノ酸であり;Xaa3は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;かつ、Xaa4は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)である。
Z−RG1DLAAbuL−Xaa3Xaa4L−R1(配列番号94)(式VIc)を含み、式中、Z、R、G1、D、L、及びR1はそれぞれ、本明細書の式VIについて定義した通りであり;AはL−アラニンであり;AbuはL−α−アミノ酪酸(2−アミノ酪酸)であり;Xaa3は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;かつ、Xaa4は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)である。
Z−RG1DLAXaauL−XaauXaauL−R1(配列番号95)(式VId)を含み、式中、Z、R、G1、D、L、及びR1はそれぞれ、本明細書の式VIについて定義した通りであり;AはL−アラニンであり;かつ、Xaauは非標準アミノ酸である。
RG1DLXaa1Xaa2L−Xaa3Xaa4L−R1(配列番号96)(式VIII)を含み、式中、RはL−アルギニンであり;G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;LはL−ロイシンであり;Xaa1は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;Xaa2は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;Xaa3は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;Xaa4は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;R1は、任意であって、存在する場合には、ポリエチレングリコール(PEG)及び/又は連結基を含み;かつ、Xaa1、Xaa2、Xaa3、及びXaa4の少なくとも1つは非標準アミノ酸である。
RG1DLAAbuL−CitAibL−R1(配列番号97)(式VIIIa)を含み、式中、R、G1、D、L及びR1はそれぞれ、本明細書の式VIIIについて定義した通りであり;AはL−アラニンであり;AbuはL−α−アミノ酪酸(2−アミノ酪酸)であり;Citはシトルリンであり、かつ、Aibはα−アミノ−イソ酪酸(2−アミノイソ酪酸)である。
本明細書に記載されるのは、血清安定性及びαvβ6インテグリンに対する親和性を有する、新規な、操作された、天然に存在しないペプチドベースのαvβ6インテグリンリガンドである。αvβ6インテグリンリガンドは、インビトロ、インサイチュ、エクスビボ、及び/又はインビボで、αvβ6インテグリン発現細胞を標的化するために使用することができる。いくつかの実施形態では、αvβ6インテグリンリガンドは、1つ又は複数のカーゴ分子にコンジュゲートされて、インビトロ、インサイチュ、エクスビボ、及び/又はインビボでαvβ6インテグリン発現細胞にカーゴ分子を指向することができる。いくつかの実施形態では、カーゴ分子は、薬学的に活性な化合物を含むか又はそれからなる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示のαvβ6インテグリンリガンドはカーゴ分子にコンジュゲートされて、インビボで上皮細胞にカーゴ分子を指向する。
Z−RG1DLXaa1Xaa2L(配列番号85)(式I)
を含み、式中、
Zはアミン末端キャップ(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のアミン末端キャップのいずれか)であり;
RはL−アルギニンであり;
G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;
DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;
LはL−ロイシンであり;
Xaa1は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;かつ、
Xaa2は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)である。
R´G1DLXaa1Xaa2L(配列番号98)(式Ia)
を含み、式中、
R´はDap(グアニジノ)であり;かつ、
G1、D、L、Xaa1、及びXaa2はそれぞれ、本明細書の式Iについて定義した通りである。
Z−RG1DLXaa1XaauL(配列番号99)(式Ib)
を含み、式中、
Z、R、G1、D、L、及びXaa1はそれぞれ、本明細書の式Iについて定義した通りであり;かつ、
Xaauは非標準アミノ酸である。
Z−RG1DLAXaauL(配列番号90)(式Ic)
を含み、式中、
Z、R、G1、D、及びLはそれぞれ、本明細書の式Iについて定義した通りであり;
AはL−アラニンであり;かつ、
Xaauは非標準アミノ酸である。
Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1(配列番号86)(式II)
を含み、式中、
Zは、アミン末端キャップ(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のアミン末端キャップのいずれか)であり;
RはL−アルギニンであり;
G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;
DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;
LはL−ロイシンであり;
Xaa1は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Xaa2は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Jは、任意であって、存在する場合には、1つ又は複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)の、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L− βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)、あるいはそれらの組み合わせを含み;かつ、
R1は、任意であって、存在する場合には、PEG及び/又は連結基を含む。
R´G1DLXaa1Xaa2L−J−R1(配列番号100)(式IIa)
を含み、式中、
R´はDap(グアニジノ)であり;かつ、
G1、D、L、Xaa1、Xaa2、J、及びR1はそれぞれ、本明細書の式IIについて定義した通りである。
Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1−R2(配列番号87)(式III)
を含み、式中、
Zは、アミン末端キャップ(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のアミン末端キャップのいずれか)であり;
RはL−アルギニンであり;
G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;
DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;
LはL−ロイシンであり;
Xaa1は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Xaa2は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Jは、任意であって、存在する場合には、1つ又は複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)の、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)、あるいはそれらの組み合わせを含み;
R1は、任意であって、存在する場合には、PEG及び/又は連結基を含み、かつ
R2は、反応基又は保護された反応基を含む。
R´G1DLXaa1Xaa2L−J−R1−R2(配列番号101)(式IIIa)
を含み、式中、
R´はDap(グアニジノ)であり;かつ、
G1、D、L、Xaa1、Xaa2、J、R1、及びR2はそれぞれ、本明細書の式IIIについて定義した通りである。
(Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1)n−R3(配列番号88)(式IV)
を含み、式中、
Zは、アミン末端キャップ(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のアミン末端キャップのいずれか)であり;
RはL−アルギニンであり;
G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;
DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;
LはL−ロイシンであり;
Xaa1は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Xaa2は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Jは、任意であって、存在する場合には、1つ又は複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)の、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)、あるいはそれらの組み合わせを含み;
R1は、任意であって、存在する場合には、ポリエチレングリコール(PEG)及び/又は連結基を含み;
nは、0を超える整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)であり;かつ、
R3は、カーゴ分子を含む。
(R´G1DLXaa1Xaa2L−J−R1)n−R3(配列番号102)(式IVa)
を含み、式中、
R´はDap(グアニジノ)であり;かつ、
G1、D、L、Xaa1、Xaa2、J、R1、n、及びR3はそれぞれ、本明細書の式IVについて定義した通りである。
(Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1)n−R4−(R3)p(配列番号89)(式V)
を含み、式中、
Zは、アミン末端キャップ(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のアミン末端キャップのいずれか)であり;
RはL−アルギニンであり;
G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;
DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;
LはL−ロイシンであり;
Xaa1は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Xaa2は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Jは、任意であって、存在する場合には、1つ又は複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)の、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)、あるいはそれらの組み合わせを含み;
R1は、任意であって、存在する場合には、PEG及び/又は連結基を含み;
nは、0を超える整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)であり;
R4は、任意であって、存在する場合には、足場及び/又は連結基を含み、斯かる足場及び/又は連結基は、存在する各リガンドのための少なくとも1つの結合点(すなわち、少なくともnに等しい結合点の数)及び存在する各カーゴ分子のための少なくとも1つの結合点(すなわち、少なくともpに等しい結合点の数)を含み;
pは、0を超える整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)であり;かつ、
R3は、1つ又は複数のカーゴ分子を含む。
(R´G1DLXaa1Xaa2L−J−R1)n−R4−(R3)p(配列番号103)(式Va)
を含み、式中、
R´はDap(グアニジノ)であり;かつ、
G1、D、L、Xaa1、Xaa2、J、R1、n、R4、p、及びR3はそれぞれ、本明細書の式Vについて定義した通りである。
Z−RG1DLXaa1Xaa2LXaa3Xaa4L−R1(配列番号92)(式VI)
を含み、式中、
Zは、アミン末端キャップ(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のアミン末端キャップのいずれか)であり;
RはL−アルギニンであり;
G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;
DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;
LはL−ロイシンであり;
Xaa1は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Xaa2は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Xaa3は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Xaa4は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;かつ、
R1は、任意であって、存在する場合には、PEG及び/又は連結基を含む。
R´G1DLXaa1Xaa2LXaa3Xaa4L−R1(配列番号104)(式VIa)
を含み、式中、
R´はDap(グアニジノ)であり;かつ、
G1、D、L、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、及びR1はそれぞれ、本明細書の式VIについて定義した通りである。
(Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1)n−R4−(R2)p(配列番号105)(式VII)
を含み、式中、
Zは、アミン末端キャップ(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のアミン末端キャップのいずれか)であり;
RはL−アルギニンであり;
G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;
DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;
LはL−ロイシンであり;
Xaa1は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Xaa2は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Jは、任意であって、存在する場合には、1つ又は複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)の、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)、あるいはそれらの組み合わせを含み;
R1は、任意であって、存在する場合には、ポリエチレングリコール(PEG)及び/又は連結基を含み;nは、0を超える整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)であり;
R4は、任意であって、存在する場合には、足場及び/又は連結基を含み、斯かる足場及び/又は連結基は、各リガンドのための少なくとも1つの結合点及び各カーゴ分子のための少なくとも1つの結合点を含み;
pは、0を超える整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)であり;かつ、
R2は、反応基又は保護された反応基を含む。
(R´G1DLXaa1Xaa2L−J−R1)n−R4−(R2)p(配列番号106)(式VIIa)
を含み、式中、
R´はDap(グアニジノ)であり;かつ、
G1、D、L、Xaa1、Xaa2、J、R1、n、R4、p、及びR2はそれぞれ、本明細書の式VIIについて定義した通りである。
RG1DLXaa1Xaa2L−Xaa3Xaa4L−R1(配列番号96)(式VIII)
を含み、式中、
RはL−アルギニンであり;
G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;
DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;
LはL−ロイシンであり;
Xaa1は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Xaa2は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Xaa3は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
Xaa4は、L−αアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−αアミノ酸のいずれか)、L−βアミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のL−βアミノ酸のいずれか)、又はα,α−二置換アミノ酸(例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野において既知のα,α−二置換アミノ酸のいずれか)であり;
R1は、任意であって、存在する場合には、PEG及び/又は連結基を含み;かつ、
Xaa1、Xaa2、Xaa3、及びXaa4の少なくとも1つは非標準アミノ酸である。
RG1DLXaa1Xaa2L−Xaa3Xaa4L−R1(配列番号96)(式VIII)
を含み、各変数は式VIIIについて上記で定義され、式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、及びXaa4の少なくとも2つは非標準アミノ酸である。
RG1DLXaa1Xaa2L−Xaa3Xaa4L−R1(配列番号96)(式VIII)
を含み、各変数は式VIIIについて上記で定義され、式中、Xaa1、Xaa2、Xaa3、及びXaa4の少なくとも3つは非標準アミノ酸である。
RG1DLXaa1Xaa2L−Xaa3Xaa4L−R1(配列番号96)(式VIII)
を含み、各変数は式VIIIについて上記で定義され、式中、Xaa2、Xaa3、及びXaa4は非標準アミノ酸である。
RG1DLAAbuLCitAibL−R1(配列番号97)(式VIIIa)
を含み、式中、
RはL−アルギニンであり;
G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;
DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;
LはL−ロイシンであり;
AはL−アラニンであり;
AbuはL−α−アミノ酪酸であり;
Citはシトルリンであり;
Aibはα−アミノ−イソ酪酸であり;かつ、
R1は、任意であって、存在する場合には、PEG及び/又は連結基を含む。
(RG1DLAAbuLCitAibL−R1)n−R4−(R2)p(配列番号107)(式VIIIb)
を含み、式中、
RはL−アルギニンであり;
G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;
DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;
LはL−ロイシンであり;
AはL−アラニンであり;
AbuはL−α−アミノ酪酸であり;
Citはシトルリンであり;
Aibはα−アミノ−イソ酪酸であり;
R1は、任意であって、存在する場合には、PEG及び/又は連結基を含み;
nは、0を超える整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)であり;
R4は、任意であって、存在する場合には、足場又は連結基を含み、斯かる足場又は連結基は、各リガンドのための少なくとも1つの結合点、及び各カーゴ分子のための少なくとも結合点を含み;
pは、0を超える整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)であり;かつ、
R2は、反応基又は保護された反応基を含む。
(RG1DLAAbuLCitAibL−R1)n−R4−(R3)p(配列番号108)(式VIIIc)
を含み、式中、
RはL−アルギニンであり;
G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;
DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;
LはL−ロイシンであり;
R1は、任意であって、存在する場合には、PEG及び/又は連結基を含み;
nは、0を超える整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)であり;
R4は、任意であって、存在する場合には、足場又は連結基を含み、斯かる足場又は連結基は、各リガンドのための少なくとも1つの結合点、及び各カーゴ分子のための少なくとも結合点を含み;
pは、0を超える整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30;又は1〜30、1〜25、1〜20、1〜15、1〜10、1〜5、5〜30、5〜25、5〜20、5〜15、5〜10、10〜30、10〜25、10〜20、10〜15、15〜30、15〜25、15〜20、20〜30、20〜25、又は25〜30)であり;かつ、
R3は、1つ又は複数のカーゴ分子を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示のαvβ6インテグリンリガンドの1つ又は複数を含むか、又はそれからなるか、又はそれから本質的になる医薬組成物を提供する。
本明細書に記載のαvβ6リガンドの少なくとも1つを含む細胞、組織、及び非ヒト生物が企図される。細胞、組織、又は非ヒト生物は、当該技術分野で利用可能な任意の手段によって、細胞、組織、又は非ヒト生物にαvβ6リガンドを送達することによって作製される。いくつかの実施形態では、細胞は、ヒト細胞を含むが、これに限定されない哺乳動物細胞である。
実施例1.血清安定性試験のためのαvβ6リガンドの合成
Chem-Matrix Rink Amide樹脂をフリット(fritted)ポリプロピレンシリンジに入れ、使用前に30分間DCM中で攪拌した。以下の標準的な固相ペプチド合成条件を使用した。1ミリモルの樹脂当たり40mlのピペリジン:DMF溶液(20:80v/v)を20分間浸漬することによって、Fmoc脱保護を行った。樹脂を、4モル当量のFmoc−アミノ酸、4モル当量のHBTU、及び10モル当量のDMF中のFmoc−アミノ酸の0.1M濃度でのDMF中のジイソプロピルエチルアミンで、40分間浸漬することによって、アミドカップリングを行った。Fmoc−Dap(DNP)−OHを使用して、DNP発色団を樹脂に結合させ、ペプチドをDap α−アミンから合成した。樹脂からの切断は、トリフルオロ酢酸溶液中で2時間行った。溶媒を、加圧空気(pressurized air)を介して元の体積の10%に減らし、Et2Oを用いて沈殿させた。TFAを介した微小切断及び分析用HPLC−MSにより生成物の同一性を確認した。次に、約1ml/分の直線勾配で溶出するSupelco「Discovery BIO」ワイドポアC18カラム(25cm×21mm、10μm粒子)を用いて分取スケールShimadzu HPLCで、ペプチドを>95%の純度に精製した。10〜90%のB溶媒を用いてWaters XBridge BEH130 C18カラム(250mm×6.6mm、5μm粒子)を備えた分析用Shimadzu HPLCを用いて、50分かけて純度を評価した。A溶媒は、H2O:F3CCO2H 100:0.1v/vを表し、B溶媒は、CH3CN:F3CCO2H 100:0.1v/vを表す。
マウス血清中でαvβ6リガンドをインキュベートし、様々な時点で未消化ペプチドのパーセンテージを分析することによって、αvβ6リガンドの血清安定性を試験した。未消化αvβ6リガンドを分析用HPLCによって決定した。αvβ6リガンドの個々のストック溶液を、>10mg/ml濃度でH2Oにペプチドを溶解させることによって調製した。αvβ6リガンドの濃度を、UV/Vis吸収を用いて評価した(DNP:λ=365,ε=17300M-1Cm-1)。αvβ6リガンドを、90%マウス血漿中で1mg/mlリガンドに希釈し、37℃のインキュベーターに入れた。所与の時点(4、8、12、及び24時間)で、試料を、50分かけて10〜90%のB溶媒を用いるWaters XBridge BEH130 C18カラム(250mm×6.6mm、5μm粒子)を備えた分析用HPLC(Shimadzu HPLC)に注入した。A溶媒は、H2O:F3CCO2H 100:0.1v/vを表し;B溶媒は、CH3CN:F3CCO2H 100:0.1v/vを表す。
A.αvβ6リガンド−カーゴ分子コンジュゲーション
各αvβ6リガンドは、可逆的に修飾された1170−100Bポリマーカーゴ分子に結合された。1170−100Bポリマーカーゴ分子(約45000のMWを有する56:44エトキシエチルアミンアクリレート:プロピルアクリレートコポリマー)をCy5(NHSリンカー)で標識し、50mMのHEPES pH9.0緩衝液中で1時間室温で、アルデヒド−PEG24−ACitと、2:1(ポリマー:アルデヒド−PEG24−ACit)の重量比で合わせて、(アルデヒド−PEG24−ACit)n−1170−100B(式中、nは、0を超える整数である)を形成した。典型的には、nは約10であった。
αvβ6リガンドのαvβ6インテグリンへの結合の特異性を評価するために、各αvβ6リガンド又は陰性対照ペプチドを、Cy5−標識ポリマーに(上記のように)コンジュゲートし、細胞への結合について評価した。HUH7(ヒト幹細胞)及びSKOV3(ヒト卵巣癌)細胞は、非常に低いαvβ6細胞表面発現を示すと決定され、陰性対照細胞株として用いた。H2009(ヒト肺上皮腺癌)及びCAPAN−2(ヒト膵臓腺癌)細胞は、αvβ6陽性対照細胞株として機能した。細胞を、Accutaseを用いて培養フラスコから分離し、PBSで洗浄し、5mlのポリスチレン丸底チューブ内の200μlの完全培地(添加物及びウシ胎児血清を含む培養培地)中に200,000細胞で播種した。αvβ6リガンド−ポリマーコンジュゲート又はリガンドなしのポリマーコンジュゲートを、5μg/ml(ポリマー−Cy5濃度)で細胞に添加し、混合し、37℃で3時間インキュベートした。37℃でのインキュベーションは、リガンド/受容体相互作用を促進し、斯かる相互作用は、細胞外細胞表面への静的結合、及び/又は内在化されたリガンド/受容体複合体をもたらし得る。混合物を、1時間間隔で再懸濁した。3時間のインキュベーション後に、細胞を、4mlの冷却緩衝液(PBS−2%FCS)で2回洗浄し、生細胞/死細胞ゲーティングのための10μΜのSYTOX青色染色を含む200μlの緩衝液で再懸濁した。試料を、紫色(405nm)、青色(488nm)及び赤色(633nm)レーザーを備えたBD Biosciences Canto IIサイトメーターで分析した。
それぞれ26ヌクレオチド未満のセンス鎖及びアンチセンス鎖を含んだ二本鎖オリゴヌクレオチド組成物(すなわち、一種のRNAi剤)を、当該技術分野で知られており、オリゴヌクレオチド合成で一般に使用されている一般的な手順に従って、固相上でのホスホロアミダイト技術によって合成した。本明細書におけるRNAi剤の合成は、市販の制御細孔ガラス製の固体支持体(CPG、500Å又は600Å、Prime Synthesis、アストン、PA、USAから入手)上で、合成のためにスケールに応じてMerMade96E(登録商標)(Bioautomation)、MerMadel2(登録商標)(Bioautomation)、又はOP Pilot 100(GE Healthcare)のいずれかを用いて行った。全てのRNA及び2’−修飾RNAホスホロアミダイトを商業的に購入した(Thermo Fisher Scientific(ミルウォーキー、WI、USA)。切断及び脱保護のために、固相合成の終了後、乾燥した固体支持体を、水中の40重量%のメチルアミンと28%水酸化アンモニウム溶液(Aldrich)との1:1容量溶液で1.5時間30℃で処理した。溶液を蒸発させ、固体残渣を水で再構成した。精製のために、粗オリゴマーを、TSKgel SuperQ-5PW 13μmカラム及びShimadzu LC-8システムを用いて陰イオン交換HPLCによって精製した。緩衝液Aは、20mMのTris、5mMのEDTA、pH9.0であり、かつ20%のアセトニトリルを含んだ。緩衝液Bは、1.5Mの塩化ナトリウムの添加を有する緩衝液Aと同じであった。260nmでのUVトレースを記録した。適切な画分をプールし、次に、100mMの重炭素アンモニウム、pH6.7及び20%アセトニトリルのランニングバッファーで、Sephadex G-25 fineを充填したGE Healthcare XK 26/40カラムを用いてサイズ排除HPLCにかけた。アニーリングのために、1×PBS(リン酸緩衝生理食塩水、l×、Corning, Cellgro)中で等モルRNA溶液(センス及びアンチセンス)を合わせることによって相補鎖を混合して、RNAi剤を形成した。いくつかのRNAi剤を凍結乾燥し、−15〜−25℃で保管した。1×PBS中でUV−Vis分光計で溶液の吸光度を測定することによって、二本鎖濃度を測定した。次に、260nmでの溶液吸光度に、変換係数及び希釈係数を掛けて、二本鎖濃度を決定した。特に明記しない限り、全ての変換係数は、0.037mg/(mL・cm)であった。いくつかの実験について、変換係数は、実験的に決定された吸光係数から計算された。
実施例4に記載したものと同様のアルファ−ENaC RNAi剤を、同じ合成手順に従って合成した。試験1日目及び2日目に、雄のSprague-Dawleyラットに、マイクロスプレー装置(Penn Century、フィラデルフィア、PA)を介して200マイクロリットルの用量を投与し、これは以下の投与群を含んだ:(1)D5Wビヒクル;(2)D5W中に配合した、1.5mg/kgのリガンドを含まないRNAi剤(「裸のRNAi剤」);(3)D5W中に配合した、1.5mg/kgの図3のαvβ6インテグリンリガンドにコンジュゲートしたアルファ−ENaC RNAi剤;あるいは(4)1.5mg/kgの、図11に示された構造を有する三座αvβ6インテグリンリガンドにコンジュゲートしたアルファ−ENaC RNAi剤。RNAi剤は、アルファ−ENaC遺伝子の発現を阻害するように設計された。同じアルファ−ENaC RNAi剤を、群2、3、及び4で使用した。RNAi剤のセンス鎖の5´末端を、実施例4におけるようにC6アミン(−NH2)で修飾した。図3のαvβ6インテグリンリガンドを、実施例4の同じ手順に従って合成し、アルファ−ENaC RNAi剤にコンジュゲートした。図11に示されたavb6リガンドにコンジュゲートする場合、塩基としてトリエチルアミンを用いてセンス鎖の5’アミン官能化末端にコンジュゲートすることによって、アルファ−ENaC−RNAi剤を最初にDBCO−PEG5−NHSエステルで官能化した。三座avb6インテグリンリガンドを、図10に示されるようにPEG−アジド反応基を有するように合成した。リン酸緩衝生理食塩水/アセトニトリル溶媒系での沈殿後に、三座avb6インテグリンリガンドを、銅を含まない環状付加を用いてRNAi剤にコンジュゲートした。
実施例4に記載したものと同様のアルファ−ENaC RNAi剤を、同じ合成手順に従って合成した。試験1日目及び2日目に、雄のSprague-Dawleyラットに、マイクロスプレー装置(Perm Century、フィラデルフィア、PA)を介して200マイクロリットルの用量を投与し、これは以下の投与群を含んだ:(1)D5Wビヒクル;(2)D5W中に配合した、3mg/kgのリガンドを含まないRNAi剤(「裸のRNAi剤」);あるいは(3)D5W中に配合した、3.0mg/kgの図3のαvβ6インテグリンリガンドにコンジュゲートしたアルファ−ENaC RNAi剤。アルファ−ENaC RNAi剤及びαvβ6インテグリンリガンドを、実施例4に記載した同じ手順に従って合成及びコンジュゲートした。
実施例4に記載したものと同様のアルファ−ENaC RNAi剤を、同じ合成手順に従って合成した。試験1日目に、雄のSprague-Dawleyラットに、200マイクロリットルの用量を口腔咽頭吸引により投与し、これは以下の投与群を含んだ:(1)等張生理食塩水;(2)等張生理食塩水中に配合した、0.5mg/kgの図3のαvβ6インテグリンリガンドにコンジュゲートしたアルファ−ENaCを標的とするRNAi剤;あるいは(3)等張生理食塩水中に配合した、0.5mg/kgの図5のαvβ6インテグリンリガンドにコンジュゲートしたアルファ−ENaCを標的とするRNAi剤。同じアルファ−ENaC RNAi剤を、群2及び3に使用した。RNAi剤のセンス鎖の5´末端を、実施例4に記載のようにC6アミン(−NH2)で修飾した。図3のアルファ−ENaC RNAi剤及びαvβ6インテグリンリガンドを、実施例4に記載された同じ手順に従って合成及びコンジュゲートした。図5のαvβ6インテグリンリガンドのためにTFP−エステルとして合成し、さらにαvβ6インテグリンリガンドのN−末端をfmoc基によって保護した。次に、実施例4に記載したものと同じ方法で、RNAi剤へのコンジュゲーションを行い、塩基としてトリエチルアミンを用いるfmoc脱保護に続いた。
実施例4に記載したものと同様のアルファ−ENaC RNAi剤を、同じ合成手順に従って合成した。試験1日目及び2日目に、雄のSprague-Dawleyラットに、マイクロスプレー装置(Penn Century、フィラデルフィア、PA)を介して、以下のいずれかの200マイクロリットルの用量を投与した:(1)D5W(水中の5%デキストロース);(2)D5W中に配合した0.5mg/kgのリガンドを含まないRNAi剤(「裸のRNAi剤」);(3)D5W中に配合した1.5mg/kgの裸のRNAi剤;(4)D5W中に配合した5mg/kgの裸のRNAi剤;(5)D5W中に配合した、0.5mg/kgの図4のαvβ6インテグリンリガンドにポリ−L−リシン(PLL)足場を介してコンジュゲートしたアルファ−ENaC RNAi剤;(6)D5W中に配合した、1.5mg/kgの図4のαvβ6インテグリンリガンドに、PLL足場を介してコンジュゲートしたアルファ−ENaC RNAi剤;あるいは(7)D5W中に配合した、5mg/kgの図4のαvβ6インテグリンリガンドにPLL足場を介してコンジュゲートしたアルファ−ENaC RNAi剤。RNAi剤は、アルファ−ENaC遺伝子の発現を阻害するように設計された。同じアルファ−ENaC RNAi剤を、群2から7に使用した。αvβ6インテグリンリガンドを最初に、TFP−エステル(図2に示す)として合成した。実施例8の群5、6及び7で使用されたPLL足場は、約100個のL−リシンモノマー単位(約12キロダルトン)であった。ポリ−L−リシンポリマーを、3当量のSMPT(4−スクシンイミジルオキシカルボニル−アルファ−メチル−α(2−ピリジルジチオ)トルエン)で修飾し、RNAi剤のセンス鎖の5’アミン(C6アミン修飾)を、SATA(N−スクシンイミジル S−アセチルチオアセテート)で修飾した。次に、図2のαvβ6インテグリンリガンド(15当量)を固体として添加し、1時間攪拌した。次に、プロテアーゼ切断可能な官能化アラニン−シトルリン−PEG12(10当量;パラ−ニトロフェニルカーボネートによる官能化)を添加した。15分後、SATA−修飾RNAi剤(1当量)を滴下し、pHを8.6に維持した。残りのリシン基を、プロテアーゼ切断可能な官能化アラニン−シトルリン−PEG12で官能化した。生成物を接線流濾過により精製した。
初代ヒト肺上皮細胞、内皮細胞及び平滑筋細胞を培養し、24時間、以下に曝露した:(1)リガンドを含まないCy3−標識(赤色)ポリアクリレートポリマー足場(リガンドなし−コンジュゲート);あるいは(2)図7のαvβ6インテグリンリガンドにコンジュゲートしたCy3−標識(赤色)ポリアクリレートポリマー足場(αvβ6リガンド−コンジュゲート)。細胞を、FITC−ファロイジン(F−アクチン、緑色)及びHoechst染色(DNA、青色)で染色し、蛍光顕微鏡によって画像化した。
C57bl/6マウスに、以下を120マイクログラムの静脈内用量で注射した:(1)リガンドを含まないCy3−標識(赤色)ポリアクリレートポリマー足場(リガンドなし−コンジュゲート)又は(2)図7αvβ6インテグリンリガンドにコンジュゲートしたCy3−標識(赤色)ポリアクリレートポリマー足場(αvβ6リガンド−コンジュゲート)あるいは(3)構造Ac−RGELAAbuL−CitAibL(配列番号132)を有する不活性化αvβ6インテグリンリガンドにコンジュゲートしたCy3−標識(赤色)ポリアクリレートポリマー足場、斯かる不活性化αvβ6インテグリンリガンドは、実施例4で先に記載したように陰性対照リガンドとして使用されている。注射から24時間後、マウスを屠殺し、及び組織を採取、固定、処理及び切片化した。組織切片を、FITC−ファロイジン(F−アクチン、緑色)及びHoechst染色(DNA、青色)で染色し、蛍光顕微鏡によって画像化した。
実施例10のマウスからの肺気管支上皮細胞の蛍光顕微鏡画像を、標準的な方法を用いて調製した。これらの画像から、図7のαvβ6リガンドを有するCy3−標識コンジュゲート(画像中赤色のマークによって示される)は、インビボで肺気管支上皮細胞によってエンドソーム区画に選択的に内在化されたが、リガンドなし又はRGE−リガンド対照コンジュゲートを含むコンストラクトでは、上皮内在化は本質的に観察されなかった(すなわち、これら画像中に赤色は見られなかった)。
実施例10のマウスからの尿細管(rental tubular)上皮組織の蛍光顕微鏡画像を、標準的な方法を用いて調製した。これらの画像から、図7のαvβ6リガンドを有するCy3−標識コンジュゲートは、インビボで尿細管上皮細胞によってエンドソーム区画に選択的に内在化されたが(画像中に赤色のマークによって示される)、リガンドなし対照コンジュゲートでは上皮内在化は本質的に観察されなかった。
実施例10のマウスからのレンタル(rental)上皮組織の蛍光顕微鏡画像を、標準的な方法を用いて調製した。図7のαvβ6リガンドを有するCy3−標識コンジュゲートは、小腸及び胆嚢の両方においてインビボでGI管上皮細胞によってエンドソーム区画に選択的に内在化されたが(画像中に赤色のマークによって示される)、リガンドなし対照コンジュゲートでは上皮内在化は本質的に観察されなかった。
本発明をその詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は例示を意図するものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び改変は以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (49)
- αvβ6インテグリンリガンドであって、以下:
Z−RG1DLXaa1Xaa2L(配列番号85)(式I);又は
Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1(配列番号86)(式II);又は
Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1−R2(配列番号87)(式III);又は
(Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1)n−R3(配列番号88)(式IV);又は
(Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1)n−R4−(R3)p(配列番号89)(式V);又は
Z−RG1DLXaa1Xaa2L−Xaa3Xaa4L−R1(配列番号92)(式VI);又は
(Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1)n−R4−(R2)p(配列番号105)(式VII);
を含み、式中、
Zはアミン末端キャップであり;
RはL−アルギニンであり;
G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;
DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;
LはL−ロイシンであり;
Xaa1は、L−αアミノ酸、L−βアミノ酸、又はα,α−二置換アミノ酸であり;
Xaa2は、L−αアミノ酸、L−βアミノ酸、又はα,α−二置換アミノ酸であり;
Xaa3は、L−αアミノ酸、L−βアミノ酸、又はα,α−二置換アミノ酸であり;
Xaa4は、L−αアミノ酸、L−βアミノ酸、又はα,α−二置換アミノ酸であり;
R1は、任意であって、存在する場合には、PEG及び/又は連結基を含み;
Jは、任意であって、存在する場合には、1つ又は複数のL−αアミノ酸、L−βアミノ酸、α,α−二置換アミノ酸、あるいはそれらの組み合わせを含み;
R2は、反応基又は保護された反応基を含み;
R3は、カーゴ分子を含み;
nは、0を超える整数であり;
pは、0を超える整数であり;かつ
R4は、任意であって、存在する場合には、足場及び/又は連結基を含み、斯かる足場及び/又は連結基は、存在する各リガンドのための少なくとも1つの結合点、及び存在する各カーゴ分子のための少なくとも1つの結合点を含む、αvβ6インテグリンリガンド。 - 以下:
Z−RG1DLXaa1Xaa2L(配列番号85)(式I)、
を含み、式中、
Xaa1は天然アミノ酸であり、かつXaa2は非標準アミノ酸(non-standard amino acid)である、請求項1に記載のαvβ6インテグリンリガンド。 - 以下:
Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1(配列番号86)(式II)、
を含み、式中、
Xaa1は天然アミノ酸であり、かつXaa2は非標準アミノ酸である、請求項1に記載のαvβ6インテグリンリガンド。 - 以下:
Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1−R2(配列番号87)(式III)、
を含み、式中、
Xaa1は天然アミノ酸であり、かつXaa2は非標準アミノ酸である、請求項1に記載のαvβ6インテグリンリガンド。 - 以下:
(Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1)n−R3(配列番号88)(式IV)、
を含み、式中、
Xaa1は天然アミノ酸であり、かつXaa2は非標準アミノ酸である、請求項1に記載のαvβ6インテグリンリガンド。 - 以下:
(Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1)n−R4−(R3)p(配列番号89)(式V)、
を含み、式中、
Xaa1は天然アミノ酸であり、かつXaa2は非標準アミノ酸である、請求項1に記載のαvβ6インテグリンリガンド。 - 以下:
Z−RG1DLXaa1Xaa2L−Xaa3Xaa4L−R1(配列番号92)(式VI)、
を含み、式中、
Xaa1は天然アミノ酸であり、かつXaa2は非標準アミノ酸である、請求項1に記載のαvβ6インテグリンリガンド。 - 以下:
(Z−RG1DLXaa1Xaa2L−J−R1)n−R4−(R2)p(配列番号105)(式VII)、
を含み、式中、
Xaa1は天然アミノ酸であり、かつXaa2は非標準アミノ酸である、請求項1に記載のαvβ6インテグリンリガンド。 - Zが、以下:CH3CO、CH3CH2CO、CH3(CH2)2CO、(CH3)2CHCO、CH3(CH2)3CO、(CH3)2CHCH2CO、CH3CH2CH(CH3)CO、(CH3)3CCO、CH3(CH2)4CO、CH3SO2、CH3CH2SO2、CH3(CH2)2SO2、(CH3)2CHSO2、CH3(CH2)3SO2、(CH3)2CHCH2SO2、CH3CH2CH(CH3)SO2、(CH3)3CSO2、PhCO、PhSO2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子を有するアルキル基、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、NH2NH、PEG、グアニジル、CH3OCH2CH2OCH2CH2CO、CH3O(CH2CH2O)2CH2CH2CO、CH3O(CH2CH2O)3CH2CH2CO、CH3O(CH2CH2O)4CH2CH2CO、CH3O(CH2CH2O)5CH2CH2CO、CH3OCH2CH2OCH2CO、CH3O(CH2CH2O)2CH2CO、CH3O(CH2CH2O)3CH2CO、CH3O(CH2CH2O)4CH2CO、CH3O(CH2CH2O)5CH2CO、CH3OCH2CH2OCO、CH3O(CH2CH2O)2CO、CH3O(CH2CH2O)3CO、CH3O(CH2CH2O)4CO、CH3O(CH2CH2O)5CO、HOCH2CH2OCH2CH2CO、HO(CH2CH2O)2CH2CH2CO、HO(CH2CH2O)3CH2CH2CO、HO(CH2CH2O)4CH2CH2CO、HO(CH2CH2O)5CH2CH2CO、HOCH2CH2OCH2CO、HO(CH2CH2O)2CH2CO、HO(CH2CH2O)3CH2CO、HO(CH2CH2O)4CH2CO、HO(CH2CH2O)5CH2CO、HOCH2CH2OCO、HO(CH2CH2O)2CO、HO(CH2CH2O)3CO、HO(CH2CH2O)4CO、HO(CH2CH2O)5CO、CH3CH2OCH2CH2OCH2CH2CO、CH3CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CO、CH3CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2CO、CH3CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2CO、CH3CH2O(CH2CH2O)5CH2CH2CO、CH3CH2OCH2CH2OCH2CO、CH3CH2O(CH2CH2O)2CH2CO、CH3CH2O(CH2CH2O)3CH2CO、CH3CH2O(CH2CH2O)4CH2CO、CH3CH2O(CH2CH2O)5CH2CO、CH3CH2OCH2CH2OCO、CH3CH2O(CH2CH2O)2CO、CH3CH2O(CH2CH2O)3CO、CH3CH2O(CH2CH2O)4CO、CH3CH2O(CH2CH2O)5CO、CH3OCH2CH2CO、HOCH2CH2CO、あるいはCH3CH2OCH2CH2CO、からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- Zが、CH3COである、請求項9に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- Xaa1が、以下:アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシン、セレノシステイン、ピロリジン、N−ホルミルメチオニン、ヒドロキシプロリン、セレノメチオニン、α−アミノ−イソ酪酸、α−アミノ酪酸、α,γ−ジアミノ酪酸、デヒドロアラニン、ノルロイシン、アロイソロイシン、t−ロイシン、α−アミノ−n−ヘプタン酸、α,β−ジアミノプロピオン酸、β−Ν−オキサリル−α,β−ジアミノプロピオン酸、アロトレオニン、ホモシステイン、ホモセリン、β−ホモ−アラニン、イソバリン、ノルバリン、シトルリン、オルニチン、α−メチルアスパルテート、α−メチルロイシン、N−メチルアラニン、N−メチルグリシン、N−メチルロイシン、β−シクロヘキシル−アラニン、N−エチルアラニン、N,N−ε−ジメチルリシン、ジメチルアルギニン、Dap(Ac)、及びn−アルキル化L−αアミノ酸、からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- Xaa1が、アラニン(A)である、請求項11に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- Xaa2が、以下:アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシン、セレノシステイン、ピロリジン、N−ホルミルメチオニン、ヒドロキシプロリン、セレノメチオニン、α−アミノ−イソ酪酸、α−アミノ酪酸、α,γ−ジアミノ酪酸、デヒドロアラニン、ノルロイシン、アロイソロイシン、t−ロイシン、α−アミノ−n−ヘプタン酸、α,β−ジアミノプロピオン酸、β−Ν−オキサリル−α,β−ジアミノプロピオン酸、アロトレオニン、ホモシステイン、ホモセリン、β−ホモ−アラニン、イソバリン、ノルバリン、シトルリン、オルニチン、α−メチルアスパルテート(aspartate)、α−メチルロイシン、N−メチルアラニン、N−メチルグリシン、N−メチルロイシン、β−シクロヘキシル−アラニン、N−エチルアラニン、N,N−ε−ジメチルリシン、ジメチルアルギニン、Dap(Ac)、及びn−アルキル化L−αアミノ酸、からなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- Xaa2が、L−α−アミノ−酪酸である、請求項13に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- 前記αvβ6インテグリンリガンドが、カーゴ分子にコンジュゲートされ、前記カーゴ分子が、薬学的に活性な成分又は化合物、医薬品、プロドラッグ、あるいは治療上価値のある物質を含む、請求項2、3、5、6、又は7のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- 前記αvβ6インテグリンリガンドが、カーゴ分子にコンジュゲートされ、前記カーゴ分子が、小分子、抗体、抗体フラグメント、免疫グロブリン、モノクローナル抗体、標識若しくはマーカー、脂質、天然若しくは修飾核酸又はポリヌクレオチド、ペプチド、アプタマー、ポリマー、ポリアミン、タンパク質、毒素、ビタミン、ポリエチレングリコール、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、放射性原子若しくは分子、又はフルオロフォアを含む、請求項2、3、5、6、又は7のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- 前記αvβ6インテグリンリガンドが、カーゴ分子にコンジュゲートされ、前記カーゴ分子が、活性医薬成分を含む、請求項2、3、5、6、又は7のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- 前記αvβ6インテグリンリガンドが、カーゴ分子にコンジュゲートされ、前記カーゴ分子が、オリゴマー化合物を含む、請求項2、3、5、6、又は7のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- 前記αvβ6インテグリンリガンドが、カーゴ分子にコンジュゲートされ、前記カーゴ分子が、RNAi剤を含む、請求項2、3、5、6、又は7のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- Jが、1、2、3つの、又は3つを超えるL−αアミノ酸、L−βアミノ酸、又はα,α−二置換アミノ酸、あるいはそれらの組み合わせを含み、前記アミノ酸が、以下:アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシン、セレノシステイン、ピロリジン、N−ホルミルメチオニン、ヒドロキシプロリン、セレノメチオニン、α−アミノ−イソ酪酸、α−アミノ酪酸、α,γ−ジアミノ酪酸、デヒドロアラニン、ノルロイシン、アロイソロイシン、t−ロイシン、α−アミノ−n−ヘプタン酸、α,β−ジアミノプロピオン酸、β−Ν−オキサリル−α,β−ジアミノプロピオン酸、アロトレオニン、ホモシステイン、ホモセリン、β−ホモ−アラニン、イソバリン、ノルバリン、シトルリン、オルニチン、α−メチルアスパルテート、α−メチルロイシン、N−メチルアラニン、N−メチルグリシン、N−メチルロイシン、β−シクロヘキシルアラニン、N−エチルアラニン、N,N−ε−ジメチルリシン、ジメチルアルギニン、Dap(Ac)、及びn−アルキル化L−αアミノ酸、からなる群から選択される、請求項3、4、5、6、又は8のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- Jが、1、2、又は3つのL−αアミノ酸、L−βアミノ酸、又はα,α−二置換アミノ酸、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項3、4、5、6、又は8のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- Jが、1つ又は複数の非標準アミノ酸を含む、請求項21に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- Jが、シトルリンを含む、請求項21に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- Jが、α−アミノ−イソ酪酸を含む、請求項21に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- R1が、ポリエチレングリコールを含み、前記ポリエチレングリコールが、2〜20個のエチレンオキシド単位を有する、請求項3から8のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- 前記リガンドが、単座(monodentate)リガンドである、請求項1から8のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- 前記リガンドが、三座(tridentate)リガンドである、請求項1から8のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- Z−Rが、以下:
で置き換えられている、請求項1から8のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。 - 以下:
Z−RG1DLAAbuL(配列番号91)(式Id)
を含み、式中、
AがL−アラニンであり、かつAbuがL−α−アミノ−酪酸である、請求項1から8のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。 - G1が、L−グリシンである、請求項29に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- 以下:
Z−Z−RG1DLXaa1Xaa2L−Xaa3Xaa4L−R1(配列番号92)
を含み、式中、
Xaa1、Xaa2、Xaa3及びXaa4の少なくとも1つ又は複数が、非標準アミノ酸である、
請求項1から8のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。 - Xaa2、Xaa3及びXaa4がそれぞれ、独立して選択された非標準アミノ酸である、請求項31に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- αvβ6インテグリンリガンドであって、以下:
RG1DLXaa1Xaa2L−Xaa3Xaa4L−R1(配列番号96)(式VIII)
を含み、式中、
RはL−アルギニンであり;
G1はL−グリシン又はN−メチルグリシンであり;
DはL−アスパラギン酸(L−アスパルテート)であり;
LはL−ロイシンであり;
Xaa1は、L−αアミノ酸、L−βアミノ酸、又はα,α−二置換アミノ酸であり;
Xaa2は、L−αアミノ酸、L−βアミノ酸、又はα,α−二置換アミノ酸であり;
Xaa3は、L−αアミノ酸、L−βアミノ酸、又はα,α−二置換アミノ酸であり;
Xaa4は、L−αアミノ酸、L−βアミノ酸、又はα,α−二置換アミノ酸であり;
R1は、任意であって、存在する場合には、PEG及び/又は連結基を含み;かつ
Xaa1、Xaa2、Xaa3、及びXaa4の少なくとも1つが、非標準アミノ酸である、αvβ6インテグリンリガンド。 - Xaa1、Xaa2、Xaa3、及びXaa4の少なくとも2つが、非標準アミノ酸である、請求項33に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- Xaa2、Xaa3、及びXaa4がそれぞれ、独立して選択された非標準アミノ酸である、請求項33に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- 前記αvβ6インテグリンリガンドがさらに、カーゴ分子にコンジュゲートされる、請求項33から35のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- 図1から11のいずれか一つに表された構造を有する、請求項1に記載のαvβ6インテグリンリガンド。
- 請求項1から8又は33のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンド、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する組成物。
- 請求項18又は請求項36に記載のαvβ6インテグリンリガンドを含有する組成物であって、前記αvβ6インテグリンリガンドが、オリゴマー化合物にコンジュゲートされ、前記オリゴマー化合物が、上皮細胞における標的遺伝子の発現を阻害することができる、組成物。
- 前記αvβ6インテグリンリガンドが、RNAi剤にコンジュゲートされ、前記RNAi剤が、上皮細胞における標的遺伝子の発現を阻害することができる、請求項39に記載の組成物。
- 前記αvβ6インテグリンリガンドが、RNAi剤にコンジュゲートされ、前記RNAi剤が、気管支上皮細胞における標的遺伝子の発現を阻害することができる、請求項39に記載の組成物。
- インビボで細胞に1つ又は複数のカーゴ分子を送達する方法であって、前記方法は、1つ又は複数のカーゴ分子にコンジュゲートしたαvβ6インテグリンに対する親和性を有するリガンドを、対象に投与することを含み、ここで、前記αvβ6インテグリンリガンドは、αvβ6インテグリンリガンドである、方法。
- 前記細胞が、以下:I型及びII型肺胞上皮細胞、杯細胞、分泌上皮細胞、繊毛上皮細胞、角膜及び結膜上皮細胞、真皮上皮細胞、胆管細胞、腸細胞、乳管上皮細胞、腺上皮細胞、尿細管、並びに上皮腫瘍(癌)、からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のカーゴ分子が、オリゴマー化合物を含む、請求項42又は43に記載の方法。
- 前記オリゴマー化合物が、RNAi剤である、請求項44に記載の方法。
- 前記αvβ6インテグリンに対する親和性を有するリガンドが、請求項1から8又は33のいずれか一項に記載のαvβ6インテグリンリガンドである、請求項42に記載の方法。
- インビボで細胞における標的遺伝子の発現を阻害する方法であって、αvβ6インテグリンに対する親和性を有する1つ又は複数のリガンドにコンジュゲートしたオリゴマー化合物を、対象に投与することを含む、方法。
- 前記細胞が、以下:I型及びII型肺胞上皮細胞、杯細胞、分泌上皮細胞、繊毛上皮細胞、角膜及び結膜上皮細胞、真皮上皮細胞、胆管細胞、腸細胞、乳管上皮細胞、腺上皮細胞、尿細管、並びに上皮腫瘍(癌)、からなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記オリゴマー化合物が、RNAi剤である、請求項47又は48に記載の方法。
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