CN109912611A - 一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料及其制备方法 - Google Patents

一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料及其制备方法，属于功能有机分子的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该苯并吡喃类化妆品辅料具有结构

Description

一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料及其制备 方法
技术领域
本发明属于功能有机分子合成技术领域，具体涉及一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料及其制备方法。
背景技术
衰老和抗衰老是永恒的话题，随着现代科学的发展，人们提出了很多衰老学说，其中活性氧自由基学说得到较多的支持。人体正常生理代谢和环境影响如紫外线照射、环境污染等都会导致活性氧(ROS)的产生。ROS含量超过人体清除的能力，打破了氧化与抗氧化的平衡，就会引起氧化应激，皮肤作为人体最外层的组织，直接暴露于环境，更容易引起氧化应激造成氧化损伤。ROS导致的氧化损伤包括对细胞膜、DNA、蛋白质的损伤，除了造成皮肤衰老，还会引发皮肤肿瘤、光老化、红斑狼疮等皮肤病。抗氧化机制从细胞水平大致分为清除自由基，提高抗氧化酶活性与减少脂质代谢产物，保护细胞重要的细胞器，调控细胞信号转导通路抑制细胞凋亡。由于抗氧化作用往往是多种机制互相协调共同作用的结果，因此，采用不同的自由基清除剂或抗氧化剂复合研制的化妆品，能达到延缓皮肤老化的效果，这类化妆品也深受消费者欢迎。目前大多数抗氧化测试方法也把清除自由基、降低ROS水平、提高抗氧化酶活性等作为评价依据。
近年来，科学家研究发现一些含苯并吡喃类化合物具有清除自由基、抗氧化等活性，可产生抗衰老等生物学作用，被广泛应用于化妆品添加辅料中。2013年，Roberto等合成了3-氨基-4-羟基香豆素和3-乙酰氨基-4-羟基香豆素，并对其抗氧化活性进行了研究。结果表明，香豆素中氨基的引入能提高化合物的抗氧化性与清除自由基的能力。2017年，闵曼等合成了一种3-氨基-1,2-苯并-α-吡喃酮类衍生物，具有良好的抗氧化活性。本发明通过一种新的方法合成了一种结构新颖的苯并呋喃类化合物，并且进行了抗氧化研究，并且进行了人体皮肤斑贴实验，显示在一定浓度下对人体皮肤没有不良影响，进而希望能够应用到化妆品中，作为抗氧化添加剂辅料。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种结构新颖且具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料及其制备方法
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料，其特征在于具有如下结构：
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、苄腈与盐酸羟胺在超临界反应器中反应得到N-羟基苄脒；
B、N-羟基苄脒与氨基甲酸铵在固体酸催化剂作用下，在超临界反应器反应得到3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺；
C、3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺与氯乙酰氯反应得到2-氯-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)- 胺；
D、2-氯-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺与水合肼反应得到2-肼基-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺；
E、3-(二甲胺基)亚甲基色满-4-酮和2-肼基-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺在N,N-二异丙基乙胺所用下，在超临界反应器中反应得到目标化合物。
进一步限定，步骤A的具体过程：在氮气保护下，向四口瓶中加入盐酸羟胺和无水甲醇，反应温度至于0℃左右，缓慢滴加溶有氢氧化钾的甲醇溶液，滴加完后快速搅拌并过滤反应液，把反应液加入超临界反应器中，再加入苄腈和4-二甲氨基吡啶和一定量的铜催化剂，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性；打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度；反应器中温度达到一定温度，开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量；观察反应釜压力达到一定压力时，此时反应物完全溶解，维持该压力条件，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应结束后缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，抽滤反应液，把反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到得到N-羟基苄脒；所诉的铜催化剂为氢氧化铜，碱式碳酸铜或无水硫酸铜；所诉的苄腈与盐酸羟胺与氢氧化钾与4-二甲氨基吡啶与铜催化剂的投料量摩尔比为1:2:3:1:0.1；所诉的反应温度为 40℃；所诉的反应釜中的反应压力为3～6MPa。
进一步限定，步骤B的具体过程：把N-羟基苄脒加入甲苯，然后在室温条件下缓慢滴加氯化亚砜，滴加完全后搅拌反应均匀，在真空下蒸除排出未反应完的氯化亚砜并浓缩反应液；把浓缩后的反应液加入超临界反应器中，快速加入氨基甲酸铵和一定量的固体酸催化剂，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性；打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。关闭反应器后立刻开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量；观察反应釜压力达到10Mpa时，缓慢升高温度至60℃，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应结束后，缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，加入二氯甲烷后抽滤反应液，把反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到得到3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺；所诉的N-羟基苄脒与氯化亚砜与氨基甲酸铵的投料量摩尔比为 1:2:2；所诉的固体酸催化剂为SiO2-MgO、SiO2-Al2O3或B2O3-Al2O3；所诉的N-羟基苄脒与固体酸催化剂的投料量质量比为3:1～2。
进一步限定，步骤C的具体过程：把3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺加入二氯甲烷中，反应温度至于0℃，缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完后缓慢升至室温，原料反应完全后，把反应液倒入水中，再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，浓缩得到2-氯-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺；所诉的3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺与氯乙酰氯的投料量摩尔比为1:1.2。
进一步限定，步骤D的具体过程：把2-氯-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺加入二氯甲烷中，反应温度至于0℃，缓慢滴加一定量的质量分数为50％的水合肼，滴加完后缓慢升至室温，原料反应完全后，把反应液倒入水中，再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，浓缩得到2-肼基-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺；所诉的2-氯-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑 -5-基)-胺与水合肼的投料量质量比为1:2。
进一步限定，步骤E的具体过程：在超临界反应器中，把3-(二甲胺基)亚甲基色满-4- 酮和2-肼基-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺和N,N-二异丙基乙胺加入到乙醇，此时有大量反应物未溶解，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性。打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。反应器中温度达到60℃时，开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量；观察反应釜压力达到8Mpa时，此时反应物完全溶解，维持该压力条件，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应结束后缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，里面呈现固液并存状态，抽滤反应液，滤饼烘干后得到得到目标化合物；所诉的3-(二甲胺基)亚甲基色满-4-酮与2-肼基-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺与N,N-二异丙基乙胺的投料量摩尔比为1:1:1.5。
本发明所述的具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料的合成路线为：
本发明的有益效果：1、本发明在制备N-羟基苄脒时，使用超临界反应器能够有效避免羟胺的分解，提高反应收率；2、本发明在制备3-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5-胺过程中，氨基甲酸铵需要在酸性条件下得到氨基甲酸，但是酸性太强，氨基甲酸铵会分解成二氧化碳和氨气，使用超临界二氧化碳反应器来进行竞争性反应，使反应体系中含有大量的二氧化碳，根据反应平衡原理，使氨基甲酸铵不能够分解成二氧化碳和氨气，这种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率高且重复性好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在氮气保护下，向四口瓶中加入盐酸羟胺14g和无水甲醇50mL，反应温度至于0℃左右，缓慢滴加溶有氢氧化钾17g的甲醇溶液100mL，滴加完后快速搅拌并过滤反应液(避免羟胺的分解)，把反应液加入超临界反应器中，再加入苄腈10g和4-二甲氨基吡啶12g和氢氧化铜1g，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性；打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。反应器中温度达到40℃时，开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量。观察反应釜压力达到 6Mpa时，此时反应物完全溶解，维持该压力条件，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应5h 后，缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，抽滤反应液，把反应液倒入水200mL中，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到得到N-羟基苄脒11g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(s,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,2H),7.48 (t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,3H),4.93((t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6): δ152.8,132.5,129.9,128.1,125.6。
实施例2
在氮气保护下，向四口瓶中加入盐酸羟胺14g和无水甲醇50mL，反应温度至于0℃左右，缓慢滴加溶有氢氧化钾17g的甲醇溶液100mL，滴加完后快速搅拌并过滤反应液(避免羟胺的分解)，把反应液加入超临界反应器中，再加入苄腈10g和4-二甲氨基吡啶12g和氢氧化铜1g，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性；打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。反应器中温度达到40℃时，开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量。观察反应釜压力达到 4Mpa时，维持该压力条件，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应5h后，缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，抽滤反应液，把反应液倒入水200mL 中，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到得到N-羟基苄脒5.7g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(s,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,2H),7.48(t, J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,3H),4.93(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ 152.8,132.5,129.9,128.1,125.6。
实施例3
在氮气保护下，向四口瓶中加入盐酸羟胺14g和无水甲醇50mL，反应温度至于0℃左右，缓慢滴加溶有氢氧化钾17g的甲醇溶液100mL，滴加完后快速搅拌并过滤反应液(避免羟胺的分解)，把反应液加入超临界反应器中，再加入苄腈10g和4-二甲氨基吡啶12g和氢氧化铜1g，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性；打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。反应器中温度达到40℃时，开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量。观察反应釜压力达到 3Mpa时，维持该压力条件，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应5h后，缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，抽滤反应液，把反应液倒入水200mL 中，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到得到N-羟基苄脒4.2g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(s,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,2H),7.48(t, J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,3H),4.93(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ 152.8,132.5,129.9,128.1,125.6。
实施例4
在氮气保护下，向四口瓶中加入盐酸羟胺14g和无水甲醇50mL，反应温度至于0℃左右，缓慢滴加溶有氢氧化钾17g的甲醇溶液100mL，滴加完后快速搅拌并过滤反应液(避免羟胺的分解)，把反应液加入超临界反应器中，再加入苄腈10g和4-二甲氨基吡啶12g和碱式碳酸铜2.2g，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性；打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。反应器中温度达到40℃时，开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量。观察反应釜压力达到6Mpa时，此时反应物完全溶解，维持该压力条件，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应 5h后，缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，抽滤反应液，把反应液倒入水200mL中，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到得到N-羟基苄脒9.7g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(s,1H),7.59 (d,J＝4.0Hz,2H),7.48(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,3H),4.93(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,2H).13C NMR (101MHz,DMSO-d6):δ152.8,132.5,129.9,128.1,125.6。
实施例5
在氮气保护下，向四口瓶中加入盐酸羟胺14g和无水甲醇50mL，反应温度至于0℃左右，缓慢滴加溶有氢氧化钾17g的甲醇溶液100mL，滴加完后快速搅拌并过滤反应液(避免羟胺的分解)，把反应液加入超临界反应器中，再加入苄腈10g和4-二甲氨基吡啶12g和无水硫酸铜1.6g，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性；打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。反应器中温度达到40℃时，开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量。观察反应釜压力达到6Mpa时，此时反应物完全溶解，维持该压力条件，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应 5h后，缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，抽滤反应液，把反应液倒入水200mL中，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到得到N-羟基苄脒7.8g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(s,1H),7.59 (d,J＝4.0Hz,2H),7.48(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,3H),4.93(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,2H).13C NMR (101MHz,DMSO-d6):δ152.8,132.5,129.9,128.1,125.6。
实施例6
在反应瓶中，加入N-羟基苄脒14g和甲苯100mL，然后在室温条件下缓慢滴加氯化亚砜24g，滴加完全后搅拌反应10min，在真空下蒸除排出未反应完的氯化亚砜并浓缩反应液；把浓缩后的反应液加入超临界反应器中，快速加入氨基甲酸铵16g和固体酸催化剂SiO2-MgO 5g，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性；打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。关闭反应器后立刻开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量；观察反应釜压力达到10Mpa 时，缓慢升高温度至60℃，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应5h后，缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，加入二氯甲烷后抽滤反应液，把反应液倒入水200mL中，用乙酸乙酯30mL萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到得到3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺14.2g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94(d, J＝8.0Hz,2H),7.46(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,3H),6.01(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ 171.3,168.5,131.7,129.3,126.9。
实施例7
在反应瓶中，加入N-羟基苄脒14g和甲苯100mL，然后在室温条件下缓慢滴加氯化亚砜24g，滴加完全后搅拌反应10min，在真空下蒸除排出未反应完的氯化亚砜并浓缩反应液；把浓缩后的反应液加入超临界反应器中，快速加入氨基甲酸铵16g和固体酸催化剂SiO2-MgO 10g，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性；打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。关闭反应器后立刻开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量；观察反应釜压力达到10Mpa 时，缓慢升高温度至60℃，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应5h后，缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，加入二氯甲烷后抽滤反应液，把反应液倒入水200mL中，用乙酸乙酯30mL萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到得到3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺6.9g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94(d, J＝8.0Hz,2H),7.46(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,3H),6.01(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ 171.3,168.5,131.7,129.3,126.9。
实施例8
在反应瓶中，加入N-羟基苄脒14g和甲苯100mL，然后在室温条件下缓慢滴加氯化亚砜24g，滴加完全后搅拌反应10min，在真空下蒸除排出未反应完的氯化亚砜并浓缩反应液；把浓缩后的反应液加入超临界反应器中，快速加入氨基甲酸铵16g和固体酸催化剂SiO2-Al2O3 5g，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性；打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。关闭反应器后立刻开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量；观察反应釜压力达到10Mpa 时，缓慢升高温度至60℃，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应5h后，缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，加入二氯甲烷后抽滤反应液，把反应液倒入水200mL中，用乙酸乙酯萃30mL取反应液多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到得到3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺11.7g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94(d, J＝8.0Hz,2H),7.46(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,3H),6.01(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ 171.3,168.5,131.7,129.3,126.9。
实施例9
在反应瓶中，加入N-羟基苄脒14g和甲苯100mL，然后在室温条件下缓慢滴加氯化亚砜24g，滴加完全后搅拌反应10min，在真空下蒸除排出未反应完的氯化亚砜并浓缩反应液；把浓缩后的反应液加入超临界反应器中，快速加入氨基甲酸铵16g和固体酸催化剂B2O3-Al2O3 5g，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性；打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。关闭反应器后立刻开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量；观察反应釜压力达到10Mpa 时，缓慢升高温度至60℃，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应5h后，缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，加入二氯甲烷后抽滤反应液，把反应液倒入水200mL中，用乙酸乙酯萃30mL取反应液多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到得到3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺9.1g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94(d, J＝8.0Hz,2H),7.46(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,3H),6.01(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ 171.3,168.5,131.7,129.3,126.9。
实施例10
在反应瓶中，把3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺16g加入二氯甲烷200mL中，反应温度至于0℃，缓慢滴加氯乙酰氯13.5g，滴加完后缓慢升至室温，TLC监控原料反应完全后，把反应液倒入水中，再用二氯甲烷100mL萃取反应液多次，合并有机相，浓缩得到2-氯-N-(3- 苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺25g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(s,1H),7.64(d, J＝8.0Hz,2H),7.47(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),4.63(s,2H). Anal.Calcd for C13H13ClN3O2:C,50.54；H,3.39；N,17.68.Found:C,50.76；H,3.31；N,17.38。
实施例11
在反应瓶中，把2-氯-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺25g加入二氯甲烷300mL中，反应温度至于0℃，缓慢滴加质量分数为50％的水合肼80g，滴加完后缓慢升至室温，TLC监控原料反应完全后，把反应液倒入水中，再用二氯甲烷70mL萃取反应液多次，合并有机相，浓缩得到2-肼基-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺20g；Anal.Calcd for C10H11N5O2:C, 51.50；H,4.75；N,30.03.Found:C,50.87；H,4.86；N,30.23。
实施例12
在密闭反应瓶中，把苯并吡喃酮15g和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛24g加入N,N-二甲基甲酰胺150mL，再加入ZSM-5分子筛5g，升温至100℃，TLC监控原料反应完全后，趁热过滤反应液，将滤液加入到水中，用乙酸乙酯萃取反应，合并有机相，浓缩得3-(二甲胺基)亚甲基色满-4-酮17.3g；HR-MS(ESI+)m/z：204.2418[M+H]+.
实施例13
在超临界反应器中，把3-(二甲胺基)亚甲基色满-4-酮20g和2-肼基-N-(3-苯基-1,2,4- 恶二唑-5-基)-胺23g和N,N-二异丙基乙胺20g加入到乙醇150mL，此时有大量反应物未溶解，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性。打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。反应器中温度达到60℃时，开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量。观察反应釜压力达到8Mpa时，此时反应物完全溶解，维持该压力条件，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定。反应5h后，缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，里面呈现固液并存状态，抽滤反应液，滤饼烘干后得到得到目标化合物31.5g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.73 (s,1H),8.01(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(t,J1＝4.0Hz,J1＝4.0Hz,1H),7.49(t,J1＝8.0Hz, J1＝12.0Hz,2H),7.12-7.17(m,3H),6.77(s,1H),5.63(d,J＝12.0Hz,2H),4.25(dd,J1＝4.0Hz, J2＝8.0Hz,2H).HR-MS(ESI+)m/z：374.3642[M+H]+.Anal.Calcd for C20H15N5O3:C,64.34；H, 4.05；N,18.76.Found:C,64.02；H,4.08；N,18.79。
实施例14
过氧化氢法抗氧化活性测试
分别取1mL浓度为400、600、800、1000、1200ug/mL受试物溶液与1.00mL(9.00mmol/L) 硫酸亚铁(FeSO4·7H2O)溶液、1.00mL(10.0mmol/L)过氧化氢溶液混匀，37℃孵育10min，再加入1.00mL(9.00mmol/L)水杨酸溶液，混匀后37℃下再次孵育30min，于510nm处测定反应溶液的吸光度，纯水做空白对照，羟自由基清除率计算方法如下所示。
羟自由基清除率(％)＝[(A0-A1)/A0]×100；其中：A0为空白组吸光度；A1为实验组吸光度
由上表可以看出，随着目标化合物浓度的提高，抗氧化活性逐渐升高。
实施例15
人体皮肤斑贴实验
我们对浓度为1200ug/mL的目标化合物进行试验，阴性对照为空白对照。受试者者共 30人，均为女性，年龄为20～40；选用合适的斑试器，将目标化合物1mL涂于其中，外用胶带贴敷于受试者背部，24h去除受试物，分别于斑贴试验0.5、24、48h观察皮肤反应，根据《化妆品卫生规范》中皮肤反应分级标准记录其结果。本试验结果显示浓度为 1200ug/mL时30人中2例2级反应，根据《化妆品卫生规范》中规定，该受试物对人体皮肤未引起不良反应。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料及其制备方法，其特征在于该苯并吡喃类化妆品辅料的分子结构为：
2.根据权利要求1所述的具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料，其特征在于该苯并吡喃类化妆品辅料的具体制备步骤为：
A、苄腈与盐酸羟胺在超临界反应器中反应得到N-羟基苄脒；
B、N-羟基苄脒与氨基甲酸铵在固体酸催化剂作用下，在超临界反应器反应得到3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺；
C、3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺与氯乙酰氯反应得到2-氯-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺；
D、2-氯-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺与水合肼反应得到2-肼基-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺；
E、3-(二甲胺基)亚甲基色满-4-酮和2-肼基-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺在N,N-二异丙基乙胺所用下，在超临界反应器中反应得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程：在氮气保护下，向四口瓶中加入盐酸羟胺和无水甲醇，反应温度至于0℃左右，缓慢滴加溶有氢氧化钾的甲醇溶液，滴加完后快速搅拌并过滤反应液，把反应液加入超临界反应器中，再加入苄腈和4-二甲氨基吡啶和一定量的铜催化剂，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性；打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度；反应器中温度达到一定温度，开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量；观察反应釜压力达到一定压力时，此时反应物完全溶解，维持该压力条件，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应结束后缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，抽滤反应液，把反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后得到得到N-羟基苄脒；所诉的铜催化剂为氢氧化铜，碱式碳酸铜或无水硫酸铜；所诉的苄腈与盐酸羟胺与氢氧化钾与4-二甲氨基吡啶与铜催化剂的投料量摩尔比为1:2:3:1:0.1；所诉的反应温度为40℃；所诉的反应釜中的反应压力为3～6MPa。
4.根据权利要求2所述的一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程：把N-羟基苄脒加入甲苯，然后在室温条件下缓慢滴加氯化亚砜，滴加完全后搅拌反应均匀，在真空下蒸除排出未反应完的氯化亚砜并浓缩反应液；把浓缩后的反应液加入超临界反应器中，快速加入氨基甲酸铵和一定量的固体酸催化剂，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性；打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。关闭反应器后立刻开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量；观察反应釜压力达到10Mpa时，缓慢升高温度至60℃，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应结束后，缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，加入二氯甲烷后抽滤反应液，把反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到得到3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺；所诉的N-羟基苄脒与氯化亚砜与氨基甲酸铵的投料量摩尔比为1:2:2；所诉的固体酸催化剂为SiO2-MgO、SiO2-Al2O3或B2O3-Al2O3；所诉的N-羟基苄脒与固体酸催化剂的投料量质量比为3:1～2。
5.根据权利要求2所述的一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程：把3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺加入二氯甲烷中，反应温度至于0℃，缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完后缓慢升至室温，原料反应完全后，把反应液倒入水中，再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，浓缩得到2-氯-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺；所诉的3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-胺与氯乙酰氯的投料量摩尔比为1:1.2。
6.根据权利要求2所述的一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料的制备方法，其特征在于步骤D的具体过程：把2-氯-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺加入二氯甲烷中，反应温度至于0℃，缓慢滴加一定量的质量分数为50％的水合肼，滴加完后缓慢升至室温，原料反应完全后，把反应液倒入水中，再用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，浓缩得到2-肼基-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺；所诉的2-氯-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺与水合肼的投料量质量比为1:2。
7.根据权利要求2所述的一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料的制备方法，其特征在于步骤E的具体过程：在超临界反应器中，把3-(二甲胺基)亚甲基色满-4-酮和2-肼基-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺和N,N-二异丙基乙胺加入到乙醇，此时有大量反应物未溶解，检查反应釜中加热装置，导入装置是否正常，关闭阀门并检查气密性。打开冷却循环水，依次将控制器总电源，显示器电源、搅拌器电源开启，设定搅拌速度，设定反应温度。反应器中温度达到60℃时，开启二氧化碳钢瓶，打开进气阀门，开启二氧化碳泵，通入二氧化碳，并通过质量流量计记录通入的二氧化碳的质量；观察反应釜压力达到8Mpa时，此时反应物完全溶解，维持该压力条件，开始计时，在反应过程中注意观察反应釜内温度和压力的变化，并用冷凝水调节反应釜内温度，确保反应温度恒定；反应结束后缓慢释放反应釜中二氧化碳，并停止加热，压力释放完全后，打开反应器，里面呈现固液并存状态，抽滤反应液，滤饼烘干后得到得到目标化合物；所诉的3-(二甲胺基)亚甲基色满-4-酮与2-肼基-N-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)-胺与N,N-二异丙基乙胺的投料量摩尔比为1:1:1.5。
8.根据权利要求2所述的一种具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料的制备方法，其特征在于具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料的合成路线为：
9.如权利要求1所述的具有清除自由基效果的苯并吡喃类化妆品辅料的抗氧化应用。
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